JPH08295664A

JPH08295664A - 新規なシクロヘキサン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

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Publication number: JPH08295664A
Application number: JP8106623A
Authority: JP
Inventors: David C Billington; デビッド・シー・ビリントン; Isabelle Picard; イザベル・ピカール; Ghanem Atassi; ガーナム・アタシィ; Alain Pierre; アラン・ピエール; Michael Burbridge; ミッシェル・ビュルブリッジ; Nicolas Guilbaud; ニコラ・ギルボー
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-26
Publication date: 1996-11-12
Also published as: ZA963350B; EP0739887A1; FR2733498B1; NO961677L; FR2733498A1; US5648382A; CN1138040A; NZ286456A; AU5083196A; CA2174892A1; NO961677D0

Abstract

(57)【要約】【課題】低い毒性と強力な脈管形成阻害作用を有し、
制癌剤、糖尿病性網膜症などに有効な新規なシクロヘキ
サン化合物、その製造方法及びそれを含有する薬剤組成
物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：【化９０】〔式中、Ｒは、アルキニル、アルケニル、オキシラニル
又はアルキル；ＡとＢの組合せは、（ＣＨ₃ ：−Ｏ
Ｒ₁)、（Ｈ：−ＣＨ₂ −ＯＨ又は−ＣＨ₂ −ＯＲ₁)な
ど；ＣとＤの組合せは、（ＯＨ：Ｈ又はＢｒ）、（ＯＲ
₁ ：Ｈ又はＢｒ）など；Ｙは、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｏ
Ｒ₁)−；Ｒ₁ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₄ ；Ｒ₄
は、アルキル、アミノなどを表す〕で示される、シクロ
ヘキサン化合物、その製造方法及びそれを含有する薬剤
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロヘキ
サン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組
成物に関する。本発明の化合物は、これらの脈管形成阻
害活性の結果として非常に有用な治療用途を有する。

【０００２】脈管形成（即ち新生血管形成）は、新規な
毛細血管の発生と増殖として定義される。脈管形成の過
程は、胚の発生、創傷の正常治癒及び月経後の子宮内膜
の発生を含む多くの生理学的状態において必須である。
これらの状況とは別に、健常成人における脈管形成は非
常に稀であり、血管壁を発生させる内皮細胞の有糸分裂
は、細胞の再生期間が数年で測定される位に非常に緩慢
である。

【０００３】異常な脈管形成（即ち、病理学的症状の結
果としての新血管の増殖の刺激）は、多くの疾患、特に
糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、血管腫及び固形腫
瘍の増殖の確立した特徴である。脈管形成はまた冠状動
脈疾患のような他の疾患においても重要な役割を担って
いる。

【０００４】腫瘍学の分野では、固形腫瘍の増殖は新血
管の絶えまない発生に完全に依存し、またこの発生は、
ある種の癌の転移に関しては、原発性腫瘍の増殖サイズ
と相関していることが証明されている（J. Folkman, Ne
w Engl. Med., 285 (1971),1182-1185)。

【０００５】したがって薬剤治療（即ち、脈管形成阻害
剤を使用すること）は、原発性腫瘍の増殖を停止させ
て、転移の形成を妨げるか又は低下させて、続発性の増
殖の出現を妨げることができる。このような脈管形成阻
害剤はまた、脈管形成活性が存在する上述の非新生物疾
患の治療にも有用である。

【０００６】

【従来の技術】脈管形成阻害剤は文献に記載されてい
る。本発明の化合物の先行技術は、特にEP-A-357 061号
と特開平第01-233 275号明細書に、各々下記式：

【０００７】

【化１４】

【０００８】で示されるフマジロール（fumagillol）化
合物（式（Ａ））及びオバリシン（ovalicine)化合物
（式（Ｂ））が記載されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、完
全に合成的に得られる点で、したがって不斉中心の全体
的制御が可能であり、そしてメトキシ基以外の、２位の
炭素原子上の置換基導入の結果として、また更に上記式
（Ａ）及び（Ｂ）に記載されるものとは異なる、３位の
炭素原子に結合する基の導入の結果として、完全に新規
な分子に到達できるという点で、これらの先行技術とは
異なる。

【００１０】新規構造の研究は、治療上のニーズが、よ
り活性で、より特異的で、かつより毒性の低い活性成分
を得ることを目的とする新規な脈管形成阻害化合物の絶
えまない開発を要求しているために発展してきた。

【００１１】

【課題を解決するための手段】更に詳しくは、本発明
は、一般式（Ｉ）：

【００１２】

【化１５】

【００１３】〔式中、Ｒは、下記式（α）、（β）、
（γ）、及び（δ）：

【００１４】

【化１６】

【００１５】で示される基より選択され；ＡとＢは、Ａ
がメチル基を表し、かつＢが−ＯＲ₁ 基を表すか、又は
Ｒが（δ）基を表すときにのみ、Ａが水素を表し、かつ
Ｂが−ＣＨ₂ −ＯＨ及び−ＣＨ₂ −ＯＲ₁ 基より選択さ
れるか、又はＡが下記式：

【００１６】

【化１７】

【００１７】で示される基を表し、かつＢがヒドロキシ
基及び−ＯＲ₁ 基より選択されるか、又はＡとＢが、こ
れらが結合している炭素原子及び−ＣＨ₂ −Ｏ−基と一
緒になってオキシラン環を形成し；ＣとＤは、Ｃがヒド
ロキシ基を表し、かつＤが水素及び臭素より選択される
か、又はＲが（δ）基を表すときにのみ、ＣがＯＲ₁ 基
を表し、かつＤが水素及び臭素より選択されるか、又は
Ｒが（δ）基を表すときにのみ、ＣとＤが各々同時に水
素を表すか、又はＣとＤが、これらが結合している炭素
原子及び−Ｏ−基と一緒になってオキシラン環を形成す
るか、若しくは、これらが結合している炭素原子及び−
Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基と一緒になって二つの酸素を含有する
複素環を形成するか、若しくはＣとＤが一緒になって単
結合を形成し；Ｙは、−ＣＯ−及び−ＣＨ（ＯＲ₁)−基
より選択され；Ｒ₁ は、下記式：

【００１８】

【化１８】

【００１９】で示される基を表し；Ｒ₂ は、水素、場合
により置換されていてもよいアルキル基及び場合により
置換されていてもよいアリール基より選択され；Ｒ₃
は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル基
及び場合により置換されていてもよいアリールアルキル
基より選択され；Ｒ₄ は、場合により置換されていても
よいアルキル基、アミノ基、場合により置換されていて
もよいアルキルアミノ基、場合により置換されていても
よいジアルキルアミノ基、場合により置換されていても
よいアリール基、場合により置換されていてもよいアリ
ールアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテ
ロアリールアルキル基及び場合により置換されていても
よいアルケニル基より選択され；Ｒ₅ は、場合により置
換されていてもよいアルキル基を表し；Ｒ₆ は、場合に
より置換されていてもよいアルキル基、場合により置換
されていてもよいアリール基、場合により置換されてい
てもよいアリールアルキル基、場合により置換されてい
てもよいヘテロアリール基及び場合により置換されてい
てもよいヘテロアリールアルキル基より選択され、ここ
で、「アルキル」、「アルキルアミノ」、「ジアルキル
アミノ」、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリール
アルキル」という用語中のアルキルは、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味
し、「アリール」という用語は、フェニル及びナフチル
より選択される基を意味し、「ヘテロアリール」という
用語は、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イミダゾ
リル、インドリル及びイソインドリルより選択される基
を意味し、「アルケニル」という用語は、ビニル及びイ
ソプロペニルより選択される基を意味し、アルキル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及
びアルケニルにおける、「場合により置換されていても
よい」という用語は、これらの基が、非環式部分及び／
又は適切であれば環式部分において、ヒドロキシ；フル
オロ、クロロ、ブロモ及びヨードより選択されるハロゲ
ン；トリハロメチル；ニトロ；アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ；１〜６個の炭素原子を有する直
鎖又は分岐鎖アルコキシ；カルボキシ；１〜６個の炭素
原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル；及
び１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アシルよ
り選択される、１つ以上の化学基（chemical entities)
により、場合により置換されていてもよいことを意味す
る〕で示される化合物、あるいは純粋な形又は混合物の
形の、その可能な幾何異性体、その可能なジアステレオ
マー又はその可能なエナンチオマーに関する。

【００２０】本発明はまた、式（II）：

【００２１】

【化１９】

【００２２】で示される、E.J. CoreyとJ.P. Dittami
(J.A.C.S., (1985), 107, 256-257）が記載した実施方
法により得られる化合物を、式（Ｉ）の目的化合物に応
じて、下記反応ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の１つ以上の
組合せに付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製
造方法に関する。ａ）式（Ｉ）に定義したＲ基の導入のための反応ブチルリチウムの存在下で、トルエン又はエーテルのよ
うな無水極性溶媒を単独又は混合物で用い、不活性雰囲
気下、−７８℃〜０℃の温度で、式（III)又は式（I
V）：

【００２３】

【化２０】

【００２４】（式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は、式（Ｉ）と同義
であり、そしてＸはハロゲン原子を表す）で示される化
合物を付加して、Ｒが各々（β）又は（α）を表す化合
物を得、ここで、Ｒが（α）又は（β）を表す上記化合
物を接触水素化して、Ｒが式（Ｉ）の（δ）を表す化合
物を得ることができ、Ｒが式（Ｉ）の（α）を表す化合
物に、メタクロロ過安息香酸又はジメチルジオキシラン
のような酸化剤を作用させて、Ｒが式（Ｉ）と同義の
（γ）を表す化合物を得ることができる。ｂ）式（Ｉ）に定義したＹ基のための反応上述のＲ基を導入した後、式（II）の化合物のメトキシ
官能基をケトン官能基へ変換し、ここで、必要であれ
ば、Ｙが−ＣＯ−を表す化合物に、水素化ホウ素ナトリ
ウムのような還元剤を作用させて、対応するアルコール
を得て、これに式（Ｖ）：Ｒ₄ −ＣＯＮＣＯ（Ｖ）（式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）と同義である）で示されるイ
ソシアネートを作用させて、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ₁)−（Ｒ
₁ は、式（Ｉ）と同義である）を表す化合物を得ること
ができる。ｃ）種々の意味のＡとＢのための反応 −ＡとＢが、これらが結合している炭素原子及び−ＣＨ
₂ −Ｏ−基と一緒にオキシラン環を形成する式（Ｉ）の
化合物については、オキシラン環が上記式（II）の出発
物質中に既に存在しているため、変換の必要がなく、 −Ａがメチル基を表し、かつＢが−ＯＲ₁ 基を表す式
（Ｉ）の化合物については、上記式（II）の化合物のオ
キシラン環を下記反応：

【００２５】

【化２１】

【００２６】に付した後、式（Ｖ）のイソシアネートと
反応させ、 −Ｒが上記（δ）基を表し、Ａが水素を表し、かつＢが
−ＣＨ₂ −ＯＨ及び−ＣＨ₂ −ＯＲ₁ 基より選択される
式（Ｉ）の化合物については、上記式（II）の化合物の
オキシラン環を下記反応：

