JPH08283274A - アンモニオセファロスポリン系列抗生剤及びその製造方法 - Google Patents
アンモニオセファロスポリン系列抗生剤及びその製造方法Info
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対する強力
な抗菌力を有する新規なセファロスポリン化合物を提供
する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化６】 〔式中、Ｑ+ は、一つの窒素原子及び一つ若しくは二つ
のヒドロキシル基を有する非環式アミン又は環式アミン
から誘導されるアンモニオ基である〕で示される３−プ
ロペニルセファロスポリン化合物又はそれらの薬学的に
許容しうる塩、並びにそれらの製造方法。
な抗菌力を有する新規なセファロスポリン化合物を提供
する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化６】 〔式中、Ｑ+ は、一つの窒素原子及び一つ若しくは二つ
のヒドロキシル基を有する非環式アミン又は環式アミン
から誘導されるアンモニオ基である〕で示される３−プ
ロペニルセファロスポリン化合物又はそれらの薬学的に
許容しうる塩、並びにそれらの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアンモニオ
セファロスポリン化合物及びその製造方法に関し、詳し
くは、広範囲な抗菌力を有し、特に、シュードモナス
（Pseudomonas)菌株及びエンテロバクタークロアカエＰ
９９（Entrobacter cloacae P99)のようなグラム陰性菌
に卓越した活性を有する、抗生剤として有用なセファロ
スポリン化合物及びその製造方法に関する。
セファロスポリン化合物及びその製造方法に関し、詳し
くは、広範囲な抗菌力を有し、特に、シュードモナス
（Pseudomonas)菌株及びエンテロバクタークロアカエＰ
９９（Entrobacter cloacae P99)のようなグラム陰性菌
に卓越した活性を有する、抗生剤として有用なセファロ
スポリン化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】日本公
開特許公報第５４−１５４，７８６号には、セファロス
ポリンの３−位に４級アンモニウムを有するメチル基、
即ち、ピリジニオメチル基の導入されたセフタジジム
（ceftazidime)の合成方法が記載されている。該セフタ
ジジムは、シュードモナスのようなグラム陰性菌に対し
高くて広範囲な抗菌力を示すが、エンテロバクタークロ
アカエＰ９９及びグラム陽性菌に対しては相対的に低い
抗菌力しか示さない。この化合物に続いて、さらに優れ
た抗菌力を有する抗生剤の開発が行なわれ、その中で
も、セフピロム（cefpirome, Drugs of the Future 13,
369-371, 1988）及びセフェピム（cefepime, BMY-2814
2, Drugs of the Future10, 805-808, 1985）のような
化合物は、シュードモナス菌のみならず、スタフィロコ
ッカス菌に対し強力な抗菌力を示すことが見出された。
開特許公報第５４−１５４，７８６号には、セファロス
ポリンの３−位に４級アンモニウムを有するメチル基、
即ち、ピリジニオメチル基の導入されたセフタジジム
（ceftazidime)の合成方法が記載されている。該セフタ
ジジムは、シュードモナスのようなグラム陰性菌に対し
高くて広範囲な抗菌力を示すが、エンテロバクタークロ
アカエＰ９９及びグラム陽性菌に対しては相対的に低い
抗菌力しか示さない。この化合物に続いて、さらに優れ
た抗菌力を有する抗生剤の開発が行なわれ、その中で
も、セフピロム（cefpirome, Drugs of the Future 13,
369-371, 1988）及びセフェピム（cefepime, BMY-2814
2, Drugs of the Future10, 805-808, 1985）のような
化合物は、シュードモナス菌のみならず、スタフィロコ
ッカス菌に対し強力な抗菌力を示すことが見出された。
【０００３】更に、３−位にアンモニオプロペニル基の
導入されたセファロスポリン誘導体の合成法が、ヨーロ
ッパ特許第４６２，００９号及び第５２８，３４３号と
Journal of Antibiotics (１９９０年、４３巻、第５
号、５３３〜５４３ページ）にそれぞれ記載されてい
る。
導入されたセファロスポリン誘導体の合成法が、ヨーロ
ッパ特許第４６２，００９号及び第５２８，３４３号と
Journal of Antibiotics (１９９０年、４３巻、第５
号、５３３〜５４３ページ）にそれぞれ記載されてい
る。
【０００４】本発明者らは、グラム陽性菌及びグラム陰
性菌に広範囲かつ強力な抗菌作用を有するセファロスポ
リン系抗生剤を開発するための研究を重ねた結果、７−
位にアミノチアゾール基を有し、３−位にアンモニオプ
ロペニル基を導入したセファロスポリン化合物は、シュ
ードモナス菌株及びエンテロバクタークロアカエＰ９９
のようなグラム陰性菌に卓越した抗菌作用を示し、かつ
グラム陽性菌に対しても強力な抗菌力を示すことを発見
した。したがって、本発明の目的は、抗生剤として有用
なセファロスポリン誘導体及び該化合物を効果的に製造
する方法を提供することである。
性菌に広範囲かつ強力な抗菌作用を有するセファロスポ
リン系抗生剤を開発するための研究を重ねた結果、７−
位にアミノチアゾール基を有し、３−位にアンモニオプ
ロペニル基を導入したセファロスポリン化合物は、シュ
ードモナス菌株及びエンテロバクタークロアカエＰ９９
のようなグラム陰性菌に卓越した抗菌作用を示し、かつ
グラム陽性菌に対しても強力な抗菌力を示すことを発見
した。したがって、本発明の目的は、抗生剤として有用
なセファロスポリン誘導体及び該化合物を効果的に製造
する方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、Ｑ+ は、一つの窒素原子及び一つ
若しくは二つのヒドロキシル基を有する非環式アミン又
は環式アミンから誘導されるアンモニオ基である〕で示
される３−プロペニルセファロスポリン化合物又はそれ
らの薬学的に許容しうる塩である。
若しくは二つのヒドロキシル基を有する非環式アミン又
は環式アミンから誘導されるアンモニオ基である〕で示
される３−プロペニルセファロスポリン化合物又はそれ
らの薬学的に許容しうる塩である。
【０００８】本発明は、また、一般式（Ｉ）のＱ+ が、
