JPH08283238A - レチノイド様ヘテロ環化合物 - Google Patents

レチノイド様ヘテロ環化合物

Info

Publication number
JPH08283238A
JPH08283238A JP8083495A JP8349596A JPH08283238A JP H08283238 A JPH08283238 A JP H08283238A JP 8083495 A JP8083495 A JP 8083495A JP 8349596 A JP8349596 A JP 8349596A JP H08283238 A JPH08283238 A JP H08283238A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
dimethyl
mmol
naphthalenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8083495A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr John E Starrett
イー スターレット ジュニア ジョン
David R Tortolani
アール タートラニ デビッド
Muzammil M Mansuri
エム マンスリ ムザミル
Nicholas A Meanwell
エイ ミーンウエル ニコラス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH08283238A publication Critical patent/JPH08283238A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 腫瘍及び非悪性の皮膚疾患に有効なレチノイ
ド様化合物を提供することを課題とする。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｔは−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−であ
り；Ｒa 及びＲb は独立してＣ1-6 アルキル基であり；
Ｒc はＣ1-6 アルキル基又は水素であり；Ｒはヘテロア
リール基である） 又はそれらの無毒性の薬理学的に許容される塩、生理学
的に加水分解可能なエステル、又は溶媒和化合物は、腫
瘍及び非悪性皮膚疾患に優れた効果を発揮することが判
明し、これらの化合物を合成し腫瘍及び非悪性皮膚疾患
の治療に提供することを可能にした。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はレチノイド様活性を
示す化合物を提供するものである。さらに特別には本発
明の化合物は様々な皮膚関連疾病、例えば、これに限る
ものではないが、ざ瘡、乾癬及び光照射による損傷に対
する予防及び／又は治療に有用なものである。さらにこ
れらの化合物は抗腫瘍活性を有している。
【０００２】
【従来の技術】レチノン酸及びその天然及び合成類似化
合物（レチノイド類）は広範な一連の生物学的作用を発
揮する。
【０００３】
【化３】
【０００４】これらの化合物は細胞の成長及び分化に関
係し、種々の癌の治療薬として有用な効果を示すもので
ある。ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ），Ａ．Ｂ．及びスポ
ルン（Ｓｐｏｒｎ），Ｍ．Ｂ．著，“Ｔｈｅ Ｒｅｔｉ
ｎｏｉｄｓ”中，スポルン（Ｓｐｏｒｎ），Ｍ．Ｂ．，
ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ），Ａ．Ｂ．及びグッドマン
（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｄ．Ｓ．編集，１９８４年，２巻，
２０９−２８６頁，アカデミックプレス社（ニューヨー
ク市）；リップマン（Ｌｉｐｐｍａｎ），Ｓ．Ｍ．，ケ
スラー（Ｋｅｓｓｌｅｒ），Ｊ．Ｆ．，及びメイスケン
ズ（Ｍｅｙｓｋｅｎｓ），Ｆ．Ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔ
ｒｅａｔ．Ｒｅｐ．，１９８７年，７１巻，３９１頁；
同誌，４９３頁；ホン（Ｈｏｎｇ），Ｗ．Ｋ．ら，Ｎ．
Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９０年，３２３巻，７９
５頁；ハング（Ｈｕａｎｇ），Ｍ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１
９８８年，７２巻，５６７頁。少数のレチノイド類は既
にざ瘡や乾癬のような皮膚疾患の治療に臨床で使用され
ている。例えばイソトレチノインは重篤なざ瘡に対して
経口治療用として臨床で使用され、エトレチン酸エステ
ルは乾癬の治療に特に有用なものとして使用されてい
る。オルファノス（Ｏｒｆａｎｏｓ），Ｃ．Ｅ．，エレ
ルト（Ｅｈｌｅｒｔ），Ｒ．，及びゴルニック（Ｇｏｌ
ｌｎｉｃｋ），Ｈ．，Ｄｒｕｇｓ，１９８７年，３４
巻，４５９−５０３頁。
【０００５】
【化４】
【０００６】レチノイド化合物の他の例としては式ＩＩ
及び式ＩＩＩで示されるレチノ安息香酸があり、式中、
Ｑは−ＮＨＣＯ−，−ＣＯＮＨ−，−ＣＯＣＨ＝ＣＨ
−，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−，−ＣＯＣＨ2 −などである。
【０００７】
【化５】
【０００８】例えば：レライガー（Ｌｏｅｌｉｇｅ
ｒ），Ｐ．，ボラッグ（Ｂｏｌｌａｇ），Ｗ．，及びメ
イヤー（Ｍａｙｅｒ），Ｈ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８０年，１５巻，９−５５頁；カゲチカ
（Ｋａｇｅｃｈｉｋａ），Ｈ，ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８８年，３１巻，第１１号，２１８２−２１
９２頁を参照されたい。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は腫瘍及び非悪
性の皮膚疾患に有効なレチノイド様化合物及びそれらの
新規な製造法を追求し、提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉで示される
化合物：
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｔは−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＨ＝
ＣＨ−であり；Ｒa 及びＲb は独立してＣ1-6 アルキル
基であり；Ｒc はＣ1-6 アルキル基又は水素であり；Ｒ
はヘテロアリール基である。） 又はそれらの無毒性の薬理学的に許容される塩、生理学
的に加水分解可能なエステル、又は溶媒和に関する。
【００１３】本発明は又、哺乳動物に式Ｉの化合物を投
与することにより腫瘍及び非悪性皮膚疾患の予防及び／
又は治療に関する方法を提供する。更に本発明は式Ｉの
化合物を薬理学的に許容される賦形剤とともに処方され
る薬理学的な処方剤（組成物）をも提供する。
【００１４】本明細書に於いて、記号“Ｃ”の後に付さ
れた数字は基が含む炭素原子の数を表す。例えばＣ1-6
アルキル基は、炭素原子が１個から６個を含む直鎖及び
分枝鎖のアルキル基を表し、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、３−メチルペ
ンチル基、などのようなアルキル基を表し；Ｃ3-6 シク
ロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、又はシクロヘキシル基を表す。ハロゲ
ンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。
【００１５】ヘテロアリール基とはそれぞれの環に５個
又は６個の原子を持つ完全に不飽和な単環又は二環性構
造の化合物を指し、少なくとも１個の環の中に窒素原
子、酸素原子又は硫黄原子より選ばれた少なくとも１個
のヘテロ原子を持つことを特徴とするものである。例え
ばヘテロアリール基が５員環である場合、それは硫黄原
子、酸素原子又は窒素原子から選ばれた少なくとも１個
のヘテロ原子を含むものであり、最高１個の硫黄原子、
１個の酸素原子、又は４個の窒素原子を含むものであ
り；ヘテロアリール基が６員環である場合は１個から４
個の窒素原子を含むものである。単環のヘテロアリール
環の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサト
リアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアジニル、テトラジニルなどである。二
環性ヘテロアリール環の例としては、インドリル、イソ
インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾオキサジアゾリル、及びベンゾフラザニルである。
ヘテロアリル基は、又任意にＣ1-6 アルキル基で置換さ
れていてもよい。ヘテロアリール基は、１個から３個の
Ｃ1-6 アルキル基で置換されていてもよい。本発明の好
ましいヘテロアリール基は次式のラジカルである：
【００１６】
【化７】
【００１７】本明細書中の全ての記号は、一度定義され
ればそれが定義しなおされる迄は同じ意味を持ち続ける
ものとする。
【００１８】式Ｉの化合物は薬理学的に許容される金属
塩及びアミン塩を形成していても良く、その場合カチオ
ンは毒性を示したりその塩の生物学的な活性に有意に影
響を及ぼすものではない。これらの塩は又本発明を構成
するものである。適宜な金属塩はナトリウム塩、カリウ
ム塩、バリウム塩、亜鉛塩、及びアルミニウム塩を包含
する。ナトリウム塩及びカリウム塩が好適である。安定
な塩を構成することが出来るアミン類は、トリエチルア
ミンのようなトリアルキルアミン類、プロカイン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、
１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、又はそ
のような薬理学的に許容できるアミン類である。
【００１９】式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場
合、それは体内で加水分解して式Ｉの化合物それ自身を
生成する生理学的に加水分解出来るプロドラッグとして
のエステルであってもよい。それらは多くの場合消化酵
素によって加水分解されるので好ましくは経口で投与さ
れる。エステルそれ自体が活性な場合、又は血液で加水
分解される場合は非経口投与で使用してもよい。式Ｉの
化合物の生理学的に加水分解できるエステルの例として
は、Ｃ1-6 アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、Ｃ1-6
アルカノイルオキシＣ1-6 アルキル、即ちアセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシ
メチル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルオキシＣ1-6 アル
キル、即ちメトキシカルボニルオキシメチル又はエトキ
シカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フ
ェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル、及び例えばペニシリン及びセファロスポリンの分野
で使用されている他の良く知られた生理学的に加水分解
可能なエステル類である。そのようなエステル類はその
分野でよく知られた通常の技術で製造することが出来
る。
【００２０】本明細書に記載されている構造式は本発明
の化合物の最良の代表的な化合物の構造式ではあるが、
本発明の展望内にある化合物の中には水素原子が分子中
の他の部分に移動し、結果的に分子中の原子間の化学結
合が再配列した互変異性体を形成していてもよい。構造
式が存在可能な全ての互変異性体を代表していることを
理解すべきである。
【００２１】式Ｉの化合物の合成は通常の出発物質及び
合成工程を用いた広く変化した方法によって行うことが
出来る。以下に示す合成法は、説明することを目的とす
る為のものであり、本発明の化合物を他の方法で合成す
ることを限定する為のものと解釈すべきではない。
【００２２】典型的には式Ｉの化合物は、反応式Ｉから
反応式ＶＩに示した工程、或いはそれらの変形の一つを
用いることによって合成出来る。反応式Ｉから反応式Ｖ
Ｉに示した全ての工程は、本分野に精通する熟練者によ
って容易に実施することが出来る標準的な工程である。
以下に示す特定の実施例は合成工程で用いられる特定の
条件を説明する為のものであり、又、決して条件を限定
する為のものではないことを理解すべきである。
【００２３】反応式中、Ｒ1 はカルボキシ基保護基であ
り、好ましくはＣ1-6 アルキル基であり；そして更に好
ましくはそれはメチル基、エチル基又はｔ−ブチル基で
ある。Ｒ1 がｔ−ブチル基である場合、それはトリフル
オロ酢酸で除去することが出来る。反応式ＩＶに於ける
Ｒd は、ｔ−ブトキシカルボニル基、又は２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチル基で代表されるアミド基保
護基である。
【００２４】
【化８】
【００２５】
【化９】
【００２６】
【化１０】
【００２７】
【化１１】
【００２８】
【化１２】
【００２９】
【化１３】
【００３０】
【化１４】
【００３１】［特定の態様の説明］以下に示す特定の実
施例は本発明の代表的な化合物の合成法を説明するもの
であり、本発明の範囲又は展望を限定するものと解釈す
べきではない。特に開示されてはいないが本発明によっ
て包含される化合物を合成する為にこれらの方法の変化
した方法を用いることは可能である。更に、いくらか異
なった形式で同じ化合物を合成する方法の変化は、本分
野に精通した熟練者にとってはまた明白なことであろ
う。
【００３２】全ての温度は、特別な場合を除いて摂氏
（Ｃ）で示されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）特性は標
準物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して
百万分の１（ｐｐｍ）で表す化学シフト（δ）で示され
ている。プロトンＮＭＲスペクトルデータに於いてそれ
ぞれの化学シフトに対する相対面積は分子中の特定の基
の水素原子の数に対応している。多重性としての化学シ
フトの性質は、幅広シングレット（ｂｓ）、幅広ダブレ
ット（ｂｄ）、幅広トリプレット（ｂｔ）、幅広カルテ
ット（ｂｑ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット
（ｍ）、ダブレット（ｄ）、カルテット（ｑ）、トリプ
レット（ｔ）、二重のダブレット（ｄｄ）、二重のトリ
プレット（ｄｔ）、二重のカルテット（ｄｑ）で表され
ている。ＮＭＲスペクトルの測定に使用される溶媒は、
ＤＭＳＯ−ｄ6 （重ジメチルスルホキシド）、Ｄ2 Ｏ
（重水）、ＣＤＣｌ3 （重クロロホルム）、及び他の通
常の重水素化された溶媒である。赤外線（ＩＲ）スペク
トルは官能基同定値の定まった吸収の波数（ｃｍ-1）の
みを示した。
【００３３】セライトはジョンズ−マンビルプロダクト
（Ｊｏｈｎｓ−ＭａｎｖｉｌｌｅＰｒｏｄｕｃｔｓ）社
のけいそう土の登録された商品名である。
【００３４】本明細書中に使用されている略語はこの分
野で通常広く用いられているものであり、その一部を以
下に示す： ＭＳ ：質量スペクトル ＨＲＭＳ ：高分解質量スペクトル Ａｒ ：アリール基 ＤＣＩ ：脱離化学イオン Ｈｅｘ ：ヘキサン ｔ−Ｂｕ ：三級ブチル基 ｈ ：時間 ｍｉｎ ：分 Ｐｈ ：フェニル基 Ｙ ：収量 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン Ｔｆ2 Ｏ ：無水トリフリック酸（無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸） Ｐｄ2 ｄｂａ3 ：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０） ＳＥＭＣｌ ：２−（トリメチルシリル）エトキシメ
チルクロリド ＩＳ ：イオンスプレイ
【００３５】
【実施例】
実施例 １４，４−ジメチル−７−（１−テトラロン）ジアゾニウ
ム−テトラフルオロボラート（Ｖａ） ４，４−ジメチル−７−アミノ−１−テトラロン（１
５．１０ｇ，７９．８９ｍｍｏｌ）に０°Ｃで水（２８
ｍＬ）で希釈した４８％フルオロホウ酸（２８ｍＬ）を
加えた。水（２８ｍＬ）中の亞硝酸ナトリウム（１３．
７５ｇ，１９９ｍｍｏｌ）の冷却した溶液を温度を約１
０°Ｃに保ちながらゆっくり加えた。この混合物を０°
Ｃに冷却し、濾過し、そして５％フルオロホウ酸（２０
０ｍＬ）で洗い、そして減圧下乾燥して２０．５ｇ
（Ｙ：８９％）の表題の化合物を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ９．１５（ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，
２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：１９３（ＭＨ+ −Ｎ2 Ｂ
Ｆ4 ）．
【００３６】実施例 ２４，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−テトラロン
（ＶＩａ） 化合物Ｖａ（１．１９ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を予め沸
騰させた硫酸（３ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の溶液に加え
た。１時間還流させた後に反応混合物を冷却し、そして
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
相は減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフ
（２０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行い、表題
の化合物６９０ｍｇ（Ｙ：８８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０
０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６
Ｈ）． 実施例 ３４，４−ジメチル−７−トリフルオロメタンスルホナー
ト−１−テトラロン（ＶＩＩａ） 無水ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物ＶＩａ（６９０ｍ
ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（０．７４ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）を０
°Ｃで加えた。反応混合物をそれから室温に温めた。１
６時間後に１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、そしてその
