JPH08269019A - カルボキシアルキル複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規カルボキシアルキル複素環誘導体及び該化
合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。 【構成】次の一般式（Ａ）で表される。 〔式中、Ｒ_a 、Ｒ_b 及びＲ_c のうち二つは酸素を表し残
りの一つは硫黄、メチリデン水素及び水酸基の組合せ等
を表し、Ｘはベンジル基類、ベンゾチアゾリルメチル基
類、ナフチルメチル基類を表し、Ｒは水素又は低級アル
キル基を表し、ｎは１乃至３の整数を表し、Ｚは直接結
合（この場合、複素環は５員環を表す）又は炭素原子一
つを介した結合を表す（この場合、複素環は６員環を表
す）。〕 【効果】酵素選択性が高く優れたアルドース還元酵素阻
害作用を有する本発明化合物は、各種の糖尿病合併症を
治療、予防するための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規カルボキシアル
キル複素環誘導体及びその薬学的に許容される塩並びに
該化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病に伴う難治性慢性疾患として、糖
尿病性神経障害、糖尿病性白内障及び糖尿病性網膜症、
糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害等の糖尿病性細小血管
症などが知られているが、これら糖尿病合併症の成因と
してポリオール代謝系の関与を挙げることができる。

【０００３】即ち、糖尿病で高血糖状態になると、ポリ
オール代謝経路を介するグルコース利用が正常状態の数
倍にもなりアルドース還元酵素によるソルビトール産生
が亢進されるため、末梢神経、網膜、腎、水晶体、動脈
等における細胞内ソルビトールの過剰蓄積が生じ、細胞
内浸透圧の異常による細胞浮腫や機能障害が引き起こさ
れると考えられている。従って、アルドース還元酵素の
阻害剤が糖尿病合併症に対する治療及び予防に有効と考
えられ研究されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
アルドース還元酵素阻害剤はポリオール代謝経路に関与
しない酵素、例えばアルデヒド還元酵素をも強く阻害し
てしまうといった問題点を有していた。

【０００５】そこで本発明者等は、上述の糖尿病合併症
を治療及び予防することを目的として、ソルビトールの
産生に関与するアルドース還元酵素に対して酵素選択性
の高い阻害剤について研究した結果、本発明カルボキシ
アルキル複素環誘導体がアルドース還元酵素に対して酵
素選択性が高い優れた阻害作用を有することを見い出し
本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、アルド
ース還元酵素に対して酵素選択性が高く且つ優れた阻害
作用を有する新規カルボキシアルキル複素環誘導体及び
その薬学的に許容される塩並びに該化合物を有効成分と
して含有する糖尿病合併症治療剤を提供することにあ
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明カルボキシアルキル複素環
誘導体は、下記一般式（Ａ）で表される化合物である。

【化４】 〔式中、Ｒ_a 、Ｒ_b 及びＲ_c のうち二つは酸素を表し、
残りの一つは硫黄、低級アルキレン基、無置換又は水素
及び水酸基の組み合わせを表し、Ｘはニトロ基及び／又
はハロゲンで置換されていてもよいベンジル基、ニトロ
基及び／又はハロゲンで置換されていてもよいベンゾチ
アゾリルメチル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換
されていてもよいナフチルメチル基を表し、Ｒは水素又
は低級アルキル基を表し、ｎは１乃至３の整数を表し、
Ｚは直接結合（この場合、複素環は５員環を表す）又は
炭素原子一つを介した結合を表す（この場合、複素環は
６員環を表す）。〕

【０００８】さらに具体的には下記一般式（Ｉ）で表さ
れるジオキソイミダゾリジン誘導体並びに一般式（II)
で表されるジオキソピリミジン誘導体である。

【化５】 上記一般式（Ｉ）において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ のうち
二つは酸素を表し、残りの一つは硫黄、低級アルキレン
基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン等の炭
素数１乃至３のアルキレン基、特に好ましくはメチレン
基、無置換（二つの水素が結合）又は水素及び水酸基の
組み合わせを表す。また一般式（II）中のＲ₄ 及びＲ₅
は一方が酸素、残りの一つは無置換を表す。

【０００９】一般式（Ｉ）又は（II）において、Ｘはニ
トロ基及び／又は弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲン
で置換されていてもよいベンジル基、ニトロ基及び／又
は弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲンで置換されてい
てもよいベンゾチアゾリルメチル基、ニトロ基及び／又
は弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲンで置換されてい
てもよいナフチルメチル基を表し、Ｒは水素又は低級ア
ルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル等の炭素数１乃至４のアルキル基を表し、
ｎは１乃至３の整数であり、好ましくはｎは１を表す。
また一般式（II）における二つの破線は、Ｒ₄ 及びＲ₅
の酸素置換側が単結合、残りの一つが二重結合を表す。

【００１０】本発明カルボキシアルキル複素環誘導体
は、前記一般式で表される化合物の薬学的に許容しうる
塩を包含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属又はアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニ
ア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができ
る。

【００１１】これらの塩は公知の方法により、遊離の本
発明カルボキシアルキル複素環誘導体より製造でき或い
は相互に変換できる。又、本発明物質においてシス−ト
ランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体
が存在する場合には、本発明はそのいずれをも包含す
る。

【００１２】本発明カルボキシアルキル複素環誘導体
は、例えば以下の方法により製造することができる。 （１）一般式（Ｉ）のＲ₃ がメチレン基であるジオキソ
イミダソリジン誘導体の場合は、まず置換基Ｘに相当す
る基を有するオキサミン酸とトリメチルシリルエチル等
でエステル化したグリシンを反応させ、Ｘ置換−オキサ
ミドアセテートのエステル体を得る。これを無水酢酸中
にて酢酸ナトリウム等と還流させ、３−Ｘ置換−２−メ
チリデン−４，５−ジオキソイミダゾリジン−１−カル
ボン酸類のエステル体を得て、次いでトリメチルシリル
エチル等のエステルを加水分解してＲが水素である本発
明化合物を製造することができる。

【００１３】（２）一般式（Ｉ）のＲ₃ が硫黄であるジ
オキソイミダソリジン誘導体の場合は、置換基Ｘに相当
する基とエステル化されたカルボキシアルキル基を有す
るチオ尿素を、オキサリルクロライドと反応させて、３
−Ｘ置換−４，５−ジオキソ−２−チオキソイミダゾリ
ジン−１−カルボン酸類の本発明エステル体を製造でき
る。このエステル体は通常の加水分解によりＲが水素で
ある本発明化合物を得ることができる。

