JPH08295676A - １−［２−（置換ビニル）］−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

１−［２−（置換ビニル）］−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体

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JPH08295676A
JPH08295676A JP8024269A JP2426996A JPH08295676A JP H08295676 A JPH08295676 A JP H08295676A JP 8024269 A JP8024269 A JP 8024269A JP 2426996 A JP2426996 A JP 2426996A JP H08295676 A JPH08295676 A JP H08295676A
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ガチャリュイ イシュトヴァーン
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エヂェド アンドラーシュ
Ferenc Andrasi
アンドラーシ フェレンツ
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バコニュイ アンナ
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ベルジェーニュイ パール
Peter Botka
ボトカ ペーター
Tamas Hamori
ハーモリ タマーシュ
Haskane Cecilia Salamon
シャラモン ハスカーネー ツェツィリア
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ホルヴァート エディト
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ホルヴァート カタリン
Jenoe Koeroesi
ケーレシ イェネー
Gyoergyne Mate
マーテー ヂェルヂィネー
Imre Moravcsik
モラヴィチク イムレ
Eszter Szentkuti
セントクティ エステル
Gabor Zolyomi
ゾーリョミ ガーボル
Gabor Blasko
ブラシュコー ガーボル
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ダローチ カゾネー クラーラ
Gyula Simig
シィミグ ヂュラ
Karoly Tihanyi
チハニュイ カーロリー
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】不安寛解活性を考慮すると従来より公知の１，
４−および２，３−ベンゾジアゼピン類に匹敵し得る
が、治療への適用を妨げるいかなるカタレプシーを生じ
る副作用も持たない新規２，３−ベンゾジアゼピン誘導
体を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） ［ＡおよびＢは、一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−または＝
ＣＨ−ＮＨ−の基を形成し；Ｒ1 は、置換基を任意に有
するフェニル基；置換基を任意に有するナフチル基；フ
リル基、チエニル基またはインドリル基を表し；Ｒ2
は、水素またはＣ1-4 アルキル基を表し；Ｒ3 およびＲ
4 は、それぞれ、ベンゾジアゼピン環の７および８位に
結合したＣ1-4 アルコキシ基を表すか、またはＲ3 およ
びＲ4 は、一体となって、７，８−もしくは８，９−メ
チレンジオキシ基を形成する］で示される化合物および
製薬上許容され得るその酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規１−［２−
（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘
導体、その製造法、それを含む製剤組成物、ならびに疾
病の治療に、および疾病の治療に適した製剤組成物の製
造に該ベンゾジアゼピン誘導体を用いることに関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでに、フェニル、ナフチル、置換
フェニル、フリル、チエニルまたはヒドロキシスチリル
置換基を基本的分子骨格の１の位置に有する５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン誘導体が記載されている［ハンガ
リー国特許第155,572 号、第179,018 号、第195,788
号、第191,702 号および第206,719 号明細書；J. Chem.
Soc. Perkin I、1973年巻2,543 〜ページ；同1980年巻
1,718 ページ；同1984年巻849 ページ；Il Farmaco-Ed.
Soc. 、第40巻942 ページ（1985年）；Chem. Ber.第10
7 巻3,883 ページ（1974年）］。一群の公知化合物が中
枢神経系に作用し、他の一群に属する５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン誘導体は、正の変力効果を有するが、い
かなる中枢神経活性も発揮しない。
【０００３】中枢神経系に作用する公知の２，３−ベン
ゾジアゼピン類は、不安寛解および抗攻撃性活性を有す
るが、慣用の１，４−ベンゾジアゼピン類とは対照的
に、筋弛緩効果を発揮せず、その上、不安寛解効果は神
経弛緩活性によって補われる。この群に属する公知のネ
リソパム（nerisopam ）も、不安寛解活性と神経試験活
性とをともに発揮するが、顕著なカタレプシーの副作用
も有する。
【０００４】その上、文明世界の人口の約２０％が不安
に悩まされているため、この疾患の治療は非常に重要で
ある。不安の治療法に適用される薬物の圧倒的多数は、
１，４−ベンゾジアゼピン誘導体である。しかし、該薬
物は、いくつかの望ましくない副作用、例えば鎮静、筋
弛緩および傾眠を発揮する［J.B. Patel, およびJ.B.Ma
lich ：「不安寛解剤の神経薬理学的特性像（Pharmacol
ogical profile of anxiolytic ）」、不安寛解剤：神
経化学上の行動および臨床上の見通し（Anxiolytics: N
eurochemical behavioural and clinical perspective
s）より、J.B. Malich 、S.J. Enna およびH.I. Yamuua
mura 編、Raven Press 、米国ニューヨーク市（1983
年）173 〜191 ページ；S.L. File 、「不安の神経薬理
学に対する行動の研究の貢献（The contribution of be
havioural studies to the neuropharmacology of anxi
ety ）」：Neuropharmacology 、第26巻877 〜866 ペー
ジ（1987年）］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、不安
寛解活性を考慮すると従来より公知の１，４−および
２，３−ベンゾジアゼピン類に匹敵し得るが、治療への
適用を妨げるいかなるカタレプシーを生じる副作用も持
たない新規２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を提供する
ことである。
【０００６】本発明のもう一つの目的は、低投与量であ
ってさえ傑出した不安寛解効果を発揮するが、公知の不
安寛解剤とは対照的に、高投与量であってさえ動物の運
動活性に対する影響が実際上皆無である新規２，３−ベ
ンゾジアゼピン誘導体を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物は、
上記の要求を満たすことが発見された。
【０００８】本発明の一面によれば、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】［式中、ＡおよびＢは、一体となって、式
＝Ｃ＝Ｎ−または＝ＣＨ−ＮＨ−で示される基を形成
し；Ｒ1 は、２〜３個のヒドロキシル基、または、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、
Ｃ1-3 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3 アルキル）アミノ、
Ｃ1-4 アルカノイルアミノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 ア
ルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1-4 アルコキシ）カルボ
ニル、（Ｃ1-4 アルコキシ）カルボニルオキシおよびメ
チレンジオキシからなる群から選ばれる１〜３個の同一
の、もしくは異なる置換基を任意に有するフェニル基；
ヒドロキシル、Ｃ1-4 アルコキシおよびＣ1-4 アシルオ
キシからなる群から選ばれる置換基を任意に有するナフ
チル基；フリル基、チエニル基またはインドリル基を表
し；Ｒ2 は、水素またはＣ1-4 アルキル基を表し；Ｒ3
およびＲ4 は、それぞれ、ベンゾジアゼピン環の７およ
び８位に結合したＣ1-4 アルコキシ基を表すか、または
Ｒ3 およびＲ4 は、一体となって、７，８−もしくは
８，９−メチレンジオキシ基を形成する］で示される１
−［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピン誘導体、および製薬上許容され得るその酸付加塩
が提供される。
【００１１】一般式（Ｉ）の化合物の好適な代表例は、
ＡおよびＢが、一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−で示される
基を表し、Ｒ1 が、１〜２個のフルオロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ1-3 アルキル）アミノ
もしくはＣ1-4 アルコキシ置換基を任意に有するフェニ
ル基を表し、Ｒ2 が、水素を表し、そしてＲ3 およびＲ
4 が、一体となって、７，８−メチレンジオキシ基を形
成するそれ、ならびに製薬上許容され得るその酸付加塩
である。
【００１２】本発明による化合物の特に好適な代表例
は、下記の誘導体である：１−（４−ジメチルアミノス
チリル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン、１−（４−アミノスチリ
ル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピンおよび１−（３，４−ジメトキシス
チリル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン、１−（４−フルオロスチリ
ル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン、ならびに製薬上許容され得