混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮し、１．１７ｇ（Ｙ：１００％）の表題の化合物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１
Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０
４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３２３（ＭＨ+ ）．
【００３７】実施例 ４５，５−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
（ＶＩＩＩａ）
【００３８】
【化１５】
【００３９】メタノール（１１ｍＬ）及びジメチルスル
ホキシド（１１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩａ（１．１５
ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルアミン
（１．０９ｍＬ，７．８２ｍｍｏｌ）、パラジウム（Ｉ
Ｉ）酢酸（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び１，３−
ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４４ｍｇ，
０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一酸
化炭素で飽和し、７０°Ｃで一酸化炭素の風船のもとで
３時間加熱した。室温に冷却した後反応混合物を水にあ
け酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフ（１５％ヘキサン中の酢酸
エチルで溶出）を行い、表題の化合物６９２ｍｇ（Ｙ：
９３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／
ｅ：２３３（ＭＨ+ ）．
【００４０】実施例 ５５，５−ジメチル−８−ヒドロキシ−８−（２−チエニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
カルボン酸メチルエステル（Ｘａ）
【００４１】
【化１６】
【００４２】テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物
ＶＩＩＩａ（２７５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に
−７８°Ｃで２−チエニルリチウム（テトラヒドロフラ
ン中１．０Ｍ溶液，１．７８ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）
を加えた。室温（２時間）に温めた後、反応混合物は濃
縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフ（１０％ヘキサ
ン中酢酸エチルで溶出）を行い、２５２ｍｇ（Ｙ：６７
％）の表題の化合物を得た。単離中、表題の化合物は安
定ではなく脱離反応が起こる。混合物はそのまま次の反
応に供した。
【００４３】実施例 ６５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８−（２−チエ
ニル）ナフタレン−２−カルボン酸（ＸＩａ）
【００４４】
【化１７】
【００４５】トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ｘａ（２
５２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸（３−６ｍｇ）を加えた。７０°Ｃで５分間加
熱した後、反応混合物は冷却し、減圧下濃縮した。残渣
はエチルアルコール（７ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ Ｎａ
ＯＨ（１０．０ｍｍｏｌ，１．０ｍＬ）を室温で加え
た。１６時間の後、過剰の１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を
加え、生じた沈殿を真空濾過して集め、１９５ｍｇ
（Ｙ：８６％）の表題の化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．８６（ｍ，２
Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５
０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２
Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３
３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：２８５（ＭＨ+ ）．
【００４６】実施例 ７４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−チエニル）〕−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ａ）
【００４７】
【化１８】
【００４８】無水メチレンクロリド（７ｍＬ）中の化合
物ＸＩａ（１９５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にオ
ギザリルクロリド（０．２０ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）
と２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０°Ｃで加え
た。反応混合物はそれから室温で攪拌した。２時間の
後、混合物は減圧下濃縮した。残渣を無水ピリジン（６
ｍＬ）に溶解し、これに４−アミノ安息香酸メチルエス
テル（アルドリッチ社製，１０４ｍｇ，０．６９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。２時間室温の後に混合物は１ＮＨＣｌで
希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして飽和重曹水
（２×１００ｍＬ）で洗浄した。それから有機相を分離
し、減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルでクロマトグラフ
（２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）を行い、表題の
化合物１６６ｍｇ（Ｙ：５８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｄ
ＣＩ）ｍ／ｅ：４１８（ＭＨ+ ）．
【００４９】実施例 ８４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−チエニル）〕−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ2 ａ）
【００５０】
【化１９】
【００５１】無水エチルアルコール（７ｍＬ）中の化合
物Ｉ1 ａ（１６６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に１
０Ｎ ＮａＯＨ（０．４０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。２４時間後に過剰の１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍ
Ｌ）を加えた。沈殿を真空濾過して集め、１Ｎ ＨＣｌ
で洗い、風乾して表題の化合物１３１ｍｇ（Ｙ：８２
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１２．７６（ｓ，
１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，６
Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６
Ｈ）．13 ＣＮＭＲ：１６６．９４，１６５．９９，１４８．６
５，１４３，２９，１４１．３０，１３２．６６，１３
２．５７，１３１．３７，１３０．２３，１２８．７
０，１２７．６４，１２７．２９，１２５．９４，１２
５．４１，１２５．１４，１２４．７８，１２４．１
２，１１９．４２，３７．７９，３３．４２，２７．６
７．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４０４（ＭＨ+ ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１６８８，１５９４，１５
２０ｃｍ-1． 元素分析：Ｃ24Ｈ21ＮＯ3 Ｓ・０．２５Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，７０．６５；Ｈ，５．３１；Ｎ，３．４
３． 実測値：Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．２４；Ｎ，３．２
１．
【００５２】実施例 ９５，５−ジメチル−８−ヒドロキシ−８−〔２−（３−
メチルチエニル）〕−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｘｂ）
【００５３】
【化２０】
【００５４】テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の化合物
ＶＩＩＩａ（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に
−５°Ｃで３−メチル−２−チエニルリチウム〔０．２
５ＭＴＨＦ溶液，５．１７ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ；３
−メチル−２−ブロモチオフェン（９０９ｍｇ，５．１
３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．４ｍＬ）溶
液に、−７８°Ｃでｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎヘキ
サン溶液，２．１５ｍＬ，５．３７５ｍｍｏｌ）を加え
て調製し、−７８°Ｃで５分経過後、その５．１７ｍＬ
をシリンジで化合物ＶＩＩＩａの溶液に移した〕を加え
た。室温に温めた後、反応混合物は濃縮し、残渣はシリ
カゲルでクロマトグラフ（１０％ヘキサン中の酢酸エチ
ルで溶出）を行い、表題の化合物７０ｍｇ（Ｙ：２５
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．９５（ｍ，２
Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１
０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４０
（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，
３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３
Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
３３１（ＭＨ+ ）．
【００５５】実施例 １０５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８−〔２−（３
−メチルチエニル）〕ナフタレン−２−カルボン酸（Ｘ
Ｉｂ）
【００５６】
【化２１】
【００５７】８−（２−チエニル）誘導体ＸＩａを合成
した方法を用いて２４０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の化
合物Ｘｂより表題の化合物ＸＩｂ２０９ｍｇ（Ｙ：９２
％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３
Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
２９９（ＭＨ+ ）．
【００５８】実施例 １１４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−〔２−（３−メチルチエニル）〕〕−２−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ
1 ｂ）
【００５９】
【化２２】
【００６０】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ1 ａを合成
した方法を用いて、化合物ＸＩｂ１９５ｍｇ（０．６５
ｍｍｏｌ）より表題の化合物２２０ｍｇ（Ｙ：７８％）
を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７１
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３
８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４３２（ＭＨ
+ ）．
【００６１】実施例 １２４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−〔２−（３−メチルチエニル）〕〕−２−ナフタレニ
ル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ2 ｂ）
【００６２】
【化２３】
【００６３】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを合成
した方法を用いて、２２０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の
化合物Ｉ1 ｂより表題の化合物５０ｍｇ（Ｙ：２４％）
を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１２．７３（ｓ，１
Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，５
Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４
５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３
Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
４１８（ＭＨ+ ）． ＨＲＭＳ：偏差２．２ｐｐＭ； 計算値：４１８．１４７７ 実測値：４１８．１４６８ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１６８８，１５９４，１５
２０ｃｍ-1
【００６４】実施例 １３５，５−ジメチル−８−ヒドロキシ−８−（５−ピリミ
ジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−カルボン酸メチルエステル（Ｘｃ）
【００６５】
【化２４】
【００６６】８−〔２−（３−メチルチエニル）〕誘導
体Ｘｂを合成した方法を用いて化合物ＶＩＩＩａ（５３
５ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）と５−ピリミジニルリチウ
ム（０．２９Ｍ ＴＨＦ溶液，１０．０ｍＬ，２．８８
ｍｍｏｌ；５−ブロモリミジンをＴＨＦ中、ｎ−ブチル
リチウムと−７８°Ｃで反応させて調製した）を−７８
°Ｃで反応させ、表題の化合物８４ｍｇ（Ｙ：１２％）
を得た。表題の化合物は単離の際不安定であり、脱離反
応が起こるので混合物はそのまま次の反応に使用した。
【００６７】実施例 １４５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８−（５−ピリ
ミジニル）ナフタレン−２−カルボン酸（ＸＩｃ）
【００６８】
【化２５】
【００６９】８−（２−チエニル）誘導体ＸＩａを合成
した方法を用いて１６７ｍｇ（０．５３５ｍｍｏｌ）の
化合物Ｘｃより１４０ｍｇ（Ｙ：９３％）の表題の化合
物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ９．２３（ｓ，１
Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝
８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４
１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：２８１（ＭＨ+ ）．
【００７０】実施例 １５４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（５−ピリミジニル）〕−２−ナフタレニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ1ｃ）
【００７１】
【化２６】
【００７２】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ1 ａを合成
した方法を用いて、１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の
化合物ＸＩｃより表題の化合物６０ｍｇ（Ｙ：２９％）
を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６
７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４７
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４１４（ＭＨ+ ）．
【００７３】実施例 １６４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（５−ピリミジニル）〕−２−ナフタレニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ2ｃ）
【００７４】
【化２７】
【００７５】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを合成
した方法を用いて、６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化
合物Ｉ1 ｃより表題の化合物を１６ｍｇ（Ｙ：２８％）
収得した。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１０．４５（ｓ，１
Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），
７．９３−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４００（ＭＨ+ ）． ＨＲＭＳ：偏差３．１ｐｐＭ； 計算値：４００．１６６１ 実測値：４００．１６４９ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１６８４，１５９６，１５
２６ｃｍ-1
【００７６】実施例 １７Ｎ−（２−ピリジル）トリフリミド
【００７７】
【化２８】
【００７８】表題の化合物は、コミンズ（Ｃｏｍｉｎ
ｓ）及びデハニ（Ｄｅｈｇｈａｎｉ），Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３巻，４２号，６２９９頁（１
