JPS6097982A - セフエム誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン誘導体およびその製造
方法に関する。更に詳細には、本発明はセフェム環の６
位が四級アンモニオ基で置換された極性セフェム誘導体
に関する。該誘導体はグラム陽性およびグラム陰性菌に
対して極めてすぐれた抗菌作用全有する。従って、細菌
感染症の治療薬として好適である。

本発明は一般式１で示されるセフェム誘導体およびその
生理学的に受容できる酸付加塩を提供する。

Ｒモ水素、置換またに非置換ｃ１（６−アルキル、置換
または非置換Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２ｃ６−アル
キニル、Ｃ３ｃ７−シクロアルキル、会う一シクロアル
キルー０１−４：１６アルキル、　Ｃ４−Ｃ７シクロア
ルケニルまたは基 ４ （ここで、ｍおよびｎは各々０または１を示す；Ｒ４お
よびＲ５，は同一であ／）か、または異なり、水素、ア
リールまたはＣ，−Ｃ，−アルキル基會示すか、または
、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と共にメチレ
ンまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキリデン基を形成し、
そして、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基およびＣ３−Ｃ７−
シクロアルキリデン基は更にモノ置換あるいはポリ置換
されていてもよい；Ｒ６は−Ｃ０ＯＨｊ　ＣＮまたは−
ＣＯＮＨ２基を示す。）を示す： Ｒ３１１１，水素またはハロゲン葡示す；Ａは式−ＯＮ
″；で示される非置換または置換５〜６員の芳香族複素
環カチオン（成環は環中にＮ。

０またはＳ原子全史に含有することができ、また、成環
は別の環に縮合することもできる。ただし、ピリジノお
よびその縮合系には縮合できない。）を示す； Ｒ２０基はシン位にある。〕 本発明は特に下記の化合物に関する。すなわちＲおよび
Ｒ１が前記の意味？有し、 Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基（ハロゲン原
子、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、アリール基またはへテ
ロアリール基によってモノ置換またはポリ置換されてい
てもよい）を意味するか、または０２〜Ｃ６−アルケニ
ル基（ハロゲン原子によってモノ置換またはポリ置換さ
れていてもよい）を意味すルカ、ｔ　ｆＣ４”ｔ　Ｃ２
−Ｃ３−７ル＊　二／ｌ／基、Ｃ３（６−シクロアルキ
ル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アル
キル基、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルケニル基または、基 ４ （式中、ｍ　、　ｎ　、Ｒ’、　Ｒ５およびＲ６は前記
の意味を有する。）を意味する；そして、 ＡＶ：ｃ弐への複素環式カチオン、例えば、１．２．３
−　）リアゾリオまたは１．２．４−トリアゾリオ（こ
れらはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい）
；イミダゾリオ、ピロリオ、イントリオまたはピラゾリ
オ（これらは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換され
ている）；ピリミジニオ（これは場合にエリアミノまた
はハロゲンによジ置換されている）；ピリダシニオまた
はビラジニオ（これらは場合にニジハロゲンまたはＣ１
−Ｃ４アルキルで置換されうる。′ｆた、オルト位に位
置する２個のアルキル基は互いに結合して、随意に置換
されたジメチレノーヘプタメチレン環全形成すゐことも
できる）：チアゾリオ９インチアゾリオ、またはオキサ
ジノオ（これらはヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ４−アルキルお
よび／　’Ｅ　７’ｃ　ｉｔ、　Ｃ１−Ｃ４−アルキル
で置換することもできる）；または、フタラジニオ、キ
ナシリニオ、キノキサリニオ若しくはキノリニオを意味
する； Ｒ２０基は一般式Ｉで示される好ましい化合物において
シン位置に配置されている。