【００２７】

【化２２】

【００２８】（式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）と同義である）
に付し、 −Ａが下記式：

【００２９】

【化２３】

【００３０】で示される基を表し、かつＢがヒドロキシ
基及び−ＯＲ₁ 基より選択される式（Ｉ）の化合物につ
いては、上記式（II）の化合物のオキシラン環を下記反
応：

【００３１】

【化２４】

【００３２】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＲ₆ は、式（Ｉ）
と同義であり、そしてＸはハロゲン原子を表す）に付
す。ｄ）種々の意味のＣとＤのための反応 −Ｃがヒドロキシ基を表し、かつＤが臭素を表す式
（Ｉ）の化合物については、Ｒ基の導入（上記ａ）を参
照）で得られた式（VIII）の合成中間体を、下記反応：

【００３３】

【化２５】

【００３４】（式中、Ｒは上記と同義である）にしたが
って、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤と反
応させ、 −Ｃがヒドロキシ基を表し、かつＤが水素を表す式
（Ｉ）の化合物については、上記式（VIII）の合成中間
体を下記反応：

【００３５】

【化２６】

【００３６】（式中、Ｒは上記と同義である）に付し、
ここで、上記式（IX）及び（Ｘ）の化合物のヒドロキシ
官能基に式Ｒ₄ −ＣＯＮＣＯ（Ｒ₄ は、上記と同義であ
る）のイソシアネートを作用させてカルバモイル化し
て、Ｄが水素及び臭素より選択され、かつＣがＯＲ₁ 基
を表す式（Ｉ）の化合物を得ることができ、 −ＣとＤの意味が上記以外である式（Ｉ）の化合物は、
下記スキーム：

【００３７】

【化２７】

【００３８】（各式中、Ｒ及びＲ₄ は、上記と同義であ
る）により、式（VIII）の化合物から得られる。ここ
で、合成中間体の全部及び更に式（Ｉ）の化合物は、場
合により従来の精製法により精製することができ、そし
て必要かつ適切であれば、従来の分離法により幾何異性
体及び／又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマ
ーに分離することができる。

【００３９】ＣとＤが、これらが結合している炭素原子
及び−Ｏ−基と一緒にオキシラン環を形成する式（Ｉ）
の化合物もまた、下記反応：

【００４０】

【化２８】

【００４１】（式中、Ｒは上記と同義である）により得
ることができる。

【００４２】Ｒが上記と同義の（δ）基を表す式（Ｉ）
の化合物は、有利には、塩化セリウム（III)の存在下、
テトラヒドロフラン中、適切な温度（例えば−７８℃）
で、上記式（II）の化合物に式（XI）：

【００４３】

【化２９】

【００４４】（式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は、上記と同義であ
る）で示される化合物を作用させて得ることができる。

【００４５】上述の方法に記載された種々の反応は、本
明細書中の以降に記載される実施例に照らして当業者が
決定する化学的に適切な順番で実施される。一般に、Ｒ
基は合成の最初に導入され、カルバモイル化反応は合成
の最終段階で実施される。

【００４６】式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的性質
を有する。実際これらの化合物は、対照化合物よりもは
るかに低い毒性を示す、強力な脈管形成阻害剤である。
したがってこれらは優れた治療指数を有する。

【００４７】したがってこれらの化合物は、抗腫瘍剤と
して転移の形成及び増殖の阻害において、また更に糖尿
病性網膜症、慢性関節リウマチ、血管腫及び冠状動脈疾
患の治療において、そして更に一般的に、脈管形成疾患
からもたらされる又はこれと合併した症状において治療
に使用される。

【００４８】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、あるい
は純粋な形又は混合物の形のその可能な幾何異性体及び
／又はその可能なジアステレオマー及び／又はその可能
なエナンチオマーを、単独で又は１つ以上の不活性で非
毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む薬剤組成物に
関する。

【００４９】本発明の薬剤組成物の中では、特に経口、
非経口、経鼻、経直腸、経舌、経皮、眼内又は呼吸器系
の投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下
錠、ゼラチンカプセル、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮
膚用ゲル剤、パッチ剤、注射用又は飲用製剤、エーロゾ
ル及び点眼薬又は点鼻薬が挙げられる。

【００５０】有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与
経路、治療指示の性質及び可能な併用療法により変化
し、０．０１〜１ｇの範囲を１日１回又はそれ以上投薬
する。

【００５１】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あって、本発明をなんら制限するものではない。出発物
質は、公知であるか、又は公知の実施方法により調製さ
れる。

【００５２】実施例１：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６
Ｒ^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイルオ
キシ−４−ヒドロキシ−４−（１−メチルプロペン−１
−イル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【００５３】

【化３０】

【００５４】工程Ａ：４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
４−（１−メチルプロペン−１−イル）−１−オキサ−
スピロ〔２．５〕オクタ−５−エン tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．７M)５４ml、即
ち９１．８９mmolを、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し
た無水ジエチルエーテル１４０ml中の（cis, trans）−
２−ブロモ−２−ブテン４．６２ml（４５．４１mmol）
の溶液に滴下した。次に全体を−７８℃で５分間、続い
て０℃で１時間撹拌した。次にこの溶液に、−７８℃に
冷却した無水トルエン４０ml中の、E.J. CoreyとJ.P. D
ittami（J.A.C.S., (1985), 107, 256-257）により記載
された方法により調製した６−メトキシ−１−オキサ−
スピロ〔２．５〕オクタ−５−エン−４−オン（４ｇ；
２５．９４mmol）の溶液を滴下した。−７８℃で１時間
撹拌後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液
（４００ml）中に注ぎ入れた。全体をジエチルエーテル
（４００ml）で希釈して、反応混合物を抽出した。有機
相を従来法で処理し、油状残渣を得、これをシリカゲル
のクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エチ
ル、７：１）に付して、目的生成物３．４ｇ（１６．１
７mmol）を得た。収率：６０％

【００５５】工程Ｂ：５−ブロモ−６，６−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ−４−（１−メチルプロペン−１−イ
ル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタンＮ−ブロモスクシンイミド３．４ｇ（１９．３２mmol）
を、０℃に冷却したメタノール１６０ml中の工程Ａで得
られた化合物３．４ｇ（１６．１７mmol）の溶液に添加
した。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物から溶媒を留
去した。油状残渣を酢酸エチルにとった。有機相を処理
し、シリカゲルで精製（溶離液：ペンタン／酢酸エチ
ル、８：１）後、目的生成物３．２ｇ（９．９６mmol）
を得た。収率：６２％

【００５６】工程Ｃ：５−ブロモ−４−ヒドロキシ−４
−（１−メチルプロペン−１−イル）−１−オキサ−ス
ピロ〔２．５〕オクタン−６−オンパラ−トルエンスルホン酸１．９ｇ（９．９６mmol）
を、室温でアセトン／水混合物（３：２）１２０ml中の
工程Ｂで得られた化合物３．２ｇ（９．９６mmol）の溶
液に添加した。薄層クロマトグラフィーで追跡して反応
終了確認後、アセトンを留去した。次に残った水相を酢
酸エチル（２００ml）で抽出した。有機相を従来法で処
理後、目的生成物２．２３ｇ（８．１mmol）を得た。収率：８１％

【００５７】工程Ｄ：５−ブロモ−４，６−ヒドロキシ
−４−（１−メチルプロペン−１−イル）−１−オキサ
−スピロ〔２．５〕オクタン水素化ホウ素ナトリウム１３７mg（３．６mmol）を少量
づつ、室温でジクロロメタン／メタノール混合物（１
０：１）１１０ml中の工程Ｃで得られた化合物１ｇ
（３．６３mmol）の溶液に添加した。薄層クロマトグラ
フィーで追跡して反応終了確認後、反応混合物を濃縮
し、メタノールにとり、次いで再濃縮した。シリカゲル
のクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エチ
ル、４：１）に付した後、目的生成物０．４６ｇ（１．
６６mmol）を得た。収率：４６％

【００５８】工程Ｅ：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ
^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイルオキ
シ−４−ヒドロキシ−４−（１−メチルプロペン−１−
イル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタンイソシアン酸クロロアセチル０．２６ml（３．０８７mm
ol）を、窒素雰囲気下、０℃に冷却した無水ジクロロメ
タン１０ml中の工程Ｄで得られた化合物０．４６ｇ
（１．６６mmol）の溶液に滴下した。０℃で３０分間撹
拌後、水１０mlを反応混合物中に注ぎ入れ、全体を１時
間撹拌した。有機相を従来法で処理し、フォーム状の目
的化合物０．４６ｇ（１．１６mmol）を得た。収率：７０％

【００５９】実施例２：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６
Ｒ^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイルオ
キシ−４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルオキシ
ラン−２−イル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オク
タン

【００６０】

【化３１】

【００６１】７２％３−クロロ過安息香酸１．１２ｇ
（４．７４mmol）を、ジクロロメタン３０ml中の実施例
１で得られた化合物０．４６ｇ（１．１６mmol）の溶液
に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応
の過程で生成した固体を濾過した。有機相を従来法で処
理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ヘキ
サン／酢酸エチル、３：２）を２回行って精製後、フォ
ーム状の目的化合物０．１４６mg（０．３５４mmol）を
得た。収率：４８％元素分析：（実験式：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＢｒＣｌＮＯ₆ 分子量：４１２．６６） C H N Br Cl ％測定値 40.76 4.78 3.42 19.00 8.00 ％理論値 40.75 4.64 3.39 19.36 ８．６０

【００６２】実施例３：（３Ｓ^＊，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｒ^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−４−ヒドロキシ−４−（プロペン−２−イル）
−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【００６３】

【化３２】

【００６４】工程Ａ：４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
４−（プロペン−２−イル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕−５−オクタ−５−エン

【００６５】

【化３３】

【００６６】２−ブロモ−１−プロペン９．２ml（０．
１０４mol ）、無水ジエチルエーテル３３５ml中のtert
−ブチルリチウム（ペンタン中１．７M)１１５ml、即ち
０．１９６mol 及び無水トルエン８０ml中の６−メトキ
シ−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−５−エン−
４−オン７．８８ｇ（５１．２mmol）から出発して、実
施例１の工程Ａの方法により処理し、シリカゲルのクロ
マトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エチル、７：
１）に付した後に異性体Ａ０．９４ｇ（４．７９mmol）
と異性体Ｂ５．８２ｇ（１９．２４mmol）を得た。収
率：６７％

【００６７】工程Ｂ：５−ブロモ−６，６−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ−４−（プロペン−２−イル）−１−
オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン工程Ａで得られた異性体Ｂ８．３７ｇ（４２．６７mmo
l）とメタノール４２０ml中のＮ−ブロモスクシンイミ
ド８．２５ｇ（４６．９７mmol）から出発して、実施例
１の工程Ｂの方法により処理し、シリカゲルのクロマト
グラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、９：
１）を２回行った後に目的化合物１０．０１ｇ（３２．
５２mmol）を得た。収率：７６％

