JPH082916B2 - ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法 - Google Patents

ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法

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JPH082916B2
JPH082916B2 JP62144207A JP14420787A JPH082916B2 JP H082916 B2 JPH082916 B2 JP H082916B2 JP 62144207 A JP62144207 A JP 62144207A JP 14420787 A JP14420787 A JP 14420787A JP H082916 B2 JPH082916 B2 JP H082916B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ）： 〔式中、ＸはH,C2〜C5のアルカンカルボニル、C3〜C6の
カルボキシアルカンカルボニル又はｐ−トルエンスルホ
ニルであり、Ａはグリシン、アラニン、ロイシン、フェ
ニルアラニン、チロシン、リシン又はアルギニン残基で
あり、Ｂはグルタミン、プロリン、アルギニン又はリシ
ン残基もしくは直接的な化学結合であり、ｎは１〜３の
整数であり、R1はＨ又はC1〜C3のアルキルであり、そし
てＣがペプチド結合のグルシン、アラニン、ロイシン、
フェニルアラニン、グルタミン又はセリン残基である場
合、R2はC1〜C3のアルコキシル又はアミノ基であり又は
Ｃが直接的な化学結合である場合、R2はペプチド結合の
グリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン又は
セリンメチルエステル、エチルエステル又はアミド残基
である〕で表わされるペプチド誘導体に関する。
この対象ペプチドは興味あるものである。なぜなら
ば、病理上の組織に存在するタンパク質分解性酵素の作
用下で、それらは分解し、次の一般式（II）： 〔式中、ｎ及びR1は式（Ｉ）におけるのと同じであり、
そしてそれぞれ、Ｃが前記アミノ酸残基又は他方水素原
子である場合、R2は上記で定義された通りである〕のＣ
−末端ペプチドエステル又はアミドを与えるからであ
る。これらのペプチド誘導体は自発的に環化し、そして
次の一般式（III）： 〔式中、ｎ及びR1は式（Ｉ）におけるのと同じであり、
R3はＨ、メチル、イソブチル、２−アミノエチル、２−
ヒドロキシエチル又はベンジルであり、そしてR4は水素
原子であり、又はR4と共にR3はジ−、トリ−又はテトラ
メチレン鎖を形成する〕で表わされるスピロ環状ペプチ
ドを与える。
式（III）のスピロ環状ペプチドは一部既知であり、
一部新規である。それらは、異なった生物学的システム
に影響を及ぼす薬力学的に活性な物質である。従って、
シクロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカルボニル）は、実験動物の環境機能に対して（I. など.,Activitas Neurosa Superior,出版物）及びある
他の薬理学的試験（Czechoslovak author certificate
No.231227）において注目すべき効果を示す。
前記スピロ環状ペプチドは比較的低い可溶性であり、
そしてこれは薬剤投与形を調製することにおいて好都合
でない。
前記障害を克服するための可能なルートは、追加の任
意の変性されたアミノ酸又はそれよりも低分子量ペプチ
ド成分を含有する、十分に可溶性の、より親水性の前駆
体化合物を調製し、そして病態生理学的な条件下で、酵
素分解によって冒された（感染された又は炎症した）組
織においてそれぞれ薬力学的に活性な物質を与えること
に基づく。従って、前記活性物質は、過剰投与による不
都合な結果を伴わないで、生物の実際の要求量に実質的
に相当する量で目的の器官にすぐに遊離されるか又は安
全に運ばれ、そしてその徐々の遊離により、長い時間に
わたって所望の効果を引き出す。
本発明によれば、前記式（III）のスピロ環状化合物
による安全で、効果的且つ経済的な薬物治療の目標は、
薬物前駆体（プロ−薬物）の特性における対象の式
（Ｉ）のペプチド誘導体の使用により達成される。切断
されていない完全な式（Ｉ）のペプチド誘導体は、生理
学的に不活性であり、そして非病理学的条件下で生物学
的活性物質を遊離しないで又は健康な組織に所望しない
残基を残さないで生物から代謝され、そして排除され
る。
対象の式（Ｉ）のペプチド誘導体の病態生理学的切断
は、ある純粋なタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）、
たとえばトリプシン、カリクレイン、キモトリプシン、
カテプシンＧ、トロンビン、プラスミン又は“Ｘ因子”
及びアミノペプチダーゼ、たとえばロイシンアミノペプ