特に好ましい置換基の具体例は次のとうりである。

Ｒ１：水素またはメトキシ； Ｒ：水素、フッ素、塩素または臭素； Ｒ２：水素原子；Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、たとえばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基および
ブチル基、好ましくはメチル基およびエチル基；Ｃ１−
Ｃ２−ハロゲノアルキル基、たとえば塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子″またはフッ素原子に↓Ｖ置換されたア
ルキル基、好ましくはトリフルオルエチル基、ジフルオ
ルメチル基および２，２，３．３−テトラフルオルプロ
ピル基；Ｃ１−Ｃ２−アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ
２−アルキル、例えば、エトキシエチル；Ｃ１−Ｃ２−
アルキルメルカプト−０１−Ｃ２−アルキル、例えば、
メチルメルカプトメチル；アリールによジ置換されたア
ルキル、例えばフェニル基、トリル基およびクロルフェ
ニル基により置換されたアルキル基、特にベンジル基；
ヘテロアリール基により置換されたアルキル基、ｆｃと
えば１，３−チアゾール−４−イル置換アルキル基、特
に１，３−チアゾール−４−イル−メチル基； Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、たとえはビニル基、アリル
基、イソプロペニル基およびメタリル基、特にアリル基
およびメタリル基：ハロゲン原子、たとえば塩素原子ま
たは臭素原子により置換されたＣ２−Ｃ，−アルケニル
基、特に３−クロルプロペン−２−イル基、２−プーム
プロペン−２−イル基、お↓び２−クロルプロペン−２
−イル基： Ｃ２〜Ｃ３−アルキニル基、特にプロパルギル基；Ｃ３
−Ｃ７−シクロアルキル基、特にシクロプロピル基、シ
クロブチル基お工びシクロペンチル基Ｉ Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基
、特にシクロプロピルメチル基およびシクロブチルメチ
ル基； Ｃ４−Ｃ７−シクロアルケニル基、特にシクロペンテン
−１−イル基、まｆＣは ４ （ここで、Ｒ６は基−ＣＯＯＨ，−ＣＮ’ｉたは−ＣＯ
ＮＨ２を示す；Ｒ４およびＲ５は同一であゐ〃）、若し
くは異なり、そして、水素原子、アリール基、好ましく
はフェニル基；または０１り、−アルキル基、たとえば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基もしくは５ｅｃ−ブチル基、好ましくはメチル基
もしくはエチル基、特にメチル基金意味し、あゐいは Ｒ４とＲ５がそれらの結合している炭素原子と一緒にメ
チレン基またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキリデン基、た
とえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基もしくはシクロヘプチル基、
好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成してもよく
、シクロアルキリデン基はたとえばＣ１−Ｃ，アルキル
基（好ましくはメチル基）により１またはハロゲン原子
（好ましくはフッ素原子および塩素原子）により置換さ
れていてもよく、 ｍ　＝　０まｆｃは１であり、そして ｎ＝０’ＪｆＣＦｉ１であり、ｍとｎの合計は１または
２である。）會示す。

下記のものである。

ｎ　＝　０およびｍ＝１である場合ニ ーとＨ（ＣＨ３）、−とｔＣＨ３）２．−さＨ（Ｃ６Ｈ
５Ｌｍ　＝　０およびｎ　＝　１であ、６楊合：　−Ｃ
Ｈ２−；　”＊た、ｎおよびｍ　＝　１である場合、−
ＣＨ−Ｃ（＝ＣＨ２）−である。

Ａは式−■〇の複素環式カチオン、例えば、６−メチル
−１−（１，２，！ｌ−トリアゾリオ）、２−メチル−
１−（１，２，３−トリアゾリオ）、４−メチル−１−
（１，２，４−）リアゾリオ）、６−メチル−１−（１
，３，４−トリアゾリオ）、６−メチル−１−イミダゾ
リオ、１−メテルビロリオ、２−アミノ−１−ピリミジ
ニオ、３−メチル−１−ピリミジニオ、２−ヒドロキシ
エチル−１−ビラゾリオ、２−メチルー１−ビラゾリオ
、１−ピリダシニオ、３−メチル−１−ピリダシニオ、
ビラジニオ、２，５−ジメチル−１−ピラジニオ、チア
ゾリオ、４−メチルチアゾリオ、イソチアゾリオ。

フタラジニオ、　５，６，７．８−テトラヒドロフタラ
ジーニオ、　３．４−　トリメチレンピリダシニオ、４
．５−トリメチレンピリダシニオ、キノリニオ、　５，
６．７゜８−テトラヒドロキノリニオ、キナシリニオ、
５゜６．７．８−テトラヒドロキナシリニオ、キナシリ
ニオ、　５，６．７．８−テトラヒドロキ　キサリニオ
まｆＣｔ’ｉＮ−メチルイントリオである。

本発明による一般式Ｉの化合物の製造方法において、 （ａ）　一般式ＩＩの化合物またはその塩１ （式中、Ｒ１、Ｂ２およびＲ３は式１で定義したとうり
のものであゐ；Ｒ７は式１の基Ａに対応する塩基で置換
できる基會示す。）をこの塩基と反応させ、そして （イ）保護基が存在すれば、保護基全除去し；そして、 （ロ）所望により、得られた生成物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に転化する； または、 （ｂ）　一般式ＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ１およびＲ７は一般式ＩＩで定義したとうり
のものであゐ；Ｒ８は水素またはアミノ保護基を示す。

）を式１で定義された基Ａに対応する塩基と反応させ一
般弐■で示される化合物 ｐ、１ （式中、Ｒ１、Ｒ８お工びＡは前記のとうりの意味全有
する。）全生成し、そして、 （＋）　アミン保護基が存在すれば該保睦基葡除去し、
そして、 （１１）式■の化合物（式中　Ｒ８は水素を示す。）を
そのままの形で、または、反応性誘導体の形で、一般式
Ｖの２−シン−オキシイミノ酢酸（式中、Ｒ２およびＲ
３ｉｔ前記の意味を有する）またはアルボニル基が活性
化されたこの化合物の誘導体と反応させ、そして （イ）保護基が存在すれば保護基を除去し、そして、 （ロ）所望によジ、得られた一般式Ｉの生成物全生理学
的に受答できる酸付加塩に転化する。