るそれらの酸付加塩。
【００１３】明細書および請求項を通じて用いられる用
語「低級」は、１〜４個の炭素原子を意味するものとす
る。用語「アルキル」は、与えられた数の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖のそれら、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル等のことである。用語「アルケニル」
は、ビニル、１−メチルビニル、２−メチルビニル、１
−プロペニル、２−プロペニルその他のような直鎖また
は分枝鎖のそれを包含し得る。用語「アルカノイルアミ
ノ」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族カルボン酸アミドの
基（例えばアセチルアミノ、プロパノイルアミノ等）に
関する。用語「アルコキシカルボニル基」は、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコー
ルによってエステル化されたカルボキシル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等である。用語
「アシルオキシ基」は、１〜４個の炭素原子を有する脂
肪族カルボン酸によってアシル化されたヒドロキシル基
（例えばアセトキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ
等）に関する。用語「ハロゲン原子」は、４種類のハロ
ゲン原子、例えばフッ素、塩素、ヨウ素および臭素をす
べて包含する。
【００１４】製薬上許容され得る一般式（Ｉ）の化合物
の酸付加塩は、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸、例
えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、リン酸、または過
ハロ酸、例えば過塩素酸）、有機カルボン酸（例えば、
フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、アスコルビン酸、クエン
酸、リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、桂皮酸、安息香酸、
フェニル酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、ｐ−アミノサリチル酸等）、アルキルスルホン
酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、
あるいはアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、ナフチルス
ルホン酸、スルファニル酸）を用いて形成できる。
【００１５】本発明のもう一面によれば、一般式（Ｉ）
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4は上記のと
おり］の１−［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−
ベンゾジアゼピン誘導体の製造法であって、
【００１６】（ａ）ＡおよびＢが、一体となって、式＝
Ｃ＝Ｎ−の基を形成し、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4が上
記のとおりである一般式（Ｉ）の化合物の製造のため
に、一般式（II）：
【００１７】
【化４】
【００１８】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4は上
記のとおり］で示される過塩素酸２−ベンゾピリリウム
をヒドラジン一水和物と反応させる段階、あるいは
【００１９】（ｂ）ＡおよびＢが、一体となって、式＝
Ｃ＝Ｎ−の基を形成し、Ｒ3 およびＲ4 が、独立に、ベ
ンゾジアゼピン環の７および８位に結合したＣ1-4 アル
コキシ基を表すか、またはＲ3 およびＲ4 が、一体とな
って、７，８−メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ1 が、
２個のヒドロキシル基、またはハロゲノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、
Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシル、
（Ｃ1-4 アルコキシ）カルボニルおよび（Ｃ1-4アルコ
キシ）カルボニルオキシからなる群から選ばれる１〜２
個の同一の、もしくは異なる置換基を任意に有するアミ
ノフェニル、（Ｃ1-3 アルキル）アミノフェニル、ジ
（Ｃ1-3 アルキル）アミノフェニルまたは（Ｃ1-4 アル
カノイル）アミノフェニル基を表し、そしてＲ2 が上記
のとおりである一般式（Ｉ）の１−［２−（置換ビニ
ル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製造のため
に、Ｒ1が、２個のヒドロキシル基、またはハロゲノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレ
ンジオキシ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、カル
ボキシル、（Ｃ1-4 アルコキシ）カルボニルおよび（Ｃ
1-4 アルコキシ）カルボニルオキシからなる群から選ば
れる１〜２個の同一の、もしくは異なる置換基を任意に
有するニトロフェニル基を表す一般式（Ｉ）の化合物
を、触媒の存在下で、ヒドラジン一水和物で還元し、こ
うして得られたアミノ化合物を任意にアシル化またはア
ルキル化に付す段階、あるいは
【００２０】（ｃ）ＡおよびＢが、一体となって、式＝
ＣＨ−ＮＨ−の基を形成し、Ｒ1 が、フッ素原子、トリ
フルオロメチルまたはシアノ基を有するフェニル基を表
し、Ｒ2 が水素を表し、そしてＲ3 およびＲ4 が、一体
となって、７，８−または８，９−メチレンジオキシ基
を形成する一般式（Ｉ）の化合物の製造のために、Ａお
よびＢが、一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−の基を形成し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4が上記のとおりである一般
式（Ｉ）の化合物を水素化金属錯体および／またはボラ
ン錯体で還元する段階と、
【００２１】所望ならば、こうして得られた一般式
（Ｉ）の塩基をその酸付加塩へと転換する段階とを含む
ことを特徴とする製造法が提供される。
【００２２】本発明による方法の変化形（ａ）によれ
ば、一般式（II）の過塩素酸２−ベンゾピリリウムをヒ
ドラジン一水和物と反応させる。反応は、溶媒中で実施
するのが好ましいが、過剰量の適用ヒドラジン一水和物
中で、いかなる溶媒も用いずに実施することもできる。
溶媒としては、極性または非極性溶媒、好ましくは水、
低級アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはそれらの混合物
を用いてよい。反応は、０℃ないし反応混合物の沸点ま
で、好ましくは＋１０〜＋１２０℃の温度で実施する。
高濃度（９０〜１００％）のヒドラジン一水和物を１〜
３モルという過剰量で用いて、反応を実施するのが好ま
しい。
【００２３】本発明による方法の変化形（ａ）の好適実
施態様によれば、低級アルコール、好ましくはエタノー
ル中で、３モル当量の９０〜１００％ヒドラジン一水和
物と一般式（II）の過塩素酸２−ベンゾピリリウムとを
室温で反応させ、粗製生成物を反応混合物から分離し、
塩様の副生物を所望の生成物から熱水に溶解し、後者の
生成物を濾取し、そして、任意には、適切な溶媒、好ま
しくは低級アルコールに懸濁させるか、またはそれから
再結晶させるかする。
【００２４】本発明による方法の変化形（ａ）のもう一
つの好適実施態様によれば、一般式（II）の化合物を溶
媒に懸濁させ、３当量の９０〜１００％ヒドラジン一水
和物と、最初は室温で１〜３時間、次いで、４５〜５０
℃の温度で１０〜５０分間か、または７０〜１００℃の
温度で３０分間かのいずれかで反応させる。一般式（I
I）の化合物が室温でほとんど溶解し得ないとき、また
は一般式（Ｉ）の化合物が反応の際に反応混合物から分
離し始めるときは、反応の最後に、上昇させた温度を適
用するのが好ましい。
【００２５】本発明による方法の変化形（ａ）の更に一
つの好適実施態様によれば、３当量の９０〜１００％ヒ
ドラジン一水和物とジメチルホルムアミドとの混合物に
一般式（II）の化合物を１０〜１５℃の温度で加え、反
応混合物を室温に保つ。混合物にいくらかの水を加える
と、最終生成物が溶液から分離する。次いで、副生物を
水でそれから洗い出し、任意には、アルコール中での再
結晶または沸騰によって、最終生成物を精製する。
【００２６】本発明による方法の変化形（ｂ）によれ
ば、対応するニトロフェニル誘導体を還元し、任意に
は、こうして得られた生成物をアシル化またはアルキル
化することによって、Ｒ1 の位置に任意に置換されたア
ミノフェニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4 低級アルキ
ル）アミノフェニル、またはＣ1-4 アルカノイルアミノ
フェニルを有する一般式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導
体を製造する。ニトロ基を還元するには、七員環の−Ｃ
＝Ｎ−結合またはビニル基のいずれをも飽和しない、選
択的な還元法を選ばなければならない。これまで、その
ような化合物の還元については、文献中に記載された方
法は皆無である。触媒の存在下で適用されるヒドラジン
一水和物は、そのような形式の化合物の選択的還元に適
切であることが見出された。これまでは、触媒の存在下
でのヒドラジン一水和物は、他にアミノ基へと還元でき
る基を全く含まないニトロ化合物の転換のために用いら
れているにすぎない［Chem. Rev.：第65巻52ページ（19
65年）；J. Am. Chem. Soc. 第75巻4,334 ページ（1953
年）；Chem. Letters ：1975年巻259 ページ］。
【００２７】還元は、好ましくは、有機溶媒中で実施す
る。好ましくは、下記の溶媒またはその混合物を適用で
きる：低級アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびピリジ
ン。過剰量で適用された９０〜１００％ヒドラジン一水
和物との反応を実施するのが好ましい。触媒としては、
好ましくは、パラジウム装荷骨炭、白金またはラネーニ
ッケルを適用する。反応は、０℃ないし溶媒の沸点まで
の温度、好ましくは＋１０〜＋１００℃の温度で実施す
る。
【００２８】本発明による方法の変化形（ｂ）の好適実
施態様によれば、一般式（Ｉ）の１−ニトロスチリル−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体をメタノールに
懸濁させ、ラネーニッケル触媒の存在下で、２〜４当