【００１４】（３）一般式（Ｉ）のＲ₁ が無置換である
ジオキソイミダソリジン誘導体の場合は、まず置換基Ｘ
に相当する基を有するアミノアセテートとアルキルイソ
シアネートアセテートを反応させ、Ｘ置換−Ｎ，Ｎ’−
ビス（アルコキシカルボニルアルキル）尿素を得る。こ
れを酢酸及び濃塩酸の混合溶媒中で還流して、１−Ｘ置
換−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−カルボン酸
類を製造することができる。

【００１５】（４）一般式（Ｉ）のＲ₂ が無置換である
ジオキソイミダソリジン誘導体の場合は、２，４−ジオ
キソイミダゾリジン−１−カルボン酸アルキルエステル
とハロゲン、水酸基、低級アルキル−ＳＯ₂ −Ｏ−基又
は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル−Ｓ
Ｏ₂ −Ｏ−基に結合した置換基Ｘ化合物を反応させ、ジ
オキソイミダゾリジン骨格に置換基Ｘを導入することに
よって本発明エステル体を得ることができる。このエス
テル体は上記と同様に通常の加水分解によりＲが水素で
ある本発明化合物を製造することができる。

【００１６】（５）一般式（Ｉ）のＲ₁ がメチレン基で
あるジオキソイミダソリジン誘導体の場合は、イソシア
ナトカルボン酸アルキルと２−Ｘ置換−アミノ−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチルを反応させた後、水やアル
コールの溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリで処理することによって、１−Ｘ置換−５−
メチリデン−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−カ
ルボン酸類を製造することができる。

【００１７】（６）一般式（Ｉ）のＲ₂ がメチレン基で
あるジオキソイミダソリジン誘導体の場合は、３−Ｘ置
換−５−ベンジルチオキシメチルイミダゾリジン−２，
４−ジオンを水素化ナトリウムで処理した後、ハロゲン
化カルボン酸アルキルを反応させて、３−Ｘ置換−５−
メチリデン−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−カ
ルボン酸アルキルを製造できる。このエステル体は上記
と同様に通常の加水分解によりＲが水素である本発明化
合物を製造することができる。

【００１８】（７）一般式（Ｉ）のＲ₁ が水素及び水酸
基であるジオキソイミダソリジン誘導体の場合は、まず
Ｎ−Ｘ置換尿素と２−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ
酢酸ベンジルを反応させて５−ヒドロキシ−１−Ｘ置換
−２，４−ジオキソイミダゾリジンを得る。次いでハロ
ゲン化カルボン酸アルキルを反応させ、５−ヒドロキシ
−１−Ｘ置換−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−
カルボン酸アルキルを製造することができる。このエス
テル体は上記と同様に通常の加水分解によりＲが水素で
ある本発明化合物に変換することができる。

【００１９】（８）一般式（Ｉ）のＲ₂ が水素及び水酸
基であるジオキソイミダソリジン誘導体の場合は、Ｎ−
カルバモイルアミノカルボン酸アルキルと２−ベンジル
オキシ−２−ヒドロキシ酢酸ベンジルと反応させて、５
−ヒドロキシ−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−
カルボン酸アルキルを得た後、ハロゲン、水酸基、低級
アルキル−ＳＯ₂ −Ｏ−基又は低級アルキル基で置換さ
れていてもよいフェニル−ＳＯ₂ −Ｏ−基に結合した置
換基Ｘ化合物を反応させ、ジオキソイミダゾリジン骨格
に置換基Ｘを導入することによって本発明エステル体を
得ることができる。このエステル体は上記と同様に通常
の加水分解によりＲが水素である本発明化合物を製造す
ることができる。

【００２０】（９）一般式（II）のＲ₅ が無置換である
ジオキソピリミジン誘導体の場合は、２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−カル
ボン酸アルキルを水素化ナトリウムで処理した後、ハロ
ゲン、水酸基、低級アルキル−ＳＯ₂ −Ｏ−基又は低級
アルキル基で置換されていてもよいフェニル−ＳＯ₂ −
Ｏ−基に結合した置換基Ｘ化合物を反応させ、ジオキソ
ピリミジン骨格に置換基Ｘを導入することによって３−
Ｘ置換−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−１−カルボン酸アルキルを得ることが
できる。このエステル体は通常の加水分解によりＲが水
素である本発明化合物に変換することができる。

【００２１】（１０）一般式（II）のＲ₄ が無置換であ
るジオキソピリミジン誘導体の場合は、３−Ｘ置換−ウ
ラシルを水素化ナトリウムで処理した後、ハロゲン化カ
ルボン酸アルキルを反応させ、１−Ｘ置換−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３
−カルボン酸アルキルを得ることができる。このエステ
ル体は上記と同様に通常の加水分解によりＲが水素であ
る本発明化合物を製造することができる。

【００２２】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常
の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口
投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処
方することができる。処方にあたっては、本発明化合物
をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発
明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いること
ができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。

【００２３】経口投与剤としては、そのまま或いは適当
な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデン
プン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結
晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウ
モロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセル
ロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤、その他の増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００２４】さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば
カカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール
等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としても
よい。

【００２５】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。

【００２６】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、
気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は
分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充
填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザ
ーのような非加圧型の剤形にしてもよい。

【００２７】点眼剤として製剤化するには、滅菌精製
水、生理食塩水等の水性溶剤又は注射用非水性溶剤を用
いて、溶液若しくは懸濁液とすることができ、繁用され
ている保存剤、防腐剤、殺菌剤等を適宜添加することも
できる。

【００２８】又、疾患の種類に応じて、その治療に最適
な上記以外の剤形、例えば、軟膏、パップ剤等に製剤化
することが可能である。

【００２９】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して一日に本発明
化合物を１０乃至３，０００ｍｇ、好ましくは２０乃至
１，５００ｍｇ経口投与することができる。非経口投与
（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記投与量の
３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ましい。

【００３０】

【実施例】製造された本発明化合物は、蒸溜、クロマト
グラフィー、再結晶等の通常の手段により精製し、元素
分析、融点測定、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ等により同定を行
った。以下に、実施例により本発明化合物の製造方法の
一例を示す。

【００３１】実施例１． （１）６．９６ｇのＮ−（３−ニトロベンジル）オキサ
ミン酸、６．８ｇのグリシン２−（トリメチルシリル）
エチルエステル及び０．１ｇの４−Ｎ，Ｎ’−ジメチル
アミノピリジンを含む１５０ｍＬの塩化メチレン溶液か
らなる反応混合液を、０℃にて８．６２ｇの水溶性カル
ボジイミド塩酸塩で処理した。室温で２０時間攪拌した
後、水に注ぎ込み、塩化メチレンで数回抽出した。抽出
液を合わせて飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後濃縮した。シリカゲルカラムで精製した後、酢
酸エチル−アセトン混合溶媒より再結晶して、４．４１
ｇのＮ−２−（トリメチルシリル）エチル−Ｎ’−（３
−ニトロベンジル）オキサミドアセテートを得た。