チダーゼ、又はアミノジペプチジル−ペプチダーゼ、た
とえばDAP IVペプチダーゼの作用下で又は脳、肝臓、腎
臓、膵臓、肺、心臓又は腸組織もしくは血清の生来の内
存性酵素システムの作用下で身体の温度及びpHでもたら
される。
前記薬力学的に活性なスピロ環状ペプチド、すなわち
式（III）の2,5−ピペラジネジオン誘導体を得るため
に、そのようにして遊離された式（II）の中間化合物の
自発的な環化は、病理学的に影響された組織において類
似する温和な条件下で約４〜12時間、進行する。
上記の切断機構が、37℃でpH7.4の“Tris"緩衝液（tr
is/ヒドロキシメチル／アミノメタンのための短縮名
称）中でロイシンアミノペプチダーゼ（LAP）によりエ
チルロイシル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボキシレート（Rf＝0.44）を切断するために、
ｎ−ブタノール：酢酸：水の4:1:1溶液中での薄層クロ
マトグラフィーによってインビトロで示された。その形
成されたエチルアラニル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボキシレート（Rf＝0.16）は、シクロ（アラニ
ル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボニル）（Rf
＝0.64）を与えるために自発的に環化する。スピロ環状
生成物への出発ペプチド誘導体の二段階転換は、２時間
のインキュベーションの後でさえ著しく進行する。類似
する証拠がまた、他のペプチド及び他の酵素システムの
ためにも得られた。従って、エチルＮ−アセチルチロシ
ル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボ
キシレート、エチル３−カルボキシプロピオニルフェニ
ルアラニル−フェニルアラニル−１−アミノ−１−シク
ロペンタンカルボキシレート及びＮ−アセチルチロシル
−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボニルセリンメ
チルエステルは、キモトリプシンにより切断され、そし
てエチルグリシル−プロリル−アラニル−１−アミノ−
１−シクロペンタンカルボキシレートは同様にDAP IVに
より切断された。比較結果は、上記純粋な酵素の代わり
に酵素活性を有する生来の組織抽出物の使用により得ら
れた。
対象の式（Ｉ）のペプチド誘導体の構造的な目的は、
第１に所望する無視してよい毒性及び投与の生理学的観
点に集中された。従って、Ｃ−末端保護基としてEt（エ
チル）を有する類似するエステルが好ましく、そして適
切な酸付加塩、すなわち有力的にはクエン酸塩への生成
物の転換が好都合であると思われた。生物学的に活性な
スピロ環状ペプチド誘導体への中間化合物の環化を促進
するために、予備策略が選ばれた。
対象の一般式（Ｉ）の化合物は、ペプチドの調製化学
の従来の方法によって得られる。対象化合物を調製する
ための適切なルートは、主に、次の一般式（IV）： Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｗ （IV） 〔式中、Ａ及びＢは式（Ｉ）におけるのと同じであり、
ＹはC2〜C5のアルカンカルボニル又は保護基、たとえば
ベンジルオキシカルボニル又はtert−ブチルオキシカル
ボニルであり、そしてＷはカルボキシ活性化成分、たと
えば反応性ハロゲン原子又は無水物もしくは反応性エス
テル機能体である〕で表わされるペプチド誘導体と次の
一般式（II）： 〔式中、n,R1,R2及びＣは前記に定義された通りであ
る〕で表わされるペプチド誘導体とを反応せしめ、続い
て、そのようにして得られたペプチド誘導体を脱保護
し、そしてその遊離された生成物の単離から成り、その
後所望により、その生成物は、酸付加塩に転換され又は
アシル化される。
対象の式（Ｉ）の化合物への便利なもう１つのルート
は、次の一般式（Ｖ）： 〔式中、A,B,n及びR1は式（Ｉ）におけるのと同じであ
り、そしてＹ及びＷは式（IV）におけるのと同じであ
る〕で表わされるペプチド誘導体とグリシン、アラニ
ン、ロイシン、フェニルアラニン又はセリンメチルエス
テル、エチルエステルもしくはアミドとを反応せしめ、
そして次に脱保護し、単離し、そして場合によっては塩
を形成し又はアシル化することから成る。
前記アシル化段階は、次の一般式： Ｘ−COOH 〔式中、Ｘは式（Ｉ）におけるのと同じである〕で表わ
されるカルボン酸の反応性誘導体の使用により、好まし
くはその酸無水物又はハロゲン化物によりもたらされ
る。製造のために必要とされる出発原料は、特許文献に
記載される方法により利用できる既知の物質である。
さらに特別な方法が、次の非制限的な例によって例示
される。融点はKoflerに基づいて決定され、そして修正
されていない。分析用サンプルは70Paで乾燥せしめられ
た。旋光性:Perkin−Elmer141旋光計。1-BuOH:AcOH:水