メソ−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ
−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−
１−メチルピロリジニオ−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−
３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ−１−
イル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−ヒドロキシメチルピロリジニオ−１−イル、Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）メチルアンモニオ−Ｎ
−イル、３，４−シス−ジヒドロキシ−１−メチルピペ
リジニオ−１−イル、３，４−トランス−ジヒドロキシ
−１−メチルピペリジニオ−１−イル、４−ヒドロキシ
−１−メチルピペリジニオ−１−イル、２−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペリジニオ−１−イル又はトロピ
ニオ−１−イルである３−プロペニルセファロスポリン
化合物である。
メソ−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ
−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−
１−メチルピロリジニオ−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−
３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ−１−
イル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−ヒドロキシメチルピロリジニオ−１−イル、Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）メチルアンモニオ−Ｎ
−イル、３，４−シス−ジヒドロキシ−１−メチルピペ
リジニオ−１−イル、３，４−トランス−ジヒドロキシ
−１−メチルピペリジニオ−１−イル、４−ヒドロキシ
−１−メチルピペリジニオ−１−イル、２−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペリジニオ−１−イル又はトロピ
ニオ−１−イルである３−プロペニルセファロスポリン
化合物である。
【０００９】薬学的に許容しうる塩は、例えば、ナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；テ
トラエチルアンモニウム塩；ベタイン塩；カルシウム塩
若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；
塩酸塩、臭素酸塩若しくは硫酸塩のような無機酸塩；炭
酸塩；重炭酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、タウリン若しくはトルエンスルホン酸塩のよう
な有機スルホン酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩若
しくは酒石酸塩のような有機カルボン酸塩；アルギニン
塩、ライシン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩若しくは
グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；トリエチルアミン
塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンアミン塩、トリエタノ
ール塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、
フェネチルベンジルアミン塩、ピリジン塩若しくはジシ
クロヘキシルアミン塩のような有機アミン塩である。
ウム塩若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；テ
トラエチルアンモニウム塩；ベタイン塩；カルシウム塩
若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；
塩酸塩、臭素酸塩若しくは硫酸塩のような無機酸塩；炭
酸塩；重炭酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、タウリン若しくはトルエンスルホン酸塩のよう
な有機スルホン酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩若
しくは酒石酸塩のような有機カルボン酸塩；アルギニン
塩、ライシン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩若しくは
グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；トリエチルアミン
塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンアミン塩、トリエタノ
ール塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、
フェネチルベンジルアミン塩、ピリジン塩若しくはジシ
クロヘキシルアミン塩のような有機アミン塩である。
【００１０】本発明は、一般式（Ｉ）のセファロスポリ
ン化合物及び薬学的に許容される塩を製造する方法であ
って、一般式（II）：
ン化合物及び薬学的に許容される塩を製造する方法であ
って、一般式（II）：
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｘは、ハロゲン原子である）で示
される化合物を、３級アミン化合物Ｑ（Ｑは、一つの窒
素原子及び一つ若しくは二つのヒドロキシル基を有する
非環式アミン又は環式アミンを表す）と反応させた後、
トリチル基及びｐ−メトキシベンジル基を除去すること
により製造する方法である。
される化合物を、３級アミン化合物Ｑ（Ｑは、一つの窒
素原子及び一つ若しくは二つのヒドロキシル基を有する
非環式アミン又は環式アミンを表す）と反応させた後、
トリチル基及びｐ−メトキシベンジル基を除去すること
により製造する方法である。
【００１３】アミン化合物Ｑは、例えばメソ−３，４−