量、好ましくは３当量の９８〜１００％ヒドラジン一水
和物と室温で１〜２時間反応させる。それ自体は公知で
ある方法によって、粗製生成物を反応混合物から分離す
る。こうして得られた生成物が、メタノールにほとんど
溶解し得ないとき、すなわち部分的分離が生じるとき
は、生成物を容易に溶解できる（クロロホルムのよう
な）溶媒で触媒を何回か洗浄するのが好ましい。粗製生
成物は、溶媒中での再結晶または摩砕によって精製する
ことができる。溶媒としては、アルコール、水またはそ
れらの混合物を用いることができる。
【００２９】本発明による方法の変化形（ｂ）のもう一
つの好適実施態様によれば、アルコール中で、一般式
（Ｉ）の１−ニトロスチリル−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン誘導体を３当量の１００％ヒドラジン一水和物
と室温で１〜２時間反応させ、触媒、および更に２当量
の１００％ヒドラジン一水和物を反応混合物に加え、室
温で更に数時間撹拌する。次いで、混合物を上記に指定
したとおり処理する。
【００３０】上記のとおり製造した一般式（Ｉ）のアミ
ノスチリルベンゾジアゼピン誘導体は、任意にはアルキ
ル化またはアシル化する。
【００３１】任意のアルキル化は、それ自体は公知であ
る方法によって、好ましくは、酸結合剤の存在下で室温
ないし溶媒の沸点までの温度で、無作用の溶媒中でハロ
ゲン化アルキルを用いて実施できる。溶媒としては、好
ましくは、脂肪族アルコール、ケトン、ニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシドを用いることができる。酸結
合剤としては、好ましくは、炭酸アルカリ、炭酸水素ア
ルカリ、または１〜２当量の低級tert−アミンを用いて
よい。
【００３２】上記に指定したとおりに得られたアミノス
チリルベンゾジアゼピンは、任意にはアシル化する。ア
シル化は、１〜２当量の酸ハロゲン化物または酸無水物
を用いることによって実施する。反応は、好ましくは、
酸結合剤の存在下で、好ましくは低級脂肪族tert−アミ
ンまたはピリジン中で実施する。溶媒中で（例えば脂肪
族ケトン、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ピリジン中で）実施するのが好ましいが、過剰量の
適用試薬中で、いかなる溶媒も用いずに反応を実施する
こともできる。
【００３３】本発明による方法の変化形（ｃ）によれ
ば、ＡおよびＢが、一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−の基を
形成し、Ｒ2 が水素を表し、Ｒ1 が、フッ素原子、トリ
フルオロメチルまたはシアノ基を有するフェニルを表
し、Ｒ3 およびＲ4 が、一体となって、７，８−または
８，９−メチレンジオキシ基を形成する一般式（Ｉ）の
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを水素化金属錯体およ
び／またはボラン錯体で還元する。下記の還元剤を適用
してよい：ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム、ボランおよびボラン錯体。還元は、好ましく
は溶媒中で実施する。この目的には、水、低級アルコー
ル、低級カルボン酸、エーテル型の溶媒、芳香族炭化水
素、塩素化脂肪族炭化水素、ピリジンまたはそれらの混
合物を用いてよい。与えられた場合に適用できる溶媒ま
たは溶媒混合物は、適用される還元剤に依存する。
【００３４】還元は、好ましくは１．１〜２５モル当量
の還元剤を用いて、０〜１００℃の温度で実施する。
【００３５】本発明による方法の変化形（ｃ）の更に一
つの実施態様によれば、一般式（Ｉ）の出発塩基をメタ
ノールに溶解または懸濁させ、過剰量の濃塩酸または酢
酸をこれに加え、こうして得られた塩酸塩または酢酸塩
に、ホウ水素化ナトリウムを導入する。反応混合物を処
理した後、析出によって、所望の３，４−ジヒドロ化合
物を得る。
【００３６】本発明による方法の変化形（ｃ）の好適実
施態様によれば、無水ジクロロメタンへの一般式（Ｉ）
の５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の溶液または
懸濁液に、１．５〜２．０当量のエーテル付加三フッ化
ホウ素を加え、こうして得られた錯体の溶液に、１．１
当量のボラン−トリメチルアミン錯体を加える。次い
で、有機荘を炭酸ナトリウムで処理し、水洗、乾燥、蒸
発させ、所望の生成物を析出させ、濾過し、任意には、
適切な溶媒、例えば低級アルコールから再結晶させる
か、または適切な溶媒に懸濁させる。
【００３７】変化形（ｃ）の更に一つの好適実施態様に
よれば、一般式（Ｉ）の化合物を無水テトラヒドロフラ
ンに溶解または懸濁させ、０〜５℃の温度に冷却し、１
モル当量の水素化アルミニウムリチウムをこれに加え、
反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで錯体を分解
し、有機相を蒸発させる。所望の２，３−ベンゾジアゼ
ピンを得るには、蒸発残渣をカラムクロマトグラフィー
または析出に付す。
【００３８】Ｒ1 が、フッ素原子、トリフルオロメチル
またはシアノ基を有するフェニルを表し、Ｒ2 が水素を
表し、Ｒ3 およびＲ4 が、一体となって、７，８−また
は８，９−メチレンジオキシ基を形成する一般式（II）
のこれらの出発物質は、これまで文献中に記載されてい
ない。新規および公知の化合物はともに、例えばKhim.
Geterotsikl. Soedin.、1970年巻1,308 ページ［C.A.、
第74巻第7629w 番（1971年）］；1973年巻568 ページお
よび1,458 ページ［C.A.、第79巻第18629c番（1973年）
および第80巻第70649u番（1974年）］に与えられた、公
知の合成方法に類似の方式で製造できる。
【００３９】本発明による新規化合物は、貴重な中枢神
経活性、特に不安寛解、抗精神病および抗攻撃性効果を
有する。同時に、それらは、いかなるカタレプシーの副
作用も持たない。この化合物の大多数は、ホモフタラジ
ン（homophthalazine ）類［２，３−ベンゾジアゼピン
類］に特異的な結合部位に高い親和性で結合し［FEBSLe
tters、第308 巻第２号215 〜217 ページ（1992
年）］、２，３−ベンゾジアゼピンのそれに類似する吸
収および代謝を仮定すると、中枢神経系に対して顕著な
生体内活性を発揮するであろうことが示唆される。
【００４０】驚異的にも、Ｒ1 が、フッ素原子、トリフ
ルオロメチルまたはシアノ基を有するフェニルを表し、
Ｒ2 が水素を表し、Ｒ3 およびＲ4 が、一体となって、
７，８−または８，９−メチレンジオキシ基を形成する
一般式（Ｉ）の化合物は、傑出した不安寛解活性を有す
ると同時に、いかなる鎮静効果も実際上持たない。この
特徴は、不安疾患の治療法に非常に好都合である。これ
らの分子は、ホモフタラジン結合部位に結合しない。
【００４１】この新規化合物の活性は、下記の実験によ
って証明される。
【００４２】参照化合物としては、クロルジアゼポキシ
ド（７−クロロ−２−メチルアミノ−５−フェニル−３
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−オキシド）、ジア
ゼパム（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン）およびクロロプロマジン［ＣＰＺ：２−クロロ−
１０−（３−ジメチルアミノプロピル）フェンチアジ
ン］を用いた。ジリソパム［girisopam ：１−（３−ク
ロロフェニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン］およびネリソパム［ne
risopam ：１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピ
ン］も、ホモフタラジン結合部位に結合し、中枢神経系
活性を有することから、参照化合物として適用した。
【００４３】新規化合物のホモフタラジン結合部位との
結合親和性は、ラット脳の線条体膜の標本に５ナノモル
の 3Ｈ−ジリソパム［１−（３−クロロフェニル）−４
−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾ
ジアゼピン］を転置することによって測定した。下式に
従ってＫi 値を算出した：
【００４４】Ｋi ＝ＩＣ50：（１＋［Ｌ］／ＫD ）
【００４５】［式中、ＫD は、標識されたリガンド−受
容体複合体の解離定数、［Ｌ］は、標識されたリガンド
の濃度、ＩＣ50は、試験化合物の５０％最高阻害濃度で
ある］。結果を下記の表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】化合物の行動上の効果は、Irwin ［Psycho
pharmacology、第13巻222 ページ（1968年）］の方法に
従って測定した。結果、および急性毒性のデータ（死亡
数／投与動物数、カッコ内に示す）は、表２に認めるこ
とができる。
【００４８】
【表２】
【００４９】上記の表２から、本発明による化合物は、
腹腔内または経口投与の後にマウスの自発的運動活性
（ＳＭＡ）を顕著に低下させることが理解できる。
【００５０】新規化合物の潜在的な抗精神病活性を、Pu
ech ら［Psychopharmacology、第75巻84ページ（1981
年）］の方法に従い、アポモルヒネが誘発する「登攀」
反応に対するそれらの阻害効果を測定することによって
試験した。自発的運動活性の阻害は抗精神病薬の重要な
特徴であることから、多くの化合物のＥＤ50値を、Bors
y ら［Arch. Int. Pharmacodyn. 、第124 巻１ページ
（1960年）］の方法に従って決定した。得られた結果を
表３に示す。
【００５１】
【表３】
【００５２】上記試験の結果から、抗精神病効果を考慮
すると、最も活性のある誘導体は、クロルプロマジンと
ほぼ同程度に効果的であると断定することができる。
【００５３】化合物のカタレプシー効果を、マウス［Sc
hlichtegroll：Arzneim. Forsch.、第８巻489 ページ
（1958年）］およびラット［Morqurgo：Arch. Int. Pha
rmacodyn. 、第137 巻87ページ（1962年）］の双方で測
定した。結果を表４に示す。
【００５４】
【表４】
【００５５】上記の試験結果に基づき、本発明による化
合物は、その治療への適用を制約するようなカタレプシ
ー活性を持たないと断定できる。このことは、カタレプ
シーを生じる副作用を有するクロルプロマジンやネリソ
パムにまさる意義ある利点を表す。
【００５６】更に、本発明による新規化合物は、有意な
不安寛解および抗攻撃性効果も有する。不安寛解活性
は、Vogel ら［Psychopharmacology、第21巻１ページ
（1971年）］が構成した「舐め葛藤」試験、およびPell
ow［Pellow：J. Neurosci. Meth.、第14巻149 ページ
（1985年）］が記載した高架十字迷路試験に従って、ラ
ットで調べた。抗攻撃性効果は、Tedeschi［J. Pharm.