【００６８】工程Ｃ：５−ブロモ−４−ヒドロキシ−４
−（プロペン−２−イル）−１−オキサ−スピロ〔２．
５〕オクタン−６−オン工程Ｂで得られた化合物４．５８ｇ（１４．８９mmol）
とアセトン／水混合物（３：２）４００ml中のパラ−ト
ルエンスルホン酸４．２５ｇ（２２．３３mmol）から出
発して、実施例１の工程Ｃの方法により処理し、目的化
合物３．５４ｇ（１３．５６mmol）を得た。収率：９１％

【００６９】工程Ｄ：５−ブロモ−４，６−ヒドロキシ
−４−（プロペン−２−イル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン工程Ｃで得られた化合物４．３４ｇ（１６mmol）とジク
ロロメタン／メタノール混合物（１０：１）５５０ml中
の水素化ホウ素ナトリウム０．６４ｇ（１６mmol）から
出発して、実施例１の工程Ｄの方法により処理し、目的
化合物３．２ｇ（１２．１６mmol）を得た。収率：７３％

【００７０】工程Ｅ：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ
^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイルオキ
シ−４−ヒドロキシ−４−（プロペン−２−イル）−１
−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン工程Ｄで得られた化合物１．０３ｇ（３．９mmol）と無
水ジクロロメタン２０ml中のイソシアン酸クロロアセチ
ル０．６２ml（７．３mmol）から出発して、実施例１の
工程Ｅの方法により処理し、目的化合物２．１４ｇ
（５．６mmol）を得た。

【００７１】実施例４：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６
Ｒ^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイルオ
キシ−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−オキシ
ラニル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【００７２】

【化３４】

【００７３】実施例３で得た粗化合物２．１４ｇ（５．
６mmol）とジクロロメタン５５ml中の７２％３−クロロ
過安息香酸１．９３ｇ（１１．２mmol）から出発して、
実施例２の方法により処理し、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、３：１）を
２回行った後に、フォーム状の２つの目的ジアステレオ
マーの混合物（７３／２７）０．９ｇ（２．２６mmol）
を得た。収率：８４％元素分析：（実験式：Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＢｒＣｌＮＯ₆ 分子量：３９８．６４） C H N Br Cl ％測定値 40.30 4.20 3.67 19.00 9.50 ％理論値 39.17 4.30 3.51 20.04 8.89

【００７４】実施例５：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^*)−６
−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ
−４−（１−メチルプロペン−１−イル）−１−オキサ
−スピロ〔２．５〕オクタン

【００７５】

【化３５】

【００７６】工程Ａ：４，６−ヒドロキシ−４−（１−
メチルプロペン−１−イル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン水素化トリブチルスズ１．８ml（６．７８mmol）を、無
水トルエン３５ml中の実施例１の工程Ｄで得られた化合
物０．９４ｇ（３．３９mmol）の溶液に添加した。反応
混合物を撹拌して還流するように加熱した。薄層クロマ
トグラフィーで追跡して反応終了確認後、混合物を冷却
し、次いで溶媒を留去した。油状残渣を酢酸エチルにと
り、水１５ml中のフッ化カリウム３ｇを添加した。１５
分間撹拌後、生成したフッ化トリブチルスズを濾過し
た。有機相を従来法で処理し、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エチル、２：１）に
より精製後、目的のtrans 化合物０．３２ｇ（１．６１
mmol）と目的のcis 化合物０．３１ｇ（１．５６mmol）
を得た。収率：９４％

【００７７】工程Ｂ：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^*)−６−
クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ−
４−（１−メチルプロペン−１−イル）−１−オキサ−
スピロ〔２．５〕オクタン工程Ａで得られたtrans 化合物０．３２ｇ（１．６１mm
ol）と無水ジクロロメタン１０ml中のイソシアン酸クロ
ロアセチル０．２４５ml（２．９１mmol）から出発し
て、実施例１の工程Ｅの方法により処理し、目的化合物
０．５ｇ（１．５７mmol）を得た。収率：９７％

【００７８】実施例６：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^*)−６
−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ
−４−（２，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−１
−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン（trans 異性体）

【００７９】

【化３６】

【００８０】実施例５で得た化合物０．５ｇ（１．５７
mmol）とジクロロメタン２５ml中の７２％３−クロロ過
安息香酸０．３８ｇ（３．１４mmol）から出発して、実
施例２に記載の方法により処理し、シリカゲルのクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、１：
１）に付した後に目的化合物０．３３ｇ（０．９９mmo
l）を得た。収率：６３％元素分析：（実験式：Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₆ 分子量：３３３．７７） C H N Cl ％測定値 50.88 6.45 4.01 10.45 ％理論値 50.38 6.04 4.20 10.62

【００８１】実施例７：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^*)−６
−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ
−４−（２，３−ジメチル−２−オキシラニル）−１−
オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン（cis 異性体）

【００８２】

【化３７】

【００８３】実施例５の工程Ａで得られたｃｉｓ異性体
から出発して、実施例６に記載の方法により処理し、実
施例５の工程Ｂの方法により処理し、目的化合物０．１
４５ｇ（０．４３mmol）を得た。収率：６４％元素分析：（実験式：Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₆ 分子量：３３３．７７） C H N Cl ％測定値 50.73 6.40 4.13 10.76 ％理論値 50.38 6.04 4.20 10.62

【００８４】実施例８：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^*)−６
−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ
−４−（プロペン−２−イル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン

【００８５】

【化３８】

【００８６】工程Ａ：４，６−ヒドロキシ−４−（プロ
ペン−２−イル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オク
タン実施例３の工程Ｄで得られた化合物２．１６ｇ（８．２
mmol）と無水トルエン８５ml中の水素化トリブチルスズ
４．４ml（１６．４mmol）から出発して、実施例５の工
程Ａの方法により処理し、目的の粗化合物１．７４ｇ
（９．４４mmol）を得た。

【００８７】工程Ｂ：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^*)−６−
クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ−
４−（プロペン−２−イル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン前工程で得られた粗化合物１．７４ｇ（９．４４mmol）
と無水ジクロロメタン４５ml中のイソシアン酸クロロア
セチル１．５ml（１７．６mmol）から出発して、実施例
１の工程Ｅの方法により処理し、目的化合物１．８７ｇ
（６．１５mmol）を得た。

【００８８】実施例９：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^*)−６
−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ
−４−（２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキ
サ−スピロ〔２．５〕オクタン

【００８９】

【化３９】

【００９０】実施例８で得られた化合物１．６６ｇ
（５．５mmol）とジクロロメタン６０ml中の７２％３−
クロロ過安息香酸１．９ｇ（１１．０mmol）から出発し
て、実施例２の方法により処理し、シリカゲルのクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、３：
２）を２回行った後に、フォーム状の目的化合物１．４
ｇ（４．３８mmol）を得た。収率：８０％元素分析：（実験式：Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₆ 分子量：３１９．７４） C H N Cl ％測定値 48.73 5.79 4.42 11.53 ％理論値 48.83 5.67 4.38 11.09

【００９１】実施例１０：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｒ^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−４−ヒドロキシ−４−（５−フェニルペンチ
ル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【００９２】

【化４０】

【００９３】工程Ａ：５−ブロモ−４−ヒドロキシ−４
−（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン−６−オンｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M)７４ml（０．
１１８mol)を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した無水
ジエチルエーテル４００ml中の５−フェニルペンチン２
５ml（０．１５７mol ）の溶液に滴下した。全体を−７
８℃で１５分間、次に０℃で７５分間撹拌した。次いで
この溶液に、−７８℃に冷却した無水トルエン８０ml中
の６−メトキシ−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ
−５−エン−４−オン（１１ｇ；７１．３３mmol）の溶
液を滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を
１０％塩化アンモニウム水溶液（１，０００ml）中に注
ぎ入れた。有機相を従来法で処理し、油状残渣の形で４
−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（５−フェニルペン
テン−１−イル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オク
テン（２異性体）２２ｇ（７４mmol）を得て、これを精
製することなく次の工程に使用した。リンドラー触媒１
０ｇの存在下、ベンゼン６１０ml中のこの異性体混合物
２２ｇ（７４mmol）の溶液を７時間水素化し、濾過及び
溶媒留去後、油状残渣の形で４−ヒドロキシ−６−メト
キシ−４−（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−ス
ピロ〔２．５〕オクタ−５−エン２２ｇ（７３mmol）を
得、これを精製することなく次の工程に使用した。

【００９４】Ｎ−ブロモスクシンイミド１３．９４ｇ
（７８．３２mmol）を、０℃に冷却したメタノール１０
０ml中の上記混合物２２ｇ（７３mmol）の溶液に添加し
た。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物から溶媒を留去
した。油状残渣を酢酸エチルにとった。有機相を従来法
で処理し、シリカゲルで精製（溶離液：ヘプタン／酢酸
エチル、３：１）後に、以下の割合で５異性体を得た：
異性体Ａ８．６２ｇ（２０．８５mmol）、異性体Ｂ５．
１９ｇ（１２．５５mmol）、異性体Ｃ及びＥの混合物
６．８９ｇ（１６．６７mmol）及び異性体Ｄ３．１ｇ
（７．５mmol）。

【００９５】

【化４１】

【００９６】異性体Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ８．６２ｇ（２
０．９mmol）とアセトン／水混合物（３：２）２５０ml
中のパラ−トルエンスルホン酸４ｇ（２１mmol）から出
発して、実施例１の工程Ｃの方法により処理し、目的化
合物５．０６ｇ（１３．７８mmol）を得た。収率：６６％

【００９７】工程Ｂ：５−ブロモ−４，６−ヒドロキシ
−４−（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン上記工程で得られた化合物５．０６ｇ（１３．７８mmo
l）とジクロロメタン／メタノール混合物（１０：１）
５５０ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．２９ｇ（７．
６６mmol）から出発して、実施例１の工程Ｄの方法によ
り処理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：
ペンタン／酢酸エチル、４：１）に付した後に目的化合
物３．８５ｇ（１０．４２mmol）を得た。収率：７６％

【００９８】工程Ｃ：５−ブロモ−６−クロロアセチル
カルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ−４−（５−フェ
ニルペンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ
ン上記工程で得られた化合物１ｇ（２．７mmol）と無水ジ
クロロメタン３０ml中のイソシアン酸クロロアセチル
０．４２ml（５．０３mmol）から出発して、実施例１の
工程Ｅの方法により処理し、シリカゲルのクロマトグラ
フィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、５：２）に付
した後に目的化合物０．４９７ｇ（１．０１７mmol）を
得た。収率：３８％元素分析：（実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＢｒＣｌＮＯ₅ 分子量：４８８．８１） C H N Br Cl ％測定値 53.07 5.58 2.93 8.00 16.00 ％理論値 51.60 5.57 2.87 7.2 16.35

【００９９】実施例１１：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^*)−
６−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキ
シ−４−（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピ
ロ〔２．５〕オクタン