【００３２】（２）４．９０ｇの上記生成物及び３．３
５ｇの酢酸ナトリウムを無水酢酸中で２日間還流した。
反応混合液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル
で３回抽出処理を行った。抽出液を合わせて飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、飽和食塩液で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムで精製した後、酢酸エチル−アセトン混合溶媒より
再結晶して、２．１９ｇの２−（トリメチルシリル）エ
チル３−（３−ニトロベンジル）−２−メチリデン−
４，５−ジオキキソイミダゾリジン−１−アセテートを
得た。

【００３３】（３）０．７６ｇの上記生成物を２０ｍＬ
のテトラヒドロフラン及び１０ｍＬのヘキサンの混合溶
媒に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液を室温で加え、２．５時間激しく
攪拌した。２Ｎ塩酸で反応混合液を酸性化し、酢酸エチ
ルで３回抽出処理を行った。合わせた抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥した後濃縮した。エタノールより再結晶し
て３−（３−ニトロベンジル）−２−メチリデン−４，
５−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物１〕を
得た。 融点: 160.0-160.5 ℃ MS(EI,70eV): 305(M+,30), 288(32), 176(30), 136(10
0), 100(45), 90(91), 89(65), 54(56) IR(KBr): 3020(OH), 1740(C=O), 1684(C=O), 1533(N
O₂), 1437, 1348(NO₂), 1192 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.10(s,2H,NCH₂CO), 4.47(s,1H,C
H₂=), 4.52(s,1H,CH₂=),4.70(d,J=16.2Hz,1H,CH₂Ar),
4.80(d,J=16.2Hz,1H,CH₂Ar), 7.65(dd,J=12.3,8.4Hz,1
H,Ar), 7.83(d,J=12.3Hz,1H,Ar), 8.16(d,J=8.4Hz,1H,A
r), 8.24(s,1H,Ar), 12.96(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₃H₁₁N₃O₆ 0.9H₂O): 計算値(C=48.57,H=4.0
1,N=13.07), 実測値(C=48.84,H=3.92,N=12.77)

【００３４】実施例２． （１）３．０ｇのＮ−（エトキシカルボニルメチル）−
Ｎ’−（３−ニトロベンジル）尿素に、３０ｍＬの１，
４−ジオキサンに溶解した５．０ｇのローソン試薬を加
え、１．５時間還流した。反応混合液を酢酸エチルで数
回抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムで精製して、２．５ｇのＮ−（エトキシカルボニル
メチル）−Ｎ’−（３−ニトロベンジル）チオ尿素を得
た。

【００３５】（２）２．５ｇの上記生成物を１０ｍＬの
塩化メチレンに溶かし、これを１．０ｍＬのオキサリル
クロライドを含む１０ｍＬの塩化メチレン溶液に室温で
滴下した。反応混合液を室温にて８時間攪拌した後、減
圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで精製して、３−
（３−ニトロベンジル）−４，５−ジオキソ−２−チオ
キソイミダゾリジン−１−酢酸エチルを得た。

【００３６】（３）上記生成物を４．５ｍＬの酢酸及び
１．５ｍｌの塩酸の混合溶媒中で１時間還流した後濃縮
した。４．５ｍＬの酢酸及び１．５ｍｌの塩酸を残渣に
加え、１時間還流した。濃縮後、残渣をエタノール−ヘ
キサン混合溶媒より再結晶して、０．２３ｇの３−（３
−ニトロベンジル）−４，５−ジオキソ−２−チオキソ
イミダゾリジン−１−酢酸〔化合物２〕を得た。 融点: 188.0-188.5 ℃ MS(EI,70eV): 323(M+,67), 177(55), 161(63), 136(9
0), 90(100) IR(KBr): 3000(OH), 1784(C=O), 1722(C=O), 1531(N
O₂), 1435(C=S), 1346(NO₂), 1113 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.56 (s,2H,NCH₂CO), 5.20(s,2H,
CH₂Ar), 7.65(dd,J=8.0,7.3Hz,1H,Ar), 7.83(d,J=7.7H
z,1H,Ar), 8.16(d,J=8.0Hz,1H,Ar), 8.26(s,1H,Ar), 1
3.38(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₂H₉N₃O₆S): 計算値(C=44.58,H=2.81,N=1
3.00), 実測値(C=44.55,H=2.98,N=12.79)

【００３７】実施例３． （１）５．３ｇのＮ−ベンジルアミノアセテートを溶か
した５０ｍＬのエーテル溶液を、３．４ｍＬのエチルイ
ソシアネートアセテートを含む５０ｍＬエーテル溶液に
室温で加え、１４時間激しく攪拌した。反応混合液を濃
縮した後、シリカゲルカラムで精製し、５．５ｇのＮ−
ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ビス（エトキシカルボニルメチ
ル）尿素を得た。 融点：64.0-65.0 ℃

【００３８】（２）３ｍＬの酢酸に溶かした１．７ｇの
上記生成物及び１ｍＬの濃塩酸の混合液を４時間還流し
た。溶媒を留去した後、３ｍＬの酢酸及び１ｍＬの濃塩
酸をさらに加え２時間攪拌した。濃縮して水でよく洗浄
した後、エタノールより再結晶して、１．２ｇの１−ベ
ンジル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−酢酸
〔化合物３〕を得た。 融点: 139.5-141.0 ℃ MS(EI,70eV): 248(M+,27), 202(24), 189(11), 132(3
4), 118(39), 91(100), 65(32) IR(KBr): 2940(OH), 1759(C=O), 1749(C=O), 1684(C=
O), 1470, 1207, 752, 702 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃)δ: 3.99(s,2H,NCH₂CO), 4.11(s,2H,NCH
₂CO), 4.53(s,2H,CH₂Ar), 7.20-7.40(m,5H,Ar), 13.15
(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₂H₁₂N₂O₄): 計算値(C=58.06,H=4.87,N=1
1.28), 実測値(C=57.54,H= 5.00,N=11.02)