９９２年）の方法に従って合成された。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．６６（ｍ，１Ｈ），
７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４
８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３５９（ＭＨ
+ ）．
【００７９】実施例 １８５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８−（トリフル
オロメタンスルホニルオキシ）ナフタレン−２−カルボ
ン酸メチルエステル（ＸＩＩａ）
【００８０】
【化２９】
【００８１】テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合
物ＶＩＩＩａ（６０６ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液
に−７８°Ｃで、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（１．０Ｍヘキサン溶液，２．８７ｍＬ，２．８７
ｍｍｏｌ）を加え、続いて−７８°Ｃで、Ｎ−（２−ピ
リジル）トリフリミド（１．０３ｇ，２．８７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物は−７８°Ｃで、０．５時間
攪拌し、それから室温に温めた。混合物は水で希釈し、
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わ
せ、減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフ
（５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけ、表題の化
合物８４４ｍｇ（Ｙ：８９％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．０５（ｍ，２Ｈ），
７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５
（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），２．４６（ｄ，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３
（ｓ，６Ｈ）．
【００８２】実施例 １９３−トリブチルスタニルフラン
【００８３】
【化３０】
【００８４】無水トルエン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ
フラン（アルドリッチ社製，３００ｇ，２０．４ｍｍｏ
ｌ）の溶液にビス（トリブチルチン）（アルドリッチ社
製，２７．８ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（アルド
リッチ社製，２３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物は１６時間加熱還流した。混合物は減圧
下濃縮し、残渣はＣ−１８シリカゲルクロマトグラフ
（１００％メチレンクロリドで溶出）にかけ表題の化合
物３．３１ｇ（Ｙ：５０％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６
（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｍ，
６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ），０．
９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ
／ｅ：３５９（ＭＨ+ ）．
【００８５】実施例 ２０５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８−（３−フリ
ル）ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（ＸＩ
ＩＩａ）
【００８６】
【化３１】
【００８７】無水の１−メチル−２−ピロリジノン（４
ｍＬ）中の化合物ＸＩＩａ（３０９ｍｇ，０．８５ｍｍ
ｏｌ）の溶液にトリフェニルアルシン（４９ｍｇ，０．
１６ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。５分経過の後、無水１−メチル−２−
ピロリジノン（１ｍＬ）中の３−トリブチルスタニルフ
ラン（６１０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をこの混合物に
加えた。室温で１時間の後、混合物は水で希釈し、酢酸
エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相は合わせ、
減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフ（１
０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）を行い、表題の化合
物２４０ｍｇ（Ｙ：９９％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：２８３（ＭＨ+ ）．
【００８８】実施例 ２１５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８−（３−フリ
ル）ナフタレン−２−カルボン酸（ＸＩｄ）
【００８９】
【化３２】
【００９０】エタノール（５ｍＬ）中の化合物ＸＩＩＩ
ａ（２１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に１０Ｎ
ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。３時間の後に過剰の１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を
加えた。沈殿を真空濾過して集め、１Ｎ ＨＣｌで洗
い、乾燥して表題の化合物１７５ｍｇ（Ｙ：８８％）を
得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．８４（ｓ，１
Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２
Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
２６９（ＭＨ+ ）．
【００９１】実施例 ２２４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−フリル）〕−２−ナフタレニル〕カルボニル〕
アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ｄ）
【００９２】
【化３３】
【００９３】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ1 ａの合成
に用いた方法を使用して１７５ｍｇ（０．６５３ｍｍｏ
ｌ）の化合物ＸＩｄより表題の化合物１４０ｍｇ（Ｙ：
５３％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５６
（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．３５
（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４０２（ＭＨ+ ）．
【００９４】実施例 ２３４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−フリル）〕−２−ナフタレニル〕カルボニル〕
アミノ〕安息香酸（Ｉ2 ｄ）
【００９５】
【化３４】
【００９６】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａの合成
に用いた方法を使用して１４０ｍｇ（０．３５ｍｍｏ
ｌ）の化合物Ｉ1 ｄより表題の化合物１１４ｍｇ（Ｙ：
８４％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１２．７６（ｓ，１
Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．７５
（ｍ，８Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１
８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｄ
ＣＩ）ｍ／ｅ：３３８（ＭＨ+ ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１６８８，１５９４，１５
２２ｃｍ-1 元素分析：Ｃ24Ｈ21Ｎ1 Ｏ4 ・０．３５０Ｈ2 Ｏ： 計算値： Ｃ，７３．２１；Ｈ，５．５６；Ｎ，３．５
６． 実測値： Ｃ，７３．００；Ｈ，５．４３；Ｎ，３．３
５．
【００９７】実施例 ２４３−トリブチルスタニルチオフェン
【００９８】
【化３５】
【００９９】３−トリブチルスタニルフランの合成に用
いた方法を使用して、２．５０ｇ（１５．３９ｍｍｏ
ｌ）の３−ブロモチオフェンより表題の化合物１．３１
ｇ（Ｙ：２３％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．４６（ｍ，１Ｈ），
７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６
（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｍ，６
Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３７５（ＭＨ+ ）．
【０１００】実施例 ２５４−〔〔〔〔５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−オキソ）−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（ＸＶＩａ）
【０１０１】
【化３６】
【０１０２】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ1 ａの合成
に用いた方法を使用して１．６８ｇ（７．７１ｍｍｏ
ｌ）の化合物ＸＶａ（Ｒa 及びＲb がメチル基である式
ＸＶの化合物）より表題の化合物２．１０ｇ（Ｙ：７８
％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６
１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０
７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３５２（ＭＨ+ ）．
【０１０３】実施例 ２６４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）〕−２−ナ
フタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチルエス
テル（ＸＸａ）
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合
物ＸＶＩａ（７３５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に
−７８°Ｃでリチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ
テトラヒドロフラン溶液，４．６１ｍＬ，４．６１ｍｍ
ｏｌ）を加え、それから−７８°Ｃで、Ｎ−（２−ピリ
ジル）トリフリミド（８２４ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を−７８°Ｃで、０．５時間攪拌
し、それから室温に温めた。反応混合物は減圧下濃縮
し、残渣はシリカゲルクロマトグラフ（１０％ヘキサン
中酢酸エチルで溶出）にかけ、表題の化合物５６０ｍｇ
（Ｙ：５５％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，３Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７５
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｄ
ＣＩ）ｍ／ｅ：４８４（ＭＨ+ ）．
【０１０６】実施例 ２７４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−チエニル）〕−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ｅ）
【０１０７】
【化３８】
【０１０８】１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）
中の化合物ＸＸａ（１２５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の
溶液に室温で、１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍ
Ｌ）中のトリフェニルアルシン（１５ｍｇ，０．０５ｍ
ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（０）（７．４ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、及び
３−トリブチルスタニルチオフェン（２１２ｍｇ，０．
５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２４時間の後に、水
（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機
相を分離し、飽和カリウムフルオリド水溶液で３０分攪
拌した。有機相を再び分離し、減圧下濃縮し、残渣はシ
リカゲルクロマトグラフ（２０％ヘキサン中酢酸エチル
で溶出）にかけ、表題の化合物７８ｍｇ（Ｙ：７２％）
を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１
Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１
７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３
６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４１８（ＭＨ
+ ）．
【０１０９】実施例 ２８４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−チエニル）〕−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ2 ｅ）
【０１１０】
【化３９】
【０１１１】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを合成
した方法を使用して、７８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の
化合物Ｉ1 ｅより表題の化合物４６ｍｇ（Ｙ：６１％）
を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１２．７２（ｓ，１
Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，５
Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），
７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），
６．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４０４（ＭＨ+ ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１６８８，１５９４，１５
２０ｃｍ-1 元素分析：Ｃ24Ｈ21ＮＯ3 Ｓ・０．５Ｈ2 Ｏ： 計算値： Ｃ，６９．８８；Ｈ，５．３８；Ｎ，３．４
０． 実測値： Ｃ，６９．９６；Ｈ，５．０５；Ｎ，３．２
９．
【０１１２】実施例 ２９Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−４
−〔〔〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−ジ
メチル−８−オキソ〕−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（ＸＶＩＩａ）
【０１１３】
【化４０】
【０１１４】無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０
ｍＬ）中の化合物ＸＶＩａ（３．４５ｇ，９．８３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、０°Ｃで６０％ナトリウムヒドリド
（４３３ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガス
の発生が終わってから２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチルクロリド（２．４５ｇ，１４．７３ｍｍｏｌ）
をゆっくり加えた。室温で１６時間の後、混合物は１０
％重曹水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで
抽出した。有機相は減圧下濃縮し、残渣はクロマトグラ
フ（２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけ、表題
の化合物２．６５ｇ（Ｙ：５６％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２
３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），
２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６
Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３６４（Ｍ+ −ＯＣＨ2 ＣＨ2
Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）．
【０１１５】実施例３０Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−４
−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−ジ
メチル−８−（３−ピリジニル）−８−ヒドロキシ］−
２−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチ
ルエステル（ＸＶＩＩＩａ）
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】８−（５−ピリミジニル）誘導体Ｘｃを製
造した方法を使用して、３−ブロモピリジンをＴＨＦ中
でｎ−ブチルリチウムで−７８℃の温度で処理して製造
した３−ピリジニルリチウム（０．３２ＭのＴＨＦの溶
液、８．０ｍｍｏｌ、２５．０ｍｌ）と化合物（ＸＶＩ