【０１００】

【化４２】

【０１０１】工程Ａ：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^*)−４，
６−ヒドロキシ−４−（５−フェニルペンチル）−１−
オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン実施例１０の工程Ｂで得られた異性体Ｃ１．０２ｇ
（２．７７mmol）と無水トルエン２５ml中の水素化トリ
ブチルスズ１．２ml（４．５２mmol）から出発して、実
施例５の工程Ａの方法により処理し、シリカゲルのクロ
マトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エチル、３：
１）に付した後に目的化合物０．５４ｇ（１．８６mmo
l）を得た。収率：６７％

【０１０２】工程Ｂ：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^*)−６−
クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ−
４−（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン上記工程で得られた化合物０．５４ｇ（１．８６mmol）
と無水ジクロロメタン１８ml中のイソシアン酸クロロア
セチル０．２９ml（３．５mmol）から出発して、実施例
１の工程Ｅの方法により処理し、次にシリカゲルのクロ
マトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、２：
１）により精製して、目的化合物０．２４ｇ（０．５９
mmol）と実施例１２の化合物０．３８ｇ（０．７２mmo
l）を得た。収率：３２％元素分析：（実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₈ＣｌＮＯ₅ 分子量：４０９．９１） C H N ％測定値 62.79 7.18 3.32 ％理論値 61.53 6.89 3.42

【０１０３】実施例１２：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^*)−
４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−４−
（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．
５〕オクタン

【０１０４】

【化４３】

【０１０５】実施例１１の方法により、このジカルバモ
イル化化合物を得た。収率：３９％元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：５２９．４２） C H N ％測定値 54.25 5.94 5.47 ％理論値 54.45 5.71 5.29

【０１０６】実施例１３：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，５Ｓ^* ，
６Ｓ^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−４−ヒドロキシ−４−〔３−（３−フェニルプ
ロピル）オキシラン−２−イル〕−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン

【０１０７】

【化４４】

【０１０８】工程Ａ：５−ブロモ−４−ヒドロキシ−４
−（５−フェニルペンテン−１−イル）−１−オキサ−
スピロ〔２．５〕オクタン−６−オンリンドラー触媒５ｇの存在下で、ベンゼン３００ml中
の、異性体粗混合物である４−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−４−（５−フェニルペンチン−１−イル）−１−オ
キサ−スピロ〔２．５〕オクテン（１０．６７ｇ；３
５．５２mmol）の溶液を１時間水素化し、濾過と溶媒の
留去後、油状残渣の形の４−ヒドロキシ−６−メトキシ
−４−（５−フェニルペンテン−１−イル）−１−オキ
サ−スピロ〔２．５〕オクタ−５−エン（２異性体）１
０．６７ｇ（３５．５mmol）を得て、これを精製するこ
となく次の工程に使用した。Ｎ−ブロモスクシンイミド
７．５８ｇ（４２．６mmol）を、０℃に冷却したメタノ
ール３６０ml中の上記混合物１０．６７ｇ（３５．５mm
ol）の溶液に添加した。０℃で１５分間撹拌後、反応混
合物から溶媒を留去した。油状残渣を酢酸エチルにとっ
た。有機相を水で処理し、シリカゲルのクロマトグラフ
ィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、５：１）により
精製して、以下の割合で２異性体を得た：異性体Ａ１．
５ｇ（３．６５mmol）と異性体Ｂ３．１４ｇ（７．６３
mmol）。

【０１０９】

【化４５】

【０１１０】上記で得られた異性体Ａ１．５ｇ（３．６
５mmol）とアセトン／水混合物（３：２）１２５ml中の
パラ−トルエンスルホン酸０．８４ｇ（４．４mmol）か
ら出発して、実施例１の工程Ｃの方法により処理し、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢
酸エチル、９：１）に付した後に目的化合物０．９ｇ
（２．４６mmol）を得た。収率：７８％

【０１１１】工程Ｂ：５−ブロモ−４，６−ヒドロキシ
−４−（５−フェニルペンテン−１−イル）−１−オキ
サ−スピロ〔２．５〕オクタン工程Ａで得られた化合物０．９ｇ（２．４６mmol）とジ
クロロメタン／メタノール混合物（１０：１）１００ml
中の水素化ホウ素ナトリウム４５mg（１．１９mmol）か
ら出発して、実施例１の工程Ｄの方法により処理し、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢
酸エチル、３：１）に付した後に目的化合物０．２６ｇ
（０．７１mmol）を得た。収率：２１％

【０１１２】工程Ｃ：５−ブロモ−４，６−ヒドロキシ
−４−〔３−（３−フェニルプロピル）オキシラン−２
−イル〕−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン前工程で得られた化合物０．２６ｇ（０．７１mmol）
を、−２０℃に冷却したジメチルジオキシラン３０mlに
溶解した。反応混合物を−２０℃から室温になるまで数
時間撹拌し、次に濃縮した。得られた油状残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エ
チル、４：１）に付して、ジアステレオマーＡ２６mg
（０．０６８mmol）とジアステレオマーＢ９３mg（０．
２４mmol）を得た。収率：４４％

【０１１３】

【化４６】

【０１１４】工程Ｄ：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ
^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイルオキ
シ−４−ヒドロキシ−４−〔３−（３−フェニル−プロ
ピル）オキシラン−２−イル〕−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタン上記工程Ｃで得られた化合物９３mg（０．２４mmol）と
無水ジクロロメタン５ml中のイソシアン酸クロロアセチ
ル４０ml（０．４５mmol）から出発して、実施例１の工
程Ｅの方法により処理し、シリカゲルのクロマトグラフ
ィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、１．２：１）に
付した後に目的化合物５０mg（０．１mmol）を得た。収率：４１％元素分析：（実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＢｒＣｌＮＯ₆ 分子量：５０２．７９） C H N ％測定値 50.47 5.12 2.84 ％理論値 50.17 5.01 2.79

【０１１５】実施例１４：６−クロロアセチルカルバモ
イルオキシ−４−（β−スチリル）−１−オキサ−スピ
ロ〔２．５〕オクタ−４−エン

【０１１６】

【化４７】

【０１１７】工程Ａ：４−（β−スチリル）−１−オキ
サ−スピロ〔２．５〕オクタ−４−エン−６−オン β−ブロモスチレン１．７ml、無水ジエチルエーテル４
０ml中のtert−ブチルリチウム（ペンタン中１．７M)１
５．３ml（２６mmol）及び無水トルエン１０ml中の６−
メトキシ−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−５−
エン−４−オン１ｇ（６．５mmol）から出発して、実施
例１の工程Ａの方法により処理し、シリカゲルのクロマ
トグラフィーを２回（溶離液：ペンタン／酢酸エチル、
５：１、及びトルエン／酢酸エチル、９５：５）行った
後に異性体Ａ０．２４ｇ（０．９３mmol）、異性体Ｂ
０．４２ｇ（１．６３mmol）及び目的生成物０．１８ｇ
（０．８mmol）を得た。収率：１２％

【０１１８】

【化４８】

【０１１９】工程Ｂ：６−ヒドロキシ−４−（β−スチ
リル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−４−エ
ン工程Ａで得られた化合物０．１６ｇ（０．７１mmol）と
ジクロロメタン／メタノール混合物（１０：１）２２ml
中の水素化ホウ素ナトリウム３０mg（０．７５mmol）か
ら出発して、実施例１の工程Ｄの方法により処理し、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢
酸エチル、１：１）に付した後に目的化合物０．１４ｇ
（０．６１mmol）を得た。収率：８７％

【０１２０】工程Ｃ：６−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−４−（β−スチリル）−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタ−４−エン工程Ｂで得られた化合物０．１４ｇ（０．６１mmol）と
無水ジクロロメタン１０ml中のイソシアン酸クロロアセ
チル０．１ml（１．１４mmol）から出発して、実施例１
の工程Ｅの方法により処理し、目的化合物０．２５ｇ
（０．７３mmol）を得た。

【０１２１】実施例１５：６−クロロアセチルカルバモ
イルオキシ−４−（２−フェニルオキシラン−２−イ
ル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−４−エン

【０１２２】

【化４９】

【０１２３】ジメチルジオキシラン２５ml中の実施例１
４で得られた粗化合物０．２５ｇ（０．７３mmol）から
出発して、実施例１３の工程Ｃの方法により処理し、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢
酸エチル、２：１）に付した後に目的化合物９０mg
（０．２５mmol）を得た。収率：３９％元素分析：（実験式：Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₅ 分子量：３６３．８０） C H N ％測定値 59.21 4.98 3.84 ％理論値 59.43 4.99 3.85

【０１２４】実施例１６：（１Ｓ^* ，２Ｓ^* ，５Ｓ^* ，
６Ｓ^*)−５−クロロアセチルカルバモイルオキシ−１−
イソプロペニル−２−（２−スピロ−オキシラニル）−
７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン

【０１２５】

【化５０】

【０１２６】工程Ａ：５−ヒドロキシ−１−イソプロペ
ニル−２−（２−スピロ−オキシラニル）−７−オキサ
ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン実施例３の工程Ｃで得られた５−ブロモ−４−ヒドロキ
シ−４−イソプロペニル−１−オキサ−スピロ〔２．
５〕オクタン−６−オン（異性体Ａ）２ｇ（７．６５mm
ol）とジクロロメタン／メタノール混合物（１０：１）
２２０ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．２９ｇ（７．
６６mmol）から出発して、実施例１の工程Ｄの方法によ
り処理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：
ペンタン／酢酸エチル、４：１）に付した後に目的の異
性体１を０．６９ｇ（３．７９mmol）と、目的の異性体
２１．２ｇ（６．５９mmol）を得た。

【０１２７】

【化５１】

【０１２８】工程Ｂ：（１Ｓ^* ，２Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ
^*)−５−クロロアセチルカルバモイルオキシ−１−イソ
プロペニル−２−（２−スピロ−オキシラニル）−７−
オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン上記工程Ａで得られた異性体１の０．５３ｇ（２．９１
mmol）と無水ジクロロメタン３０ml中のイソシアン酸ク
ロロアセチル０．４６ml（５．４１mmol）から出発し
て、実施例１の工程Ｅの方法により処理し、シリカゲル
のクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチ
ル、２：１）に付した後に目的化合物０．７７ｇ（２．
５４mmol）を得た。収率：８７％元素分析：（実験式：Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₅ 分子量：３０１．７３） C H N Cl ％測定値 51.72 5.58 4.61 11.90 ％理論値 51.75 5.35 4.64 11.75 実施例２９の化合物を得るためには、工程Ａで得られた
異性体２を用いて同じ反応条件下でこの合成を行った。

【０１２９】実施例１７：（１Ｒ^* ，２Ｓ^* ，５Ｓ^* ，
６Ｓ^*)−５−クロロアセチルカルバモイルオキシ−１−
〔（２Ｓ^* 及び２Ｒ^*)−（２−メチルオキシラン−２−
イル）〕−２−（２−スピロ−オキシラニル）−７−オ
キサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン

【０１３０】

【化５２】

【０１３１】実施例１６で得られた化合物０．６１ｇ
（２．０１mmol）とジクロロメタン５０ml中の７２％３
−クロロ過安息香酸１．９６ｇ（１６．１mmol）から出
発して、実施例２の方法により処理し、シリカゲルのク
ロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、
１：１）及びＲＰ１８でＨＰＬＣ（溶離液：アセトニト
リル／水、２０：８０）に付した後にジアステレオマー
Ａ０．１３ｇ（０．４１mmol）とジアステレオマーＢ
０．０８ｇ（０．２５mmol）を得た。収率：３２％ジアステレオマーＡ及びＢの元素分析：（実験式：Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₆ 分子量：３１７．７３）ジアステレオマーＡ C H N Cl ％測定値 49.10 5.04 4.36 11.21 ％理論値 49.14 5.08 4.41 11.16 ジアステレオマーＢ C H N Cl ％測定値 49.18 4.98 4.48 11.52 ％理論値 49.14 5.08 4.41 11.16 実施例３０に記載された２つのジアステレオマーを得る
ためには、実施例１６で得られた異性体２から出発して
同じ反応条件下でこの合成を行った。

【０１３２】実施例１８：（１Ｓ^* ，２Ｓ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｓ^*)−５−クロロアセチルカルバモイルオキシ−２−
（２−スピロ−オキシラニル）−１−（５−フェニル−
ペンチル）−７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ
ン

【０１３３】

【化５３】

【０１３４】工程Ａ：５−ヒドロキシ−２−（２−スピ
ロ−オキシラニル）−１−（５−フェニルペンチル）−
７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン実施例１０の工程Ａで得られた異性体Ｃ４．２ｇ（１
１．５mmol）とジクロロメタン／メタノール混合物（１
０：１）４４０ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．２２
ｇ（５．８mmol）から出発して、実施例１の工程Ｄの方
法により処理し、目的化合物１．６ｇ（５．４５mmol）
を得た。

【０１３５】工程Ｂ：５−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−２−（２−スピロ−オキシラニル）−１−（５
−フェニルペンチル）−７−オキサビシクロ〔４．１．
０〕ヘプタン上記工程Ａで得られた化合物１．６ｇ（５．４５mmol）
とイソシアン酸クロロアセチル０．８５ml（１０．１４
mmol）から出発して、実施例１の工程Ｅの方法により処
理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプ
タン／酢酸エチル、２：１）を２回行った後に目的化合
物０．１６ｇ（０．３９mmol）を得た。元素分析：（実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＣｌＮＯ₅ 分子量：４０７．９０） C H N Cl ％測定値 61.81 6.48 3.34 8.64 ％理論値 61.84 6.42 3.43 8.69

【０１３６】実施例１９：（１Ｓ^* ，２Ｒ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｓ^*)−２，５−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ
−２−メチル−１−（５−フェニルペンチル）−７−オ
キサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン

【０１３７】

【化５４】

【０１３８】工程Ａ：２，５−ジヒドロキシ−２−メチ
ル−１−（５−フェニルペンチル）−７−オキサビシク
ロ〔４．１．０〕ヘプタン実施例１０の工程Ａで得られた異性体Ｅ４．２ｇ（１
１．５mmol）とジクロロメタン／メタノール混合物（１
０：１）４４０ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．２２
ｇ（５．８mmol）から出発して、実施例１の工程Ｄの方
法により処理し、目的化合物１．６ｇ（５．４５mmol）
を得た。

【０１３９】工程Ｂ：（１Ｓ^* ，２Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６Ｓ
^*)−２，５−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−２
−メチル−１−（５−フェニルペンチル）−７−オキサ
ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン上記工程Ａで得られた化合物１．６ｇ（５．４５mmol）
とイソシアン酸クロロアセチル０．８５ml（１０．１４
mmol）から出発して、実施例１の工程Ｅの方法により処
理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプ
タン／酢酸エチル、２：１）を２回行った後に目的化合
物０．１７ｇ（０．３２mmol）を得た。元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：５２９．４２） C H N Cl ％測定値 54.87 5.90 4.95 13.00 ％理論値 54.45 5.71 5.29 13.39

【０１４０】実施例２０：６−クロロアセチルカルバモ
イルオキシ−４−（４−メチルペンチル）−１−オキサ
−スピロ〔２．５〕オクタ−４−エン

【０１４１】

【化５５】

【０１４２】工程Ａ：４−（４−メチルペンチン−１−
イル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−４−エ
ン−６−オンｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M)１６ml（２
５．５mmol）を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した無
水ジエチルエーテル８０ml中の４−メチルペンチン２ｇ
（２４．３４mmol）の溶液に滴下した。全体を−７８℃
で１５分間、次に０℃で５０分間撹拌した。次いでこの
溶液に、−７８℃に冷却した無水トルエン３０ml中の６
−メトキシ−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−５
−エン−４−オン（２．５ｇ；１６．２１mmol）の溶液
を滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を１
０％塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れた。有機相を
従来法で処理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶
離液：ペンタン／酢酸エチル、４：１）に付した後に異
性体１を１ｇ（４．２５mmol）及び異性体２と異性体３
の混合物１ｇ（４．２５mol ）を得て、これを精製する
ことなく次の工程に使用した。

【０１４３】

【化５６】

【０１４４】工程Ｂ：４−（４−メチルペンチル）−１
−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−４−エン−６−オ
ンリンドラー触媒０．２８ｇの存在下で、ベンゼン１４０
ml中の工程Ａで得られた異性体２と異性体３の混合物１
ｇ（４．２５mmol）の溶液を９０分間水素化し、濾過と
溶媒の留去後、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離
液：ペンタン／酢酸エチル、７：１）により目的化合物
０．４ｇ（１．９２mmol）を得た。収率：４５％

【０１４５】工程Ｃ：６−ヒドロキシ−４−（４−メチ
ルペンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−
４−エン上記工程で得られた化合物０．３６ｇ（１．７５mmol）
とジクロロメタン／メタノール混合物（１０：１）５５
ml中の水素化ホウ素ナトリウム６８mg（１．８mmol）か
ら出発して、実施例１の工程Ｄの方法により処理し、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢
酸エチル、３：１）に付した後に目的化合物０．１７ｇ
（０．８２mmol）を得た。収率：７６％

【０１４６】工程Ｄ：６−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−４−（４−メチルペンチル）−１−オキサ−ス
ピロ〔２．５〕オクタ−４−エン上記工程で得られた化合物０．１７ｇ（０．８２mmol）
と無水ジクロロメタン１０ml中のイソシアン酸クロロア
セチル０．１４ml（１．５５mmol）から出発して、実施
例１の工程Ｅの方法により処理し、目的化合物０．３ｇ
（０．９１mmol）を得た。

【０１４７】実施例２１：５−クロロアセチルカルバモ
イルオキシ−２−（２−スピロ−オキシラニル）−１−
（４−メチルペンチル）−７−オキサビシクロ〔４．
１．０〕ヘプタン

【０１４８】

【化５７】

【０１４９】ジメチルジオキシラン２０ml中の実施例２
０で得られた化合物０．３ｇ（０．９１mmol）から出発
して、実施例１３の工程Ｃの方法により処理し、シリカ
ゲルのクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エ
チル、９：１）を２回行った後に目的化合物２２mg
（０．０６３mmol）を得た。収率：７％元素分析：（実験式：Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₅ 分子量：３４５．８２） C H Ｎ％測定値５５．８３ 7.17 3.78 ％理論値 55.57 7.00 4.05

【０１５０】実施例２２：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｒ^*)−６−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−
イソプロペニル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕ヘキサ
ヒドロベンゾ〔１．３〕ジオキソール−２−オン

【０１５１】

【化５８】

【０１５２】工程Ａ：４，５−ジヒドロキシ−４−イソ
プロペニル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−
６−オンジメチルジオキシラン１００ml中の実施例３の工程Ａで
得られた異性体Ｂ１．８ｇ（９．２mmol）から出発し
て、実施例１３の工程Ｃの方法により処理し、シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エチ
ル、４：１）に付した後に目的化合物１．７ｇ（８．６
mmol）を得た。収率：９３％

【０１５３】工程Ｂ：４，５，６−トリヒドロキシ−４
−イソプロペニル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オク
タン上記工程で得られた化合物０．５９ｇ（２．９８mmo
l）、及びクロロメタン／メタノール混合物（１０：
１）６６ml中の水素化ホウ素ナトリウム０．１１ｇ
（２．９８mmol）から出発して、実施例１の工程Ｄの方
法により処理し、目的の粗化合物０．４８ｇ（２．４mm
ol）を得た。収率：８０％

【０１５４】工程Ｃ：５，６−ジクロロアセチルカルバ
モイルオキシ−４−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−
１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン上記工程で得られた粗化合物０．４８ｇ（２．４mmol）
と無水ジクロロメタン４０ml中のイソシアン酸クロロア
セチル０．７６ml（８．８９mmol）から出発して、実施
例１の工程Ｅの方法により処理し、目的の粗化合物１．
３ｇ（２．９６mmol）を得た。

【０１５５】工程Ｄ：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ
^*)−６−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−イソ
プロペニル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕ヘキサヒド
ロ−ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−２−オンシリカゲル４０ｇを、ジクロロメタン１００ml中の上記
工程で得られた粗化合物１．３ｇ（２．９６mmol）の溶
液に添加した。室温で２日間撹拌後、反応混合物を濾過
して、次に溶媒を留去した。シリカゲルのクロマトグラ
フィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、２：１）後、
目的化合物０．１８ｇ（０．５２mmol）を得た。収率：１８％元素分析：（実験式：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₇ 分子量：３４５．７４） C H N Cl ％測定値 49.08 4.99 3.82 10.06 ％理論値 48.64 4.66 4.05 10.25

【０１５６】実施例２３：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｒ^*)−６−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−
（２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキサ−ス
ピロ〔２．８〕ヘキサヒドロ−ベンゾ〔１．３〕ジオキ
ソール−２−オン

【０１５７】

【化５９】

【０１５８】実施例２２の工程Ｄで得られた粗化合物
０．７８ｇ（１．７８mmol）、及び７２％３−クロロ過
安息香酸０．８４ｇ（３．４２mmol）から出発して、実
施例２の方法により処理し、シリカゲルのクロマトグラ
フィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１：１）２回
及びＲＰ１８でＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／
水、３０：７０）に付した後に目的化合物０．１ｇ
（０．２８mmol）を得た。収率：１５％元素分析：（実験式：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₈ 分子量：３６１．７４） C H N ％測定値 46.03 4.17 4.07 ％理論値 46.49 4.46 3.87

【０１５９】各々実施例１２、２７及び２８の化合物と
類似の方法で、以下の３つの化合物を得た。

【０１６０】実施例２４（１）：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６
Ｓ^*)−４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−
４−ヘキシル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【０１６１】

【化６０】

【０１６２】実施例２４（２）：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６
Ｒ^*)−４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−
４−ヘキシル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【０１６３】

【化６１】

【０１６４】実施例２４（３）：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６
Ｓ^*)−４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−
４−ヘキシル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【０１６５】

【化６２】

【０１６６】元素分析：（実験式：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：４６７．３５） C H N ％測定値 49.08 6.26 5.60 ％理論値 48.83 6.04 5.99