一般式ＩＩの化合物中のＲと一般式Ｉで定義された基Ａ
に対応丁心塩基との核置換により一般式１の化合物を製
造ずゐ場合、１木としては例えは、低級脂肪族カルボン
酸（好ましくはＣ１−（Ｒ４）のアシルオキシ基、例え
ば、アセトキシまたはプロピオニルオキシ、特にアセト
キシなどがあげられる。これらの基は置換されていても
よい。例えば、クロロアセトキシまたはアセチルアセト
キシなどである。Ｒ７として好適なその他の基は例えば
、ハロゲン（特に、塩素、臭素またはヨウ素）またはカ
ルバモイルオキシなどである。

本発明によれば、一般式ＩＩの出発化合物（式中、Ｒ７
はアセトキシである）、またはその塩（例えば、ナトリ
ウムまたはカリウム塩）が核置換反応で段・用されゐ。

この反応は溶剤中で、好ましくは水中で、ｔ−たは水と
水射混和性有機溶剤（例えば、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドまたはエタノール）の混合物中で行なわれる。

反応温度は一般的に約り０℃〜約１００℃、好筐しくは
２゜〜８０℃の範囲内である。塩基成分は均等モル量〜
約１５倍過剰量の範囲内の址で添加される。基Ｒ７の置
換は反応混合物中に中性塩のイオンを存在させゐことに
よって促進される。特に、約１０〜約８０当量のヨウ化
カリウム、チオシアン酸カリウムまたはチオシアン酸ナ
トリウムを添加する。

この反応は中性点の区域、好ましくは、約５〜８の範囲
内のｐＨで都合よく行なわれる。一般式■の出発化合物
中に保護されたアミノ基が存在する場合、好適なアミン
保換基は例えば、随意に置換されたアルキル（例えは、
ｔ−ブチル、ｔ−アミル、べ／ジル、ｐ−メトキシベン
ジル、トリチルおよびベンズヒドリル、好ましくはトリ
チル）；トリプルキルシリル（例えば、トリメチルシリ
ル）；随意に置換された脂肪族アシル（例えば、ホルミ
ル、クロロアセチル、ブロモアセチル、トリクロロアセ
チルおよびトリフルオロアセチル、好ましくはホルミル
）：随意に置換されたアルコキシカルボニル（例えば、
トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルまたはｔ−ブトキシカルボニル、好ましくは、ｔ−
ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル）
：１り４ｄジメチルアミノメチレンなどである。保護基
は文献上公知であり、また、一般的に、ＯＨおよびＣ０
ＯＨ基の保護にも使用できる。置換反応終了後、保護基
は公知の方法により脱離させることができる。例えば、
トリチル基は酢酸、トリフルオロ酢酸または蟻酸のよう
なカルボン酸により、また、ベンジルオキシカルボニル
基は水添分解により脱離させることができる。

一般式Ｉの反応生成物は例えは、水相の凍結乾燥により
、クロマトグラフィーによす、または、ヨウ化水素酸塩
あるいはヒドロチオシアン酸塩のような難溶性塩としで
沈殿させろことによって、常法により反応混合物から単
離でき心、一般式■の化合物の核置換反応は次のような
方法によっても実施できる。即ち、置換反応を基Ａに対
応′ｊ／）塩基の存在下で、ならびに、トリメチルヨー
ドシランマタハトリエチルヨードシランのようなトリー
〇〇〜Ｃ４−アルキルヨードシランの存在下でおこさせ
心。この方法は、式■の化合物を最初に下記に述べ／）
、Ｃりな反応条件下でトリメチルヨードシランと反応さ
せ、そして、生成した式■の化合物（式中、Ｒ７は工で
ある）奮単離し、次いで、塩基と反応させ７）η為、ま
たは塩基？添加することによってその場で３−ＣＨ２Ｉ
化合物全反応させるＬつな態様で実施でき小。好ましい
実施態様は西独特許出願第５．５１６，７９６．６、同
第３，３１６，７９７．４および同第３，３１６，７９
８゜２号明細書に開示されている。この実施態様は基Ａ
に対応する塩基を式■の化合物の適当な溶剤中の溶液ま
たは懸濁液に添加し、続いて、トリメチルヨードシラン
全添加することからなる。トリメチルヨードシランの代
わりにたとえばヨウ素およびヘキサメチルジシランの混
合物を用いることもでき、これをまず約６０〜１２０℃
の温度で文献により既知の方法で反応させると、トリメ
チルヨードシランが生成する。トリメチルヨードシラン
の代わりに、文献により既知の方法で製造されたトリメ
チルヨードシランケ用いることによっても同様に良好な
結果が得られる。