【００３９】（３）Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミノ
アセテートを出発原料として用い、上記と同様にして、
１−（３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソイミダ
ゾリジン−３−酢酸〔化合物４〕を得た。 融点: 168.0-170.0 ℃ MS(EI,70eV): 293(M+,6), 276(85), 246(20), 163(24),
147(31), 136(97), 90(100), 56(55), 42(88) IR(KBr): 3100(OH), 1774(C=O), 1745(C=O), 1714(C=
O), 1533(NO₂), 1469, 1359(NO₂), 1238, 1151, 752, 7
00 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.08(s,2H,NCH₂CO), 4.12(s,2H,N
CH₂CO), 4.68(s,2H,CH₂Ar), 7.67(dd,J=8.6,7.7Hz,1H,A
r), 7.76(d,J=7.7Hz,1H,Ar), 8.16(s,1H,Ar), 8.17(d,J
=8.6Hz,1H,Ar), 13.20(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₂H₁₁N₃O₆): 計算値(C=49.15,H=3.78,N=1
4.33), 実測値(C=49.02,H=3.84,N=14.13)

【００４０】実施例４． （１）２７．５ｇのイミノジ酢酸ジエチルエステル及び
２３．３ｇのシアン酸カリウムを含む３５０ｍｌ水溶液
に、２４．０ｍＬの濃塩酸をゆっくり滴下した。室温で
１８時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を数回
酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後、エタノールより再結晶して、１
１．１ｇの２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸
エチルを白色結晶として得た。

【００４１】（２）８１５ｍｇの上記生成物を溶かした
３０ｍＬのジメチルホルムアミド溶液を、２２１ｍｇの
水素化ナトリウムを２０ｍＬのジメチルホルムアミドに
懸濁した溶液に０℃以下で滴下した。同じ温度条件下で
さらに１時間攪拌した後、１．３ｇの３−ニトロベンジ
ルブロマイドを含むジメチルホルムアミド溶液（３０ｍ
Ｌ）を０℃で滴下した。２時間攪拌した後、反応混合液
を氷冷した２Ｎ塩酸に激しく攪拌しつつ加えた。得られ
た反応混合液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を飽和
生理食塩液で洗浄した後、濃縮して残渣を得た。これを
シリカゲルカラムで精製して、１．３２ｇの３−（３−
ニトロベンジル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−
１−酢酸エチルを得た。

【００４２】（３）１．７ｇの上記生成物を１２ｍＬの
酢酸及び４ｍＬの濃塩酸の混合溶媒中で１時間還流し
た。溶媒を留去した後、さらに１２ｍＬの酢酸と４ｍＬ
の濃塩酸を加え、さらに１時間還流した。これを酢酸エ
チルと１０％水酸化ナトリウムの混合溶液に注ぎ込み、
１０％水酸化ナトリウムで数回抽出した後、この水性抽
出層を酢酸エチルで数回逆抽出を行った。抽出液を合わ
せて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、エタノール
より再結晶して、３５０ｍｇの３−（３−ニトロベンジ
ル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化
合物６〕を得た。 融点: 165.0-166.0 ℃ MS(EI,70eV): 277(M-OH+,8), 276(21), 248(67), 232(4
5), 219(23), 161(66),136(59), 91(100), 89(86), 77
(63) IR(KBr): 2990(OH), 1789(C=O), 1732(C=O), 1686(C=
O), 1525(NO₂), 1464, 1351(NO₂), 1217, 949, 756 cm
^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.08(s,2H,NCH₂CO), 4.10(s,2H,N
CH₂CO), 4.73(s,2H,CH₂Ar), 7.65(dd,J=7.9,7.4Hz,1H,A
r), 7.74(d,J=7.9Hz,1H,Ar), 8.14(s,1H,Ar), 8.16(d,J
=7.4Hz,1H,Ar), 13.09(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₂H₁₁N₃O₆): 計算値(C=49.15,H=3.78,N=1
4.33), 実測値(C=48.82,H=3.83,N=14.14)

【００４３】（４）２，４−ジオキソイミダゾリジン−
１−酢酸エチルを、ベンジルブロマイド、４−ブロモベ
ンジルブロマイド、２−ブロモメチル−４−クロロベン
ゾチアゾール、２−ブロモメチル−５−クロロベンゾチ
アゾール、２−ブロモメチル−１−ブロモナフタレンと
上記と同様の反応を行い、３−ベンジル−２，４−ジオ
キソイミダゾリジン−１−酢酸エチル、３−（４−ブロ
モベンジル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−
酢酸エチル、３−〔２−（４−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−
酢酸エチル、３−〔２−（５−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−
酢酸エチル、３−〔２−（１−ブロモナフチル）メチ
ル〕−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチ
ルを得た。次いで同様の酸加水分解を行って、３−ベン
ジル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化
合物５〕、３−（４−ブロモベンジル）−２，４−ジオ
キソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物７〕、３−〔２
−（４−クロロベンゾチアゾリル）メチル〕−２，４−
ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物９〕、３−
〔２−（５−クロロベンゾチアゾリル）メチル〕−２，
４−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物１
０〕、３−〔２−（１−ブロモナフチル）メチル〕−
２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物１
１〕を得た。

【００４４】〔化合物５〕 融点: 169.5-170.5 ℃ MS(EI,70eV): 248(M+,30), 208(18), 132(15), 104(1
9), 91(100), 42(78) IR(KBr): 3030(OH), 1765(C=O), 1718(C=O), 1670, 12
07, 1153, 957, 764, 700 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.07(s,4H,NCH₂CO), 4.57(s,2H,C
H₂Ar), 7.20-7.40(m,1H,Ar), 13.25(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₂H₁₂N₂O₄): 計算値(C=58.06,H=4.87,N=1
1.28), 実測値(C=58.02,H=4.73,N=11.32)

【００４５】〔化合物７〕 融点: 139.0-140.0 ℃ MS(EI,70eV): 328(M+,⁸¹Br,18), 326(M+,⁷⁹Br,20), 171
(38), 169(40), 132(26), 42(100) IR(KBr): 3100(OH), 1774(C=O), 1732(C=O), 1705(C=
O), 1471, 1406, 1244, 1203, 760 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.07(s,2H,NCH₂CO), 4.55(s,2H,C
H₂Ar), 7.23(d,J=8.3Hz,2H,Ar), 7.53(d,J=8.3Hz,2H,A
r), 13.00(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₂H₁₁BrN₂O₄): 計算値(C=44.06,H=3.39,N=
8.56), 実測値(C=43.96,H=3.45,N=8.49)

【００４６】〔化合物９〕 融点: 114.0-115.0 ℃（分解） MS(EI,70eV) m/z: 341(M+,³⁷Cl,14), 339(M+,³⁵Cl,38),
224(19), 169(24), 42(100) IR(KBr): 3283(NH), 3281(NH), 1662(C=O), 1397, 103
4 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.12(s,2H,CH₂CO), 4.18(s,2H,CH
₂CO), 5.08(s,2H,CH₂Ar), 7.45(dd,J=8.2,7.6Hz,1H,Ar
H), 7.63(dd,J=7.6,1.2Hz,1H,ArH), 8.08(dd,J=8.2,1.2
Hz,1H,ArH) 元素分析 (C₁₃H₁₀ClN₃O₄S): 計算値(C=45.96,H=2.97,N=
12.37), 実測値(C=45.96,H=2.93,N=12.59)