ジヒドロキシ−１−メチルピロリジン、（３Ｓ，４Ｓ）
−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジン、（３
Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−ヒドロキシメチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
ヒドロキシエチル）メチルアミン、３，４−シス−ジヒ
ドロキシ−１−メチルピペリジン、３，４−トランス−
ジヒドロキシ−１−メチルピペリジン、４−ヒドロキシ
−１−メチルピペリジン、２−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン又はトロピンである。
ジヒドロキシ−１−メチルピロリジン、（３Ｓ，４Ｓ）
−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジン、（３
Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−ヒドロキシメチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
ヒドロキシエチル）メチルアミン、３，４−シス−ジヒ
ドロキシ−１−メチルピペリジン、３，４−トランス−
ジヒドロキシ−１−メチルピペリジン、４−ヒドロキシ
−１−メチルピペリジン、２−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン又はトロピンである。
【００１４】一般式（II）のＸで示されるハロゲン原子
は、他のハロゲン原子で転換することができる。例え
ば、Ｘがヨウ素である一般式（II）の化合物は、Ｘが塩
素である一般式（II）の化合物をアセトン中で１〜５当
量のＮａＩ又はＫＩと反応させることにより得ることが
できる。ヨウ素化する反応において、一般式（II）の化
合物は、殆どＥ−異性体として得られる。
は、他のハロゲン原子で転換することができる。例え
ば、Ｘがヨウ素である一般式（II）の化合物は、Ｘが塩
素である一般式（II）の化合物をアセトン中で１〜５当
量のＮａＩ又はＫＩと反応させることにより得ることが
できる。ヨウ素化する反応において、一般式（II）の化
合物は、殆どＥ−異性体として得られる。
【００１５】一般式（Ｉ）で示される新しいセファロス
ポリン化合物は、一般式（II）で示される化合物とアミ
ン化合物Ｑ、又は後述するシリル化されたアミン化合物
Ｑを適当な溶媒中で−１５℃〜４０℃の温度で反応させ
た後、トリチル基とｐ−メトキシベンジル基とをトリフ
ルオロ酢酸を使用して除去することにより得ることがで
きる。
ポリン化合物は、一般式（II）で示される化合物とアミ
ン化合物Ｑ、又は後述するシリル化されたアミン化合物
Ｑを適当な溶媒中で−１５℃〜４０℃の温度で反応させ
た後、トリチル基とｐ−メトキシベンジル基とをトリフ
ルオロ酢酸を使用して除去することにより得ることがで
きる。
【００１６】３級アミン化合物Ｑが、反応溶媒に不溶又
は難溶の場合には上記反応は進行しない。その場合に
は、１〜５当量のシリル化剤を使用してアミン化合物Ｑ
をシリル化して、溶解性を向上させて反応させる。シリ
ル化剤は、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフル
オロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメ
チルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）、ビストリメチルシ
リルウレア、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセト
アミドのようなシリル化剤を使用することができ、好ま
しくはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドであ
る。シリル化反応は、アミン化合物Ｑを反応溶媒に懸濁
した後、−１５℃〜６０℃、好ましくは−１５℃〜０℃
の温度でシリル化剤を加えて攪拌し、アミン化合物Ｑを
反応溶媒に溶解して行なう。
は難溶の場合には上記反応は進行しない。その場合に
は、１〜５当量のシリル化剤を使用してアミン化合物Ｑ
をシリル化して、溶解性を向上させて反応させる。シリ
ル化剤は、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフル
オロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメ
チルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）、ビストリメチルシ
リルウレア、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセト
アミドのようなシリル化剤を使用することができ、好ま
しくはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドであ
る。シリル化反応は、アミン化合物Ｑを反応溶媒に懸濁
した後、−１５℃〜６０℃、好ましくは−１５℃〜０℃
の温度でシリル化剤を加えて攪拌し、アミン化合物Ｑを
反応溶媒に溶解して行なう。
【００１７】上記反応の反応溶媒は、アセトン、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素のような炭化水素、ジエチルエ
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素化合物、又はそれらの混合物を使用することができ
るが、好ましくはトルエンである。
ニトリル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素のような炭化水素、ジエチルエ
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素化合物、又はそれらの混合物を使用することができ
るが、好ましくはトルエンである。
【００１８】シリル化されたアミン化合物Ｑと一般式
（II）の化合物との反応溶媒は、アミン化合物Ｑをシリ
ル化する場合の溶媒と同様な溶媒を用いることが好まし
い。
（II）の化合物との反応溶媒は、アミン化合物Ｑをシリ
ル化する場合の溶媒と同様な溶媒を用いることが好まし
い。