の4:1:1溶液（S1）及び1-BuOH:AcOH:ピリジン：水の15:
3:10:6溶液（S2）システムにおけるシリカゲル（“Kies
elgel"Merck）を充填する薄層クロマトグラフィー。溶
液の蒸発は回転真空蒸発器上で行なわれた。
例１ エチルベンジルオキシカルボニルロイシル−アラニル−
１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート： ジメチルホルムアミド（70ml）中ベンジルオキシカル
ボニルロイシル−アラニン（6.72g,20mモル）の溶液
に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（2.3g,20mモル）を
添加し、そして−５℃に冷却した後、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（4.4g）を混合した。１時間の
攪拌及び冷却（−５℃）の後、Ｎ−エチルピペリジン
（2.8ml）によりその塩酸塩（3.86g,20mモル）から遊離
されたエチル１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキ
シレートのジメチルホルムアミド（40ml）溶液を添加
し、そしてその反応混合物をさらに２時間、室温で攪拌
した。続いて12時間放置した後、N,N′−ジシクロヘキ
シル尿素沈殿物を過し、ジメチルホルムアミドにより
洗浄し、そしてその液を蒸発せしめた。その残渣を酢
酸エチル−水混合液中に溶解し、そしてその有機相を、
連続的に1M塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム及び水と
共に振盪し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そし
て蒸発せしめた。その残渣を酢酸エチル（25ml）及び石
油エーテル（200ml）から結晶化し、融点102〜104℃の
標記化合物7.6g（80％）を得、そして類似する再結晶化
の後、その融点は104〜106℃であった。▲〔α〕20 D▼
＝−35.9°（ｃ＝0.2,メタノール）。
エチルロイシル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペ
ンタンカルボキシレートクエン酸塩： メタノール（100ml）中、前記エステル（7.5g,15.8m
モル）の溶液に、トルエン（30ml）中、５％Pd/C触媒
（0.8g）の懸濁液を添加した。初期水素圧2MPa及び2000
r.p.m.の攪拌速度でオートクレーブ中において、水添分
解を室温で行なった。10分後、そのオートクレーブがガ
ス抜きし、触媒を去し、そして液を蒸発せしめた。
その残渣をメタノール（30ml）中に溶解し、そしてクエ
ン酸（3.3g）のメタノール（20ml）溶液を添加した。そ
の得られた溶液をエーテル300mlと共に徐々に混合し、
そして定常で２時間維持した後、クエン酸塩の沈殿物を
分離し、エーテルにより洗浄し、そしてデシケーター中
において五酸化リン上で乾燥せしめ、標記生成物4.7gを
得た。Rf＝0.44（S1）,Rf＝0.58（S2），▲〔α〕20 D▼
＝−10.9°（ｃ＝0.2,MeOH）。
類似する方法により次の化合物を得た：エチルベンジ
ルオキシカルボニルアラニル−アラニル−１−アミノ−
１−シクロペンタンカルボキシレート，収率76％，融点
134〜136℃（酢酸エチル−石油エーテル），▲〔α〕20
D▼＝−39.2°（ｃ＝0.2,メタノール）；エチルアラニ
ル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボ
キシレートクエン酸塩，融点＝99〜102℃,Rf＝0.40
（S1）,Rf＝0.56（S2），▲〔α〕20 D▼＝−14.8°（ｃ
＝0.2,MeOH）；メチルベンジルオキシカルボニルアラニ
ル−アラニル−１−アミノ−１−シクロブタンカルボキ
シレート，融点＝101〜103℃，▲〔α〕20 D▼＝−43.0
°；メチルアラニル−アラニル−１−アミノ−１−シク
ロブタンカルボキシレートクエン酸塩,Rf＝0.27（S1）,
Rf＝0.52（S2），▲〔α〕20 D▼＝−12.9°；エチルベ
ンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−１−アミ
ノ−１−シクロヘキサンカルボキシレート，融点＝110
〜112℃，▲〔α〕20 D▼＝−42.2°；エチルアラニル−
アラニル−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシ
レートクエン酸塩,Rf＝0.37（S1）,Rf＝0.68（S2），▲
〔α〕20 D▼＝−42.2°；エチルベンジルオキシカルボ
ニルフェニルアラニル−フェニルアラニル−１−アミノ
−１−シクロペンタンカルボキシレート，融点＝93〜96
℃（トルエン−石油エーテル），▲〔α〕20 D▼＝−22.