【００４７】〔化合物１０〕 融点: 228.0-229.0 ℃ MS(EI,70eV) m/z: 341(M+,³⁷Cl,17), 339(M+,³⁵Cl,43),
224(23), 169(24), 42(100) IR(KBr): 3300(OH), 1772, 1713(C=O), 1458, 1206, 1
137 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.12(s,2H,CH₂CO), 4.17(s,2H,CH
₂CO), 5.05(s,2H,CH₂Ar), 7.51(d,J=8.2Hz,1H,ArH), 8.
08(s,1H,ArH), 8.13(d,J=8.2Hz,1H,ArH), 13.05(brs,1
H,COOH) 元素分析 (C₁₃H₁₀ClN₃O₄S 2H₂O): 計算値(C=45.47,H=
3.05,N=12.23), 実測値(C=45.70,H=3.01,N=11.86)

【００４８】〔化合物１１〕 融点: 81.0-82.0 ℃（分解） MS(EI,70eV) m/z: 378(M+,⁸¹Br,2.8), 376(M+,⁷⁹Br,2.
8), 297(100), 182(25),139(22), 42(73) IR(KBr): 3300(OH), 1766, 1714(C=O), 1464, 1246, 76
1 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.12(s,2H,CH₂CO), 4.18(s,2H,CH
₂CO), 4.88(s,2H,CH₂Ar), 7.32(d,J=8.4Hz,1H,ArH), 7.
63(dd,J=8.4,8.4Hz,1H,ArH), 7.71(dd,J=8.4,8.4Hz,1H,
ArH), 7.97(d,J=8.4Hz,1H,ArH), 7.99(d,J=8.4Hz,1H,Ar
H), 8.24(d,J=8.4Hz,1H,ArH), 13.07(brs,1H,COOH) 元素分析 (C₁₆H₁₃BrN₂O₄): 計算値(C=50.95,H=3.47,N=
7.43), 実測値(C=50.92,H=3.54,N=7.44)

【００４９】実施例５． （１）５．１３ｇの３−ニトロ−４−クロロベンジルア
ルコール、４．７０ｇの２，４−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−酢酸エチル及び８．６８ｇのトリフェニルホス
フィンのテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、５．
２ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチルを含む３０ｍＬのテ
トラヒドロフラン溶液を０℃にて加えた。反応混合液を
水に注ぎ込み、酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合
わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後濃縮した。シリカゲルカラムで精製した後、エタノー
ル−水の混合溶媒より再結晶して、７．０１ｇの３−
（３−ニトロ−４−クロロベンジル）−２，４−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−酢酸エチルを得た。

【００５０】（２）上記生成物を実施例４（３）と同様
に酸加水分解を行って、１．４２ｇの３−（３−ニトロ
−４−クロロベンジル）−２，４−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−酢酸〔化合物８〕を得た。 融点: 167.0-168.5 ℃ MS(EI,70eV): 327(M+,1.6), 310(13), 195(15), 170(1
3), 42(100) IR(KBr): 3160(OH), 1749(C=O), 1707(C=O), 1531(N
O₂), 1477, 1336(NO₂), 1053, 756 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.08(s,2H,NCH₂CO), 4.10(s,2H,N
CH₂CO), 4.69(s,2H,CH₂Ar), 7.60(d,J=8.4Hz,1H,Ar),
7.76(d,J=8.4Hz,1H,Ar), 7.97(s,1H,Ar), 13.08(brs,1
H,OH) 元素分析 (C₁₂H₁₀ClN₃O₆): 計算値(C=43.99,H=3.08,N=
12.82), 実測値(C=43.99,H=3.22,N=12.50)

【００５１】実施例６． （１）１．９ｍＬのイソシアナト酢酸エチルを、３．４
６ｇの２−（３−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒドロ
キシプロピオン酸メチルを含むエーテル溶液（５０ｍ
Ｌ）に室温で加え、７時間激しく攪拌した。析出沈澱を
濾取しエーテルで洗浄した後、酢酸エチル−ヘキサンの
混合溶媒より再結晶して、４．１５ｇのＮ−（３−ニト
ロベンジル）−Ｎ−〔（１−メトキシカルボニル−２−
ヒドロキシ）エチル〕−Ｎ’−エトキシカルボニルメチ
ル尿素を白色結晶として得た。

【００５２】（２）０．３８ｇの水酸化カリウムを溶か
した水−エタノール混合溶液に、２．５３ｇの上記生成
物を０℃にて加えた。室温で２４時間攪拌した後、酢酸
エチルで３回洗浄した。濃塩酸で酸性化し、水層を酢酸
エチルで逆抽出した。抽出液を濃縮した後、シリカゲル
カラムで精製して、０．１０ｇの１−（３−ニトロベン
ジル）−５−メチリデン−２，４−ジオキソイミダゾリ
ジン−３−酢酸〔化合物１２〕を得た。 融点: 169.0-171.0 ℃ IR(KBr): 3000(OH), 1738(C=O), 1718(C=O), 1662(C=
O), 1527(NO₂), 1452, 1439, 1354(NO₂), 1250 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.24(s,2H,NCH₂CO), 5.01(s,2H,C
H₂Ar), 5.15(d,J=2.6Hz,1H,CH₂=), 5.35(d,J=2.6Hz,1H,
CH₂=), 7.66(dd,J=8.1,7.7Hz,1H,Ar), 7.75(d,J=7.7Hz,
1H,Ar), 8.17(d,J=8.1Hz,1H,Ar), 8.20(s,1H,Ar), 13.3
2(brs,1H,OH) 元素分析 (C₁₃H₁₁N₃O₆): 計算値(C=51.95,H=3.63,N=1
3.77), 実測値(C=50.95,H=3.61,N=13.70)

【００５３】実施例７． （１）４．０ｇの３−（３−ニトロベンジル）−５−ベ
ンジルチオキシメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に、１．１２
ｇの水素化ナトリウムを懸濁したジメチルホルムアミド
溶液（１０ｍＬ）に０℃以下で滴下した。同じ温度条件
下でさらに１時間攪拌した後、２．７ｍＬのブロム酢酸
エチルを含むジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）を
０℃にて滴下した。２．５時間攪拌した後、反応混合液
を氷冷した２Ｎ塩酸に激しく攪拌しつつ加えた。次いで
酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を飽和生理食塩液で２
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリ
カゲルカラムで精製した後、エタノールより再結晶し
て、０．６９ｇの３−（３−ニトロベンジル）−５−メ
チリデン−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸
エチルを得た。