上記の反応は約−５〜＋１００℃、好ましくは＋１０〜
＋８０℃の温度で行われる。

適切な不活性な中性溶剤の例は塩素化炭化水素、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリ
クロルエタンおＬび四塩化炭素；低級アルキル−ニトリ
ル、たとえはアセトニトリルまたはプロビナニトリル、
あるいは７レオン類であり、特に塩化メチレンが優れた
溶剤である。

基Ａに対応する塩基は少なくとも化学量論的針から２０
倍過剰までの量添加され、放出された量のヨウ化水素と
結合し、少なくとも１モル、好ましくは２〜５モルの塩
基が置換に用いられる蓋用いることが好筐しい。

出発化合物■中の置換されるべき基Ｒ７のほかに、出発
化合物■における他の官能基、たとえばカルボキシル基
もトリメチルヨードシランと反応するので、トリメチル
ヨードシランを少なくとも２倍ないし１５倍過剰に、好
ましくは３〜１０倍過剰に添加する。

この種の官能基をシリル化剤、たとえばビストリメチル
シリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミド、ビストリメチルシリルト
リフルオルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ヘ
キサメチルジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ−ｄｉｓ
ｉｌａｚａｎｅ）またはビストリメチルシリル尿素の添
加に、Ｃり、上記量の塩基（好ましくは基Ａの基礎とな
る希望する塩基）の不在下または存在下で予備シリル化
丁ゐこともできる。

次いでトリメチルヨードシランを少なくとも化学量論的
針、または過剰に、好ましくは２〜１０倍過剰に添加す
る。

式Ｉの反応生成物は常法により水相から単離できる。例
えに１水相を凍結乾燥することによって、または、クロ
マトグラフィーによって、あるい法水または希ＨＣＩ　
、ＨＢｒ　、ＨＩ　１　ｆｃはＨ２ＳＯ４（７）ｊうな
鉱酸水溶液を添加後、有機溶剤を添加することによって
単離できる。反応生成物は好ましくは、ヨウ化水素酸塩
のような難溶性塩の形で水相から沈殿させることによっ
て単離すゐ。

Ｒ７がカルバモイルオキシ基を示す場合、置換反応は同
様な方法で実施される。Ｒ７が臭素奮示す場合、置換反
応は文献に開示された公知の方法に工り実施される。

前記の方法（ｂ）によれば、一般式■の化合物は一般式
ＩＩ［の化合物、例えば、７−７ミノセフアロスボラン
酸または６−フートメチルーア−アミノセフェ−６−エ
ム−カルボン酸またはその保護された反応性誘導体から
、式■の化合物について前に述べた方法と同様な方法に
より製造され心。

次イで一般式■の化合物を一般式■のカルボン酸によっ
てアシル化し、アミノ基保膜基Ｒ８、たとえばｔｅｒｔ
、−ブチル基、ベンジル基、トリチル基、ベンゾヒドリ
ル基、ホルミル基、トリクロルアセチル基、トリフルオ
ルアセチル基、スルホ基またはジメチルアミノメチレン
基（置換反応の促進のために存在していてもよい）がま
ずそれ自体既知の方法で脱離される。

一般式■のカルボン駿自体全アシル化剤として用いる場
合、反応は有利には縮合剤たとえばカルボジイミドたと
えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在
下で行われる１゜ 一般式■のカルボン酸？特に有利な方法で、特定のカル
ボン酸アミド、たとえばホスゲン、五塩化リン、塩化ト
シル、塩化トシル、塩化チオニルまたは塩化オキサリル
を用いて活性化′ｊゐことができる（ドイツ特許第２，
８０４，０４０号明細書見一般式Ｖのカルボン酸の特に
適切な活性化された誘導体はハロゲン化物、好１しくけ
塩化物でもある。これらはそれ自体既知の方法で、ハロ
ゲン化剤、たとえば五塩化リン、ホスゲン、または塩化
チオニルを用いて、セファロスポリンの化学に関する文
献から知られる緩和な条件下に処理することによって得
られる。

一般式■のカルボン酸の他の適切な活性化された誘導体
は、無水物および混合無水物、アジドならびに活性化さ
れたエステルおよびチオエステル、好ｔＬ＜ＵＰ−二ト
ロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、メチレン
シアノヒドリン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、特に１−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール、６−クロル−１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールおよび２−メルカプトベンゾチアゾールと
のものである。特に適切な混合無水物は低級アルカン酸
、たとえば酢酸とのもの、特に好１しくけ置換された酢
酸、たとえニトリクロル酢酸、ピバリン酸またはシアン
酢酸とのものである。たとえば式■のカルボン酸（アミ
ノ基が保護されたもの）全クロル蟻酸ベンジル、−ｐ−
ニトロベンジル、−イソブチル、−エチルまたは−アリ
ルと反応させることによＶ得られるカルボン酸半エステ
ルとの混合無水物も特に適してい心。活性化された誘導
体は単離された物質として、またはその場で製造された
物質として反応させることができる。