Ｉａ）（１．８６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）との反応によ
って表題生成物１．０６ｇ（収率４９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．４２（ｄｄ，Ｊ
＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝
２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），
７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００
（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，２
Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），
２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４
８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９
（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，
９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４３１（ＭＨ+ ）．
【０１１８】実施例３１４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（３−ピリジニル）８−ヒドロキシ］−
２−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］安息香酸メチ
ルエステル（ＸＩＸａ）
【０１１９】
【化４２】
【０１２０】化合物ＸＶＩＩＩａ（８６５ｍｇ、１．５
４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍＬ）の溶液に１
Ｎの塩酸（１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を６５
℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。飽和重
炭酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を次いで酢酸エ
チル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を次いで混ぜ
合せ、真空中で濃縮し、そしてこの残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィーで処理し（塩化メチレン中の１０
％メチルアルコールで溶離した）表題生成物の５２８ｍ
ｇ（収率８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ
＝４．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝
２．０，Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，１），８．０
１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ
＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０
（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６
０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３８
（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４３１（Ｍ
Ｈ+ ）．
【０１２１】実施例３２４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−ピリジニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ｆ）
【０１２２】
【化４３】
【０１２３】化合物ＸＩＸａ（５２８ｍｇ、１．２３ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）の溶液にｐ−トルエン
スルホン酸−水和物（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）
を加えた。９０℃で２．５時間の加熱後に、この反応混
合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウ
ムで希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出
した。この有機相を混ぜ合せ、真空中で濃縮し、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン中の
１０％メチルアルコールで溶離した）で処理して表題生
成物の３９０ｍｇ（収率７７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．６１（ｍ，２
Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８
３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ ３Ｈ），２．４３
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４１３（ＭＨ+ ）．
【０１２４】実施例３３４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−ピリジニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ2 ｆ）
【０１２５】
【化４４】
【０１２６】エタノール及びテトラヒドロフランの１：
１の溶液（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ 1 ｆ（１．０９ｇ、
２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０Ｎ ＮａＯＨ（２
７．０ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）を室温で加えた。２４時
間後に、１Ｎ ＨＣｌを添加して反応混合物を中性に
し、次いで真空中で濃縮した。この残留物を次いでジメ
チルエーテル（不均質な混合物）で希釈し、気体のＨＣ
ｌを添加して酸性にした。酸性後に、この混合物を真空
中で濃縮し、残留物をＣ−１８シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（１００％水で塩を溶離し、且つ１００％メタ
ノールで生成物を溶離した）で処理して表題生成物の５
４０ｍｇ（収率５２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １２．７１（ｂｓ，１
Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，２
Ｈ），７．８０（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｅ：３９９（ＭＨ+ ）．ＩＲ（ＫＢＲ）：３４２２，２
９１８，１６８２，１５９８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．
ｆｏｒ Ｃ25Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 ・１．２ Ｈ2 Ｏ：Ｃ，７
１．３３；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．６５．Ｆｏｕｎｄ：
Ｃ，７１．０３；Ｈ，５．７４；Ｎ，６．３５．
【０１２７】実施例３４１−メチル−２−（トリブチルスタニル）ピロール
【０１２８】
【化４５】
【０１２９】ベイリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，１９８６，２７，４４０７−１０）の文献に記
載の方法に従って製造した。
【０１３０】実施例３５４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−Ｎ−メチルピロリル］−２−ナフタレニル］カ
ルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ 1 ｇ）
【０１３１】
【化４６】
【０１３２】化合物Ｉ1 ｅの製造法を使用して、化合物
ＸＸａ（０．２４８ｍｍｏｌ）の１２０ｍｇから表題生
成物の６０ｍｇ（収率５８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４
（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
１５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３９
（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２
Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
４１５（ＭＨ+ ）．
【０１３３】実施例３６４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−Ｎ−メチルピロリル）］−２−ナフタレニル］
カルボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ
2 ｇ）
【０１３４】
【化４７】
【０１３５】８−（２−チエル）誘導体Ｉ2 ａを製造し
た方法を使用して、化合物Ｉ1 ｇ（０．１４５ｍｍｏ
ｌ）の６０ｍｇから表題生成物の３０ｍｇ（収率５２
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０．４５（ｓ，１
Ｈ），７．８４（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０
５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ ３Ｈ），２．３５
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４０１（ＭＨ+ ）．ＩＲ
（ＫＢｒ）２９６０，１６８８，１５９６，１５２２，
１４１０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ25Ｈ24Ｎ
2 Ｏ3 ・０．５ Ｈ2 Ｏ：Ｃ，７３．３３；Ｈ，６．１
５；Ｎ，６．８４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．０６；Ｈ，
６．０２；Ｎ，６．６２．
【０１３６】実施例３７４−［［［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−オキソ−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］安息香酸メ
チルエステル（ＸＶＩＩｂ）
【０１３７】
【化４８】
【０１３８】室温で化合物ＸＶＩａ（４．６６ｇ、１
３．２８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２２ｍＬ）
の溶液を４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、
１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジ−ｔ−ブチルジ
カルボネート（３．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水
アセトニトリル（７ｍＬ）の溶液を急速に攪拌しながら
一滴づつ加えて処理した。室温で１６時間後にこの混合
物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離した）
で処理し、４．２９ｇ（収率７２％）の表題生成物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３
２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０
８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６
Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
４５２（ＭＨ+ ）．
【０１３９】実施例３８４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（４−ピリジニル）−８−ヒドロキシ］
−２−ナフタレニル］カルボニル］Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−アミノ］安息香酸メチルエステル（ＸＶＩＩ
Ｉｂ）
【０１４０】
【化４９】
【０１４１】８−（５−ピリミジニル）誘導体Ｘｃを製
造した方法を使用する、化合物ＸＶＩＩＩ（１．０１
ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と４−ピリジニルリチウム（Ｔ
ＨＦ中の０．３２Ｍ溶液、３．４ｍｍｏｌ、１０．５ｍ
ｌ；ＴＨＦ中の４−ブロモピリジンを−７８℃の温度で
ｎ−ブチルリチウムで処理して製造した）との反応によ
り１６８ｍｇ（収率１４％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３
８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１３
（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．
６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），
１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ
（ＩＳ）ｍ／ｅ： ５３１（ＭＨ+ ）．
【０１４２】実施例３９４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（４−ピリジニル）−８−ヒドロキシ］
−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メ
チルエステルＸＩＸｂ
【０１４３】
【化５０】
【０１４４】化合物ＸＶＩＩＩｂ（１６０ｍｇ、０．３
０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に塩化メチ
レン（０．６０ｍＬ）のトリフルオロ酢酸の９０％溶液
を室温で加えた。３０分後に反応混合物を真空中で濃縮
し、１５０ｍｇ（収率９９％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ９．０４（ｓ，１
Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８
４−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８
４（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９６（ｍ，３Ｈ），
１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３
Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：４
３１（ＭＨ+ ）．
【０１４５】実施例４０４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（４−ピリジニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ｈ）
【０１４６】
【化５１】
【０１４７】８−（３−ピリジニル）誘導体Ｉ1 ｆを製
造した方法を使用して、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏ
ｌ）の化合物ＸＩＸｂから８２ｍｇ（収率６０％）の表
題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．０
１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３
２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４２
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：４１３（ＭＨ + ）
【０１４８】実施例４１４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（４−ピリジニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ2 ｈ）
【０１４９】
【化５２】
【０１５０】８−（５−ピリミジニル）誘導体Ｉ2 ａを
製造した方法を使用して、化合物Ｉ 1 ｈの８２ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）から表題生成物の３０ｍｇ（収率
３８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０．４３（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９
０（ｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／
ｅ：３９９（ＭＨ+ ）．ＨＲＭＳ ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ：３９９．１７０９．Ｆｏｕｎｄ：３９９．１７０
６． ０．６ｐｐＭ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ．ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３４４０，２９６０，１６７０，１６０２．
【０１５１】実施例４２４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−［１−（２−トリメチルシラニル−エト
キシメチル）−２−イミダゾリル］−８−ヒドロキシ−
２−ナフタレニル］カルボニル］Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ］安息香酸メチルエステル
【０１５２】
【化５３】
【０１５３】８−（５−ピリミジニル）誘導体Ｘｃを製
造した方法を使用する、化合物ＸＶＩＩｂ（１．２５
ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と１−（２−トリメチルシラニ
ルエトキシメチル）−２−ミダゾイルリチウム（ＴＨＦ
中の０．３０Ｍ溶液、３．９ｍｍｏｌ、１３．０ｍｌ；
保護イミダゾールを−７８℃の温度でｎ−ブチルリチウ
ムで処理して製造した）との反応により５６０ｍｇ（収