Exp. Ther.、第125 巻28ページ（1959年）］の「戦闘行
動」法を用いて、マウスで調査した。得られた最小有効
投与量（ＭＥＤ）値およびＥＤ50値を表５に示す。
【００５７】
【表５】
【００５８】上記の実験の結果によれば、特定の試験化
合物の不安寛解活性は、グリソパムやクロルジアゼポキ
シドのそれを１桁上回るが、新規化合物の抗攻撃性効果
は、参照物質のそれに類似する効能のものである。
【００５９】言及したとおり、一般式（Ｉ）の特定の化
合物は、傑出した不安寛解活性を有し、公知の１，４−
および２，３−ベンゾジアゼピンとは対照的に、いかな
る鎮静効果も実際上持たない。この特徴は、治療への適
用の観点から好都合である。その上、該化合物は、弱い
鎮痙活性を発揮する。
【００６０】上記の群の化合物の不安寛解活性を、高架
十字迷路試験で調査した。スプレイグ−ドーリー系に属
する体重２２０〜２６０ｇの雄ラットを試験動物に用い
た。試験は、５０cmの高さに持ち上げた、２本の囲まれ
たアーム、および２本の開いたアーム（長さ５０cm、幅
１５cm）を有する木製の十字形の迷路を用いて実施し
た。６０分の前処理の後、動物を迷路内に置き、５分間
観察した。薬物効果は、開放アーム上で費やされた時間
と開放アームへの進入回数の増加の百分率として表し
た。開放アーム上での費消時間の有意な増加を生じた最
小有効投与量（ＭＥＤ）を、各物質について算出した
［S. Pellow, P. Chopin, S.E. File, M. Briley：J. N
eurosci. Methods、第14巻149 〜167 ページ（1985
年）］。データを表６に示す。
【００６１】
【表６】
【００６２】上表から、本発明によるいくつかの化合物
は、ジアゼパムのそれを凌ぐ不安寛解活性を有すること
を認めることができる。最も効果的な分子の活性は、参
照物質をはるかに上回る。
【００６３】自発的運動活性に対する化合物の効果を、
Borsy らの方法に従って試験した。３匹のマウスからな
る群に、異なる投与量の試験しようとする化合物を経口
的に投与した。次いで、動物を１０チャンネルのデュー
ズ装置系の器具内に置き、３０分以内の赤外線ビーム遮
断の回数を計数した。これらのデータから、線形回帰分
析を用いて５０％阻害投与量（ＩＣ50）を決定した［J.
Borsy, E. Csanyi, I. Lazar ：Arch. Int. Pharmacod
yn. 、第124 巻１ページ（1960年）］。データを表７に
示す。
【００６４】
【表７】
【００６５】上表のデータから、１００mg／kgの経口投
与量で投与したとき、本発明による試験化合物は、マウ
スの自発的運動活性に対して、実際上は影響がなく（±
１２％以内に差が観察された）、２３mg／kgの経口ＩＤ
50値を有する参照物質とは対照的であることを認めるこ
とができる。その結果、鎮静活性を考慮して、本発明に
よる特定の化合物は、ジアゼパムよりはるかに有益であ
る。
【００６６】ペンテトラゾールによって生じる痙攣に対
する抑制効果を、BenzigerおよびHaneの変更された方法
によって明確にした。ＮＭＲＩ系に属する体重２０〜２
５ｇの雄と雌のマウスの群を用いた。６〜１２匹の動物
からなる群の動物について、腹腔内投与した１２５mg／
kgのペンテトラゾールによって生じた後足の強直性伸筋
痙攣を記録した。ペンテトラゾールを投与する１時間前
に、試験化合物および担体を投与した［R. Benzinger,
D. Hane,：Arch. Int. Pharmacodyn. 、第167巻245 ペ
ージ（1967年）］。結果を下記の表８に示す。
【００６７】
【表８】
【００６８】試験結果によれば、本発明による化合物
は、穏やかな鎮痙活性を有する。
【００６９】本発明のもう一面によれば、適切な不活性
の固体または液体の製剤用担体との混合物中に、一般式
（Ｉ）の化合物または製薬上許容され得るその酸付加塩
を活性成分として含む製剤組成物が提供される。
【００７０】本発明の製剤組成物は、活性成分を適切な
不活性の固体または液体の担体と混合し、混合物を生薬
形態にすることによって、それ自体は公知である方法に
よって製造できる。
【００７１】本発明の製剤組成物は、経口投与（例えば
錠剤、丸薬、被覆丸薬、糖衣錠、固形もしくはソフトゼ
ラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液）、非経口
投与（例えば注射液）、あるいは直腸投与（例えば坐
薬）に適切であり得る。
【００７２】錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および固形ゼラチ
ンカプセルの製造用担体としては、例えば乳糖、トウモ
ロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、タルク、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステアリ
ン酸またはその塩等を用いることができる。ソフトゼラ
チンカプセル用担体としては、例えば、適切な粘稠性の
植物油、脂肪、ろうまたはポリオールを用いることがで
きる。溶液およびシロップの担体としては、例えば水、
ポリオール（ポリエチレングリコール）、ショ糖または
ブドウ糖を用いることができる。注射液は、例えば水、
アルコール、ポリオール、グリセリンまたは植物油を担
体として含有することができる。坐薬は、例えば、適切
な粘稠性の油、ろう、脂肪またはポリオールを担体に用
いて製造できる。
【００７３】加えて、この製剤配合物は、製薬業界で常
用される佐剤、例えば湿潤剤、甘味料、芳香物質、浸透
圧を変化させる塩類、緩衝剤等を含有してよい。この製
剤配合物は、別の活性成分を更に含有してもよい。
【００７４】一般式（Ｉ）の化合物の日次投与量は、い
くつかの要因、例えば活性成分の活性、患者の状態や年
齢、疾患の重さ等に応じて、広い範囲内で変化させるこ
とができる。好適な経口投与量は、一般に、０．１〜５
００mg／日である。上記の投与量は、報知的性格のもの
であるにすぎず、投与される投与量は、必ず内科の治療
医が決定すべきであることが強調されなければならな
い。
【００７５】本発明の更にもう一面によれば、一般式
（Ｉ）の化合物または製薬上許容され得るその酸付加塩
を、特に中枢神経系に作用する製剤組成物の製造に用い
ることが提供される。
【００７６】本発明の更にもう一面によれば、中枢神経
系疾患の治療法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合
物または製薬上許容され得るその酸付加塩を患者に投与
する段階を含む治療法が提供される。
【００７７】
【実施例】本発明のそれ以上の詳細は、保護の範囲をそ
れに限定することのない、下記の実施例において見出さ
れるはずである。
【００７８】実施例１ １−（４−ブロモスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン ９９．５％エタノール４６mlへの粉末化した過塩素酸１
−（４−ブロモスチリル）−３−メチル−６，７−ジメ
トキシ−２−ベンゾピリリウム［融点：２７４〜２７５
℃（分解）］４．６ｇ（９．４７ミリモル）の懸濁液
に、１００％ヒドラジン一水和物１．４ml（２８．４ミ
リモル）を加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌す
る。次いで、これを２５℃で３０分間放置し、次いで、
減圧下で蒸発させる。残渣を水１００ml中で固化させ、
濾過し、各１５mlの水で３回洗浄し、粗製生成物を、水
４００mlに３０分間熱したまま懸濁させ、濾過し、各１
５mlの水で３回洗浄し、８０〜１００℃で乾燥する。こ
うして粗製生成物２．８ｇを得る。粗製生成物を精製す
るには、これをエタノール１５ml中で沸騰させ、冷却、
濾過し、各１mlのエタノールで３回洗浄し、乾燥する。
こうして、所望の生成物２．２６ｇ（６０％）を得る。
融点：１５６〜１５８℃。
【００７９】実施例２ １−（４−ニトロスチリル）−４−メチル−５−エチル
−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピ
ン ９９．５％エタノール１６mlへの粉末化した過塩素酸１
−（４−ニトロスチリル）−３−メチル−４−エチル−
６，７−ジメトキシ−２−ベンゾピリリウム［融点：２
７７〜２７８℃（分解）］１．５８ｇ（３．３ミリモ
ル）の懸濁液に、１００％ヒドラジン一水和物０．５ml
（１０．０ミリモル）を加え、混合物を２５℃で１時間
撹拌する。１０〜１５分間撹拌した後、所望の生成物
が、結晶形態で溶液から分離し始める。混合物を更に１
時間撹拌し、生成物を濾過し、各１mlのエタノールで３
回、そして各５mlの水で３回順次に洗浄し、８０〜１０
０℃の温度で乾燥する。こうして、所望の生成物１．１
０ｇを得る。融点：２１８〜２２０℃（分解）。