一般に一般式■のセフェム誘導体全一般式Ｖのカルボン
酸またはその活性化された誘導体と不活性浴剤の存在下
で反応させる。特に適切な浴剤は塩素化炭化水素、好ま
しくは塩化メチレンお工びクロロホルム：エーテル、た
とｌ−ｊジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび
ジオキサン；クトン、好１しくけアセトンおよびブタノ
ン；アミド、好ましくはジメチルホルムアミドおよびジ
メチルアセトアミドまたはピリジンである。上記容剤の
混合物の使用も有利であることはわかるであろう、これ
はしばしば、一般式■のセフェム化合物を１式Ｖのカル
ボン酸のその場で製造された、活性化された誘導体と反
応させる場合にあて扛まる。。

この方法では、一般式■の化合物音単離することは必ら
ずしも必要ない。この反応はまた。一般式■　の化合物
、例えば、７−アミツーセファロスポラン酸または６−
６−ドメチルー７−アミノセフエー６−エムー４−カル
ボン酸あるいはその保護された反応性誘導体全好適な溶
剤中で一般式■における基Ａに対応する塩基と反応させ
、そして、生成された一般式１の化合物をアシル化する
ことによっても行なえる。

式ＩＶのセフェム化合物と式■のカルボン酸、またはそ
の活性化された誘導体との反応は、約−８０〜約＋８０
℃、好ましくは一６０〜＋５０℃、特に約−２０℃ない
し室温の範囲の温度で行われる。

反応時間は反応体、温度および溶剤もしくは浴剤混合物
により左右され、通常は約十〜約７２時間である。

酸ハロゲン化物との反応ヲ、適宜酸結合剤の存在下で実
施して、放出されるハロゲン化水素を結合させることも
できる。特に適切な酸結合剤は６級アミン、たとえはト
リエチルアミンもしくはジメチルアニリン、無機塩基、
たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、および
アルキレンオキシド、たとえばプロピレンオキシドであ
る。

触媒、たとえばジメチルアミノピリジンの存在も場合に
より有利である。

一般式■の化合物のアミン基が反応性誘導体の形で存在
する場合、これはアミド化反応に関して文献から知られ
る誘導体であってもよい。たとえば可能な誘導体は一般
式■の化合物とシリル化合物、たとえばトリメチルクロ
ロシランまたはビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ドとの反応で生成するシリル誘導体である。この反応が
アミノ基において活性化された化合物を用いて行われる
場合、不活性溶剤、たとえば塩化メチレン、テトヒドロ
ンラン筐りはジメチルホルムアミドを用いることが有利
である。

一般式１の化合物の生理学的に受容できる酸付加塩は例
えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸硫酸ま′ｆＣは
有＠！１酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸またはマレインｅ＞などの塩である。

一般式ＩＩおよび■の化合物は文献から公知であり、ま
た、文献に開示された公知の方法により製造できる。

本発明により得られ几一般式１の化合物類およびその生
理学的に受答できる酸付加塩類はダラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌の双方に対して極めて高い抗菌作用を有する
。

一般式工の化合物類はまた、ペニシリン類ゼおよびセフ
ァロスポリナーゼを産生する菌に対しても予期しえない
すぐれた活性を有す心。更に、これらの化合物類は極低
毒性ならびにすぐれた薬理特性金有するので、有用な化
学瞭法剤となる。

従って、本発明の他の目的は、本発明の化合物を１種類
以上含有する、細菌感染の治療用医薬製剤を提供するこ
とである。

本発明による化合物類はペニシリン類、セファロスポリ
ン類またはアミノグリコシド類からなる群から選択され
るその他の活性成分と併用することもできる。

一般式Ｉの化合物類およびその生理学的に受容できる酸
付加塩類は経口、筋注または静注などに、ｃｖ投与でき
る。活性成分として一般式１の化合物を１種類以上含有
する医薬製剤は、式１の化合物を増量剤、乳化剤、滑沢
剤、矯味矯臭剤、着色剤または緩衝剤の工うな薬物学的
に受容できゐ担体−またけ希釈剤と混合し、そして、こ
の混合物を例えば、錠剤、糖依錠、カプセル剤、ま几は
非経口投与用の懸濁液あるいは溶液のような適当な剤形
に製剤することによって調製される。

前記の担体または希釈剤は例えば、トラガカント、乳糖
、メルク、寒天、ポリグリコール類、エタノールおよび
水である。緩衝物質は例えば、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジェタノールアミン、エチレンジアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルフェネチルア
ミン、ジエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタンのような有機化合物類またはリン酸塩緩
衝液、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムのような
無機化合物類である１、非経口投与用の好適な剤形は緩
衝物質を有″ｆる、または有しない水性懸濁液′また、
活性成分はそのまま、担体あるい鉱希釈剤なしに、例え
ば、カプセル剤のような適当な剤形で投与することもで
きる。

