JPH08271431A - 光化学蛍光センサー及びその測定方法 - Google Patents

光化学蛍光センサー及びその測定方法

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JPH08271431A
JPH08271431A JP8057078A JP5707896A JPH08271431A JP H08271431 A JPH08271431 A JP H08271431A JP 8057078 A JP8057078 A JP 8057078A JP 5707896 A JP5707896 A JP 5707896A JP H08271431 A JPH08271431 A JP H08271431A
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island
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JP8057078A
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Thomas Schalkhammer
トーマス・シャルクハンマー
Fritz Pittner
フリッツ・ピットナー
Alfred Dr Leitner
アルフレート・ライトナー
Franz Aussenegg
フランツ・アウスゼーネッグ
Harald Brunner
ハーラルト・ブルナー
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AVL Medical Instruments AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗体や酵素などの物質濃度を簡単な方法
で捕らえることができ、電極を使わず、分析物質の濃度
をごくわずか変えるだけでも、正確に、短時間に測定デ
ータが読み取れる光化学蛍光センサーを提供する。 【解決手段】 被検物１中の分析物質８の濃度を測定す
るバイオ認識層４を備える。基材１上に、直径３００ｎ
ｍ以下の導電材からなる島３を有する島層２を備えてい
る。この島層２に、バイオ認識層４がスペーサー層５を
介して配置されており、かつ、被検物１に添加すること
ができる特有の蛍光システム９を備える。バイオ認識層
４は、直接もしくは分析物質８を接続する分子を介して
分析物質８と結合可能であって、その結合時には蛍光シ
ステム９の量子収量は小さいが、島層２付近で量子収量
は強く上昇するようになっている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は光化学蛍光センサ
ー及びその測定方法に関し、詳しくは、被検物中、少な
くとも１個の分析物質の濃度測定用のバイオ認識層を備
えた光化学蛍光センサー及びその測定方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光化学センサーは、センサーと分析被検
物の間の化学反応から、センサーの光学特性に変化が起
きることを基にする。光化学特性の変化とは、例えば、
吸収性あるいは蛍光性の変化をいうので、その反応は分
光分析装置で検出できる。かかる光化学センサーは、従
来の測定装置と比べ反応所要時間が短く、機械強度が優
れていて、電磁波の侵入に対して不感性などの長所があ
り、増々関心が高くなっている。このような光化学セン
サーで重要なことは、もちろん、センサーの材質が分析
被検物の攻撃にさらされるので、反応所要時間を短くす
ることである。
【０００３】英国特許公開公報（ＧＢ−Ａ ２ ２４３
６８３）に記載されている公知のセンサーでは、光フ
ァイバーの先端に生物認識層があり、これが被検物の分
析対象と接触する。生物認識層は抗体と結合した、蛍光
標識化された抗体を示し、この抗体は被検物と接触する
際に分析物質と入れ替わる。低下した蛍光が、分析物質
の濃度として検出される。ドイツ特許公開公報（ＤＥ−