【００１９】本発明のセファロスポリン化合物は、グラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌を包含する広範囲な菌株に対
し高い抗菌力を示す。公知化合物のセフタジジム（ceft
azidime)を比較物質とし、最小阻止濃度（Minimum Inhi
bitory Concentration）を評価した。該最小阻止濃度
は、Mueller-Hinton寒天で寒天希釈法により試験し、培
養皿に５×１０4cfuの菌株を３７℃で２４時間の間培養
して求め、その結果を第１表に示した。
ム陽性菌及びグラム陰性菌を包含する広範囲な菌株に対
し高い抗菌力を示す。公知化合物のセフタジジム（ceft
azidime)を比較物質とし、最小阻止濃度（Minimum Inhi
bitory Concentration）を評価した。該最小阻止濃度
は、Mueller-Hinton寒天で寒天希釈法により試験し、培
養皿に５×１０4cfuの菌株を３７℃で２４時間の間培養
して求め、その結果を第１表に示した。
【００２０】
【化５】
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】 略号: S.p.1, Streptococcus pyogenes 308 A: S.p.2, Streptococcus pyogenes A 77: S .f, Streptococcus faecium MD: S.a.1, Staphylococcus aureus SG 511: S.a.2, Staphylococcus aureus 205: S.a.3, Staphylococcus aureus 503: E.c.1, Escherichia coli O55: E.c.2, Escherichia coli DCO: E.c.3, Escherichia coli TEM: E.c.4, Escherichia coli 1507 E: E.c.5, Escherichia coli sp.: P.a.1, Pseudomonas aureginosa 9027: P.a.2, Pseudomonas aureginosa 1592 E: P.a.3, Pseudomonas aureginosa 1771: P.a.4, Pseudomonas aureginosa 1771 M: S.t, Salmonella typhimurium: K.o. Klebsiella oxytoca 1082 E: K.a, Klebsiella aerogenes 1552 E: En.c.1, Enterobacter cloacae P 99: En.c.2, Enterobacter cloacae 1321 E.
【００２４】第１表に示したように、本発明のセファロ
スポリン化合物は、広い範囲で優れた抗菌力を示してい
る。セファロスポリン抗生剤に対し強い耐性を有するエ
ンテロバクタークロアカエＰ９９に対する抗菌力を比べ
ると、この菌株に対する優れた抗生剤として知られたセ
フタジジムの最小阻止濃度は、１００μg/ml以上である
が、本発明の化合物の最小阻止濃度は、３．１３〜１
２．５μg/mlであり、セフタジジムよりも１６倍以上の
抗菌力を有し、緑濃菌以外の標準菌株に対しても優れた
抗菌力を有している。更に、ブドウ球菌（スタフィロコ
ッカス・アウレウス）に対するセフタジジムの抗菌力
は、３．１３〜１２．５μg/mlであるが、本発明の化合
物の最小阻止濃度は、０．２〜０．７８μg/mlであり、
セフタジジムよりも３０倍以上も優れた抗菌力を有して
いる。したがって、本発明の化合物は、セフタジジムよ
りも広範囲な抗菌スペクトルを有している。
スポリン化合物は、広い範囲で優れた抗菌力を示してい
る。セファロスポリン抗生剤に対し強い耐性を有するエ
ンテロバクタークロアカエＰ９９に対する抗菌力を比べ
ると、この菌株に対する優れた抗生剤として知られたセ
フタジジムの最小阻止濃度は、１００μg/ml以上である
が、本発明の化合物の最小阻止濃度は、３．１３〜１
２．５μg/mlであり、セフタジジムよりも１６倍以上の
抗菌力を有し、緑濃菌以外の標準菌株に対しても優れた
抗菌力を有している。更に、ブドウ球菌（スタフィロコ
ッカス・アウレウス）に対するセフタジジムの抗菌力
は、３．１３〜１２．５μg/mlであるが、本発明の化合
物の最小阻止濃度は、０．２〜０．７８μg/mlであり、
セフタジジムよりも３０倍以上も優れた抗菌力を有して
いる。したがって、本発明の化合物は、セフタジジムよ
りも広範囲な抗菌スペクトルを有している。
【００２５】本発明の化合物は、通常のセファロスポリ
ン化合物と同様に滅菌注射用水に希釈し注射剤として投
与することができる。
ン化合物と同様に滅菌注射用水に希釈し注射剤として投
与することができる。
【００２６】
【実施例】以下、本発明をさらに実施例により説明する
が、本発明は特許請求の範囲外でない限り、本実施例に
限定されるものではない。
が、本発明は特許請求の範囲外でない限り、本実施例に
限定されるものではない。
【００２７】実施例１． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（メソ−３，４−ジヒドロキシ−１−メ
チル−１−ピロリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（１−ａ）の製
造 ｐ−メトキシベンジル＝７β−〔（２）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロ
ロ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（３００mg、０．４７mmol）をアセトン
（１５ml）に溶解し、その溶液にＮａＩ（１６５mg、
１．１０mmol）を一度に加えた後、１５〜２５℃で攪拌
した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈
した後、１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ4 水溶液及び食塩水で順次
洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をトルエン
（５ml）に溶解した。次いで、メソ−３，４−ジヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン（８６mg、０．７３mmol）
をトルエン（１ml）に懸濁した後、Ｎ−メチル−Ｎ−ト
リメチルシリルアセトアミド（４３６mg、２．１９mmo