率３１％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝
８．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１
３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝
１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，
１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．５５−４．４２
（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．
４３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ），
２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０
（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．
７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），
１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．８
１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）
ｍ／ｅ：６５０（ＭＨ + ）．
【０１５４】実施例４３４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−［１−（２−トリメチルシラニル−エト
キシメチル）−２−イミダゾリル］−８−ヒドロキシ−
２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メチ
ルエステル
【０１５５】
【化５４】
【０１５６】８−（４−ピリミジニル）誘導体ＸＩＸｂ
を製造した方法を使用して、実施例４２の生成物の５６
０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）から４７３ｍｇ（収率９９
％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ９．２３（ｂｓ，１
Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７６−
７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２
Ｈ），７．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．
４０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８
（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．
６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），
１．３６（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．０
４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：５５０（Ｍ
Ｈ+ ）．
【０１５７】実施例４４４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（２−イミダゾリル）８−ヒドロキシ］
−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メ
チルエステル（ＸＩＸｃ）
【０１５８】
【化５５】
【０１５９】実施例４３（４７３ｍｇ、０．８６ｍｍｏ
ｌ）で製造した化合物のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）
の溶液にテトラブチルフッ化アンモニウム（５．１７ｍ
ｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｎ溶液の５．１７ｍ
Ｌ）を加えた。１６時間の還流の後に反応混合物を真空
中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで
水（５０ｍＬ×２）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリ
ウムによって乾燥させ、そして真空中で濃縮して２１５
ｍｇ（収率６０％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ ７．８２−７．７７
（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．
３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９８−
１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１
Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２２
（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ
／ｅ：４２０（ＭＨ + ）．
【０１６０】実施例４５４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−イミダゾリル）］−２−ナフタレニル］カルボ
ニル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ｉ）
【０１６１】
【化５６】
【０１６２】８−（３−ピリジニル）誘導体Ｉ1 ｆを製
造した方法を使用して、化合物ＸＩＸｃの２１５ｍｇ
（０．５１ｍｍｏｌ）から表題生成物の９４ｍｇ（収率
４６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ ７．８０−７．７５
（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．
３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９
２（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．６８（３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ
／ｅ：４０２（ＭＨ+ ）．
【０１６３】実施例４６４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−イミダゾリル）］−２−ナフタレニル］カルボ
ニル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ2 ｉ）
【０１６４】
【化５７】
【０１６５】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを製造
した方法を使用して、化合物Ｉ1 ｉの９４ｍｇ（０．２
３ｍｍｏｌ）から４９ｍｇ（収率５４％）の表題生成物
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １４．５２（ｂｓ，１
Ｈ），１２．７２（ｂｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１
Ｈ），７．９８−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．７３
（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），
１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ） ３８６（Ｍ
Ｈ- ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，２９６２，１６
８４，１５９６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ23
Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 ・１．０ Ｈ2 Ｏ・１．０ ＨＣｌ・０．
３０ ＣＨ3ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ：Ｃ，６２．０６；
Ｈ，５．６８；Ｎ，８．９７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．
３３；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．６０．
【０１６６】実施例４７４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（４−イソキノリニル）−８−ヒドロキ
シ］−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香
酸メチルエステル（ＸＶＩＩＩｄ）
【０１６７】
【化５８】
【０１６８】８−（５−ピリミジニル）誘導体Ｘｃを製
造した方法を使用して、化合物ＸＶＩＩｂ（１．０４
ｇ、２．３１ｍｍｌ）と４−イソキノリニルリチウム
（ＴＨＦ中の０．３０Ｍ溶液、３．５ｍｍｏｌ、１１．
６ｍｌ；４−ブロモイソキノリンを−７８℃の温度でｎ
−ブチルリチウムで処理して製造した）との反応によっ
て４２５ｍｇ（収率３２％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ９．３８（ｓ，１
Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８８−
７．８５（Ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，３
Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０４−
７．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６
３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，
１Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０
（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，
９Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：５８１（ＭＨ+）．
【０１６９】実施例４８４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（４−イソキノリニル）−８−ヒドロキ
シ］−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香
酸メチルエステル（ＸＩＸｄ）
【０１７０】
【化５９】
【０１７１】８−（４−ピリジニル）誘導体ＸＩＸｂを
製造した方法を使用して、化合物ＸＶＩＩＩｄの４２５
ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）から３５１ｍｇ（収率９９
％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ９．３５（ｍ，１
Ｈ），７．８９−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．２９−
７．１６（ｍ，７Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５
６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，
１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２
（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ
／ｅ：４８１（ＭＨ+ ）．
【０１７２】実施例４９４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（４−イソキノリニル）］−２−ナフタレニル］カル
ボニル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ1ｊ）
【０１７３】
【化６０】
【０１７４】８−（３−ピリジニル）誘導体Ｉ1 ｆを製
造した方法を使用して、化合物ＸＩＸｄの３５１ｍｇ
（０．７３ｍｍｏｌ）から２８０ｍｇ（収率８３％）の
表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ９．３１（ｓ，１
Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７
９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２
−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），
６．２２（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５
２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｅ：４６３（ＭＨ+ ）．
【０１７５】実施例５０４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（４−イソキノリニル）］−２−ナフタレニル］カル
ボニル］アミノ］安息香酸（Ｉ2 ｊ）
【０１７６】
【化６１】
【０１７７】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを製造
した方法を使用して、化合物Ｉ1 ｊの２８０ｍｇ（０．
６１ｍｍｏｌ）から２４０ｍｇ（収率８８％）の表題生
成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０．３９（ｓ，１
Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），
８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−
７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４４９（ＭＨ+ ）．ＩＲ
（ＫＢｒ）：３４２０，２９６０，１６９９，１５９
４，１５２４．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ29Ｈ
24Ｎ2 Ｏ3 ・１．０ ＨＣｌ・１．２５ Ｈ2 Ｏ：Ｃ，
６８．６３；Ｈ，５．４６；Ｎ，５．５２．Ｆｏｕｎ
ｄ：Ｃ，６８．６３；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．２０．
【０１７８】実施例５１Ｎ−４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５−ジメチル−８−（３−キノリニル）−８−ヒドロキ
シ］−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香
酸メチルエステル（ＸＶＩＩＩｅ）
【０１７９】
【化６２】
【０１８０】８−（５−ピリミジニル）誘導体Ｘｃを製
造した方法を使用して、化合物ＸＶＩＩｂ（８６５ｍ
ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と３−キノリニルリチウム（Ｔ
ＨＦ中の０．３０Ｍ溶液、２．８８ｍｍｏｌ、９．６ｍ
ｌ；３−ブロモキノリンを−７８℃の温度でｎ−ブチル
リチウムで処理して製造した）との反応によって３５２
ｍｇ（収率３２％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．８（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８０−
７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３
Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１
７−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
２．３８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８
（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．
４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１８
（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：５８１（Ｍ
Ｈ+ ）．
【０１８１】実施例５２４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（３−キノリニル）−８−ヒドロキシ−
２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メチ
ルエステル（ＸＩＸｅ）
【０１８２】
【化６３】
【０１８３】８−（４−ピリジニル）誘導体ＸＩＸｂを
製造した方法を使用して、化合物ＸＩＸｂの３５０ｍｇ
（０．６０ｍｍｏｌ）から２８９ｍｇ（収率９９％）の
表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ９．５０（ｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２
−８．２９（ｍ，３Ｈ），７．９８−７．７５（ｍ，７
Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，３Ｈ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．
１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１
（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．
４０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：４８１（ＭＨ
+ ）．
【０１８４】実施例５３４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−キノリニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ｋ）
【０１８５】
【化６４】
【０１８６】８−（３−ピリミジニル）誘導体Ｉ1 ｆを
製造した方法を使用して、化合物ＸＩＸｅの２８９ｍｇ
（０．６０ｍｍｏｌ）から２５４ｍｇ（収率９１％）の
表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．８８（ｄｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