【００５４】（２）メタノール−水の混合溶液に２４１
ｍｇの上記生成物及び５０．３ｍｇの水酸化カリウムを
懸濁し、激しく２４時間攪拌した。２Ｎ塩酸で反応混合
液のｐＨを約４に調整し、濃縮した後、酢酸エチルで数
回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た後、クロロホルムで洗浄し、不溶物を濾去した。濾液
を減圧下に濃縮して、１０６ｍｇの３−（３−ニトロベ
ンジル）−５−メチリデン−２，４−ジオキソイミダゾ
リジン−１−酢酸〔化合物１３〕を得た。 IR(KBr): 3000, 1781(C=O), 1714(C=O), 1664(C=O), 1
527(NO₂), 1450, 1444,1351(NO₂) cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.40(s,2H,NCH₂CO), 4.84(s,2H,C
H₂Ar), 5.17(d,J=1.9Hz,1H,CH₂=), 5.36(d,J=1.9Hz,1H,
CH₂=), 7.66(dd,J=7.6,7.6Hz,1H,Ar), 7.73(d,J=7.6Hz,
1H,Ar), 8.14(s,1H,Ar), 8.16(d,J=7.6Hz,1H,Ar)

【００５５】実施例８． （１）７８ｇのＮ−（３−ニトロベンジル）尿素を５０
０ｍＬの８０％酢酸に溶かし、１２０ｇの２−ベンジル
オキシ−２−ヒドロキシ酢酸ベンジルを８０℃で加え２
時間攪拌した。減圧下濃縮した後、トルエンで共沸し溶
媒を留去した。シリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル
−ヘキサンの混合溶媒より再結晶して、４９ｇの５−ヒ
ドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）−２，４−ジオ
キソイミダゾリジンを得た。

【００５６】（２）１２．５ｇの上記生成物と１０ｇの
炭酸水素カリウムを１５０ｍＬのアセトンに懸濁し、９
ｍＬのブロモ酢酸ｔ−ブチルを加えて攪拌しながら８時
間還流した。不溶物を濾去した濾液を減圧下濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶かして水及び飽和食塩液で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し
た残渣をシリカゲルカラムで精製して、１２．４ｇの５
−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）−２，４−
ジオキソイミダゾリジン−３−酢酸ｔ−ブチルを得た。

【００５７】（３）３．６ｇの上記生成物を４Ｎ塩酸−
ジオキサンの混合溶媒に溶かし、室温で６時間攪拌し
た。反応液を減圧下で濃縮乾固した後、残渣にクロロホ
ルムを加え刺激を与えて固化させた。濾取しクロロホル
ムで洗浄した後、乾燥して、０．８ｇの５−ヒドロキシ
−１−（３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソイミ
ダゾリジン−３−酢酸〔化合物１４〕をアモルファス状
結晶として得た。 融点: 123.0-125.0 ℃ MS(SIMS,glycerol) m/z: 310 [M+H]⁺ IR (KBr): 1782, 1718, 1529, 1466, 1352, 1236 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.09(d,J=17.6Hz,2H,CH₂CO₂), 4.
13(d,J=17.6Hz,2H,CH₂CO₂), 4.58(d,J=16.2Hz,2H,Ar-CH
₂), 4.68(d,J=16.2Hz,2H,Ar-CH₂), 5.28(s,1H,CH), 7.3
6(brs,1H,OH), 7.65(dd,J=8.1,7.7Hz,1H,Ar-H-5), 7.79
(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H-6), 8.14(d,J=8.1Hz,1H,Ar-H-4),
8.20(s,1H,Ar-H-2), 13.13(brs,1H,COOH) 元素分析 (C₁₂H₁₁N₃O₇): 計算値(C=46.61,H=3.58,N=1
3.59), 実測値(C=46.35,H=3.60,N=13.72)

【００５８】実施例９． （１）Ｎ−カルバモイルアミノ酢酸エチルを実施例８
（１）と同様に２−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ酢
酸ベンジルと反応させて、５−ヒドロキシ−２，４−ジ
オキソイミダゾリジン−１−酢酸エチルを得た。

【００５９】（２）上記生成物及び３−ニトロベンジル
ブロミドを実施例８（２）と同様の縮合反応を行い、５
−ヒドロキシ−３−（３−ニトロベンジル）−２，４−
ジオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチルを得た。

【００６０】（３）１５ｇの上記生成物を酢酸−塩酸の
混合溶媒に懸濁し、攪拌しながら２時間還流した。減圧
下で濃縮した後、エーテル−クロロホルムを加え刺激を
与えて固化させた。エーテルで洗浄し、エタノール−水
の混合溶媒より再結晶して、８．１ｇの５−ヒドロキシ
−３−（３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−酢酸〔化合物１５〕を得た。 融点: 153.0-155.0 ℃ MS(SIMS,glycerol) m/z: 310 [M+H]⁺ IR(KBr): 3533, 3494, 3431, 1776, 1735, 1713, 1527,
1468, 1350, 1238 cm^-11H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.90(d,J
=18.0Hz,2H,CH₂CO₂), 4.16(d,J=18.0Hz,2H,CH₂CO₂), 4.
73(d,J=15.6Hz,2H,Ar-CH₂), 4.78(d,J=15.6Hz,2H,Ar-CH
₂), 5.24(s,1H,CH), 7.20(brs,1H,OH), 7.66(ddd,J=8.
0,7.6,1.0Hz,1H,A-H-5), 7.76(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H-6),
8.15-8.17(m,2H,Ar-H-2,Ar-H-4), 13.00(brs,1H,COOH) 元素分析 (C₁₂H₁₁N₃O₇): 計算値(C=46.61,H=3.58,N=1
3.59), 実測値(C=46.88,H=3.72,N=13.81)

【００６１】実施例１０． （１）１０．０２ｇのウラシル、３．３ｍＬのブロム酢
酸エチル、１３．８５ｇの炭酸カリウム及び４．５２ｇ
のヨウ化ナトリウムを含むジメチルスルホキシド溶液
（１５０ｍＬ）を９０℃で６時間攪拌した。反応混合液
を水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。抽出液を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。こ
れを飽和食塩液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、酢酸エチルよ
り再結晶して、２．３０ｇの２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−酢酸エチル
を得た。