l）を−１０℃で加えた溶液を前記残渣のトルエン溶液
に加え、冷蔵庫（約−１０℃）中で約１時間の間放置し
た。次いで、生成した固体を濾取し、エーテルで複数回
洗浄し、約２９０ｍｇの白色の固体を得た。該固体をジ
クロロメタン（０．５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１m
l）との混合溶媒に加え、１５〜２５℃で２時間攪拌し
た。反応混合物を濃縮した後、イソプロピルエーテル
（２０ml）を加え、固体状の物質を得た。該固体をイソ
プロピルエーテルで複数回洗浄し、重炭酸ナトリウム溶
液で中和した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ＝４：１〜２：１）で精製し、標
題の化合物（７４mg、収率３８％）を得た。
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（メソ−３，４−ジヒドロキシ−１−メ
チル−１−ピロリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（１−ａ）の製
造 ｐ−メトキシベンジル＝７β−〔（２）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロ
ロ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（３００mg、０．４７mmol）をアセトン
（１５ml）に溶解し、その溶液にＮａＩ（１６５mg、
１．１０mmol）を一度に加えた後、１５〜２５℃で攪拌
した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈
した後、１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ4 水溶液及び食塩水で順次
洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をトルエン
（５ml）に溶解した。次いで、メソ−３，４−ジヒドロ
キシ−１−メチルピロリジン（８６mg、０．７３mmol）
をトルエン（１ml）に懸濁した後、Ｎ−メチル−Ｎ−ト
リメチルシリルアセトアミド（４３６mg、２．１９mmo
l）を−１０℃で加えた溶液を前記残渣のトルエン溶液
に加え、冷蔵庫（約−１０℃）中で約１時間の間放置し
た。次いで、生成した固体を濾取し、エーテルで複数回
洗浄し、約２９０ｍｇの白色の固体を得た。該固体をジ
クロロメタン（０．５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１m
l）との混合溶媒に加え、１５〜２５℃で２時間攪拌し
た。反応混合物を濃縮した後、イソプロピルエーテル
（２０ml）を加え、固体状の物質を得た。該固体をイソ
プロピルエーテルで複数回洗浄し、重炭酸ナトリウム溶
液で中和した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ＝４：１〜２：１）で精製し、標
題の化合物（７４mg、収率３８％）を得た。
【００２８】IR(KBr) 3406, 1766, 1602, 1534cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.02(1H, s), 6.93(1H, d, J=15.4Hz),
5.97(1H, dt, J=15.4,7.4Hz), 5.83(1H, d, J=4.6Hz),
5.26(1H, d, J=4.6Hz), 4.21(1H, d, J=7.4Hz), 3.50-
4.08(4H, m), 4.08(3H, s), 3.87(2H, s), 3.12及び3.3
1(3H, 2s)
5.97(1H, dt, J=15.4,7.4Hz), 5.83(1H, d, J=4.6Hz),
5.26(1H, d, J=4.6Hz), 4.21(1H, d, J=7.4Hz), 3.50-
4.08(4H, m), 4.08(3H, s), 3.87(2H, s), 3.12及び3.3
1(3H, 2s)
【００２９】実施例２． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（３Ｓ，４Ｓ−３，４−ジヒドロキシ−
１−メチル−１−ピロリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ３Ｓ，４Ｓ−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジンを使
用し、シリル化剤としてＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシ
リルアセトアミドに代えて、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシ
リルアセトアミド（ＢＳＡ）を使用した以外は、実施例
１と同様の方法により標題の化合物を得た。収率２５％
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（３Ｓ，４Ｓ−３，４−ジヒドロキシ−
１−メチル−１−ピロリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ３Ｓ，４Ｓ−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジンを使
用し、シリル化剤としてＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシ
リルアセトアミドに代えて、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシ
リルアセトアミド（ＢＳＡ）を使用した以外は、実施例
１と同様の方法により標題の化合物を得た。収率２５％
【００３０】IR(KBr) 3400, 1766, 1606, 1534cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.03(1H, s), 6.93(1H, d, J=15.1Hz),
5.97(1H, m), 5.83(1H,d, J=4.5Hz), 5.27(1H, d, J=
4.5Hz), 4.55(2H, m), 4.10(1H, d, J=7.3Hz), 4.00(3
H, s), 3.65(2H, s), 3.60-4.05(4H, m), 3.24(3H, s)