Ａ１ ４２ １０ ９７０）には、レーザー分光による
バイオ分子、毒性物質、ポリマー及び薬用作用物質の光
学的定性、定量分析法が記載されている。この方法で
は、蛍光染料が分析対象の分子と結びつき、標識化され
た分子の影響を受けない蛍光の減衰時間を検出する。蛍
光染料には、主としてフルオレセインとローダミンが使
われる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、冒頭
に述べた種類の光化学蛍光センサーに関し、特に、抗体
や酵素などの物質濃度を簡単な方法で捕らえることが可
能であり、電極を使わず、分析物質の濃度をごくわずか
変えるだけでも、正確に、短時間に測定データが読み取
れる光化学蛍光センサーを提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題は、請求項記載
の発明により達成される。即ち、この発明にかかる光化
学蛍光センサーは、被検物中の分析物質の少なくとも１
種類の濃度測定用バイオ認識層を備えており、基材上
に、直径３００ｎｍ以下の導電材からなる島を有する少
なくとも１層の島層を備えていて、この島層にバイオ認
識層がスペーサー層を介して配置されており、かつ、前
記被検物に添加することができる又はセンサーに設けら
れている、特有の蛍光システムを備えると共に、前記バ
イオ認識層は、直接もしくは分析物質を接続する分子を
介して前記分析物質と結合可能であって、その結合時に
は前記蛍光システムの量子収量は小さいが、前記島層付
近で前記量子収量は強く上昇するようになっている点に
ある。特有の蛍光システとは、分析上特有の蛍光を発す
るシステムの意で用いる。この発明によるセンサーの特
徴は、以下のとおりである。 １．電導体、特に、金属からなる多数のｎｍオーターの
粒子（島）からなる層が基材の表面にある。 ２．前述の島層上にバイオ認識層がある。 ３．弱い、或いは中程度の蛍光指示性バイオ反応分子を
利用する。このとき、島の直径は、観察あるいは評価に
用いる光の波長より小さい。
【０００６】さらに、本発明による被検物中、少なくと
も１個の分析成分の濃度測定方法は、以下の点に特徴が
ある。 ａ）被検物をセンサーのバイオ認識層と接触させる。こ
れは導電体からなる島の少なくとも１つの島層の上、あ
るいは直ぐ周辺に配置される。 ｂ）被検物に、量子収量の小さい特有の蛍光システムと
接触させる。 ｃ）蛍光システムと分析成分の結合および分析被検物と
バイオ認識層の結合が可能である。この時、蛍光システ
ムの量子収量が島層の近くで強く上昇する。 ｄ）蛍光システムを励起するのに適した励起放射線を少
なくとも１層の島層に放射する。 ｅ）結合した蛍光システムから発する蛍光を、分析成分
の濃度として測定する。 前記ｃ）工程の代わりに、特有の蛍光システムと分析被
検物をバイオ認識層に結合することも可能である。この
とき、蛍光システムの量子収量は島層の近くで強く上昇
する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明は、蛍光システムが蛍光指
示性バイオ認識分子として、分析成分と結合するか、或
いは蛍光システムが蛍光指示性分析成分のアナログとし
て、バイオ認識層と結合することを特徴とする。この種
のセンサーでは、島層上のバイオ認識層の特性を以下の
目的で利用する。 （１）分析成分と接触後、この結合した蛍光ラベルをつ
けた成分検出分子を「分子状サンドイッチ」として結合
する。或いは、 （２）蛍光ラベルをつけた分析成分のアナログの拮抗的
排除後、分析成分を通して成分検出分子を結合する。 この種のバイオ認識性結合は、本発明による光化学蛍光
センサーの場合、化学特性の変化、特に、島層上０〜２
０ｎｍの領域において、発蛍光団の量子収量の強い上昇
（蛍光増幅）をもたらす。
【０００８】従来の蛍光センサーでは、必要なセンサー
感度を確保するために、発蛍光団に高い量子収量を設定
しなければならない。しかし、分離した蛍光分子が測定
システムの感度を制限する強いシグナル・バックグラウ