【００６２】（２）上記生成物を４０ｍＬのジメチルス
ルホキシドに溶かし、これを０．５８ｇの水素化ナトリ
ウムを懸濁したジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）
に０℃以下で滴下した。さらに１．５時間攪拌した後、
７０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した３．４２ｇ
の３−ニトロベンジルブロマイドを０℃で加えた。反応
混合液を０℃で２時間攪拌した後、水に注ぎ込み、酢酸
エチルで数回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩液で
洗浄し、乾燥後に濃縮した。シリカゲルカラムで精製
し、エタノールより再結晶して１．８６ｇの３−（３−
ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−１−酢酸エチルを得た。

【００６３】（３）１．６０ｇの上記生成物、６ｍＬの
酢酸及び２ｍＬの塩酸を混合し、２時間還流した。濃縮
後、６ｍＬの酢酸及び２ｍＬの塩酸でさらに２時間還流
した。溶媒を留去し、残渣を水洗した後、エタノールよ
り再結晶して、１．３９ｇの３−（３−ニトロベンジ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−１−酢酸〔化合物１６〕を白色結晶とし
て得た。 融点: 161.0-161.5 ℃ MS(EI,70eV): 305(M+,47), 288(40), 161(48), 128(1
9), 82(100) IR(KBr): 2980(OH), 1734(C=O), 1703(C=O), 1637, 160
1, 1537(NO₂), 1470, 1350(NO₂), 1238, 1200 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.50(s,2H,NCH₂CO), 5.10(s,2H,C
H₂Ar), 5.83(d,J=7.9Hz,1H,COCH=C), 7.62(dd,J=7.9,7.
9Hz,1H,Ar), 7.72(d,J=7.7Hz,1H,Ar), 7.73(d,J=7.9Hz,
1H,COC=CH), 8.12(s,1H,Ar), 8.13(d,J=7.9Hz,1H,Ar),
13.20(brs,1H,OH)元素分析 (C₁₃H₁₁N₃O₆): 計算値(C=5
1.15,H=3.63,N=13.77), 実測値(C=50.95,H=3.83,N=13.7
6)

【００６４】（４）同様にして３−（３−クロロ−４−
ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−１−酢酸エチル、３−〔２
−（４−クロロベンゾチアゾリル）メチル〕−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
１−酢酸エチル、３−〔２−（５−クロロベンゾチアゾ
リル）メチル〕−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−１−酢酸エチル、３−〔２−
（１−ブロモナフチル）メチル〕−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−酢酸エ
チルを製造した後、酸加水分解して３−（３−クロロ−
４−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−１−酢酸〔化合物１
７〕、３−〔２−（４−クロロベンゾチアゾリル）メチ
ル〕−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−１−酢酸〔化合物１８〕、３−〔２−
（５−クロロベンゾチアゾリル）メチル〕−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１
−酢酸〔化合物１９〕、３−〔２−（１−ブロモナフチ
ル）メチル〕−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−１−酢酸〔化合物２０〕を白色
結晶として得た。

【００６５】〔化合物１７〕 融点: 184.0-185.0 ℃ MS(EI,70eV) m/z: 341(M+,³⁷Cl,8.7), 339(M+,³⁵Cl,2
6), 324(14), 332(38), 195(43), 82(100) IR(KBr): 1735(C=O), 1706(C=O), 1662, 1658, 1553(N
O₂), 1461, 1349(NO₂),770 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.48(s,2H,NCH₂CO₂), 5.05(s,2H,
CH₂Ar), 5.82(d,J=8.0Hz,1H,CH=), 7.57(dd,J=8.2,1.6H
z,1H,ArH), 7.73(d,J=8.2Hz,1H,ArH), 7.74(d,J=8.0Hz,
1H,CH=), 7.93(d,J=1.6Hz,1H,ArH), 13.20(brs,1H,COO
H) 元素分析 (C₁₃H₁₀ClN₃O₆): 計算値(C=45.97,H=2.97,N=
12.37), 実測値(C=46.17,H=2.82,N=12.43)

【００６６】〔化合物１８〕 融点: 184.0-185.0 ℃（分解） MS(EI,70eV) m/z: 353(M+,³⁷Cl,27), 351(M+,³⁵Cl,73),
224(73), 196(23), 169(78), 128(69), 82(100) IR(KBr): 3300(OH), 1729, 1705(C=O), 1661(C=O), 144
7, 1107 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.53(s,2H,NCH₂CO₂), 5.43(s,2H,
CH₂Ar), 5.92(d,J=8.0Hz,1H,CH=), 7.45(dd,J=7.8,7.6H
z,1H,ArH), 7.62(d,J=7.8Hz,1H,ArH), 7.81(d,J=8.0Hz,
1H,CH=), 8.05(d,J=7.6Hz,1H,ArH), 13.20(brs,1H,COO
H) 元素分析 (C₁₄H₁₀ClN₃O₄S): 計算値(C=47.80,H=2.86,N=
11.95), 実測値(C=48.21,H=2.79,N=11.88)

【００６７】〔化合物１９〕 融点: 208.0-209.0 ℃ MS(EI,70eV) m/z: 353(M+,³⁷Cl,34), 351(M+,³⁵Cl,75),
224(91), 196(30), 169(100), 128(57), 82(98) IR(KBr): 1716(C=O), 1685(C=O), 1453, 1362 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.53(s,2H,NCH₂CO₂), 5.41(s,2H,
CH₂Ar), 5.88(d,J=7.8Hz,1H,CH=), 7.49(dd,J=8.6,2.0H
z,1H,ArH), 7.79(d,J=7.8Hz,1H,CH=), 8.05(d,J=2.0Hz,
1H,ArH), 8.10(d,J=8.6Hz,1H,ArH) 元素分析 (C₁₄H₁₀ClN₃O₄S): 計算値(C=47.80,H=2.86,N=
11.95), 実測値(C=47.94,H=3.01,N=11.83)

【００６８】〔化合物２０〕 融点: 208.0-209.0 ℃ MS(EI,70eV) m/z: 309(M+-Br,100), 219(10), 182(55) IR(KBr): 3452(OH), 1739, 1705(C=O), 1658(C=O), 145
5, 1199 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.53(s,2H,NCH₂CO₂), 5.24(s,2H,
CH₂Ar), 5.90(d,J=7.8Hz,1H,CH=), 7.00(d,J=7.8Hz,1H,
ArH), 7.61(dd,J=8.6,8.6Hz,1H,ArH), 7.71(dd,J=8.4,
8.4Hz,1H,ArH), 7.84(d,J=7.8Hz,1H,CH=), 7.91(d,J=8.
4Hz,1H,ArH), 7.97(d,J=7.8Hz,1H,ArH), 8.24(d,J=8.4H
z,1H,ArH), 13.25(brs,1H,COOH) 元素分析 (C₁₇H₁₃BrN₂O₄ 1EtOH): 計算値(C=52.46,H=
3.48,N=7.11), 実測値(C=52.75,H=3.84,N=6.77)