5.97(1H, m), 5.83(1H,d, J=4.5Hz), 5.27(1H, d, J=
4.5Hz), 4.55(2H, m), 4.10(1H, d, J=7.3Hz), 4.00(3
H, s), 3.65(2H, s), 3.60-4.05(4H, m), 3.24(3H, s)
【００３１】実施例３． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（４Ｒ−ヒドロキシ−２Ｓ−ヒドロキシ
メチル−１−メチル−１−ピロリジニオ）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（Ｉ−ｃ） （２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリ
ジンメタノールを使用し、実施例２と同様の方法により
標題の化合物を得た。収率２８％
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（４Ｒ−ヒドロキシ−２Ｓ−ヒドロキシ
メチル−１−メチル−１−ピロリジニオ）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（Ｉ−ｃ） （２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリ
ジンメタノールを使用し、実施例２と同様の方法により
標題の化合物を得た。収率２８％
【００３２】IR(KBr) 3422, 1766, 1606, 1534cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.03(1H, s), 6.94(1H, d, J=15.5Hz),
6.02(1H, m), 5.84(1H,d, J=4.6Hz), 5.28(1H, d, J=
4.6Hz), 4.30(1H, m), 4.20(2H, m), 4.00(3H, s), 3.0
6(3H, s), 2.15-2.50(2H, m)
6.02(1H, m), 5.84(1H,d, J=4.6Hz), 5.28(1H, d, J=
4.6Hz), 4.30(1H, m), 4.20(2H, m), 4.00(3H, s), 3.0
6(3H, s), 2.15-2.50(2H, m)
【００３３】実施例４． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）メチル
アンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｄ） ｐ−メトキシベンジル＝７β−〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（４５７mg、０．５６mmol）をアセトン（１５m
l）に溶解し、該溶液にＮａＩ（２５２mg、１．６８mmo
l）を一度に加えて１５〜２５℃で攪拌した。反応混合
物を濃縮して酢酸エチルで希釈した後、１０％Ｎａ2 Ｓ
2 Ｏ4 水溶液と食塩水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を留
去して得た残渣をトルエン（５ml）に溶解し、該溶液に
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）メチルアミン
（１３１mg、１．０mmol）をトルエン（１ml）に懸濁し
た溶液を加え、その後、冷蔵庫（約−１０℃）中で１時
間の間放置した。次いで、生成した固体を濾取し、エー
テルで数回洗浄し、白色の固体を得た。該固体をジクロ
ロメタン（０．５ml）とトリフルオロ酢酸（１ml）との
混合溶媒に加えた後、１５〜２５℃で２時間の間攪拌し
た。次いで、反応混合物を濃縮した後、イソプロピルエ
ーテル（２０ml）を加え固体状の物質を得た。該固体を
イソプロピルエーテルで数回洗浄し、重炭酸ナトリウム
溶液で中和した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ＝４：１〜２：１）で精製し、
標題の化合物（７８mg、収率２６％）を得た。
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）メチル
アンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｄ） ｐ−メトキシベンジル＝７β−〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（４５７mg、０．５６mmol）をアセトン（１５m
l）に溶解し、該溶液にＮａＩ（２５２mg、１．６８mmo
l）を一度に加えて１５〜２５℃で攪拌した。反応混合
物を濃縮して酢酸エチルで希釈した後、１０％Ｎａ2 Ｓ
2 Ｏ4 水溶液と食塩水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を留
去して得た残渣をトルエン（５ml）に溶解し、該溶液に
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）メチルアミン
（１３１mg、１．０mmol）をトルエン（１ml）に懸濁し
た溶液を加え、その後、冷蔵庫（約−１０℃）中で１時
間の間放置した。次いで、生成した固体を濾取し、エー
テルで数回洗浄し、白色の固体を得た。該固体をジクロ
ロメタン（０．５ml）とトリフルオロ酢酸（１ml）との
混合溶媒に加えた後、１５〜２５℃で２時間の間攪拌し
た。次いで、反応混合物を濃縮した後、イソプロピルエ
ーテル（２０ml）を加え固体状の物質を得た。該固体を
イソプロピルエーテルで数回洗浄し、重炭酸ナトリウム
溶液で中和した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ＝４：１〜２：１）で精製し、
標題の化合物（７８mg、収率２６％）を得た。
【００３４】IR(KBr) 3406, 1766, 1604, 1536cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.05(1H, s), 6.96(1H, d, J=15.6Hz),
5.97(1H, dt, J=15.6,7.3Hz), 5.86(1H, d, J=4.6Hz),
5.30(1H, d, J=4.6Hz), 4.20(1H, d, J=7.3Hz), 4.09
(4H, m), 4.02(3H, s), 3.73(2H, s), 3.57(4H, m), 3.