【００８０】粗製生成物を精製するには、これをエタノ
ール５ml中で沸騰させ、冷却、濾過し、各１mlのエタノ
ールで３回洗浄し、乾燥する。こうして、所望の生成物
１．０３ｇ（８０．０％）を得る。融点：２２０〜２２
１℃（分解）。
【００８１】実施例３ １−（３，４−ジメトキシスチリル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 方法Ａ 過塩素酸１−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−メ
チル−６，７−ジメトキシ−２−ベンゾピリリウム４．
０ｇ（８．５６ミリモル）をエタノール８０mlに懸濁さ
せ、１００％ヒドラジン一水和物１．３ml（２５．７ミ
リモル）を懸濁液に加え、反応混合物を５分間還流す
る。次いで溶液を減圧下で蒸発させる。以後は実施例１
の操作に従う。こうして、所望の生成物１．５ｇ（４
６．６％）を得る。融点：１５６〜１５８℃。
【００８２】方法Ｂ １００％ヒドラジン一水和物０．３２ml（６．４２ミリ
モル）とジメチルホルムアミド５mlとの混合物に、上記
のとおり製造した過塩素酸２−ベンゾピリリウム１．０
ｇ（２．１４ミリモル）を、水道水で冷却しつつ５分以
内に加える。こうして得られた溶液を０．５時間撹拌
し、１５％の塩化ナトリウム水溶液１００mlに注ぎ込
み、分離した粗製生成物をクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム相を乾燥し、減圧下で蒸発させる。こうし
て、粗製生成物０．８６ｇを得る。
【００８３】粗製生成物を精製するには、これをエタノ
ール４mlから再結晶させ、熱水２０mlに懸濁させ、濾過
し、熱水で洗浄し、乾燥する。こうして、所望の生成物
０．５９ｇ（７１．９％）を純粋な形態で得る。融点：
１５６〜１５８℃。
【００８４】方法Ｃ 上記のとおり製造した過塩素酸２−ベンゾピリリウム
１．０ｇ（２．１４ミリモル）を、クロロホルム２０ml
と１００％ヒドラジン一水和物０．３２ml（６．４２ミ
リモル）との混合物中で３０分間沸騰させる。こうして
溶液を得る。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を熱水４０ml
中で摩砕し、粗製生成物を乾燥し、エタノール３mlから
再結晶させる。次いで、これを熱水２５mlに懸濁させ、
濾過し、各１mlの熱水で３回洗浄し、乾燥する。こうし
て、純粋な標記化合物０．２１ｇ（２５．６％）を得
る。融点：１５６〜１５８℃。
【００８５】方法Ｄ 上記のとおり製造した過塩素酸２−ベンゾピリリウム
２．０ｇ（４．２８ミリモル）、ピリジン４ml、および
１００％ヒドラジン一水和物０．６５ml（１２．８ミリ
モル）の混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応
混合物を水１００mlに注ぎ込み、分離した沈澱を濾過
し、熱水１０mlで３回洗浄し、粗製生成物を乾燥し、エ
タノール１０mlから再結晶させる。こうして、所望の化
合物１．０６ｇ（６４．６％）を得る。融点：１５６〜
１５８℃。
【００８６】方法Ｅ 上記のとおり製造した過塩素酸２−ベンゾピリリウム
２．０ｇ（４．２８ミリモル）、テトラヒドロフラン４
ml、および１００％ヒドラジン一水和物０．６４ml（１
２．８４ミリモル）の混合物を３０分間還流する。次い
で、懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を水１００
mlに注ぎ込み、分離した生成物をクロロホルム１５mlで
抽出し、次いで、実施例２に記載の精製操作を実施す
る。こうして、所望の化合物０．３７ｇ（２２．６％）
を得る。融点：１５６〜１５８℃。
【００８７】方法Ｆ 上記のとおり製造した過塩素酸２−ベンゾピリリウム
２．０ｇ（４．２８ミリモル）、ベンゼン２０ml、およ
び１００％ヒドラジン一水和物０．６４ml（１２．８４
ミリモル）の混合物を７時間還流する。次いで、これを
２５℃で濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水２０ml中で
３０分間沸騰させ、熱したまま傾瀉し、粗製生成物をエ
タノール５mlから再結晶させる。こうして、所望の化合
物０．８３ｇ（５０．６％）を得る。融点：１５６〜１
５８℃。
【００８８】方法Ｇ 上記のとおり製造した過塩素酸２−ベンゾピリリウム
２．０ｇ（４．２８ミリモル）、ジメチルスルホキシド
４ml、および１００％ヒドラジン一水和物０．６４ml
（１２．８４ミリモル）の混合物から開始し、上記の方
法Ｂで指定したとおりに進行させて、所望の化合物１．
２ｇ（７３．６％）を得る。融点：１５６〜１５８℃。
【００８９】実施例４ １−（４−ジメチルアミノスチリル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド８０．０mlと１００％ヒドラジン
一水和物５．７ml（１１４．０ミリモル）との混合物を
水道水で冷却し、過塩素酸１−（４−ジメチルアミノス
チリル）−３−メチル−６，７−ジメトキシ−２−ベン
ゾピリリウム［融点：２４５〜２４６℃、分解］１７．
０７ｇ（３７．９ミリモル）をこれに加える。次いで、
こうして得られた溶液を４０分間撹拌し、水８００mlに
滴加する。分離した粗製生成物を濾過し、各６０mlの水
で３回洗浄し、８０〜１００℃の温度で乾燥する。こう
して、所望の生成物１２．９ｇを得る。これを精製する
には、生成物を５０％エタノール１００mlとともに１５
分間沸騰させ、懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、各１
５mlの５０％エタノールで３回洗浄し、乾燥する。こう
して、所望の化合物１０．５ｇ（７６．３％）を得る。
融点：１７０〜１７２℃。
【００９０】実施例５ １−（２，４−ジメトキシスチリル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド２１．５mlと１００％ヒドラジン
一水和物２．３ml（４６．０ミリモル）との混合物を水
道水で冷却し、過塩素酸１−（２，４−ジメトキシスチ
リル）−３−メチル−６，７−ジメトキシ−２−ベンゾ
ピリリウム［融点：２７０〜２７１℃、分解］７．１５
ｇ（１５．３ミリモル）を１５分以内にこれに加える。
こうして得られた帯黄色の溶液を更に３０分間撹拌し、
次いで冷却しつつ水４３mlをこれに滴加すると、最終生
成物が分離し始める。こうして得られた結晶質の粥状体
を５℃に１２時間保ち、濾過し、各２０mlの水で３回洗
浄し、８０〜１００℃の温度で乾燥する。こうして、所
望の生成物５．１８ｇを得る。融点：１４８〜１５０
℃。
【００９１】エタノール２６mlからの再結晶の後、所望
の化合物５．０１ｇ（８６．１％）を得る。融点：１５
１〜１５３℃。
【００９２】実施例１〜５の方法に従って、一般式
（Ｉ）のこれ以上の化合物も製造したが、それらを下記
の表９に要約する。
【００９３】
【表９】
【００９４】
【表１０】
【００９５】
【表１１】
【００９６】
【表１２】
【００９７】実施例７３ １−（４−アミノスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 方法Ａ １−（４−ニトロスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（実施例５
０の化合物）４．０ｇ（１０．９ミリモル）をメタノー
ル１００mlに懸濁させ、乾燥ラネーニッケル触媒０．４
ｇ（または湿潤したもの約０．８ｇ）および１００％ヒ
ドラジン一水和物１．６３ml（３２．７ミリモル）を懸
濁液に加え、反応混合物を１時間撹拌する。こうして溶
液が得られ、内部温度が４０〜４５℃まで上昇する。触
媒を濾取し、各１５mlのメタノールで３回洗浄し、濾液
を併せて、減圧下で蒸発させ、粗製生成物を水５０mlに
加え、濾過し、各１５mlの水で３回洗浄し、乾燥する。
こうして、所望の化合物３．５ｇを得る。粗製生成物を
精製するには、これを５０％エタノール３５mlから再結
晶させる。こうして、所望の生成物３．１７ｇ（８６．
４％）を得る。融点：１９６〜１９８℃（分解）。
【００９８】塩酸塩は下記のとおり製造する：塩基０．
３４ｇを熱水４mlに懸濁させ、濃塩酸０．１０mlをこれ
に加え、溶液を素早く冷却する。収率：０．３０ｇ（８
０．０％）、融点：２２７〜２２８℃（分解）。
【００９９】方法Ｂ 過塩素酸１−（４−ニトロスチリル）−３−メチル−
６，７−ジメトキシベンゾピリリウム（融点：２７３〜
２７４℃、分解）４．２５ｇ（１０ミリモル）をメタノ
ール１５０mlに懸濁させ、１００％ヒドラジン一水和物
１．５ml（３０ミリモル）を懸濁液に加え、これを室温
で２時間撹拌する。こうして得られた溶液から、黄色の
結晶（実施例５０の化合物）が約５分で分離し始める。