一般式■の化合物またはその生理学的に受容できる酸付
加塩の好適な投与量は体重約６０輪の成人の場合、約０
．４〜２０ｔ／日、好ましくは、０．５〜４ｆ／日であ
る。

１回で、または、一般的には、多数回に分けて投与すめ
ことができる。１回投与の場合、約５００〜１００１０
０Ｏ、好ましくは、約１００〜５００Ｉｖの量の活性成
分金含有できる。

本発明により製造できるシン化合物の下記の実施例は本
発明を更に例証するものである。本発明は下記の実施例
により限定されることはない。

実施例１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−チアゾリオ
メチルセフェ−３−エム−４−カルボキシレート 方法ａ　−１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シンーメトキシイミノアセトアミド〕セファロスポラン
酸０．６８ｆ（１，５ミリモル）、ヨウ化カリウム１０
？（６０ミリモル）、チアゾール１．３Ｆ（１，５３ミ
リモル）、水１２ゴおよびアセトン３ゴからなる混合物
を６５℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物をアセ
トン８０−で希釈し、少量の不溶物をＰ別し、そして、
この溶液をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　０．０６３−０．
２ｍ　）　２００ｔでクロマトグラフした。溶離はアセ
トン／水（８：１）５００−およびアセトン／水（５：
１）５００−で行なった。次いで、アセトン／水（６：
１）で標記化合物を溶離した。生成物含有両分會凍結乾
燥し、無色の非晶質固体を０．１５ｆ’得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：５＝３．２−３．
７（ＡＢ　、２Ｈ。

５ＣＨ２）；３．７Ｂ（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）；４．８
５−５．７５（ｍ　＋　４Ｈ＋　ＯＨ２−”Ｎおよび２
ラクタム−Ｈ）；６．６７（ｓ、ＩＨ，チアゾール）；
７．２２　（ｂｓ、２Ｈ。

ＮＨ２）；８．２５，８．９０および１０．４８　（各
々１つのｍ。

６チアゾールーＨ）　；　９．４３　ｐｐｍ　（ｄ　−
Ｊ−８Ｈｚ　５ＮＨ）。

方法　ａ−２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シンーメトキシイミノアセトアミド〕セファロスポラン
酸０．４６ｆＣ１ミリモル）、チアゾール０．７２ｒ（
８，５ミリモル）および塩化メチレン１０ｍ／！からな
ゐ混合物に冷却しながらトリメチルヨードシラン１．４
Ｆ（７ミリモル）を添加しｆｃや得られた混合物音還流
させながら２時間加熱し、そして、冷却し、０．５Ｎ塩
酸２ｆｆ１７！’（ｉｌ”添加した。塩化メチレン？真
空中で除去し、そして、暗黒色の溶液のｐＨ値をＮａＨ
ＣＯａで乙にあわせ、次いで、−Ｌａｂａｒ　−Ｃ”シ
リカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ社製）でアセトン／水（２
：１）溶離剤を用いクロマトグラフした。生成物含有画
分を凍結乾燥し、前記方法ａ−１で得られた化合物と物
性が全て同一の非晶質物質Ｔｈ０．０４Ｆ得た。

方法　ａ−５ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シンーメトキシイミノアセトアミド〕セファロスポラン
酸２．０５Ｆ（４，５ミリモル）をり四ロホルム１０ゴ
に懸濁させ、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミド３ｆ（１５ミリモル）を添加した後
、溶液になるまでこの懸濁液？１時間攪拌した。次いで
、トリメチルヨードシラン２．５２Ｆ（１２，６ミリモ
ル）を添加し、そして、この混合物を室温で１５分間攪
拌した。揮発性成分全真空中で除去し、残留物をアセト
ニトリル１０ｍに溶解させ、そして、水０，６―および
チアゾール［３，８５ｆ（１０ミリモル）を０℃で添加
した。この混合物を室温で２時間攪拌し、氷５ｆｋ添加
し、そして、得られた混合物音真空中で容量４ｍＫまで
濃縮した。残留物を’　Ｌａｂａｒ　−Ｃ’シリカゲル
カラムでアセトン／水（２：１）溶離剤によｐクロマト
グラフした。生成物富有画分全凍結乾燥し、方法ａ　−
１で得られた化合物と物性が全て同一の非晶物質ｋＯ，
４６ｆ得た。