８．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．７１
（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．６０−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．２２
（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３
Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２
７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：４６３（Ｍ
Ｈ+ ）．
【０１８７】実施例５４４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−キノリニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸（Ｉ2 ｋ）
【０１８８】
【化６５】
【０１８９】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを製造
した方法を使用して、化合物Ｉ1 ｋの２５４ｍｇ（０．
５５ｍｍｏｌ）から１８５ｍｇ（収率７５％）の表題生
成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０．４４（ｓ，１
Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８
４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９
３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６
−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．４１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４４９（ＭＨ+ ）．ＩＲ
（ＫＢｒ）：３４２０，１７０２，１６５６，１５９
４．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ29Ｈ 24Ｎ2 Ｏ3
・１．５ Ｈ2 Ｏ：Ｃ，６８．０３；Ｈ，５．５１；
Ｎ，５．４７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７１；Ｈ，５．
５２；Ｎ，５．１０．
【０１９０】実施例５５Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−４
−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−ジ
メチル−８−（２−チアゾリル）−８−ヒドロキシ−２
−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メチル
エステル（ＸＶＩＩＩｆ）
【０１９１】
【化６６】
【０１９２】８−（５−ピリミジニル）誘導体Ｘｃを製
造した方法を使用して、化合物ＸＶＩＩａ（１．６２
ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と２−チアゾリルリチウム（Ｔ
ＨＦ中の０．３２Ｍ溶液、１５．０ｍｌ、４．８ｍｌ；
２−ブロモチアゾールを−７８℃の温度でｎ−ブチルリ
チウムで処理して製造した）との反応によって４９７ｍ
ｇ（収率２６％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７
（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６１
（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．
２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．
３１（ｓ，６Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ），
０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ： ５６
７（ＭＨ+ ）．
【０１９３】実施例５６４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（２−チアゾリル）−８−ヒドロキシ］
−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メ
チルエステル（ＸＩＸｆ）
【０１９４】
【化６７】
【０１９５】８−（３−ピリジニル）誘導体ＸＩＸａを
製造した方法を使用して、化合物ＸＶＩＩＩｆの４９７
ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）から１２６ｍｇ（収率３３
％）表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６
９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４８
（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．
０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８
（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）
ｍ／ｅ：４３７（ＭＨ+ ）．
【０１９６】実施例５７４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−チアゾリル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸メチルエステル（Ｉ1 ｍ）
【０１９７】
【化６８】
【０１９８】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを製造
した方法を使用して、化合物ＸＩＸｆの１２６ｍｇ
（０．２９ｍｍｏｌ）から４４ｍｇ（収率３６％）表題
生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．０
４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝
３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４
４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４９１（ＭＨ+ ）．
【０１９９】実施例５８４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（３−チアゾリル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸（Ｉ2 ｍ）
【０２００】
【化６９】
【０２０１】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを製造
した方法を使用して、化合物Ｉ1 ｍの４４ｍｇ（０．１
０ｍｍｏｌ）から１４ｍｇ（収率３３％）の表題生成物
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０．４７（ｓ，１
Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９
４−７．８３（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４
１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ：４０３（ＭＨ- ）．ＩＲ
（ＫＢｒ）：３４３２，１６８４，１５９６，１５２
８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ23Ｈ20Ｎ 2 Ｏ3
Ｓ，・ ０．５０Ｈ2 Ｏ：Ｃ，６１．４０；Ｈ，４．９
３；Ｎ，６．２３．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．６４；Ｈ，
５．２１；Ｎ，５．９６．
【０２０２】実施例５９Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトチキシメチル］−
４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（２−ピリジニル）−８−ヒドロキシ］
−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メ
チルエステル（ＸＶＩＩＩｇ）
【０２０３】
【化７０】
【０２０４】８−（５−ピリジニル）誘導体Ｘｃを製造
した方法を使用して、化合物ＸＶＩＩａ（１．１５ｇ，
２．３９ｍｍｏｌ）と２−ピリジニルリチウム（ＴＨＦ
中の０．３２Ｍ溶液，１４．９ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ；
２−ブロモピリジンを−７８℃の温度でｎ−ブチルリチ
ウムで処理して製造した）との反応によって４７０ｍｇ
（収率３５％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．５２−８．５０
（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３
（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４
８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝
１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５
４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），
１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．５０
（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，
３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．０３
（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：５６１（Ｍ
Ｈ+ ）．
【０２０５】実施例６０４−［［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５−
ジメチル−８−（２−ピリジニル）−８−ヒドロキシ］
−２−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］安息香酸メ
チルエステル（ＸＩＸｇ）
【０２０６】
【化７１】
【０２０７】８−（３−ピリジニル）誘導体ＸＩＸａを
製造した方法を使用して、化合物ＸＶＩＩＩａの４７０
ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）から２０８ｍｇ（収率５８
％）の表題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ
＝４．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．８
１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５
９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８
０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３
Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−
１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１
Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４３１（ＭＨ+）．
【０２０８】実施例６１４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−ピリジニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸メチルエステル
【０２０９】
【化７２】
【０２１０】８−（３−ピリジニル）誘導体Ｉ1 ｆを製
造した方法を使用して、化合物ＸＩＸｇの２０８ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）から６２ｍｇ（収率３１％）の表
題生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．７２−８．６８
（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８
（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｅ：４１３（ＭＨ+ ）．
【０２１１】実施例６２４−［［［［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−８
−（２−ピリジニル）］−２−ナフタレニル］カルボニ
ル］アミノ］安息香酸（Ｉ2 ｎ）
【０２１２】
【化７３】
【０２１３】８−（２−チエニル）誘導体Ｉ2 ａを製造
した方法を使用して、化合物Ｉ1 ｎの６２ｍｇ（０．１
５ｍｍｏｌ）から４７ｍｇ（収率７８％）の表題生成物
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ９．２４（ｂｓ，１
Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８
９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６
６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３
Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４
０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３９９（ＭＨ + ）．ＩＲ
（ＫＢｒ）：３４４５，２９６０，１６８０，１５９
６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ25Ｈ22Ｎ2 Ｏ3
・ １．２５Ｈ2 Ｏ：Ｃ，７１．３３；Ｈ，５．８７；
Ｎ，６．６５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．４８；Ｈ，
５．９５；Ｎ，６．２４．
【０２１４】実施例６３４，４−ジメチル−７−ヨウド−１−テトラロン（ＸＸ
ＩＩａ）
【０２１５】４，４−ジメチル−７−アミノ−１−テト
ラロン（ＸＸＩａ）（１．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）
の濃塩酸（４．６９ｍＬ）溶液に氷水（３．１３ｍＬ）
を加えた。この反応混合物を次いで氷−塩浴を使用して
０℃に冷却した。０〜５℃の温度に維持しながら亜硝酸
ナトリウム（０．７６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の水溶液
を攪拌しつつ滴下してこの反応混合物をジアゾ化した。
１５分間の攪拌後に反応混合物をヨウ化カリウム（３．
６３ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１８．８ｍＬ）
に加えた。有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ヘキサンの５％酢酸エチルで
溶離した）で処理して１．５６ｇ（収率５４％）の表題
生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．
０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６
Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３０１（ＭＨ + ）．
【０２１６】実施例６４４−ビニル安息香酸メチル
【０２１７】
【化７４】
【０２１８】４−ビニル安息香酸（アルドリッチ，２．
１８ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１
４．０ｍＬ）の溶液を１．８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（アルドリッチ，２．４６
ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（アルドリッ
チ，３．１３ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。
この反応混合物を室温まで暖め、３時間攪拌した。この
混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、この溶液を
塩水（５０ｍＬ）で洗った。有機相を次いで分離し、真
空中で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（ヘキサンの５％酢酸エチルで溶離した）で処理
し、１．０５ｇ（収率４４％）の表題生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１
７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ
／ｅ：１６３（ＭＨ+ ）．
【０２１９】実施例６５４−［［（Ｅ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５−ジメチル−８−オキソ）−２−ナフタレニル］
エテニル］安息香酸メチルエステル（ＸＸＩＩＩａ）
【０２２０】
【化７５】
【０２２１】４，４−ジメチル−７−ヨード−１−テト
ラロン（ＸＸＩＩａ）（１．５５ｇ，５．１７ｍｍｏ
ｌ）及び４−ビニル安息香酸メチル（１．６７ｇ，１
０．３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムミド（１６．０ｍ
Ｌ）の溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（アルドリッチ，
５８ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）、テトラブチル塩化ア
ンモニウム水和物（アルドリッチ，１．４９ｇ，５．１
７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（マリンクロット，
１．０９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を４時間７０℃に加熱し、次いで室温で１６時間攪拌し
た。酢酸エチル（５０ｍＬ）をこの混合物に加え、この
溶液を塩水（５０ｍＬ）で洗った。有機相を真空中で濃
縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキ
サンの１０％酢酸エチルで溶離した）で処理して１．２
９ｇ（収率７５％）の表題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４
５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２
Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
３３５（ＭＨ+ ）．
【０２２２】実施例６６４−［［（Ｅ）−［５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５−ジメチル−８−（３−ピリジニル）−８−ヒド
ロキシ］−２−ナフタレニル］エテニル］安息香酸メチ
ルエステル（ＸＸＩＶａ）
【０２２３】
【化７６】
【０２２４】８−（５−ピリニジニル）誘導体Ｘｃを製
造した方法を使用することにより、化合物ＸＸＩＩＩａ
（１．３１ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）と３−ピリジニルリ
チウム（ＴＨＦの０．３２Ｍ溶液，２５．０ｍｌ，８．
０ｍｍｏｌ；３−ブロモピリジンをｎ−ブチルリチウム
で−７８℃の温度で処理して製造した）との反応により
８８１ｍｇ（収率５４％）の表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝
３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４
９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，
２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１
（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．
９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３
（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，
３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４１４（ＭＨ+ ）．
【０２２５】実施例６７４−［［（Ｅ）−［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチ
ル−８−（３−ピリジニル）−２−ナフタレニル］エテ
ニル］安息香酸メチルエステル（Ｉ3 ａ）
【０２２６】
【化７７】
【０２２７】８−（３−ピリジニル）誘導体Ｉ1 ｆを製
造した方法を使用して、化合物Ｉ3ａの８８０ｍｇ
（２．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物７０９ｍｇ（収率
８４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．６６−８．６３
（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４
５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９
（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１
６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（Ｄ
ＣＩ）ｍ／ｅ：３９６（ＭＨ+ ）．
【０２２８】実施例６８４−［［（Ｅ）−［５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチ
ル−８−（３−ピリジニル）−２−ナフタレニル］エテ
ニル］安息香酸（Ｉ4 ａ）
【０２２９】
【化７８】
【０２３０】化合物Ｉ3 ａ（７０９ｍｇ，１．７９ｍｍ
ｏｌ）のエチルアルコール（１０ｍｌ）及びテトラヒド
ロフラン（３ｍｌ）の溶液に１０Ｎ ＮａＯＨ（２５．
０ｍｍｏｌ，２．５０ｍＬ）を７０℃で加えた。１５分
後に、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の加剰量を加え、沈澱
物を真空濾過で集めた。この固体をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（塩化メチレンの１０％メチルアルコール
で溶離した）で処理して５６０ｍｇ（収率８２％）の表
題生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．９４−８．９２
（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１
６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ
／ｅ：３８２（ＭＨ+）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４，
２９５６，１６８０，１６０４ｃｍ-1；Ａｎａｌ．ｃａ
ｌｃ．ｆｏｒ Ｃ26Ｈ22Ｎ1 Ｏ2 ・ １．０ＨＣｌ・
１．０Ｈ2 Ｏ：Ｃ，７１．８０；Ｈ，５．７９；Ｎ，
３．２２． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．１２；Ｈ，５．７
５；Ｎ，３．０９．
【０２３１】本発明を下記の生物学的試験によってさら
に説明する。これらの試験は本発明を説明するためのも
のであり、本発明を限定するものではない。
【０２３２】リノマウス研究 式Ｉの代表的な化合物について、リノ（ｒｈｉｎｏ）マ
ウスの卵形のう減少（ｕｔｒｉｃｕｌｉ ｒｅｄｕｃｔ
ｉｏｎ）のそれらの作用効果を試験し、全てトラス形の
レチン酸と直接に比較した。
【０２３３】リノマウス卵形のう減少測定 生後６〜９週の雌の無毛のリノマウス（ｈｒrh／ｈ
ｒrh）をブリストル−マイヤーズスクイブ社の社内で作
り出した。エタノールビヒクル（５０μｌ）中の試験用
レチノイドをリノマウスの背面域（ほぼ１．５×３ｃｍ
2 ）に一日一回５日間（月〜金曜日）塗った。種々のレ
チノイドについて、投与量応答を０．０００３３ｍＭ〜
１６．５ｍＭの範囲の濃度で得た。これらのマウスを次
の週の月曜日にＣＯ2 吸入法により犠牲にした。７／
８”（２２．２ｍｍ）の十分な厚さのパンチで打ち抜か
れた組織を各々のマウスの中心背面域から取り出した。
生検の表皮を４℃で一晩０．５％酢酸中でインキュベー
トした皮膚から取り除いた。この分離した表皮を次いで
ホルマリン中に固定し、エタノールで脱水し、そしてキ
シリン中で透明にした。卵形のう直径を決定するため
に、各々の表皮シートをキシレン中のグラススライド上
に置いた。各々の試験片について、４０の卵形のうの直
径を画像分析システム（ＩＢＭ ＰＣ，画像測定プログ
ラム及びビデオカメラを備えるオリンパス顕微鏡）で測
定した。％卵形のう減少は下記の式で計算された。
【０２３４】
【数１】
【０２３５】この測定における最大の効果がほぼ６０％
卵形のう減少であるので、種々の試験化合物の活性を表
１においてＥＤ30として、３０％（半値幅；ｈａｌｆ−
ｍａｘｉｍｕｍ）卵形のう減少に達するまでの濃度とし
て報告される。
【０２３６】
【表１】
【０２３７】次の生物学的試験は本発明の化合物が一般
にレチノイドと関係のある細胞毒性活性を有することを
示している。従って、この観点において本発明は種々の
腫瘍を治療する方法を提供する。
【０２３８】細胞毒性結果 細胞毒性測定には、新規な生体染色剤アラマーブルー
（ａｌａｍａｒＢｌｕｅ；登録商標）を細胞成育能（ｃ
ｅｌｌｕｌａｒ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を測定するため
に使用したことを除き、ナトョナル カンサー インス
ティチュート（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ）による実験（Ｄ．Ａ．Ｓｃｕｄｉｅｒ
ｏ，ｅｔ ａｌ，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ
Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ／Ｆｏｒｍａ
ｚａｎ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ
ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｕｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｏ
ｔｈｅｒ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ”，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４８，４８２７−４８３
３，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １，１９８８；Ｍ．Ｃ．Ａｌ
ｌｅｙ，ｅｔ ａｌ，“Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗｉｔｈＰａｎｅｌ
ｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎ
ｅｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔ
ｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ Ａｓｓａｙ”，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４８，５８９−６０１，Ｆｅｂｒｕ
ａｒｙ１，１９８８）と類似する方法を使用した。手短
に言えば、この測定は、実験の一日前に、９６ウェル平
底皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）中で１２０μＬ容量のウェ
ルごとに１０００細胞を培養することによって行った。
２０時間後に、式Ｉの化合物の適当な希釈量を３０μＬ
完全培地中に加えた（最終容量１５０μＬ）。この皿を
皿用シーラー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｓ社製）で密
閉して蒸発を防止した。５日後にマイラーフィルムを取
り除き、１５μＬの滅菌アラマーブルーを各ウェル加
え、細胞を２時間３７℃で５％ＣＯ2 中で培養した。Ｖ
max プレート読み機を使用して、各ウェルの光学密度を
ＯＤ600 からＯＤ570 を引くことによって決定した。１
００％シグナルを０．５％ＤＭＳＯのみを含有する完全
培地で生長した細胞について決定した。全てのウェルを
３つの部分に別けて出し、平均値を図１にプロットし
た。ＩＣ50値を第２番目の実験として決定し、表２に列
挙した。
【０２３９】
【表２】
【０２４０】式Ｉの化合物は抗癌剤として、及びレチン
酸及び他のレチノイドが有用である皮膚病及びリウマチ
性疾患の治療、改善又は予防に局所的に又は全身的に使
用することができる。この点に関して、本発明の化合物
は、上皮細胞の腫瘍進行に対する予防剤として前癌状態
の上皮細胞障害の治療に、及び皮膚病、例えば魚鱗癬、
小胞疾患、初期上皮疾患及び他の増殖性皮膚病（表皮細
胞増殖又は不完全細胞分化に特徴がある皮膚の非悪性状
態）例えば、アクネ、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、
非特異性皮膚炎等、の治療に、ヒトを含む動物に使用す
ることができる。式Ｉの化合物はまた皮膚に対する照射
損傷の作用を逆転及び防止する。式Ｉの化合物が上記の
治療に使用される時、これらの化合物は一般に製薬的に
許容し得る液体、半固体又は固体担体と共に処方するこ
とができるであろう。製薬的許容し得る担体は非毒性で
あり、一般に不活性であり、且つ活性成分の機能性に悪
影響を与えないものである。そのような物質は周知であ
り、製薬調剤技術において希釈剤又はビヒクル（賦形
剤）として時には言及されているこれらの物質を包含す
る。この担体は天然の有機又は無機質であってもよい。
式Ｉの化合物を処方するために使用することができる製
薬的に許容し得る担体の例には、水、ゼラチン、ラクト
ース、ソルビトール、マンニトール、ガムアカシア、ア
ルギナート、デン粉、鉱油、ココアバター、ブドウ糖、
蔗糖、セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、及
び他の製薬用担体として一般に使用されている物質があ
る。式Ｉの化合物及び担体に加えて、調剤はわずかな量
の添加剤、例えば調味剤、着色剤、濃化剤又はゲル化
剤、乳化剤、湿潤剤、緩衝剤、安定化剤、及び抗酸化剤
のような防腐剤を含有することができる。
【０２４１】式Ｉの化合物が投与される投薬量及び投薬
法は調剤の形態、投与の態様、治療される状態及び治療
される患者の特徴に従って変化するであろう。従って、
最適な治療濃度は通常の実験を通して時と場所に応じて
最良のものが決定されるであろう。
【０２４２】皮膚病の治療では、ろう胞性アクネの治療
のような場合には経口投与が使用され得るけれども、局
所的にこの医薬を投与することが通常好ましいであろ
う。本発明の化合物がもし局所的に使用されるのなら
ば、これらの化合物は希釈剤の極めて広い範囲にわたっ
て良好な活性を示すことが明らかにされるであろう。特
に、０．０００５重量％〜２重量％の範囲の活性化合物
の濃度が一般に使用される。もちろん、万一特定の適用
のために必要の場合には、より高い濃度を使用すること
も可能である。しかし、活性の本質から好ましい濃度は
０．００２重量％〜１重量％である。
【０２４３】局所投与のために式Ｉの化合物は、軟膏、
ゲル、クリーム、単軟膏、パウダー、色素組成物、溶
液、懸濁液、エマルジョン、ローション、スプレー、接
着プラスター及び含浸パドの形態で便利に使用できる。
本発明の化合物は局所治療に適する不活性非毒性の、通
常液体又はペースト状の基材と混合することができる。
そのような局所調剤の製造は製薬調剤の技術に例示とし
てすでに記載されている。例えば、レミントンズ ファ
ーマシューテカル サイエン（１７版、マークパブリシ
ング カンパニー、イーストン、ペンシルバニア）に記
載されている。皮膚乾燥を治療し且つ光に対する保護を
提供する第二の目的のために他の医薬をそのような局所
調剤に加えることができる。皮膚病の治療、感染の予
防、刺激、炎症等を暖げるために他の医薬を加えること
ができる。
【０２４４】本発明の化合物は腸内的にまた使用するこ
とができる。経口的に、本発明の化合物は体重のｋｇに
対して一日に２μｇ〜２ｍｇの割合で適当に投与でき
る。この必要な投与量は一回以上に分けて投与すること
ができる。経口投与のための適切な形態は、例えば、錠
剤、ピル、糖衣錠（ドラジェー）、シロップ、懸濁液、
乳剤、溶液、粉末剤及び顆粒剤である。投与の好ましい
方法は活性物質の約０．１ｍｇ〜約１ｍｇを含有するピ
ルを使用することにある。
【０２４５】１９８９年１０月２４日に発行されたラン
グ他の米国特許第４，８７６，３８１号明細書には、レ
チノイド化合物用のゲル、軟膏、パウダー、クリーム等
を構成する調剤の例が記載されている。この米国特許明
細書は式Ｉの化合物を処方するための指針として使用す
ることができる。従って、その全部を参考としてここに
組み入れる。
【０２４６】イソトレチノイン（Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏ
ｉｎ）（ＡｃｃｕｔａｎｅR ）及びエトレチネート（ｅ
ｔｒｅｔｉｎａｔｅ）（ＴｅｇｉｓｏｎR ）が、エリス
ロダーミカ（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃａ）及び全身
に広がった膿疱性タイプを各々包含する、非常に厄介な
のう胞性アクネ及び非常に厄介な乾癬を治療するために
臨床上使用されている。これらの使用の態様はメディカ
ル エコノミクス データ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎ
ｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ）社から出版された「フィジシャ
ンズ デスク レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ
Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」４７版、１９９３
に詳細に説明されている。式Ｉの化合物は非常に厄介な
のう胞性アクネ又は非常に厄介な乾癬を治療するために
使用し得る。本発明の化合物は、使用に際して、イソト
レチノイン及びエトレチネートと類似の態様で使用し得
る。従って、フィジシャンズ デスク レファレンスに
記載のイソトレチノイン及びエトレチネートに関連する
部分は過度の実験の必要性をなくす便利な指針として寄
与するであろう
【０２４７】本発明の化合物はまた静脈内又は筋肉灌流
又は注射用に溶液又は懸濁液の形態で非経口的に投与す
ることができる。この場合に、本発明の化合物は体重ｋ
ｇに対して一日に約２μｇ〜２ｍｇの割合で通常投与さ
れる。投与の好ましい方法はｍｌに対して活性物質をほ
ぼ０．０１ｍｇ〜１ｍｇを含有する溶液又は懸濁液を使
用することからなる。
【０２４８】種々のレチノイドは抗腫瘍特性を有するこ
とが知られている。Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．ａｎｄ
Ｓｐｏｒｎ，Ｍ．Ｂ．ｉｎ “Ｔｈｅ Ｒｅｔｉｎｏｉ
ｄｓ，”Ｓｐｏｒｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．
Ｂ．，ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｄ．Ｓ．，ｅｄｓ，１
９８４，２ ｐｐ．２０９−２８６，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｌｉｐｐｍａｎ，
Ｓ．Ｍ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍｅｙ
ｓｋｅｎｓ，Ｆ．Ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒ
ｅｐ．，１９８７，７１，ｐ．３９１；ｉｂｉｄ．，
ｐ．４９３．ここで使用されている如く、用語「抗腫
瘍」は化学予防的（予防又は腫瘍進行の阻止）及び治療
的（治療用）使用の両者を含む。例えば、全トランス型
レチン酸は急性前骨髄細胞性白血病（ａｃｕｔｅ ｐｒ
ｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）を治療す
るために使用することができる。（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９８８，７２，ｐ５６７）
イソトレチノインは頭及び頸の扁平上皮細胞癌腫の二次
性の初期腫瘍（ｓｅｃｏｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍ
ｏｒｓ）の予防に有用であることが知られている。（Ｈ
ｏｎｇ，Ｗ．Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．，１９９０，３２３，ｐ７９５）
【０２４９】式Ｉの化合物は種々の腫瘍を（化学予防的