次いで、乾燥ラネーニッケル触媒約０．４ｇ（または湿
潤したもの約０．８ｇ）および１００％ヒドラジン一水
和物１．０ml（２０ミリモル）を反応混合物に加え、こ
れを１〜２時間（気体の放出が止まるまで）撹拌する。
次いで触媒を濾取し、各１０mlのメタノールで３回洗浄
し、温度が２５℃を越えない水浴を用いて、濾液を減圧
下で蒸発させる。残渣を水５０mlに加え、濾過し、粗製
生成物を各１５mlの水で３回洗浄し、６０〜７０℃の温
度で乾燥する。こうして、所望の生成物３．０５ｇを得
る。融点：１４８〜１５５℃。
【０１００】粗製生成物を精製するには、これを５０％
エタノール１０mlから再結晶させ、初めに２００ml、次
いで１５０mlの熱水に懸濁させ、直ちに濾過し、各１０
mlの水で３回洗浄し、８０〜１００℃の温度で乾燥す
る。こうして、標記生成物１．３７ｇ（４１％）を得
る。融点：１９６〜１９８℃（分解）。
【０１０１】下記の表１０に要約した一般式（Ｉ）の下
記化合物を、実施例７３の方法Ａに従って製造した。
【０１０２】
【表１３】
【０１０３】実施例８３ １−（４−アセチルアミノスチリル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピン １−（４−アミノスチリル）−４−メチル−７，８−メ
チレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（実
施例６８の化合物）４．０ｇ（１２．５ミリモル）を無
水酢酸２０mlに懸濁させる。懸濁液を室温で１時間撹拌
する。その間に、出発物質が溶解し、所望の生成物が分
離し始めて、反応混合物が濃くなる。分離した生成物を
濾過し、各２５mlのジエチルエーテルで３回洗浄し、８
０〜１００℃の温度で乾燥する。こうして、所望の生成
物４．０ｇを得る。粗製生成物を精製するには、これを
５０％エタノール１５ml中で１５分間沸騰させ、冷却、
濾過し、各５mlの５０％エタノールで３回洗浄し、８０
〜１００℃の温度で乾燥する。こうして、所望の生成物
３．８７ｇ（８５．６％）を得る。融点：２１８〜２２
０℃（分解）。
【０１０４】下記の実施例８４および８５の新規化合物
は、実施例８３に指定した方法に従って製造した。
【０１０５】実施例８４ １−（４−アセチルアミノスチリル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：８８．９％、融点：２０８〜２１０℃（分解）、
（５０％ＥｔＯＨ）。
【０１０６】実施例８５ １−（３−アセチルアミノ−４−クロロスチリル）−４
−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾ
ジアゼピン 収率：８７．７％、融点：２０２〜２０４℃（分解）、
（５０％ＥｔＯＨ）。
【０１０７】実施例８６ １−（４−フルオロスチリル）−４−メチル−７，８−
メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン メタノール１５０mlへの粉末化した過塩素酸１−（４−
フルオロスチリル）−３−メチル−６，７−メチレンジ
オキシ−２−ベンゾピリリウム１５．１ｇ（３７ミリモ
ル）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物４．１ml（８２ミ
リモル）を加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌す
る。次いでこれを２５℃で１時間放置し、減圧下で蒸発
させ、残渣を水５０mlと酢酸エチル５０mlとの混合物中
で撹拌する。酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をエタノ
ール５０mlに溶解し、少量の水をこれに加えることによ
って、エタノール溶液から最終生成物を分離する。こう
して、粗製生成物８．９ｇを得て、これをエタノールか
ら再結晶させる。こうして、ＴＬＣ（薄層液体クロマト
グラフィー）上で純粋な物質８．１ｇ（６８％）を得
る。融点：１４１〜１４４℃。
【０１０８】実施例８７ １−（４−トリフルオロメチルスチリル）−４−メチル
−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン メタノール１００mlへの粉末化した過塩素酸１−［（４
−トリフルオロメチル）スチリル］−３−メチル−６，
７−メチレンジオキシ−２−ベンゾピリリウム９．１７
ｇ（２０ミリモル）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物
２．５ml（５０ミリモル）を加え、実施例８６に指定し
たとおりに反応を実施する。こうして、粗製生成物６．
７ｇを得て、これをエタノールからの再結晶によって精
製する。こうして、ＴＬＣ上で純粋な所望の物質６．１
ｇ（８２％）を得る。融点：１８８〜１９１℃。
【０１０９】実施例８８ １−（４−シアノスチリル）−４−メチル−７，８−メ
チレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例９５に従って製造した過塩素酸１−（４−シアノ
スチリル）−３−メチル−６，７−メチレンジオキシ−
２−ベンゾピリリウム９．３０ｇ（２３．１ミリモル）
のメタノール１００mlへの懸濁液に、ヒドラジン一水和
物３．５ml（７０ミリモル）を撹拌しつつ滴加する。反
応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濾液に少量の
水を撹拌しつつ加える。分離した結晶を濾取し、エタノ
ールから再結晶させる。こうして、所望の化合物２．９
０ｇ（３８％）を得る。融点：１９７．５〜２０２．５
℃。
【０１１０】実施例８９ １−（３−フルオロスチリル）−４−メチル−７，８−
メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例９６に従って製造した過塩素酸１−（３−フルオ
ロスチリル）−３−メチル−６，７−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム８．１７ｇ（０．０２モル）を
メタノール１００mlに懸濁させ、懸濁液にヒドラジン一
水和物２．５ml（０．０５モル）を滴加する。次いで、
反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発
させる。残渣を水５０mlと酢酸エチル５０mlとの混合物
に溶解し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、再び蒸発させる。残渣をエタノールから析出させ、
アセトニトリルから再結晶させる。こうして、所望の生
成物４．３０ｇ（６７％）を得るが、これはＴＬＣ上で
純粋である。融点：１６１〜１６２℃。
【０１１１】実施例９０ １−（２−フルオロスチリル）−４−メチル−７，８−
メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例９７に従って製造した過塩素酸１−（２−フルオ
ロスチリル）−３−メチル−６，７−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム８．１７ｇ（０．０２モル）を
アセトニトリル１００ml中で撹拌し、ヒドラジン一水和
物２．５ml（０．０５モル）を混合物に滴加する。これ
を室温で更に２時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させ
る。蒸発残渣を水５０mlと酢酸エチル５０mlとの混合物
に溶解し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、再び蒸発させる。残渣をエタノールから析出させ、
エタノールからの再結晶によって精製する。こうして、
所望の化合物３．７９ｇ（５９％）を得るが、これはＴ
ＬＣ上で純粋であり、１３８〜１４１℃で融解する。
【０１１２】実施例９１ １−（４−フルオロスチリル）−４−メチル−８，９−
メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例９８に従って製造した過塩素酸１−（４−フルオ
ロスチリル）−３−メチル−７，８−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム２．７０ｇ（６．６ミリモル）
をアセトニトリル５０ml中で撹拌し、ヒドラジン一水和
物０．８０ml（１６．０ミリモル）を混合物に滴加す
る。次いで、これを室温で更に２時間撹拌し、濾過し、
濾液を蒸発させる。蒸発残渣を水１０mlと酢酸エチル１
０mlとの混合物に溶解する。有機相を分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、再び蒸発させる。キーゼルゲル６
０のカラムでの精製によって、蒸発残渣から生成物を得