【０１６７】化合物２５（１）〜２５（３）も同様な方
法で得た。

【０１６８】実施例２５（１）：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６
Ｓ^*)−４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−
４−イソプロピル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オク
タン

【０１６９】

【化６３】

【０１７０】元素分析：（実験式：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：４２５．２７） C H N ％測定値 45.92 5.44 6.06 ％理論値 45.19 5.21 6.59

【０１７１】実施例２５（２）：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６
Ｒ^*)−４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−
４−イソプロピル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オク
タン

【０１７２】

【化６４】

【０１７３】元素分析：（実験式：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：４２５．２７） C H N ％測定値 45.97 5.39 6.27 ％理論値 45.19 5.21 6.59

【０１７４】実施例２５（３）：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６
Ｓ^*)−４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−
４−イソプロピル−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オク
タン

【０１７５】

【化６５】

【０１７６】実施例２６：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｓ^*)−
６−クロロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヒドロキ
シ−４−（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピ
ロ〔２．５〕オクタン

【０１７７】

【化６６】

【０１７８】実施例１０の工程Ｂで得られた異性体Ｂか
ら出発して、実施例１１のように処理して標題化合物を
得た。元素分析：（実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₈ＣｌＮＯ₅ 分子量：４０９．９１） C H N ％測定値 61.24 7.07 3.42 ％理論値 61.53 6.89 ３．４２

【０１７９】実施例２７：（３Ｓ^＊，４Ｒ^* ，６Ｒ^*)
−４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−４−
（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．
５〕オクタン

【０１８０】

【化６７】

【０１８１】実施例１０の工程Ｂで得られた異性体Ａか
ら出発して、実施例１２のように処理して標題化合物を
得た。元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：５２９．４２） C H N Cl ％測定値 54.18 5.72 5.41 13.59 ％理論値 54.45 5.71 5.29 13.39

【０１８２】実施例２８：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｓ^*)−
４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−４−
（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．
５〕オクタン

【０１８３】

【化６８】

【０１８４】実施例１０の工程Ｂで得られた異性体Ｂか
ら出発して、実施例１２のように処理して標題化合物を
得た。元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：５２９．４２） C H N ％測定値 54.27 6.04 4.77 ％理論値 54.45 5.71 5.29

【０１８５】実施例２９：（１Ｓ^* ，２Ｓ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｓ^*)−５−クロロアセチルカルバモイルオキシ−１−
イソプロペニル−２−（２−スピロ−オキシラニル）−
７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン

【０１８６】

【化６９】

【０１８７】異性体２から出発して実施例１６のように
処理して標題化合物を得た。元素分析：（実験式：Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₅ 分子量：３０１．７３） C H N Cl ％測定値 51.72 5.58 4.61 11.90 ％理論値 51.75 5.35 4.64 11.75

【０１８８】実施例３０：（１Ｒ^* ，２Ｓ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｓ^*)−５−クロロアセチルカルバモイルオキシ−１−
〔（２Ｓ^* 及び２Ｒ^*)−（２−メチルオキシラン−２−
イル）〕−２−（２−スピロ−オキシラニル）−７−オ
キサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン

【０１８９】

【化７０】

【０１９０】実施例１６の異性体２から出発して、実施
例１７に記載のように処理して２つの目的のジアステレ
オマーを得た。質量スペクトル：（分子量：３１７）ＤＣｌ（ＮＨ₃)：
Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺＝３３５

【０１９１】実施例３１：（３Ｓ^* ，４Ｓ^*)−４−クロ
ロアセチルカルバモイルオキシ−４−（５−フェニルペ
ンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−６
−オン

【０１９２】

【化７１】

【０１９３】工程Ａ：４−ヒドロキシ−４−（５−フェ
ニルペンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ
ン−６−オンパラ−トルエンスルホン酸の作用でケトン型にした、実
施例１０の工程Ａで得られた異性体Ｃ及びＤの混合物
５．２ｇ（１４．１６mmol）、及び無水トルエン７５ml
中の水素化トリブチルスズ５．８ml（２１．８４mmol）
から出発して、実施例５の工程Ａの方法により処理し、
シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／
酢酸エチル、２：１）に付した後に目的化合物３．１８
ｇ（１１．０３mmol）を得た。収率：７８％

【０１９４】工程Ｂ：（３Ｓ^* ，４Ｓ^*)−４−クロロア
セチルカルバモイルオキシ−４−（５−フェニルペンチ
ル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−６−オ
ン上記工程で得られた化合物３．１３ｇ（１０．８５mmo
l）と無水ジクロロメタン１００ml中のイソシアン酸ク
ロロアセチル１．８２ｇ（２０．１９mmol）から出発し
て、実施例１の工程Ｅの方法により処理し、続いてシリ
カＲＰ１８の液相クロマトグラフィー（溶離液：アセト
ニトリル／水、５７５：４２５）により精製して、目的
化合物３．６８ｇ（９．０２mmol）を得た。収率：８３％元素分析：（実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＣｌＮＯ₅ 分子量：４０７．９０） C H N ％測定値 61.87 6.47 3.12 ％理論値 61.84 6.42 3.43

【０１９５】実施例３２：（３Ｓ^* ，４Ｒ^*)−４−クロ
ロアセチルカルバモイルオキシ−４−（５−フェニルペ
ンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−６
−オン

【０１９６】

【化７２】

【０１９７】パラ−トルエンスルホン酸の作用でケトン
型にした、実施例１０の工程Ａで得られた異性体Ａ及び
Ｂの混合物を使用して、実施例３１のように処理して標
題化合物を得た。元素分析：（実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＣｌＮＯ₅ 分子量：４０７．９０） C H N ％測定値 61.81 6.34 3.30 ％理論値 61.84 6.42 3.43

【０１９８】実施例３３：４−（５−フェニルペンチ
ル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−４−エン
−６−オン

【０１９９】

【化７３】

【０２００】酢酸エチル中の実施例３２で得られた化合
物の溶液を硫酸マグネシウムで処理し、標題化合物を得
た。

【０２０１】実施例３４：（１Ｓ^* ，２Ｓ^* ，４Ｓ^*)−
１−クロロアセチルカルバモイルオキシメチル−４−ク
ロロアセチルカルバモイルオキシ−２−（５−フェニル
ペンチル）シクロヘキサン

【０２０２】

【化７４】

【０２０３】工程Ａ：４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
４−（５−フェニルペンタ−１−イニル）−１−オキサ
−スピロ〔２．５〕オクタ−５−エンｎ−ブチルリチウム１００ml（０．１５０mol)の存在
下、ジエチルエーテル６００ml中の５−フェニルペンチ
ン２５ml（０．１５７mol)、及び無水トルエン８０ml中
の６−メトキシ−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ
−５−エン−４−オン１５ｇ（０．０９７mol)から出発
して、実施例１０の工程Ａの方法により処理し、目的化
合物２６．９４ｇを得た。収率：９３％

【０２０４】工程Ｂ：４−ヒドロキシメチル−３−（５
−フェニルペンチル）シクロヘキサ−２−エンオンパールマン（Pearlmann)触媒７．５ｇの存在下でベンゼ
ン１リットル中の上記工程で得られた化合物２４．９ｇ
（８３．４５mmol）の溶液を７５分間水素化し、濾過と
溶媒の留去後、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離
液：ヘプタン／酢酸エチル、４：１）により目的生成物
９．６７ｇ（３５．５０mmol）と４−（５−フェニルペ
ンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタ−４−
エン−５−オン２．８３ｇ（１０．４６mmol）を得た。収率：５５％

【０２０５】工程Ｃ：４−ヒドロキシメチル−３−（５
−フェニルペンチル）シクロヘキサ−２−エノール（Ａ
及びＢ）及び４−ヒドロキシメチル−３−（５−フェニ
ルペンチル）シクロヘキサノール（Ｃ）

【０２０６】

【化７５】

【０２０７】上記工程で得られた化合物１１．６ｇ（４
２．５８mmol）とジクロロメタン／メタノール混合物
（１７：３）１００ml中の水素化ホウ素ナトリウム１．
６ｇ（４２．２８mmol）から出発して、実施例１の工程
Ｄの方法により処理し、混合物の形で化合物Ａ、Ｂ及び
Ｃを得、シリカカラムのクロマトグラフィー（溶離液：
トルエン／酢酸エチル、１５：１）により分離して、下
記の化合物を得た：Ａ：３．５７ｇ（１３．０１mmol）Ｂ：４．５ｇ（１６．２８mmol）Ｃ：０．８８ｇ（３．１８mmol）全収率：７６％

【０２０８】工程Ｄ：（１Ｓ^* ，２Ｓ^* ，４Ｓ^*)−１−
クロロアセチルカルバモイルオキシメチル−４−クロロ
アセチルカルバモイルオキシ−２−（５−フェニルペン
チル）シクロヘキサンジクロロメタン２５ml中の上記工程で得られた化合物Ｃ
０．７ｇ（２．５mmol）とイソシアン酸クロロアセチル
０．７６ml（５．９６mmol）から出発して、実施例１の
工程Ｅの方法により処理し、有機相を従来法で処理し、
続いて酢酸エチル／ペンタン／ジエチルエーテル混合物
中で沈殿させて、目的化合物０．９８ｇ（１．９mmol）
を得た。収率：７５％元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₆ 分子量：５１５．４４） C H N Cl ％測定値 55.31 6.28 5.33 13.69 ％理論値 55.93 6.26 5.43 13.76

【０２０９】実施例３５：（１Ｓ^* ，４Ｓ^*)−１−クロ
ロアセチルカルバモイルオキシメチル−４−クロロアセ
チルカルバモイルオキシ−２−（５−フェニルペンチ
ル）シクロヘキサ−２−エン

【０２１０】

【化７６】

【０２１１】イソシアン酸クロロアセチル１．１１ml
（１３．５６mmol）の存在下で、ジクロロメタン３６ml
中の上記実施例の工程Ｃで得られた化合物Ａ１ｇ（３．
６４mmol）から出発して、上記実施例の方法により処理
し、目的化合物１ｇ（１．９５mmol）を得た。収率：５３％元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₆ 分子量：５１３．４２） C H N Cl ％測定値 56.11 6.04 5.42 14.14 ％理論値 56.15 5.89 5.46 13.81

【０２１２】実施例３６：（１Ｒ^* ，４Ｓ^*)−１−クロ
ロアセチルカルバモイルオキシメチル−４−クロロアセ
チルカルバモイルオキシ−２−（５−フェニルペンチ
ル）シクロヘキサ−２−エン

【０２１３】

【化７７】

【０２１４】イソシアン酸クロロアセチル１．８７ml
（２１．９６mmol）の存在下で、ジクロロメタン３２ml
中の上記実施例の工程Ｃで得られた化合物Ｂ１．６２
ｇ（５．９０mmol）から出発して、上記実施例の方法に
より処理し、目的化合物２．４ｇ（４．６７mmol）を得
た。収率：８０％元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₆ 分子量：５１３．４２） C H N Cl ％測定値 56.27 5.89 5.45 13.99 ％理論値 56.15 5.89 5.46 13.81