【００６９】実施例１１． （１）５．２９ｇのウラシル及び１２．０ｍＬのクロロ
トリメチルシランを含む１００ｍＬのヘキサメチルジシ
ラザン溶液を２時間還流した。透明な反応溶液を減圧下
に濃縮した後、１４．０ｇの３−ニトロベンジルブロマ
イド及び１．１１ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウム
の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で４日
間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ込み、析出した結晶を
濾取し、水、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、８．
６０ｇの３−（３−ニトロベンジル）ウラシルを得た。

【００７０】（２）５．９１ｇの上記生成物を１００ｍ
Ｌのジメチルスルホキシドに溶かし、１．２１ｇの水素
化ナトリウムを懸濁したジメチルスルホキシド溶液（２
０ｍＬ）に０℃で加え、次いで３時間攪拌した。この反
応混合液に２．７ｍＬのブロム酢酸エチルを含むジメチ
ルスルホキシド溶液（２０ｍＬ）を滴下し、２．５時間
攪拌した後、水に注ぎ込んだ。生成物をシリカゲルカラ
ムで精製し、エタノールより再結晶して、３．１５ｇの
１−（３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−酢酸エチル
を得た。

【００７１】（３）２．２９ｇの上記生成物を実施例８
（３）と同様に酸加水分解を行って、１．８２ｇの１−
（３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−３−酢酸〔化合物２
１〕を得た。 融点: 200.0-201.5 ℃ MS(EI,70eV): 305(M+,47), 287(26), 203(74), 187(7
0), 136(94), 90(100) IR(KBr): 2900(OH), 1741(C=O), 1705(C=O), 1637, 160
8, 1524(NO₂), 1463, 1350(NO₂), 920, 771 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.46(s,2H,NCH₂CO), 5.10(s,2H,C
H₂Ar), 5.86(d,J=7.9Hz,1H,COCH=C), 7.68(dd,J=8.5,7.
5Hz,1H,Ar), 7.78(d,J=7.7Hz,1H,Ar), 8.00(d,J=7.9Hz,
1H,COC=CH), 8.18(d,J=8.1Hz,1H,Ar), 8.22(s,1H,Ar),
12.99(brs,1H,OH)

【００７２】

【作用】以下に、本発明化合物の薬理作用について述べ
る。 （１）アルドース還元酵素阻害作用 ラット水晶体より調製したアルドース還元酵素を用い
て、本発明化合物のアルドース還元酵素阻害作用を調べ
た。即ち、リン酸緩衝液、ＮＡＤＰＨ及びアルドース還
元酵素から成る反応系に、被検薬を加え、数分間吸光度
の安定を確認した後、グリセルアルデヒドを添加して３
４０ｎｍの吸光度の経時的な減少を測定することにより
被検薬のアルドース還元酵素に対する阻害能を測定し
た。

【００７３】結果の一例を第１表に示す。尚、表中のア
ルドース還元酵素に対する阻害率は、被検薬濃度１×１
０^-7Ｍにおける値である。

【表１】

【００７４】

【発明の効果】以上の薬理試験の結果から明らかなよう
に、本発明カルボキシアルキル複素環誘導体は優れたア
ルドース還元酵素阻害作用を示し、且つ毒性が低く、糖
尿病合併症に対する医薬として非常に有用なものであ
る。即ち、細胞内ソルビトールの過剰蓄積に起因する糖
尿病性神経障害、糖尿病性白内障或いは糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害等の糖尿病性細小
血管症など各種糖尿病合併症を治療、予防するための薬
剤として有用である。

【００７５】ラット腎臓のアルデヒド還元酵素に対する
本発明化合物の阻害作用を、１×１０^-4Ｍの被検薬濃度
にて測定したが、ほとんど阻害はみられなかった。この
ように、糖尿病合併症を誘因するソルビトールの産生に
関与するアルドース還元酵素に対して高い酵素選択性を
有する本発明化合物は、低毒性で安全性が高いため、長
期投与を要する慢性的な上記疾患の治療に特に有利であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/72 Ｃ０７Ｄ 233/72 239/54 239/66 239/66 417/06 ２３３ 417/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 239/55 //(Ｃ０７Ｄ 417/06 233:96 277:64） (72)発明者 永木 康弘 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所 内

Claims (6)

【整理番号】 ＰＣ−２４９ 【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ａ）で表されるカルボキシアル
   キル複素環誘導体及びその薬学的に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｒ_a 、Ｒ_b 及びＲ_c のうち二つは酸素を表し、
   残りの一つは硫黄、低級アルキレン基、無置換又は水素
   及び水酸基の組み合わせを表し、Ｘはニトロ基及び／又
   はハロゲンで置換されていてもよいベンジル基、ニトロ
   基及び／又はハロゲンで置換されていてもよいベンゾチ
   アゾリルメチル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換
   されていてもよいナフチルメチル基を表し、Ｒは水素又
   は低級アルキル基を表し、ｎは１乃至３の整数を表し、
   Ｚは直接結合（この場合、複素環は５員環を表す）又は
   炭素原子一つを介した結合を表す（この場合、複素環は
   ６員環を表す）。〕
2. 【請求項２】 Ｚが直接結合である請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）で表される請求項２記載の
   化合物。 【化２】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ のうち二つは酸素を表し、
   残りの一つは硫黄、低級アルキレン基、無置換又は水素
   及び水酸基の組み合わせを表し、Ｘはニトロ基及び／又
   はハロゲンで置換されていてもよいベンジル基、ニトロ
   基及び／又はハロゲンで置換されていてもよいベンゾチ
   アゾリルメチル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換
   されていてもよいナフチルメチル基を表し、Ｒは水素又
   は低級アルキル基を表し、ｎは１乃至３の整数であ
   る。〕
4. 【請求項４】 Ｚが炭素原子一つを介した結合である請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式（II）で表される請求項４記載の
   化合物。 【化３】 〔式中、Ｒ₄ 及びＲ₅ は一方が酸素、残りの一つは無置
   換を表し、Ｘはニトロ基及び／又はハロゲンで置換され
   ていてもよいベンジル基、ニトロ基及び／又はハロゲン
   で置換されていてもよいベンゾチアゾリルメチル基、ニ
   トロ基及び／又はハロゲンで置換されていてもよいナフ
   チルメチル基を表し、Ｒは水素又は低級アルキル基を表
   し、ｎは１乃至３であり、二つの破線はＲ₄ 及びＲ₅ の
   酸素置換側が単結合、残りの一つが二重結合を表す。〕
6. 【請求項６】 請求項１乃至５のいずれか一項に記載の
   化合物及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種
   を有効成分として含有する糖尿病合併症治療剤。