ンドをセンサーの周りに作る。したがって、ノイズに対
する良好なシグナルを確保するためには、測定前に過剰
の分離発蛍光団をセンサーから除去せねばならない。本
発明によれば、分離した分子はごくわずかな固有蛍光し
か示さず、その蛍光はバイオ認識層に結合後になって初
めて著しく増加するため、本発明の光化学蛍光センサー
に、上記のような欠点はない。このため、従来の蛍光セ
ンサーとは対照的に、分析成分溶液を分離せず、直ち
に、バイオ認識結合をセンサーの表面で選択的に測定す
ることが初めて可能になる。したがって、蛍光強度や蛍
光スペクトルといった光化学特性の変化を、比較的短い
反応所要時間で観察することができる。驚くべきこと
に、この種の構造では、光学的に活性な分子（例、蛍
光）と島層の活力ある結合（ｅｎｅｒｇｅｔｉｓｃｈｅ
ｎ Ｋｏｐｐｌｕｎｇ）の領域内のみ（距離約２０ｎｍ
以下）特徴的な測定効果が現れることが明らかになっ
た。センサーの反応所要時間は、他のセンサーと同様、
測定物質のセンサー材料までの拡散時間によって決ま
り、本発明による非常に薄い層を使った設計によって、
短い拡散経路が設定できる。しかし、従来の干渉計法や
表面プラズマ共鳴法は、薄膜内のごくわずかな化学変化
を捕らえるのに多額の費用を要した。驚くべきことに、
透明な表面上に島層を置いて測定放射線（レーザー、Ｌ
ＥＤなど）により結合すると、測定がはるかに単純化さ
れ、センサー感度も大幅に上がることが明らかになっ
た。
【０００９】島の直径が観察あるいは評価に用いる光の
波長より小さい金属の島膜は強い吸着を示し、その結
果、このシステムは顕著なスペクトルの最大反射（Ｒｅ
ｆｌｅｘｉｏｎｓｍａｘｉｍｕｍ）を示す。量子収量が
小さい島スペクトル中に放出波長のある発蛍光団は、厚
み約２０ｎｍの薄膜中の島層上に至ると、量子収量が著
しく上昇する。金あるいは銀からなるセンサーの島層の
島は有利である。原則として、島層にはアルミニウム等
の金属も可能だが、金、銀以外の金属は本発明で優先的
に用いられる金あるいは銀からなる島層よりも化学的攻
撃（腐食など）を受ける。更に、金、銀は吸収特性が特
によいので、量子収量が著しく高められ、分析被検物の
感度も上昇する。基本的に言えば、島層と接触する発蛍
光団は、それ自体の量子収量が低ければ低いほど量子収
量を増やす。この点で、本発明による測定法は、分析被
検物の感度が使用した発蛍光団の量子収量に比例する蛍
光センサーすべてと区別される。
【００１０】光学バイオセンサーの測定配置関係（ジオ
メトリー）は、センサーの被検物と反対の透明な側から
励起光を出し、同じ側での最大立体角における、放出さ
れた蛍光光子の測定を行う。光源として、あらゆる放熱
体、光ダイオード及びレーザー（例：二倍周波数半導体
レーザー）が使われ、光子測定用に光電増倍管、あるい
は光半導体（検出限界が低い）が用いられる。島の直径
が観察、あるいは評価に用いられる光の波長より小さ
く、発蛍光団の最大放出のそれと最小吸収が重なると、
特に強い蛍光の強度上昇が認められる。可視光線の使用
時、島の直径を１００ｎｍ以下、とくに６０ｎｍ以下に
設定することが好ましい。本発明では、バイオ認識層は
蛋白、脂質、核酸、あるいは人工配位子からなる島層上
にある。抗体、抗原、クレチンなどの蛋白、並びにホル
モン、ＤＮＡ、ＲＮＡが好んで用いられる。この種のバ
イオ認識システムは、分析被検物の選択結合が優れてお
り、このようなセンサーが濃度測定用溶液と接触するの
に十分である。分析被検物用の蛍光システムは抗体、抗
原、レクチンなどの蛋白、並びにホルモン脂質、ＤＮ
Ａ、ＲＮＡを示すものがよいが、これらの分子は、発蛍
光団と共役している。この種のバイオ認識システムも分
析被検物との選択結合が優れており、溶液の中で分析被
検物と接触するのに十分である。
【００１１】薄膜での反応所要時間が短いため、蛍光強
度の上昇が速く、確実に認識できる。同時に、この光化
学蛍光センサーの構成が比較的簡単なため、機械的安定
性も大きくなる。反応所要時間を十分速く取ると同時
に、層の蛍光強度を高めるため、固定したバイオ認識層