5°；エチルフェニルアラニル−フェニルアラニル−１
−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレートクエン
酸塩,Rf＝0.64（S1）,Rf＝0.78（S2），▲〔α〕20 D▼
＝−4.7°。
さらに調製された本発明の化合物及び中間体： エチルtert−ブチルオキシカルボニル−Ng−ニトロア
ルギニル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタン
カルボキシレート（Ng：アルギニン残基におけるグアニ
ジンＮ原子）:Nα−tert−ブチルオキシカルボニル−Ng
−ニトロアルギニン及びエチルアラニル−１−アミノ−
１−シクロペンタンカルボキシレートヒドロブロミドか
らＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いてカルボジイミ
ド技法によって得られた。融点＝112〜115℃（酢酸エチ
ル），▲〔α〕20 D▼＝−20.4°（ｃ＝0.2,MeOH）。
エチルアセチルロイシル−Ng−ニトロアルギニル−ア
ラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレ
ート:N−アセチルロイシン及びエチルNg−ニトロアルギ
ニル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカル
ボキシレート塩酸塩が同様にして得られた。収率＝69
％，融点＝223〜225℃（水性エタノール）,Rf＝0.33（S
1）,Rf＝0.69（S2），▲〔α〕20 D▼＝−11.8°（ｃ＝
0.2,ジメチルホルムアミド）。
メチルアセチルロイシル−Ｎエプシロン−ベンジルオ
キシカルボニルリシル−アラニル−１−アミノ−１−シ
クロペンタンカルボキシレート:N−アセチルロイシン及
びメチルＮエプシロン−ベンジルオキシカルボニルリシ
ル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボ
キシレート塩酸塩から同様にして得られた。収率＝72
％，融点＝202〜204℃,Rf＝0.52（S1）,Rf＝0.63
（S2），▲〔α〕20 D▼＝−41.6°（ｃ＝0.2,MeOH）。
エチルアセチルロイシル−アルギニル−アラニル−１
−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸
塩：その類似するNg−ニトロアルギニル類似体から圧力
水添分解性（6MPa）脱保護によって得られた。収率＝78
％，融点＝203〜205℃（メタノール−酢酸エチル），▲
〔α〕20 D▼＝−32.1°（ｃ＝0.2,MeOH）。
メチルアセチルロイシル−リシル−アラニル−１−ア
ミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸塩：そ
の類似するベンジルオキシカルボニル誘導体の圧力水添
分解（2MPa）によって同様に得られた。収率＝85％，融
点＝210〜212℃（メタノール−酢酸エチル），▲〔α〕
20 D▼＝−47.1°（ｃ＝0.2,MeOH）。
注：メタノール−酢酸エチルの代わりにまた、MeOH-A
cOEt（Ac−アセチル,Et−エチル）を使用することもで
きる。
例２ ベンジルオキシカルボニルグリシル−プロリル−アラニ
ンメチルエステル： ベンジルオキシカルボニルグリシル−プロリンペンタ
クロロフェニルエステル（5.55g,10mモル）のジメチル
ホルムアミド（30ml）溶液に、Ｎ−エチルピペリジン
（1.4ml）によりその塩酸塩（1.4g,10mモル）から遊離
されたアラニンメチルエステルを添加した。５時間攪拌
しそして12時間、室温で維持した後、その溶液を蒸発せ
しめ、その残渣を酢酸エチル中に取り、そしてその有機
相を連続的に1M塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム及び
水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、
そして蒸発せしめた。その残渣を酢酸エチル−石油エー
テルから結晶化し、融点103〜106℃の標記生成物1.95g
（50％）を得た。分析用サンプルを同様に再結晶化し、
融点105〜108℃の生成物を得た。▲〔α〕20 D▼＝−10
0.1°（ｃ＝0.2,MeOH）。
前記エステルのアルカリ加水分解によってベンジルオ
キシカルボニルグリシル−プロリル−アラニンを得た。
収率＝79％，融点＝144〜145℃（塩合メチレン−石油エ
ーテル），▲〔α〕20 D▼＝−95.6°。
前記化合物及びエチル１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカルボキシレートから例１の方法によってエチルベン
ジルオキシカルボニルグリシル−プロリル−アラニル−
１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレートを得
た。収率＝78％，▲〔α〕20 D▼＝−61.5°。
前記生成物の水添分解性脱保護によってエチルグリシ
ル−プロリル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボキシレートクエン酸塩を得た。融点＝115〜1