【０２１５】実施例３７：（２Ｓ^* ，５Ｓ^*)−２−クロ
ロアセチルカルバモイルオキシメチル−５−クロロアセ
チルカルバモイルオキシ−１−（５−フェニルペンチ
ル）７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン

【０２１６】

【化７８】

【０２１７】実施例３６の化合物１ｇ（１．９５mmol）
とジメチルジオキシラン２００mlから出発して、実施例
１３の工程Ｃの方法により処理し、逆相ＨＰＬＣ（グラ
フトシリカＣ１８による）（溶離液：アセトニトリル／
水、６０：４０）に付した後に目的化合物０．６１１ｇ
（１１．４５mmol）を得た。収率：５９％元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：５２９．４２） C H N Cl ％測定値 54.57 5.80 5.24 13.39 ％理論値 54.45 5.71 5.29 13.39

【０２１８】実施例３８：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，
６Ｓ^*)−５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−オキ
シラニル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【０２１９】

【化７９】

【０２２０】実施例４の化合物の合成の過程で得られる
ジアステレオマーである。元素分析：（実験式：Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＢｒＣｌＮＯ₆ 分子量：３９８．６４） C H N ％測定値 39.02 4.23 3.69 ％理論値 39.17 4.30 3.51

【０２２１】実施例３９：（３Ｓ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^*)−
４，６−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ−４−
（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．
５〕オクタン

【０２２２】

【化８０】

【０２２３】実施例１０の工程Ｂで得られた異性体Ｄか
ら出発して、実施例１２のように処理して標題化合物を
得た。元素分析：（実験式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₇ 分子量：５２９．４２） C H N ％測定値 54.25 5.94 5.47 ％理論値 54.45 5.71 5.29

【０２２４】実施例４０：（３Ｓ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^*)−
４，６−ジ（２−クロロプロパノイル）カルバモイルオ
キシ−４−（５−フェニルペンチル）−１−オキサ−ス
ピロ〔２．５〕オクタン

【０２２５】

【化８１】

【０２２６】実施例１０の工程Ｂで得られた異性体Ａか
ら出発して、イソシアン酸クロロアセチルのかわりにイ
ソシアン酸２−クロロプロパノイルを用いて実施例１２
のように処理し、標題生成物を得た。

【０２２７】実施例４１：ベンジル−〔（１Ｒ^* ，４Ｓ
^*)−（１，４−ジクロロカルバモイルオキシ−２−（５
−フェニルペンチル）−シクロヘキサ−２−エニル）メ
チル〕メチルスルホニウム

【０２２８】

【化８２】

【０２２９】実施例４２：（３Ｓ^* ，４Ｓ^*)−４−
〔（１Ｅ）−ヘキサ−１−エニル〕−４−ヒドロキシ−
１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−６−オン

【０２３０】

【化８３】

【０２３１】工程Ａ：４−（ヘキサ−１−イニル）−４
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタ−５−エン

【０２３２】

【化８４】

【０２３３】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M)
１３０ml（２０７mmol）を、窒素雰囲気下、−７８℃に
冷却した無水ジエチルエーテル８００ml中の１−ヘキシ
ン１７．１６ｇ（２０８mmol）の溶液に滴下した。全体
を−７８℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。次
いでこの溶液に、−７８℃に冷却した無水トルエン１０
０ml中の６−メトキシ−１−オキサ−スピロ〔２．５〕
オクタ−５−エン−４−オン１６ｇ（１０４mmol）を滴
下した。−７８℃で４時間撹拌後、反応混合物を１０％
塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れた。有機相を従来
法で処理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離
液：ペンタン／酢酸エチル、４：１）に付した後に異性
体１を１０．４ｇ（４４．０１mmol）と異性体２を１３
ｇ（５５．０１mmol）得た。収率：９５％

【０２３４】工程Ｂ：４−（ヘキサ−１−エニル）−４
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキサ−スピロ
〔２．５〕オクタ−５−エン

【０２３５】

【化８５】

【０２３６】リンドラー触媒７．５ｇの存在下で、ベン
ゼン５００ml中の工程Ａで得られた異性体２の１３ｇ
（５５．０１mmol）の溶液を７時間水素化し、濾過と濃
縮後に、標題生成物と生成物αの混合物１３ｇ（５４．
０９mmol）を得て、これを精製することなく次の工程に
使用した。

【０２３７】工程Ｃ：５−ブロモ−６，６−ジメトキシ
−４−（ヘキサ−１−エニル）−４−ヒドロキシ−１−
オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン

【０２３８】

【化８６】

【０２３９】工程Ｂで得られた生成物の混合物１３ｇ
（５４．０９mmol）とメタノール５００ml中のＮ−ブロ
モスクシンイミド９．６ｇ（５４．６６mmol）から出発
して、実施例１の工程Ｂの方法により処理し、標題生成
物と生成物βの混合物１７．３ｇ（４９．２５mmol）を
得、これを精製することなく次の工程に使用した。

【０２４０】工程Ｄ：６，６−ジメトキシ−４−（ヘキ
サ−１−エニル）−４−ヒドロキシ−１−オキサ−スピ
ロ〔２．５〕オクタン

【０２４１】

【化８７】

【０２４２】工程Ｃで得られた生成物の混合物１７．３
ｇ（４９．２５mmol）と無水トルエン２３．６ml中の水
素化トリブチルスズ２３．６ml（８８．８９mmol）から
出発して、実施例５の工程Ａの方法により処理し、標題
生成物と生成物γの混合物１３．４ｇ（４９．５６mmo
l）を得、これを精製することなく次の工程で使用し
た。

【０２４３】工程Ｅ：（３Ｓ^* ，４Ｓ^*)−４−〔（１
Ｅ）−ヘキサ−１−エニル〕−４−ヒドロキシ−１−オ
キサ−スピロ〔２．５〕オクタン−６−オン

【０２４４】

【化８８】

【０２４５】工程Ｄで得られた生成物の混合物１３．４
ｇ（４９．５６mmol）とアセトン／水混合物（３：２）
５００ml中のパラ−トルエンスルホン酸９．４ｇ（４
９．２７mmol）から出発して、実施例１の工程Ｃの方法
により処理し、逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
（溶離液：アセトニトリル／水、４０：６０）に付した
後に標題生成物１．１９ｇ（５．３mmol）と生成物δ
１．７ｇ（７．５１mmol）を得た。収率：１１％

【０２４６】実施例４３：（３Ｓ^* ，４Ｒ^*)−４−ヘキ
シル−４−ヒドロキシ−１−オキサ−スピロ〔２．５〕
オクタン−６−オン

【０２４７】

【化８９】

【０２４８】実施例４２に記載された合成の過程で得ら
れる生成物δである。

【０２４９】薬理学的試験実施例Ａ：本発明の化合物の抗増殖試験３つの細胞株を使用した： −マウス白血病Ｌ１２１０ −ヒト類表皮癌、Ａ４３１ −ブタ大動脈内皮細胞、ＣＥＡＰの初代培養

【０２５０】細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタ
ミン、５０単位/ml ペニシリン、５０μg/mlのストレプ
トマイシン及び１０mMＨＥＰＥＳ（pH＝７．４）を含有
するＲＰＭＩ１６４０完全培地で培養した。

【０２５１】この細胞をマイクロプレートに分配して細
胞毒性化合物に暴露した。次に細胞をそれぞれ２日間
（Ｌ１２１０）、３日間（ＣＥＡＰ）及び４日間（Ａ４
３１）インキュベートした。次に、比色測定法であるマ
イクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセイ（Microc
ulture Tetrazolium Assay）（Carmichael J., DeGraff
W.G., Gazdar A.F., Minna J.D.及びMitchell J.R., Ev
aluation of a tetrazolium-based semiautomated colo
rimetric assay: assessment of chemosensitivity tes
ting, Cancer Res., 47, 936-942, (1987))により生存
細胞の数を定量した。

【０２５２】本発明の化合物は、これら３つの細胞株に
対して抗増殖活性を示した。

【０２５３】例として、ＩＣ₅₀（処理細胞の増殖を５０
％阻害する化合物の濃度）は、細胞株によりフマジリン
（fumagillin）の３〜１０倍低かった。

【０２５４】実施例Ｂ：ニワトリ胚漿尿膜の新生血管形
成の阻害上記の方法（Crum R., Szabo S. 及びFolkman J., Scie
nce, (1985), 230, 1375-1378)にしたがってニワトリ胚
で本試験を行った。受精卵を３７℃でインキュベートし
た（Ｄ０）。アルブミン１mlを除去することにより空気
ポケットを作成し（Ｄ３）、次に殻に窓を開け（Ｄ
４）、漿尿膜（ＣＡＭ）を分離するために卵黄膜を除去
した。

【０２５５】試験化合物をエタノールに溶解し、メチル
セルロースディスクに載せ、これを乾燥し６日目にＣＡ
Ｍに載せた。１群８〜１６個の卵を使用した。次に４８
時間後にディスクの周辺の領域を検査した。直径が４mm
より大きい無血管領域を有する卵を数えて、結果を無血
管領域を有する卵の百分率として表した。本発明の各化
合物について得られた結果を下記第１表に示した。

【０２５６】

【表１】

【０２５７】実施例Ｃ：抗腫瘍活性 R.I. Geranら, Cancer Chemotherapy Reports, (1972),
Part3, 3 頁以降に記載されたプロトコールにより、本
発明の化合物の抗腫瘍活性を検討した。