17(3H, s)
5.97(1H, dt, J=15.6,7.3Hz), 5.86(1H, d, J=4.6Hz),
5.30(1H, d, J=4.6Hz), 4.20(1H, d, J=7.3Hz), 4.09
(4H, m), 4.02(3H, s), 3.73(2H, s), 3.57(4H, m), 3.
17(3H, s)
【００３５】実施例５． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（３，４−シス−ジヒドロキシ−１−メ
チル−１−ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｅ） ３，４−シス−ジヒドロキシ−１−メチルピペリジンを
使用し、実施例１と同様の方法により標題の化合物を得
た。収率２６％
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（３，４−シス−ジヒドロキシ−１−メ
チル−１−ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｅ） ３，４−シス−ジヒドロキシ−１−メチルピペリジンを
使用し、実施例１と同様の方法により標題の化合物を得
た。収率２６％
【００３６】IR(KBr) 3418, 1764, 1606, 1534cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.02(1H, s), 6.94(1H, d, J=15.5Hz),
5.97(1H, m), 5.83(1H,d, J=4.9Hz), 5.28(1H, d, J=
4.9Hz), 4.15(2H, m), 2.15-4.12(8H, m), 3.99(3H,
s), 3.08及び3.12(3H, 2s)
5.97(1H, m), 5.83(1H,d, J=4.9Hz), 5.28(1H, d, J=
4.9Hz), 4.15(2H, m), 2.15-4.12(8H, m), 3.99(3H,
s), 3.08及び3.12(3H, 2s)
【００３７】実施例６． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（３，４−トランス−ジヒドロキシ−１
−メチル−１−ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｆ） ３，４−トランス−ジヒドロキシ−１−メチルピペリジ
ンを使用し、実施例１と同様の方法により標題の化合物
を得た。収率４９％
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（３，４−トランス−ジヒドロキシ−１
−メチル−１−ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｆ） ３，４−トランス−ジヒドロキシ−１−メチルピペリジ
ンを使用し、実施例１と同様の方法により標題の化合物
を得た。収率４９％
【００３８】IR(KBr) 3414, 1766, 1604, 1536cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.01(1H, s), 6.93(1H, d, J=15.5Hz),
5.95(1H, m), 5.82(1H,d, J=4.5Hz), 5.26(1H, d, J=
4.5Hz), 4.13(2H, m), 1.86-4.16(8H, m), 3.98(3H,
s), 3.03及び3.15(3H, 2s)
5.95(1H, m), 5.82(1H,d, J=4.5Hz), 5.26(1H, d, J=
4.5Hz), 4.13(2H, m), 1.86-4.16(8H, m), 3.98(3H,
s), 3.03及び3.15(3H, 2s)
【００３９】実施例７． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（４−ジヒドロキシ−１−メチル−１−
ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｇ） ４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを使用し、実施
例１と同様の方法により標題の化合物を得た。収率４０
％
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（４−ジヒドロキシ−１−メチル−１−
ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｇ） ４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを使用し、実施
例１と同様の方法により標題の化合物を得た。収率４０
％
【００４０】IR(KBr) 3414, 1766, 1604, 1536cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.09(1H, s), 6.95(1H, d, J=15.5Hz),
6.05(1H, m), 5.90(1H,d, J=4.5Hz), 5.34(1H, d, J=
4.5Hz), 4.07(3H, m), 1.95-4.15(11H, m), 3.08及び3.
11(3H, 2s)
6.05(1H, m), 5.90(1H,d, J=4.5Hz), 5.34(1H, d, J=
4.5Hz), 4.07(3H, m), 1.95-4.15(11H, m), 3.08及び3.