及び治療的に）治療するためにレチノイドと実質的に類
似の方法でまた使用することができる。本発明の化合物
に関して、投与されるべき抗腫瘍剤の投与量、例えば単
独投与量、複合投与量又は一日の投与量は、もちろん化
合物の種々の有効性、選択される投与法、受容者の大き
さ、腫瘍のタイプ及び患者の健康状態の性質等に依存す
る故に、使用される個々の化合物に基づいて変化するで
あろう。投与されるべき投薬量は一定の範囲に制限され
ないが、それは一般に有効な量、すなわち投薬調剤から
生ずる薬理学的に活性な遊離形態のモル基準に基づき、
その所望の薬理学的及び生理学的効果を達成するための
活性医薬の代謝放出に相当する量であろう。癌治療の当
業者である腫瘍学者は、例えば抗腫瘍特性を持つことが
知られているレチノイドに関するすでに発表された研究
を参照することによって、本発明の化合物の効果的な投
与のための適切なプロトコールを過度の実験を行うこと
なしに明らかにすることができるであろう。例えば、頭
及び頸の扁平上皮細胞癌腫における式Ｉの化合物による
二次性の初期腫瘍の予防については、腫瘍学者はホン、
ダブリュ・ケイ（Ｈｏｎｇ，Ｗ．Ｋ．）他（Ｎ．Ｅｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９０ ３２３ ｐ．７９５）に
よる研究を参照し得る。急性前骨髄細胞性白血病につい
ては、当業者はワング，エム（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．）他
（Ｂｌｏｏｄ，１９８８ ７２ ｐ．５６７）による研
究を参照し得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】肺組織Ｌ２９８７に対する細胞毒性を示す量を
示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 Ａ６１Ｋ 31/425 31/44 31/44 31/47 31/47 31/505 ＡＤＵ 31/505 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 213/76 213/76 215/14 215/14 217/16 217/16 233/64 １０１ 233/64 １０１ 239/26 239/26 277/30 277/30 307/54 307/54 333/24 333/24 (72)発明者 デビッド アール タートラニ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08540 プリンストン シー ブルックリ ン コート 11 (72)発明者 ムザミル エム マンスリ アメリカ合衆国マサチューセッツ州 02173 レキシントン ブレーク ロード 70 (72)発明者 ニコラス エイ ミーンウエル アメリカ合衆国コネチカット州 06424 イースト ハンプトン スパイス ヒル ドライブ ２

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｔが−ＣＯＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−で
    あり；Ｒa 及びＲb は独立してＣ1-6 アルキル基であ
    り；Ｒc はＣ1-6 アルキル基又は水素であり；そしてＲ
    はヘテロアリール基である 式Ｉ： 【化１】 で示される化合物。
  2. 【請求項２】 ヘテロアリール環基が： 【化２】 で示される基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５
    −ジメチル−８−（２−チエニル）〕−２−ナフタレニ
    ル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ４−〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５−
    ジメチル−８−〔２−（３−メチルチエニル）〕−２−
    ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請
    求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５
    −ジメチル−８−（５−ピリミジニル）〕−２−ナフタ
    レニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５
    −ジメチル−８−（３−フリル）〕−２−ナフタレニ
    ル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５
    −ジメチル−８−（３−チエニル）〕−２−ナフタレニ
    ル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５
    −ジメチル−８−（３−ピリジニル）〕−２−ナフタレ
    ニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，５
    −ジメチル−８−（２−Ｎ−メチルピロリル）〕−２−
    ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請
    求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，
    ５−ジメチル−８−（４−ピリジニル）〕−２−ナフタ
    レニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，
    ５−ジメチル−８−（２−イミダゾリル）〕−２−ナフ
    タレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項
    ２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，
    ５−ジメチル−８−（４−イソキノリニル）〕−２−ナ
    フタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求
    項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，
    ５−ジメチル−８−（３−キノリニル）〕−２−ナフタ
    レニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，
    ５−ジメチル−８−（２−チアゾリル）〕−２−ナフタ
    レニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ４−〔〔〔〔５，６−ジヒドロ−５，
    ５−ジメチル−８−（２−ピリジニル）〕−２−ナフタ
    レニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ４−〔〔（Ｅ）−〔５，６−ジヒドロ
    −５，５−ジメチル−８−（３−ピリジニル）〕−２−
    ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請
    求項２記載の化合物。
JP8083495A 1995-04-05 1996-04-05 レチノイド様ヘテロ環化合物 Pending JPH08283238A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/417,180 US5559248A (en) 1995-04-05 1995-04-05 Retinoid-like heterocycles
US417180 1995-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08283238A true JPH08283238A (ja) 1996-10-29

Family

ID=23652904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8083495A Pending JPH08283238A (ja) 1995-04-05 1996-04-05 レチノイド様ヘテロ環化合物

Country Status (5)

Country Link
US (2) US5559248A (ja)
EP (1) EP0736530A3 (ja)
JP (1) JPH08283238A (ja)
AU (1) AU695432B2 (ja)
CA (1) CA2173047A1 (ja)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
WO1997048672A2 (en) * 1996-06-21 1997-12-24 Allergan Sales, Inc. Substituted tetrahydronaphthalene and dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
CA2263817A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Centre National De La Recherche Scientifique Therapeutic combinations of rar antagonists and rxr agonists and use thereof
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6624154B1 (en) 1999-04-23 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for treatment of hyperproliferative diseases
US6043381A (en) * 1999-05-07 2000-03-28 Allergan Sales, Inc. Process for preparing substituted benzo[1,2-g]-chrom-3-ene, benzo[1,2-g]-thiochrom-3-ene and benzo[1,2-g]-1,2-dihydroquinoline derivatives
US6613917B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-02 Allergan, Inc. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
AU4866201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Pierre Chambon Compositions and methods for use in modulating immune system function
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
AU2001290816A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis
US20030008273A1 (en) * 2001-06-11 2003-01-09 Thomas Perlmann Methods for increasing the survival of neuronal cells
US6620963B1 (en) 2002-09-19 2003-09-16 Allergan, Inc. TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY
NZ569535A (en) * 2005-12-30 2011-12-22 Revance Therapeutics Inc Arginine heteromers for topical administration
US8541467B2 (en) 2006-08-16 2013-09-24 Action Medicines, S.L. Use of 2,5-dihydroxybenzene compounds and derivatives for the treatment of hematological dyscrasias and cancer of an organ
CN109503446B (zh) * 2007-01-15 2021-08-20 于崇曦 维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药
WO2008137081A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted ( 5, 6 ) -dihydronaphraalenyl compounds as reversible male contraceptives
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
US20140094512A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Nikolas Gunkel Method of modulating the degree of adipose tissue deposited intramuscularly

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3973030A (en) * 1973-10-29 1976-08-03 Ciba-Geigy Corporation Antiasthmatic 5,6-benzoisoindoline compositions
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
WO1985000806A1 (en) * 1983-08-08 1985-02-28 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
LU86022A1 (fr) * 1985-07-25 1987-02-04 Cird Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
CA2119571A1 (en) * 1991-09-24 1993-04-01 Reinhard Sarges Retinoids and their use in treating skin diseases and leukemia
BR9306284A (pt) * 1992-04-22 1998-01-13 Ligand Pharm Inc Compostos tendo seletividade pra receptores de retinóides x
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
CA2138000A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
CA2221939A1 (en) * 1995-05-30 1996-12-05 Sola International Holdings Ltd. High index/high abbe number composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP0736530A2 (en) 1996-10-09
EP0736530A3 (en) 1997-02-05
US5849923A (en) 1998-12-15
CA2173047A1 (en) 1996-10-06
AU695432B2 (en) 1998-08-13
AU5050796A (en) 1996-10-17
US5559248A (en) 1996-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5849923A (en) Heterocyclic-substituted naphthalenyl retinobenzoic acid derivatives
US5523457A (en) Retinoid-like compounds
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
CN110799505A (zh) 用于治疗癌症、视网膜病症和心肌病的三取代嘧啶化合物和组合物
JP2603620B2 (ja) エイコサトリインアミド−５，８，１１化合物，その製造方法および医薬品組成物
TW202116734A (zh) 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑
KR20170117407A (ko) 항종양 활성을 갖는 화합물
JP2020508981A (ja) ビアリール化合物、その製造方法及び用途
WO1997026242A1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
JPH11506425A (ja) エチニルチアゾール誘導体
CN109206346A (zh) 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
WO2006032190A1 (en) Pharmaceutical composition comprising temozolomide ester
CN108864082B (zh) 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物
US6319948B2 (en) Retinoid antagonists and uses thereof
CN107325052A (zh) 一类具有抗癌活性的咪唑酯类化合物及其衍生物
JPH04247079A (ja) ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法
CN112661738B (zh) 二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用
IL118528A (en) Pharmaceutical compositions containing 2, 8- disubstituted dihydronaphthylene and similar compounds for treatment of rheumatoid arthritis
CA1164862A (en) Indol acetic derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
TWI901044B (zh) 苯并雜環類化合物、其製備方法和其應用
JP2004137185A (ja) チオフェン骨格を有する抗菌剤
EP0394476B1 (en) Novel 1,3,4-thiadiazole derivatives and antiulcer agents containing same as active ingredient
US6194601B1 (en) 5,6-dihydronaphthalenyl derivatives having retinoid-like activity
JP2001523247A (ja) レチノイド様化合物
WO2023020416A1 (zh) 三环化合物、包含其的药物组合物及其用途