【０２５８】マウスを処理群（１群１１匹のマウス）及
び対照群（４０匹のマウス）にランダムに振り分けた。

【０２５９】０日目に腫瘍断片を移植した（皮下移
植）。試験化合物を腹腔内経路により１２日間（１日目
〜１２日目）投与した。

【０２６０】移植後１３日目に腫瘍の平均重量を測定し
た。下記式により阻害百分率を計算した：阻害率％＝１００−腫瘍の平均重量（処理群）／腫瘍の
平均重量（対照群）

【０２６１】例として、実施例２７の化合物は下記の結
果を示した：

【０２６２】

【表２】

【０２６３】実施例Ｄ：薬剤組成物：錠剤各々活性成分５０mgを含有する錠剤１，０００錠の調製
のための処方実施例１２の化合物５０ｇ小麦デンプン１５ｇトウモロコシデンプン１５ｇラクトース６５ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 303/16 Ｃ０７Ｄ 303/16 303/32 303/32 493/10 493/10 Ｃ (72)発明者イザベル・ピカールフランス国、75015 パリ、リュ・ウージェン・ジベ、18 (72)発明者ガーナム・アタシィフランス国、92210 サン−クルド、リュ・ジョセフィン、４ (72)発明者アラン・ピエールフランス国、78160 マルリ・ル・ロワ、リュ・ドゥ・モンヴァル、52 (72)発明者ミッシェル・ビュルブリッジフランス国、92400 クールブボワ、リュ・ドゥ・ラルマ、42 (72)発明者ニコラ・ギルボーフランス国、75015 パリ、リュ・ルフェーヴル、24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒは、下記式（α）、（β）、（γ）、及び（δ）：【化２】で示される基より選択され；ＡとＢは、Ａがメチル基を表し、かつＢが−ＯＲ₁ 基を表すか、又はＲが（δ）基を表すときにのみ、Ａが水素を表し、
かつＢが−ＣＨ₂ −ＯＨ及び−ＣＨ₂ −ＯＲ₁ 基より選
択されるか、又はＡが下記式：【化３】で示される基を表し、かつＢがヒドロキシ基及び−ＯＲ
₁ 基より選択されるか、又はＡとＢが、これらが結合している炭素原子及び−Ｃ
Ｈ₂ −Ｏ−基と一緒になってオキシラン環を形成し；Ｃ
とＤは、Ｃがヒドロキシ基を表し、かつＤが水素及び臭素より選
択されるか、又はＲが（δ）基を表すときにのみ、ＣがＯＲ₁ 基を表
し、かつＤが水素及び臭素より選択されるか、又はＲが（δ）基を表すときにのみ、ＣとＤが各々同時
に水素を表すか、又はＣとＤが、これらが結合している炭素原子及び−Ｏ
−基と一緒になってオキシラン環を形成するか、若しく
は、これらが結合している炭素原子及び−Ｏ−ＣＯ−Ｏ
−基と一緒になって二つの酸素を含有する複素環を形成
するか、若しくはＣとＤが一緒になって単結合を形成
し；Ｙは、−ＣＯ−及び−ＣＨ（ＯＲ₁)−基より選択さ
れ；Ｒ₁ は、下記式：【化４】で示される基を表し；Ｒ₂ は、水素、場合により置換さ
れていてもよいアルキル基及び場合により置換されてい
てもよいアリール基より選択され；Ｒ₃ は、水素、場合
により置換されていてもよいアルキル基及び場合により
置換されていてもよいアリールアルキル基より選択さ
れ；Ｒ₄ は、場合により置換されていてもよいアルキル
基、アミノ基、場合により置換されていてもよいアルキ
ルアミノ基、場合により置換されていてもよいジアルキ
ルアミノ基、場合により置換されていてもよいアリール
基、場合により置換されていてもよいアリールアルキル
基、場合により置換されていてもよいヘテロアリールア
ルキル基及び場合により置換されていてもよいアルケニ
ル基より選択され；Ｒ₅ は、場合により置換されていて
もよいアルキル基を表し；Ｒ₆ は、場合により置換され
ていてもよいアルキル基、場合により置換されていても
よいアリール基、場合により置換されていてもよいアリ
ールアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテ
ロアリール基及び場合により置換されていてもよいヘテ
ロアリールアルキル基より選択され、ここで、「アルキル」、「アルキルアミノ」、「ジアル
キルアミノ」、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリ
ールアルキル」という用語中のアルキルは、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意
味し、「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルより
選択される基を意味し、「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、キノリ
ル、イソキノリル、イミダゾリル、インドリル及びイソ
インドリルより選択される基を意味し、「アルケニル」という用語は、ビニル及びイソプロペニ
ルより選択される基を意味し、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル及びアルケニルにおける、「場合により置換
されていてもよい」という用語は、これらの基が、非環
式部分及び／又は適切であれば環式部分において、ヒド
ロキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードより選択
されるハロゲン；トリハロメチル；ニトロ；アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ；１〜６個の炭素原子
を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ；カルボキシ；１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシカル
ボニル；及び１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖アシルより選択される、１つ以上の化学基により、場
合により置換されていてもよいことを意味する〕で示さ
れる化合物、あるいは純粋な形又は混合物の形の、その
可能な幾何異性体、その可能なジアステレオマー又はそ
の可能なエナンチオマー。
【請求項２】Ｙが、−ＣＨ（ＯＲ₁)−基を表す、請求
項１記載の化合物、あるいは純粋な形又は混合物の形
の、その可能な幾何異性体、その可能なジアステレオマ
ー又はその可能なエナンチオマー。
【請求項３】Ｙが、−ＣＯ−基を表す、請求項１記載
の化合物、あるいは純粋な形又は混合物の形の、その可
能な幾何異性体、その可能なジアステレオマー又はその
可能なエナンチオマー。
【請求項４】ＡとＢが、これらが結合している炭素原
子及び−ＣＨ₂ −Ｏ−基と一緒になってオキシラン環を
形成する、請求項１記載の化合物、あるいは純粋な形又
は混合物の形の、その可能な幾何異性体、その可能なジ
アステレオマー又はその可能なエナンチオマー。
【請求項５】（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４，６−ジクロ
ロアセチルカルバモイルオキシ−４−（５−フェニルペ
ンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタンであ
る、請求項１記載の化合物、又はその（３Ｓ，４Ｒ，６
Ｓ）、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）若しくは（３Ｓ，４Ｓ，６
Ｓ）ジアステレオマー、あるいは純粋な形又は混合物の
形のそのエナンチオマー。
【請求項６】（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジクロ
ロアセチルカルバモイルオキシ−４−ヘキシル−１−オ
キサ−スピロ〔２．５〕オクタンである、請求項１記載
の化合物、又はその（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）、（３Ｓ，４
Ｒ，６Ｒ）若しくは（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）ジアステレオ
マー、あるいは純粋な形又は混合物の形のそのエナンチ
オマー。
【請求項７】（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジクロ
ロアセチルカルバモイルオキシ−４−イソプロピル−１
−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタンである、請求項１
記載の化合物、又はその（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）、（３
Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）ジアステレ
オマー、あるいは純粋な形又は混合物の形のそのエナン
チオマー。
【請求項８】５−クロロアセチルカルバモイルオキシ
−２−（２−スピロ−オキシラニル）−１−（４−メチ
ルペンチル）−７−オキサビシクロ〔４．１．０〕ヘプ
タンである、請求項１記載の化合物、あるいは純粋な形
又は混合物の形のそのジアステレオマー又はそのエナン
チオマー。
【請求項９】５−ブロモ−６−クロロアセチルカルバ
モイルオキシ−４−ヒドロキシ−４−（５−フェニルペ
ンチル）−１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタンであ
る、請求項１記載の化合物、あるいは純粋な形又は混合
物の形のそのジアステレオマー又はそのエナンチオマ
ー。
【請求項１０】（３Ｓ，４Ｒ）−４−クロロアセチル
カルバモイルオキシ−４−（５−フェニルペンチル）−
１−オキサ−スピロ〔２．５〕オクタン−６−オンであ
る、請求項１記載の化合物、あるいは純粋な形又は混合
物の形のその（３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー又はその
エナンチオマー。
【請求項１１】式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ
て、式（Ｉ）の目的化合物に応じて、式（II）：【化５】で示される化合物を、下記反応ａ）、ｂ）、ｃ）及び
ｄ）の１つ以上の組合せに付すことを特徴とする方法で
あって：ａ）式（Ｉ）に定義したＲ基の導入のための反応ブチルリチウムの存在下で、無水極性溶媒中、不活性雰
囲気下、−７８℃〜０℃の温度で、式（III)又は式（I
V）：【化６】（式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は、式（Ｉ）と同義であり、そし
てＸはハロゲン原子を表す）で示される化合物を付加し
て、Ｒが各々（β）又は（α）を表す化合物を得、ここで、Ｒが（α）又は（β）を表す上記化合物を接触
水素化して、Ｒが式（Ｉ）の（δ）を表す化合物を得る
ことができ、Ｒが式（Ｉ）の（α）を表す化合物に酸化剤を作用させ
て、Ｒが式（Ｉ）の（γ）を表す化合物を得ることがで
きる。ｂ）式（Ｉ）に定義したＹ基のための反応上述のＲ基を導入した後、式（II）の化合物のメトキシ
官能基をケトン官能基へ変換し、ここで、必要であれば、Ｙが−ＣＯ−を表す化合物に還
元剤を作用させて、対応するアルコールを得て、これに
式（Ｖ）：Ｒ₄ −ＣＯＮＣＯ（Ｖ）（式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）と同義である）で示されるイ
ソシアネートを作用させて、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ₁)−（Ｒ
₁ は、式（Ｉ）と同義である）を表す化合物を得ること
ができる。ｃ）種々の意味のＡとＢのための反応 −ＡとＢが、これらが結合している炭素原子及び−ＣＨ
₂ −Ｏ−基と一緒にオキシラン環を形成する式（Ｉ）の
化合物については、オキシラン環が上記式（II）の出発
物質中に既に存在しているため、変換の必要がなく、 −Ａがメチル基を表し、かつＢが−ＯＲ₁ 基を表す式
（Ｉ）の化合物については、上記式（II）の化合物のオ
キシラン環を下記反応：【化７】に付した後、式（Ｖ）のイソシアネートと反応させ、 −Ｒが上記（δ）基を表し、Ａが水素を表し、かつＢが
−ＣＨ₂ −ＯＨ及び−ＣＨ₂ −ＯＲ₁ より選択される式
（Ｉ）の化合物については、上記式（II）の化合物のオ
キシラン環を下記反応：【化８】（式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）と同義である）に付し、 −Ａが下記式：【化９】で示される基を表し、かつＢがヒドロキシ基及び−ＯＲ
₁ 基より選択される式（Ｉ）の化合物については、上記
式（II）の化合物のオキシラン環を下記反応：【化１０】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＲ₆ は、式（Ｉ）と同義であ
り、そしてＸはハロゲン原子を表す）に付す。ｄ）種々の意味のＣとＤのための反応 −Ｃがヒドロキシ基を表し、かつＤが臭素を表す式
（Ｉ）の化合物については、Ｒ基の導入（上記ａ）を参
照）で得られた、式（VIII）の合成中間体を、下記反
応：【化１１】（式中、Ｒは上記と同義である）にしたがって、臭素化
剤と反応させ、 −Ｃがヒドロキシ基を表し、かつＤが水素を表す式
（Ｉ）の化合物については、上記式（VIII）の合成中間
体を下記反応：【化１２】（式中、Ｒは上記と同義である）に付し、ここで、上記式（IX）及び（Ｘ）の化合物のヒドロキシ
官能基に式Ｒ₄ −ＣＯＮＣＯ（Ｒ₄ は、上記と同義であ
る）のイソシアネートを作用させてカルバモイル化し
て、Ｄが水素及び臭素より選択され、かつＣがＯＲ₁ 基
を表す式（Ｉ）の化合物を得ることができ、 −ＣとＤの意味が上記以外である式（Ｉ）の化合物は、
下記スキーム：【化１３】（式中、Ｒ及びＲ₄ は、上記と同義である）により、式
（VIII）の化合物から得られる。ここで、合成中間体の
全部及び更に式（Ｉ）の化合物は、場合により従来の精
製法により精製することができ、そして必要かつ可能で
あれば、従来の分離法により幾何異性体及び／又はジア
ステレオマー及び／又はエナンチオマーに分離すること
ができる方法。
【請求項１２】請求項１〜１０のいずれか１項記載の
化合物を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容しう
る、非毒性で不活性な担体又は賦形剤と組合せて含有す
る、脈管形成治療剤組成物。