の厚さを２０ｎｍ以下、できれば１５ｎｍ以下に設定す
ると有利である。但し、蛍光収量を上げるには、３〜５
ｎｍ以下は不適当で、５〜１５ｎｍの膜厚が最適であ
る。本発明が要求する、分析物質の拡散のための透過性
と吸収性を両立させるため、金、銀などからなる島層を
厚さ２０ｎｍ以下、できれば１５ｎｍ以下とし、島層の
感度を特に高くとるため、使用した光の波長に対して４
０〜６０％の吸収を島層が示すように設定すると有利で
ある。
【００１２】本発明による光化学蛍光センサーは、基材
上に層膜を直接、ゆっくり蒸着させ、スパッタリングす
るか、或いは電子線リソグラフィー法で簡単に製造でき
る。この種の蒸着によって、本発明が要求する膜厚と互
いに分離した島の構成が確実に実現でき、システムの特
徴的なスペクトル特性が明らかになる。これに代えて、
金属粒子あるいは島を基材に付加して島膜を作るか、変
更する。あるいは、基材層上の過剰の金属を除去して島
を作るか、その数やサイズを変更することもできる。こ
のようにして正確に、目的に適する所定の膜厚に調整で
きる。光化学蛍光センサーを組み立てるには、島層に直
接、或いは薄い（１０ｎｍ以下）層、又はスペーサー層
を載せた後、バイオ認識層を固定する方法が有利であ
る。この方法では、バイオ認識性結合に分析被検物の濃
度が直接その場で捕らえられ、分析物質の各分子が、少
なくとも１個の蛍光指示システムの分子と結合する。
【００１３】バイオ認識層と分析特有の蛍光システムの
反応はセンサーに密着して、あるいはセンサー上で１段
階で有利に行われる。この時、フクシン、エリトロシ
ン、ローダミン、その他のバイオ認識分子と架橋した分
子のグループからなる発蛍光団を少なくとも１個、分析
特有の（分析的）蛍光システムに入れると有利である。
量子収量の優れた、２個の活力ある結合した発蛍光団か
らなるシステムも使用できるが、第２発蛍光団へのエネ
ルギー伝達によって、第１発蛍光団の量子収量がかなり
減る。エネルギーの伝達は島層のすぐ近くで、島へ向か
って迂回する。つぎに、最初の発蛍光団は強い発光を示
す。第２の発蛍光団は別の非蛍光分子に置き換えられ
る。更に、量子収量の高い発蛍光団も使えるが、各発蛍
光団の量子収量は、非放出性不活性化による分子団の生
成によって減少する。この非放出性不活性化は島層のす
ぐ近くで終了する。次に、発蛍光団は強い発光を示す。
したがって、本発明の技術的特徴は冒頭で述べたとう
り、作動速度が大きく、反応所要時間を短く設定できる
非常に薄い構造にある。特徴的な光学特性に対しては、
島膜の異常吸収、とくに可視領域における吸収が重要な
前提条件になる。ｎｍサイズの粒子中の電子が動きを制
限されるのに対して、結合している金属層では、金属反
射が認められることでこれは説明される。原則として、
種々の島層厚、種々の発蛍光団を用いて、分析物質検出
のための最適条件を発見することが可能である。例え
ば、蛍光指示抗体での１／４０００の表面層がシステム
の最適感度に必要であり、実際可能であることがテスト
で明らかになった。
【００１４】全ての発蛍光団の結合の変化が、本来の場
所で、センサーの周辺で光学表示のために利用できる。
２官能試薬で固定したバイオ認識システムと並んで光活
性試薬も、島層のすぐ近く、あるいは上にあるバイオ認
識層と結合するのに適している。最後に、島はミクロコ
ロイドの金属粒子を付加することによっても作られる。
もちろん、この光化学蛍光センサーの非可逆的使用と並
び、１回使用後も再度使用できる光化学蛍光センサーに
も適用できる。この種の光化学蛍光センサーには、可逆
的化学、或いはバイオ化学結合反応の利用が可能であ
る。例えば、金の島層には小さな分子分析物質だけを自
由に通す半透膜が覆せてある。この方法で改良したセン
サーを用いて、例えば、グルコース、ラクテート等を、
分析物質と拮抗性蛍光性分析物質アナログのバイオ認識
システムとの直接反応によって測定することが可能であ
る。
【００１５】
【実施例】以下に、この発明の実施例を、図面を参照し
て詳細に説明する。図１は、多数の導電性の島３を有す