２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シンー
メドキシイミノ酢酸０．４ｆ（２ミリモル）’ｔ−Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−に溶解させた。１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物０．２８Ｆ（２，１
ミリモル）およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド０．４１Ｆ（２ミリモル）を添加した後、この混
合物を室温で２時間攪拌した。ジシクロヘキシル尿素ｔ
−Ｐ別し、ジメチルホルムアミド１０−お工び水１−の
混液に７−アミノ−３−チアゾリオメチルセフェ−６−
エム−４−カルボキシレート０．６ｔＣ２４９ して作った溶液１−Ｆ’液に添加した。室温で３時間静
置させた後、この混合物を真空中で濃縮し、そして、残
留物を水５−に溶解させた。不溶物’ｋＦ別し、溶液？
シリカゲルカラム（−Ｌａｂａｒ−Ｃ”圧力的１ｂａｒ
−）でアセトン／水（２：ｉ）溶離剤にエフクロマトグ
ラフした。生成物含有画分を凍結乾燥させた。前記方法
＆−１で得られた化合物と物性が全て同一の非晶質同体
が０．５４ｆ得られた。

方法　ｂ−２ ７−アミノ−６−ヨードメチルセフェ−３−エム−４−
カルボン酸０．６８Ｆ（２ミリモル）をＮ，Ｎ−　ジメ
チルホルムアミド３０−に懸濁させた。

チアゾール０．５１Ｆ（＜Ｓミリモル）を添加した。

この混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノ酢酸ヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステル
（前記方法ｂ−１参照）２ミリモルのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ｍ）溶液を添加した。室温で２時間
静置した後、この混合物？真空中で蒸発させ、残留物？
水５−に溶解させ、少量の不溶物をｒ別し、そして、Ｐ
液を”Ｌａｂａｒ−Ｃ’カラムでアセトン／水（２：１
）溶離剤によりクロマトグラフした。生成物含有画分を
凍結乾燥し、前記方法ａ−１で得られた化合物と物性が
全く同一の非晶質固体Ｔｈ０．３２ｆ得た。

実施例１と同様な方法にＸり下記の弄１に示す化合物を
得た。下記の化合物はＲ１＝Ｒ３＝水素お工びＲ２＝メ
チルである一般式１の化合物に対応する。

基Ａの置換基は表１の第２欄に示されてい心。

ｌ Ｒが水素であり、そして、下記の表２に示され６ｚ５な
基Ｒ２，Ｈ３およびＡ’ｅ有する一般式１に対応する化
合物を実施例１と同様な方法により製造した。

Ｏり　−７７２− Ｒ１が水素であり、そして、下記の表３に示されるよう
な基Ｒ２，Ｒ３お工びＡを有する一般式■に対応丁心化
合物を非晶固体として実施例１と同様な方法により得た
。