18℃,Rf＝0.22（S1）,Rf＝0.58（S2），▲〔α〕20 D▼
＝−62.7°。
例３ エチル３−カルボキシプロピオニルフェニルアラニル−
フェニルアラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカ
ルボキシレート： エチルベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル−
フェニルアラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカ
ルボキシレート（590mg,1mモル）のメタノール溶液を、
例１の方法によって水素添加した。メタノール溶液を蒸
発せしめ、テトラヒドロフラン中に溶解し、蒸発せし
め、そして80℃で２時間、ジメチルホルムアミド中、グ
ルタル酸無水物（175ml）によりアシル化した。その反
応混合物を蒸発せしめ、そしてその生成物を水により沈
殿せしめ、標記化合物を得た。融点＝193〜196℃（ジメ
チルホルムアミド−水）。
例４ N,O−ジアセチルチロシル−アラニンメチルエステル： N,O−ジアセチルチロシン（13.3g,50mモル）及びＮ−
エチルピペリジン（7ml）の前もって−15℃に冷却され
たテトラヒドロフラン（100ml）溶液に、エチルクロロ
ホルメート（5ml）を添加した。攪拌及び冷却（−15
℃）を15分間行なった後、Ｎ−エチルピペリジン（7m
l）によりその塩酸塩（7.0g,50mモル）から遊離された
アラニンメチルエステルを混合した。０℃で２時間、攪
拌し、そして室温で12時間保持した後、その溶液を蒸発
せしめ、その残渣を酢酸エチル中に取り、そしてその有
機相を連続的に1M塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム及
び水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せし
め、そして蒸発せしめた。２−プロパノール−石油エー
テルからの結晶化は、標記生成物10.6g（60％）を与え
た。分析用サンプルを同様にして再結晶化した。融点＝
173〜176℃，▲〔α〕20 D▼＝−7.5°。
Ｎ−アセチルチロシル−アラニン： メタノール（100ml）中に溶離された前記保護された
エステル（7g,20mモル）を、2M水酸化ナトリウム（25m
l）により１時間、加水分解した。その反応混合物を既
知方法で加工し、非晶質生成物を得た。Rf＝0.59
（S1）,Rf＝0.67（S2）。
エチルＮ−アセチルチロシル−アラニル−１−アミノ
−１−シクロペンタンカルボキシレート：前記化合物及
びエチル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシ
レートから例１の方法によって得た。収率＝88％，融点
168〜171℃，▲〔α〕20 D▼＝−3.1°（ｃ＝0.2,MeO
H）。
類似する方法により次の化合物を得た： エチルtert−ブチルオキシカルボニルグルタミニル−
１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート:ter
t−ブチルオキシカルボニルグルタミン及びエチル１−
アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレートから得
た。収率＝62％，融点＝131〜132℃。
エチルグルタミニル−１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカルボキシレート塩酸塩：氷酢酸中において塩化水素
による前記化合物の脱保護によって得た。Rf＝0.38
（S1）,Rf＝0.44（S2）。
エチルＮα−tert−ブチルオキシカルボニル−ＮΩ−
ベンジルオキシカルボニルリシル−グルタミニル−１−
アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート：それぞ
れ保護されたリシン化合物及び前記ジペプチドエチルエ
ステルから無水物技法によって得た。収率＝93％，融点
＝127〜130℃。
エチルＮΩ−ベンジルオキシカルボニルリシル−グル
タミニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシ
レート塩酸塩：前記化合物の類似する脱保護によって得
た。Rf＝0.28（S1）,Rf＝0.63（S2）。
エチルアセチルロイシル−ＮΩ−ベンジルオキシカル
ボニルリシル−グルタミニル−１−アミノ−１−シクロ
ペンタンカルボキシレート：ジメチルホルムアミド中に
おいてＮ−アセチルロイシン及びその対応するトリペプ
チドエチルエステルからＮ−ヒドロキシスクシンイミド
の存在下でカルボジイミド技法によって得た。融点＝23
1〜232℃（水性ジメチルホルムアミド）。
エチルアセチルロイシル−リシル−グルタミニル−１
−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸
塩：前記誘導体の水添分解性脱保護によって得た。メタ
ノール−エーテルから結晶化した後、Rf＝0.24（S1）,R
f＝0.51（S2）であった。
エチルＮα−tert−ブチルオキシカルボニル−ＮΩ−
ベンジルオキシカルボニルリシル−グリシル−１−アミ
ノ−１−シクロペンタンカルボキシレート：それぞれ保
護されたリシン及びエチルグリシル−１−アミノ−１−