る島層２が基材１の上にある光化学蛍光センサーを示
す。島３は主として、金、銀のような貴金属物質からな
り、直径３００ｎｍ以下で基材上への蒸着によって形成
できる。バイオ認識層４は直接島層２の上に形成する
か、図１に示すように、スペーサー層５を介して接続す
ることができる。バイオ認識層４は直接、あるいは分析
物質８を通す膜６（図４参照）を経由して、被検物７と
接触する。分析物質８と並び、被検物７は特有の蛍光シ
ステム９を備えている。このシステム９は実際の測定の
前に被検物７に添加するか、又は予めセンサーに設けら
れる。図１で分析特有の蛍光システム９は、蛍光指示性
バイオ認識分子からなり、この認識分子は元来低い量子
収量を示し、例えば、３０％以下で蛍光を発する（矢印
１０参照）。発蛍光団Ｆ１を含むバイオ認識分子は分析
物質８とカップリングすることができ、この分析物質は
バイオ認識層４を通して島層２と結合する。島層２の近
くでは、約１５ｎｍの距離ｄの内部（発蛍光団・島カッ
プリングの領域）で、蛍光システム９の量子収量が強く
上昇する。蛍光放出（矢印１１参照）の強さは、分析物
質８の濃度の関数である。距離Ｄは、励起放射１２が減
衰し到達する場合の侵入深さである。
【００１６】〔別実施例〕図２〜４は、図１による蛍光
センサーの基本構造で、図２の蛍光システム９は２つの
カップリングした発蛍光団Ｆ１、Ｆ２からなる。第１発
蛍光団Ｆ１の量子収量は第２発蛍光団Ｆ２へのエネルギ
ー伝達プロセスによって消える。島層２の近くで、２つ
の発蛍光団のカップリングが解け、蛍光対Ｆ１の蛍光放
出の強度が強く上昇する（矢印１１参照）。Ｆ２は、Ｆ
１の蛍光放射を消す非蛍光指示性分子でもよい。図３の
蛍光システム９は多数の発蛍光団Ｆ１からなり、この発
蛍光団は三次元的な密度を有していて、強い自己消滅へ
と至る。ここでも、距離ｄの内部（発蛍光団・島のカッ
プリングの領域）で自己消滅が止まり、蛍光放出の強度
が高まる。最後に図４の例では、蛍光システム９は蛍光
指示性分析物質アナログからなり、このアナログは分析
物質８と共にバイオ認識層４との拮抗結合を行う。
【００１７】
【発明の効果】以上の結果、本発明により、抗体や酵素
などの物質濃度を簡単な方法で捕らえることが可能であ
り、電極を使わず、分析物質の濃度をごくわずか変える
だけでも、正確に、短時間に測定データが読み取れる光
化学センサーを提供することができた。
【００１８】尚、特許請求の範囲の項に図面との対照を
便利にするために符号を記すが、該記入により本発明は
添付図面の構造に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】センサーの要部説明図
【図２】別実施例のセンサーの要部説明図
【図３】更に別実施例のセンサーの要部説明図
【図４】更に別実施例のセンサーの要部説明図
【符号の説明】
２ 島層 ３ 島 ４ バイオ認識層 ５ スペーサー層 ７ 被検物 ８ 分析物質 ９ 蛍光システム
フロントページの続き (71)出願人 595078219 ＳＴＥＴＴＥＭＥＲＳＴＲＡＳＳＥ 28, 8207 ＳＣＨＡＦＦＨＡＵＳＥＮ， Ｓ ＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ (72)発明者 アルフレート・ライトナー オーストリア アー‐8010 グラーツ テ オドール‐ケルナー‐シュトラーセ 151 (72)発明者 フランツ・アウスゼーネッグ オーストリア アー‐8020 グラーツ ヴ ェーク・ツア・アインジーデライ 14 (72)発明者 ハーラルト・ブルナー オーストリア アー‐8045 グラーツ ウ ルリッヒスヴェーク 27

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 被検物（１）中の分析物質（８）の少な
    くとも１種類の濃度測定用バイオ認識層（４）を備えた
    光化学蛍光センサーであって、基材（１）上に、直径３
    ００ｎｍ以下の導電材からなる島（３）を有する少なく