第１頁の続き ０発　明　者　ヴイルフリート・シュ　ドイヴアー　ス
） ０発　明　者　ゲーアハルト・ザイベ　ドイルト　−ヴ ソ連邦共和国デー−６２３３ケルクハイム（タウヌ、ア
ム・フラツハスラント　１８ ソ連邦共和国デー−６１００ダルムスタット、グレーザ
エッグ　２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　次の一般式１で示されるセフェム誘導体または
   その生理学的に受容できる酸付加塩。 １ 〔式中、Ｒ１は水素またはメトキシ會示す；Ｒ２は水素
   、置換または非置換Ｃ□〜Ｃ６−アルキル、置換または
   非置換Ｃ２−Ｃ，−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニ
   ル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル。 Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ□〜Ｃ６アルキル、Ｃ
   ４〜Ｃ７シクロアルケニルまたは基 ４ （ここで、ｍお工びｎは各々０または１を示す；に′お
   よびＲ５は同一であるか、または異なり、水素。 アリールまたはＣ１−Ｃ４−アルキル基を示すか、また
   は、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子と共にメチ
   レンまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキリデン基を形成し
   、そして、＃Ｃ１−ｃ４−アルキル基およびＣ３−０７
   −シクロアルキリデン基は更にモノ置換あるいはポリ置
   換されていてもよい；Ｒ６は−ＣＯＯＨ，ＣＮまたは一
   〇〇ＮＨ２基を示す。）を示す； Ｒ３は水素またはハロゲンを示すニ − Ａは式−Ｎ−２で示される非置換または置換５〜６員の
   芳香族複素環カチオン（成環は環中にＮ。 ０またはＳ原子を更に含有することができ、また、成環
   は別の環に縮合することもできる。ただし、ピリジノお
   よびその縮合系には縮合できない。）を示す； Ｒ２０基はシン位にある。〕 （２）次の一般式工 〔式中、Ｒ１は水素またはメトキシを示す：Ｒ２は水素
   、置換または非置換ｃ１−ｃ６−アルキル。 置換または非置換ｃ２−ｃ６−アルケニル、　Ｃ２−Ｃ
   ６−アキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、　Ｃ，−
   Ｃ７−シクロアルキル−ＣＩＮｃ６アルキル、　Ｃ４−
   Ｃ，シクロアルケニルまたは基 ４ （ここで、ｍおよびｎは各々０または１を示す；Ｒ４お
   よびＲ５は同一であるか、または異なり、水素、アリー
   ルまたは００り、−アルキル基を示すか、または、ｔお
   よびＲ５が結合している炭素原子と共にメチレンまたは
   Ｃ３ｃ７−シクロアルキリデン基音形成し、そして、該
   Ｃ１−Ｃ４−アルキル基およびＣ３ｃ７−シクロアルキ
   リデン基は更にモノ置換あるいはポリ置換されていても
   よい；Ｒ６は−ＣＯＯＨ。 ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２基を示す。）を示す：Ｒ３は水
   素またはハロゲン會示す； Ａは式−〇Ｎ＝）で示される非置換または置換５〜６員
   の芳香族複素環カチオン（成環は環中にＮ。 ０またはＳ原子を更に含有することができ、また、成環
   は別の環に縮合することもできる。、　ｆＣだし、ピリ
   ジノおＬびその縮合系には縮合できない。）を示す； Ｒ２０基はシン位にある。〕 で示されるセフェム誘導体またはその生理学的に受答で
   きる酸付加塩の製造方法であって、（ａ）　一般式ＩＩ
   　の化合物またはその塩（式中、Ｒ”Ｊｔ２およびＲ３
   は式Ｉで定義したとうυのものであゐ；Ｒ７は式１の基
   Ａに対応する塩基で置換できる基を示す。）をこの塩基
   と反応させ、そして （イ）保護基が存在すれば、保護基金除去し；そして、 （リ　所望により、得られた生成物全生理学的に受容で
   きる酸付加塩に転化する； または、 （ｂ）　一般式ＩＩＩ　の化合物 （式中、Ｒ１およびＲ７は一般式■で定義したとうりの
   ものである；Ｒ８は水素またはアミノ保護基を示す。）
   を式１で定義された基Ａに対応する塩基と反応させ一般
   弐■で示される化合物 （式中、Ｒ１、Ｒ８およびＡは前記のとうりの意味を有
   する。）を生成し、そして、 （＋）　アミノ保瞳基が存在すれば該保護基を除去し、
   そして、 （１１）式■の化合物　（式中、−は水素會示す。）全
   そのままの形で、または、反応性誘導体の形で、一般式
   Ｖの２−シン−オキシイミノ酢酸（式中、Ｒ２およびＲ
   ３は前記の意味を有する）またはカルボニル基が活性化
   されたこの化合物の誘導体と反応させ、そして、 （イ）保護基が存在すれば保護基を除去し、そして、 （ロ）所望により、得られた一般式１の生成物を生理学
   的に受容できる酸付加塩に転化する、ことを特徴とする
   前記製造方法。 （３）　置換基Ｒ７の核置換は中性塩のイオン、特にヨ
   ウ化物ｔｘはチオシアネートイオンの存在下で行なわれ
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。 （４）置換基Ｒ７の核置換は基Ａに対応する塩基の存在
   下およびトリーｃ１−ｃ４−アルキルヨードシランの存
   在下で行なわれる特許請求の範囲第２項記載の方法。 （５）トリーＣ１ｃ４−アルキルヨードシランはトリメ
   チルヨードシランｔｉｔ’ｔトリエチルヨードシランで
   ある特許請求の範囲第４項記載の方法。 （６）　一般式１ 〔式中、Ｒ１は水素またはメトキシを示す；Ｒ２は水素
   、置換または非置換Ｃｌ−Ｃ６−アルキル。 置換または非置換Ｃ２ｃ６−アルケニル、　Ｃ２（６−
   アルキニル、Ｃ３ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−
   シクロアル＃ルーＣ１−Ｃ，アルキル、Ｃ４ｃ７シクロ
   アルクニルまたは基 （ここで、ｍおよびｎは各々０または１を示す；Ｒ４お
   よびＲ５は同一であるか、または異なり、水素、アリー
   ルまたはｃｌ−Ｃ４−アルキル基を示すか、または、Ｒ
   ４おＬびＲ５が結合している炭素原子と共にメチレンま
   ’ｆｃ、　Ｂ　Ｃ（−Ｃ７−シクロアルキリデン基金形
   成し、そして、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基および９９−
   シクロアルキリデン基は更にモノ置換あるいはポリ置換
   されていてもよい；Ｒ６は−ＣＯＯＨ，ＣＮまたは−Ｃ
   ＯＮＨ２基を示す、）を示す： Ｒ３は水素またはハロゲンを示す； Ａは式−■丘）で示される非置換または置換５〜６員の
   芳香族複素環カチオン（該Ｒは環中にＮ。 ０またはＳ原子？更に含有することができ、また、成環
   は別の環に縮合することもできる。ただし、ピリジノお
   よびその縮合系には縮合できない。）を示す： Ｒ２０基はシン位にある。〕 で示されるセフェム誘導体を含有する、細菌感染症に対
   して有効な医薬組成物。