11(3H, 2s)
【００４１】実施例８． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−
１−ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｈ） ２−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを使用
し、実施例１と同様の方法により標題の化合物を得た。
収率２８％
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−
１−ピペリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｈ） ２−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを使用
し、実施例１と同様の方法により標題の化合物を得た。
収率２８％
【００４２】IR(KBr) 3408, 1766, 1604, 1536cm-1:1 H NMR(D2O) δ 7.03(1H, s), 6.93(1H, d, J=15.6Hz),
5.93(1H, m), 5.83(1H,d, J=4.6Hz), 5.27(1H, d, J=
4.6Hz), 4.62(1H, m), 4.20(2H, m), 4.00(3H, s), 3.7
0(3H, s), 1.50-3.93(10H, m), 3.03 及び3.13(3H, 2s)
5.93(1H, m), 5.83(1H,d, J=4.6Hz), 5.27(1H, d, J=
4.6Hz), 4.62(1H, m), 4.20(2H, m), 4.00(3H, s), 3.7
0(3H, s), 1.50-3.93(10H, m), 3.03 及び3.13(3H, 2s)
【００４３】実施例９． ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−トロピニオ−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｉ） トロピンを使用し、実施例１と同様の方法により標題の
化合物を得た。収率６１％
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−トロピニオ−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ｉ） トロピンを使用し、実施例１と同様の方法により標題の
化合物を得た。収率６１％
【００４４】IR(KBr) 3422, 1764, 1618, 1534cm-1:1 H NMR(D2O) δ ７．０３（１Ｈ， ｓ）， ６．９５
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ５．９８（１
Ｈ， ｍ）， ５．８４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．３Ｈ
ｚ）， ５．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ），
４．１８（２Ｈ， ｍ）， ４．０１（３Ｈ，
ｓ）， １．９５−４．１３（１１Ｈ， ｍ）， ３．
０３（３Ｈ， ２ｓ）
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ５．９８（１
Ｈ， ｍ）， ５．８４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．３Ｈ
ｚ）， ５．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ），
４．１８（２Ｈ， ｍ）， ４．０１（３Ｈ，
ｓ）， １．９５−４．１３（１１Ｈ， ｍ）， ３．
０３（３Ｈ， ２ｓ）
フロントページの続き (72)発明者 李 在 烈 大韓民国ソウル特別市江南区三成１洞78− ４ 青丘アパート101−703 (72)発明者 石 大 煥 大韓民国ソウル特別市道峰区水踰５洞519 −59 (72)発明者 禹 銀 蘭 大韓民国ソウル特別市瑞草区蠶院洞58−16 新盤浦韓信アパート315−708
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｑ+ は、一つの窒素原子及び一つ若しくは二つ
のヒドロキシル基を有する、非環式アミン又は環式アミ
ンから誘導されるアンモニオ基である）で示される３−
プロペニルセファロスポリン化合物又はそれらの薬学的
に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｑ+ が、メソ−３，４−ジヒドロキシ−
１−メチルピロリジニオ−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−
３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ−１−
イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メ
チルピロリジニオ−１−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ニオ−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）メチルアンモニオ−Ｎ−イル、３，４−シス−ジヒ
ドロキシ−１−メチルピペリジニオ−１−イル、３，４
−トランス−ジヒドロキシ−１−メチルピペリジニオ−
１−イル、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジニオ−
１−イル、２−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジ
ニオ−１−イル又はトロピニオ−１−イルである請求項
１記載の３−プロペニルセファロスポリン化合物又はそ
れらの薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される３−
プロペニルセファロスポリンを製造する方法であって、 一般式（II）： 【化２】 〔式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物
を、３級アミン化合物Ｑ（Ｑは、一つの窒素原子及び一
つ若しくは二つのヒドロキシル基を有する、非環式アミ
ン又は環式アミンである）と反応させ、次いでトリチル
基及びｐ−メトキシベンジル基を除去することを特徴と
する方法。 - 【請求項４】 アミン化合物Ｑが、メソ−３，４−ジヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン、（３Ｓ，４Ｓ）−
３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリジン、（３
Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−ヒドロキシメチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
ヒドロキシエチル）メチルアミン、３，４−シス−ジヒ
ドロキシ−１−メチルピペリジン、３，４−トランス−
ジヒドロキシ−１−メチルピペリジン、４−ヒドロキシ
−１−メチルピペリジン、２−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン又はトロピンである請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】 アミン化合物Ｑを、一般式（II）の化合
物と反応させる前に、２〜５当量のシリル化剤によりシ
リル化する請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 シリル化剤が、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）、
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ド（ＢＳＴＦＡ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤ
Ｓ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（Ｂ
ＳＡ）、ビストリメチルシリルウレア及びＮ−メチル−
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドから選択される請求
項５記載の方法。 - 【請求項７】 有効成分として、一般式（Ｉ）の３−プ
ロペニルセファロスポリン化合物又はその薬学的に許容
しうる塩を含む抗生剤。
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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