    とも１層の島層（２）を備えていて、この島層（２）に
    バイオ認識層（４）がスペーサー層（５）を介して配置
    されており、かつ、前記被検物（１）に添加することが
    できる又はセンサーに設けられている、特有の蛍光シス
    テム（９）を備えると共に、前記バイオ認識層（４）
    は、直接もしくは分析物質（８）を接続する分子を介し
    て前記分析物質（８）と結合可能であって、その結合時
    には前記蛍光システム（９）の量子収量は小さいが、前
    記島層（２）付近で前記量子収量は強く上昇するように
    なっている光化学蛍光センサー。
  2. 【請求項２】 前記特有の蛍光システム（９）は、前記
    分析物質（８）と結合可能な蛍光指示性バイオ認識分子
    である請求項１記載の光化学蛍光センサー。
  3. 【請求項３】 前記特有の蛍光システム（９）は、前記
    バイオ認識層（４）と結合可能な蛍光指示性物質のアナ
    ログである請求項１記載の光化学蛍光センサー。
  4. 【請求項４】 前記特有の蛍光システム（９）の発蛍光
    団が、３０％以下の量子収量を示すものである請求項２
    又は３記載の光化学蛍光センサー。
  5. 【請求項５】 前記蛍光システム（９）が、２つのカッ
    プリングした分子を示し、そのうちの少なくとも１個が
    発蛍光団で、発蛍光団の蛍光を減光する他の分子との空
    間的近さが発蛍光団の量子収量を減らす請求項２又は３
    記載の光化学蛍光センサー。
  6. 【請求項６】 前記蛍光システム（９）の発蛍光団の分
    子が大きな密度を示し、強い自己消滅に至るものである
    請求項２又は３による光化学蛍光センサー。
  7. 【請求項７】 前記島層（２）の島（３）が、金、銀、
    これら合金のいずれかからなる請求項１〜６のいずれか
    に記載の光化学蛍光センサー。
  8. 【請求項８】 前記島（３）の直径が、１００ｎｍ以下
    である請求項７記載の光化学蛍光センサー。
  9. 【請求項９】 前記島（３）の付近、或いは上のバイオ
    認識層（４）が、蛋白、脂質または人口配位子のいずれ
    かからなる請求項１記載の光化学蛍光センサー。
  10. 【請求項１０】 前記島層（２）の膜厚が、２５ｎｍ以
    下である請求項１〜９のいずれかに記載の光化学蛍光セ
    ンサー。
  11. 【請求項１１】 前記蛍光システム（９）が、フクシ
    ン、エリトロシン、ローダミンのグループからなる発蛍
    光団を少なくとも１個を含む請求項１〜３のいずれかに
    記載の光化学蛍光センサー。
  12. 【請求項１２】 前記発蛍光団がフルオレセインである
    請求項６記載の光化学蛍光センサー。
  13. 【請求項１３】 前記発蛍光団がフルオレセイン又はロ
    ーダミンである請求項５記載の光化学蛍光センサー。
  14. 【請求項１４】 被検物中の分析物質の少なくとも１個
    の濃度測定方法であって、以下の工程を備える、 ａ）被検物を光化学蛍光センサーのバイオ認識層と接触
    させ、導電体からなる島を有する少なくとも１つの島の
    層の上に、又はすぐ周辺に配置する、 ｂ）被検物に、量子収量の小さい特有の蛍光システムを
    接触させる、 ｃ）蛍光システムと分析物質の結合、並びに分析物質と
    バイオ認識層との結合が可能で、蛍光システムの量子収
    量は島層付近で強く上昇する、 ｄ）蛍光システムの励起に必要な励起線を少なくとも１
    層の島層内へ放射する、 ｅ）結合した蛍光システムから放射された蛍光線を分析
    物質の濃度の基準として測定する。
  15. 【請求項１５】 前記ｃ）工程に代えて、蛍光システム
    と測定用分析物質をバイオ認識層と結合させることが可
    能であり、蛍光システムの量子収量は島層付近で強く上
    昇する濃度測定方法。
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