シクロペンタンカルボキシレートヒドロブロミドから無
水物技法によって得た。Rf＝0.41（S1）,Rf＝0.72
（S2）。
エチルＮΩ−ベンジルオキシカルボニルリシル−グリ
シル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレー
ト塩酸塩：上記のようにして前記化合物の類似する脱保
護によって得た。Rf＝0.28（S1）,Rf＝0.63（S2）。
エチルアセチルロイシル−ＮΩ−ベンジルオキシカル
ボニルリシル−グリシル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボキシレート：ジメチルホルムアミド中におい
てＮ−アセチルロイシン及び前記トリペプチドのエチル
エステルから得た。融点＝179〜182℃（水性ジメチルホ
ルムアミド）。
エチルアセチルロイシル−リシル−グリシル−１−ア
ミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸塩：前
記化合物の水添分解性脱保護によって得た。メタノール
−エーテルから結晶化した後、Rf＝0.25（S1）,Rf＝0.5
4（S2）であった。
メチルN,O−ジアセチルチロシル−１−アミノ−１−
シクロペンタンカルボキシレート:N,O−ジアセチルチロ
シン及びメチル１−アミノ−１−シクロペンタンカルボ
キシレートから無水物技法によって得た。収率＝43％，
融点＝210〜212℃（エタノール）。
Ｎ−アセチルチロシル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボン酸：前記エステルのアルカリ加水分解によ
って得た。融点＝252〜254℃（水性エタノール）。
Ｎ−アセチルチロシル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボニルセリンメチルエステル：前記酸及びセリ
ンメチルエステルから同様にして得た。融点＝128〜132
℃（２−プロパノール−石油エーテル），▲〔α〕20 D
▼＝＋8.6°。
例５ エチルベンジルオキシカルボニルアラニル−グリシル−
１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート： Ｎ−エチルピペリジン（0.7ml）によりその塩酸塩
（1.0g,5mモル）から遊離されたエチル１−アミノ−１
−シクロペンタンカルボキシレートのジメチルホルムア
ミド（25ml）溶液に、ベンジルオキシカルボニルアラニ
ル−グリシンｐ−ニトロフェニルエステル（2.1g,5mモ
ル）を少量づつ添加した。３時間の攪拌及び室温での12
時間の放置の後、その溶液を蒸発せしめ、その残渣を酢
酸エチル中に取り、そして連続的に１％アンモニア及び
水により抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、
そして蒸発せしめた。その残渣を酢酸エチル−石油エー
テルから結晶化し、融点119〜121℃の標記生成物1.4g
（67％）を得た。分析用サンプルを同様にして結晶化し
た場合、融点137〜139℃であった。▲〔α〕20 D▼＝−
3.4°。
例１に記載しているようにしての前記化合物の水添分
解性脱保護は、エチルアラニル−グリシル−１−アミノ
−１−シクロペンタンカルボキシレートクエン酸塩を与
えた。Rf＝0.28（S1）,Rf＝0.71（S2），▲〔α〕20 D▼
＝＋7.3°。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/09 5/103 5/107 5/11 (72)発明者 アントニーン シュトルツ チェコスロバキア国，プラハ ４，コラー ジョバ 648／７ (72)発明者 アレナ ロウバロバ チェコスロバキア国，プラハ 10，ホラン ドスカー 23 (72)発明者 イジー バンズラ チェコスロバキア国，フラデツ クラーロ ベー，ナーム．オスボボディテルー 820 (72)発明者 エブジェーン クジェペラ チェコスロバキア国，ブルノ，ビースタブ ニー 27 (72)発明者 ミハル バルティーク チェコスロバキア国，コシュイツェ，ゲル ラホブスカー 14

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、ＸはH,C2〜C5のアルカンカルボニル、C3〜C6の
    カルボキシアルカンカルボニル又はｐ−トルエンスルホ
    ニルであり、Ａはグリシン、アラニン、ロイシン、フェ
    ニルアラニン、チロシン、リシン又はアルギニン残基で
    あり、Ｂはグルタミン、プロリン、アルギニン又はリシ
    ン残基もしくは直接的な化学結合であり、ｎは１〜３の
    整数であり、R1はＨ又はC1〜C3のアルキルであり、そし
    てＣがペプチド結合のグリシン、アラニン、ロイシン、
    フェニルアラニン、グルタミン又はセリン残基である場
    合、R2はC1〜C3のアルコキシル又はアミノ基であり又は
    Ｃが直接的な化学結合である場合、R2はペプチド結合の
    グリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン又は
    セリンメチルエステル、エチルエステル又はアミド残基
    である〕で表わされるペプチド誘導体及び医薬的に許容
    できるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】エチルロイシル−アラニル−１−アミノ−
    １−シクロペンタンカルボキシレート及びそのクエン酸
    塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及
    びその酸付加塩。
  3. 【請求項３】エチルアラニル−アラニル−１−アミノ−
    １−シクロペンタンカルボキシレート及びそのクエン酸
    塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及
    びその酸付加塩。
  4. 【請求項４】メチルアラニル−アラニル−１−アミノ−
    １−シクロブタンカルボキシレート及びそのクエン酸塩
    である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及び
    その酸付加塩。
  5. 【請求項５】エチルアラニル−アラニル−１−アミノ−
    １−シクロヘキサンカルボキシレート及びそのクエン酸
    塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及
    びその酸付加塩。
  6. 【請求項６】エチルフェニルアラニル−フェニルアラニ
    ル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート
    及びそのクエン酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド誘導体及びその酸付加塩。
  7. 【請求項７】エチルグリシル−プロリル−アラニル−１
    −アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート及びそ
    のクエン酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチ
    ド誘導体及びその酸付加塩。
  8. 【請求項８】エチル３−カルボキシプロピオニルフェニ
    ルアラニル−フェニルアラニル−１−アミノ−１−シク
    ロペンタンカルボキシレートである特許請求の範囲第１
    項記載のペプチド誘導体及びその酸付加塩。
  9. 【請求項９】エチルＮ−アセチルチロシル−アラニル−
    １−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレートであ
    る特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその
    酸付加塩。
  10. 【請求項１０】エチルアセチルロイシル−リシル−グル
    タミニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシ
    レート及びその酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載
    のペプチド誘導体及びその酸付加塩。
  11. 【請求項１１】エチルアセチルロイシル−リシル−グリ
    シル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレー
    ト及びその酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド誘導体及びその酸付加塩。
  12. 【請求項１２】Ｎ−アセチルチロシル−１−アミノ−１
    −シクロペンタンカルボニルセリンメチルエステルであ
    る特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその
    酸付加塩。
  13. 【請求項１３】エチルグルタミニル−１−アミノ−１−
    シクロペンタンカルボキシレート及びその塩酸塩である
    特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸
    付加塩。
  14. 【請求項１４】エチルアラニル−グリシル−１−アミノ
    −１−シクロペンタンカルボキシレート及びそのクエン
    酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体
    及びその酸付加塩。
  15. 【請求項１５】エチルアセチルロイシル−アルギニル−
    アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシ
    レート及びその酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載
    のペプチド誘導体及びその酸付加塩。
  16. 【請求項１６】メチルアセチルロイシル−リシル−アラ
    ニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレー
    ト及びその酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペ
    プチド誘導体及びその酸付加塩。
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