る。こうして、ＴＬＣ上で純粋な所望の物質１．１０ｇ
（５２％）を得る。実施例９２ １−（４−フルオロスチリル）−４−メチル−７，８−
メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−
ベンゾジアゼピン 実施例８６に従って製造した１−（４−フルオロスチリ
ル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン２．０ｇ（６．２ミリモル）
と氷酢酸１０mlとの混合物に、水１０mlへのホウ水素化
ナトリウム３．０ｇ（７９ミリモル）の溶液を少量ずつ
加え、この間、反応混合物の温度を３５℃未満に保つ。
次いで、混合物を更に２時間撹拌し、少量の炭酸ナトリ
ウム溶液をこれに加えることによって、アルカリ性にす
る。このアルカリ性溶液を酢酸エチル２０mlで３回抽出
する。酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ、蒸発残渣をエ
タノールから析出させる。エタノールからの再結晶によ
って、粗製生成物を精製する。こうして、ＴＬＣ上で純
粋な物質１．３９ｇ（６９％）を得る。融点：１７０〜
１７４℃。
【０１１３】新規出発物質の製造
【０１１４】実施例９３ 過塩素酸１−（４−フルオロスチリル）−３−メチル−
６，７−メチレンジオキシ−２−ベンゾピリリウム 過塩素酸１，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム１５．１０ｇ（０．０５モ
ル）、氷酢酸８０mlおよび４−フルオロベンズアルデヒ
ド６．２０ｇ（０．０５モル）の混合物を１５０℃の油
浴上で３時間撹拌する。反応混合物を８０℃に冷却し、
濾過し、沈澱を各１０mlの酢酸で２回、そして各３０ml
の酢酸エチルで２回洗浄し、室温で乾燥する。こうし
て、約２０３〜２０４℃で分解する所望の生成物９．６
０ｇ（４７％）を得る。この物質は、何ら精製すること
なくその後の反応に用いることができる。
【０１１５】実施例９４ 過塩素酸１−［（４−トリフルオロメチル）スチリル］
−３−メチル−６，７−メチレンジオキシ−２−ベンゾ
ピリリウム 過塩素酸１，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム１５．１０ｇ（０．０５モ
ル）、氷酢酸８０mlおよび４−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒド８．７０ｇ（０．０５モル）の混合物を１
５０℃の油浴上で３時間撹拌する。次いで、反応混合物
を実施例１に指定のとおり処理する。こうして、１９７
〜２０１℃で分解する所望の生成物１３．３０ｇ（５８
％）を得るが、これは、何ら精製することなくその後の
反応に用いることができる。
【０１１６】実施例９５ 過塩素酸１−（４−シアノスチリル）−３−メチル−
６，７−メチレンジオキシ−２−ベンゾピリリウム 過塩素酸１，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム９．３３ｇ（０．０３１モ
ル）、氷酢酸５０mlおよび４−シアノベンズアルデヒド
４．０ｇ（０．０３２モル）の混合物を１５０℃の油浴
上で３時間撹拌する。次いで、これを実施例８６に指定
のとおり処理する。こうして、２４１〜２４７℃で分解
する所望の生成物９．３０ｇ（７５％）を得る。
【０１１７】実施例９６ 過塩素酸１−（３−フルオロスチリル）−３−メチル−
６，７−メチレンジオキシ−２−ベンゾピリリウム 過塩素酸１，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム１５．１０ｇ（０．０５モ
ル）、氷酢酸８０mlおよび３−フルオロメチルベンズア
ルデヒド６．２０ｇ（０．０５モル）の混合物を１５０
℃の油浴上で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を実
施例８６に指定のとおり処理する。こうして、１８６〜
１９０℃で分解する所望の生成物１１．２０ｇ（５５
％）を得る。
【０１１８】実施例９７ 過塩素酸１−（２−フルオロスチリル）−３−メチル−
６，７−メチレンジオキシ−２−ベンゾピリリウム 過塩素酸１，３−ジメチル−６，７−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム１５．１０ｇ（０．０５モ
ル）、氷酢酸８０mlおよび２−フルオロベンズアルデヒ
ド６．２０ｇ（０．０５モル）の混合物を１５０℃の油
浴上で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を実施例８
６に指定のとおり処理する。こうして、２３５〜２３８
℃で分解する所望の生成物１０．０ｇ（４９％）を得る
が、これは、何ら精製することなくその後の反応に用い
ることができる。
【０１１９】実施例９８ 過塩素酸１−（４−フルオロスチリル）−３−メチル−
６，７−メチレンジオキシ−２−ベンゾピリリウム 過塩素酸１，３−ジメチル−７，８−メチレンジオキシ
−２−ベンゾピリリウム５．０ｇ（１６．６ミリモ
ル）、氷酢酸３０mlおよび４−フルオロベンズアルデヒ
ド２．１０ｇ（１６．６ミリモル）の混合物を１５０℃
の油浴上で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を実施
例８６に指定のとおり処理する。こうして、２０５〜２
０９℃で分解する所望の化合物２．７０ｇ（４０％）を
得るが、これは、何ら精製することなくその後の反応に
用いることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/06 ２４３ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２４３ 491/056 9271−4Ｃ 491/056 (72)発明者 イシュトヴァーン ヂェルトャーン ハンガリー国 ハー―1165 ブダペスト コロナフュルト ウッツァ 33 (72)発明者 イシュトヴァーン ガチャリュイ ハンガリー国 ハー―1021 ブダペスト ターローガトー ウッツァ 64／ベー (72)発明者 アンドラーシュ ビルケイ・ゴルゾー ハンガリー国 ハー―1105 ブダペスト ケーレシイ チェー エシュ ウッツァ 27 (72)発明者 アンドラーシュ エヂェド ハンガリー国 ハー―1145 ブダペスト ウイェヴィデーク ウッツァ 58 (72)発明者 フェレンツ アンドラーシ ハンガリー国 ハー―1125 ブダペスト クートヴェルヂィー ウッツァ 69 (72)発明者 アンナ バコニュイ ハンガリー国 ハー―1138 ブダペスト ネープフュルデー ウッツァ 21／ツェー (72)発明者 パール ベルジェーニュイ ハンガリー国 ハー―1174 ブダペスト ブリョーヴスキー ウッツァ 12 (72)発明者 ペーター ボトカ ハンガリー国 ハー―1033 ブダペスト ハレル ペー ウッツァ 18 (72)発明者 タマーシュ ハーモリ ハンガリー国 ハー―1031 ブダペスト アムフィテアートルム ウッツァ 27ウッ ツァ 27 (72)発明者 ツェツィリア シャラモン ハスカーネー ハンガリー国 ハー―1068 ブダペスト リップル・ローナイ ウッツァ 30 (72)発明者 エディト ホルヴァート ハンガリー国 ハー―1119 ブダペスト フェイェール リポート ウッツァ 48 (72)発明者 カタリン ホルヴァート ハンガリー国 ハー―1026 ブダペスト ナヂェーバーンヤイ ウッツァ 54／ベー (72)発明者 イェネー ケーレシ ハンガリー国 ハー―1013 ブダペスト アッティラ ウッツァ 27 (72)発明者 ヂェルヂィネー マーテー ハンガリー国 ハー―1046 ブダペスト エエトヴェシュ イェー ウッツァ 15 (72)発明者 イムレ モラヴィチク ハンガリー国 ハー―1095 ブダペスト メシュテル ウッツァ 38 (72)発明者 エステル セントクティ ハンガリー国 ハー―1165 ブダペスト ゲーザ ウッツァ 31 (72)発明者 ガーボル ゾーリョミ ハンガリー国 ハー―1184 ブダペスト ドルゴゾー ウッツァ ９／アー (72)発明者 ガーボル ブラシュコー ハンガリー国 ハー―1113 ブダペスト バダチョニュイ ウッツァ 21 (72)発明者 クラーラ ダローチ カゾネー ハンガリー国 ハー―1161 ブダペスト セント コロナ ウッツァ 73 (72)発明者 ヂュラ シィミグ ハンガリー国 ハー―1126 ブダペスト ホローシュイ エシュ ウッツァ 25 (72)発明者 カーロリー チハニュイ ハンガリー国 ハー―1171 ブダペスト ポスタメシュテル ウッツァ 37 (72)発明者 イューディト バノーゲル ハンガリー国 ハー―1151 ブダペスト ベンケーイシュトヴァーン ウッツァ 25

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＡおよびＢは、一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−ま
    たは＝ＣＨ−ＮＨ−で示される基を形成し；Ｒ1 は、２
    〜３個のヒドロキシル基、または、ハロゲノ、トリフル
    オロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3 アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ1-3 アルキル）アミノ、Ｃ1-4 アルカノ
    イルアミノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、カル
    ボキシル、（Ｃ1-4 アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1-4
    アルコキシ）カルボニルオキシおよびメチレンジオキシ
    からなる群から選ばれる１〜３個の同一の、もしくは異
    なる置換基を任意に有するフェニル基；ヒドロキシル、
    Ｃ1-4 アルコキシおよびＣ1-4 アシルオキシからなる群
    から選ばれる置換基を任意に有するナフチル基；フリル
    基、チエニル基またはインドリル基を表し；Ｒ2 は、水
    素またはＣ1-4 アルキル基を表し；Ｒ3 およびＲ4 は、
    それぞれ、ベンゾジアゼピン環の７および８位に結合し
    たＣ1-4 アルコキシ基を表すか、またはＲ3 およびＲ4
    は、一体となって、７，８−もしくは８，９−メチレン
    ジオキシ基を形成する］で示される１−［２−（置換ビ
    ニル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、お
    よび製薬上許容され得るその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 ＡおよびＢが、一体となって、式＝Ｃ＝
    Ｎ−で示される基を形成し；Ｒ1 が、２〜３個のヒドロ
    キシル基、または、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3 アルキルアミノ、ジ（Ｃ
    1-3 アルキル）アミノ、Ｃ1-4 アルカノイルアミノ、Ｃ
    1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ
    1-4 アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1-4 アルコキシ）カ
    ルボニルオキシおよびメチレンジオキシからなる群から
    選ばれる１〜３個の同一の、もしくは異なる置換基を任
    意に有するフェニル基；ヒドロキシル、Ｃ1-4 アルコキ
    シおよびＣ1-4 アシルオキシからなる群から選ばれる置
    換基を任意に有するナフチル基；フリル基、チエニル基
    またはインドリル基を表し；Ｒ2 が、水素またはＣ1-4
    アルキル基を表し；Ｒ3 およびＲ4 が、独立に、ベンゾ
    ジアゼピン環の７および８位に結合したＣ1-4 アルコキ
    シ基を表すか、またはＲ3 およびＲ4 が、一体となっ
    て、７，８−メチレンジオキシ基を形成する一般式
    （Ｉ）の１−［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−
    ベンゾジアゼピン誘導体、ならびに製薬上許容され得る
    その酸付加塩。
  3. 【請求項３】 ＡおよびＢが、一体となって、式＝Ｃ＝
    Ｎ−または＝ＣＨ−ＮＨ−で示される基を形成し；Ｒ1
    が、フッ素原子、トリフルオロメチルもしくはシアノ基
    を有するフェニル基を表し；Ｒ2 が、水素を表し；そし
    てＲ3 およびＲ4 が、一体となって、７，８−メチレン
    ジオキシ基を表す一般式（Ｉ）の１−［２−（置換ビニ
    ル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、なら
    びに製薬上許容され得るその酸付加塩。
  4. 【請求項４】 ＡおよびＢが、一体となって、＝Ｃ＝Ｎ
    −の基を形成し；Ｒ1 が、１〜２個のアミノ、ジ（Ｃ1-
    3 アルキル）アミノまたはＣ1-4 アルコキシ置換基を任
    意に有するフェニル基を表し；Ｒ2 が、水素を表し；そ
    してＲ3 およびＲ4 が、一体となって、７，８−メチレ
    ンジオキシ基を形成する請求項２記載の一般式（Ｉ）の
    １−［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
    アゼピン誘導体、ならびに製薬上許容され得るその酸付
    加塩。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）の下記の化合物：１−（４
    −ジメチルアミノスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
    メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１−（４
    −アミノスチリル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ
    −５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンおよび１−（３，４
    −ジメトキシスチリル）−４−メチル−７，８−ジメト
    キシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、ならびに製薬
    上許容され得るそれらの酸付加塩。
  6. 【請求項６】 １−（４−フルオロスチリル）−４−メ
    チル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベン
    ゾジアゼピン、および製薬上許容され得るその酸付加
    塩。
  7. 【請求項７】 一般式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ
    2 、Ｒ3 およびＲ4は請求項１に記載のとおり］の１−
    ［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
    ピン誘導体の製造法において、 （ａ）ＡおよびＢが、一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−の基
    を形成し、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4 が上記のとおり
    である一般式（Ｉ）の化合物の製造のために、一般式
    （II）： 【化２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記のとおり］
    で示される過塩素酸２−ベンゾピリリウムをヒドラジン
    一水和物と反応させる工程、あるいは （ｂ）ＡおよびＢが、一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−の基
    を形成し、Ｒ3 およびＲ4 が、独立に、ベンゾジアゼピ
    ン環の７および８位に結合したＣ1-4 アルコキシ基を表
    すか、またはＲ3 およびＲ4 が、一体となって、７，８
    −メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ1 が、２個のヒドロ
    キシル基、またはハロゲノ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、Ｃ1-4 アルキ
    ル、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1-4 アルコ
    キシ）カルボニルおよび（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニ
    ルオキシからなる群から選ばれる１〜２個の同一の、も
    しくは異なる置換基を任意に有するアミノフェニル、
    （Ｃ1-3 アルキル）アミノフェニル、ジ（Ｃ1-3 アルキ
    ル）アミノフェニルまたは（Ｃ1-4 アルカノイル）アミ
    ノフェニルを表し、そしてＲ2 が上記のとおりである一
    般式（Ｉ）の１−［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，
    ３−ベンゾジアゼピンの製造のために、Ｒ1 が、２個の
    ヒドロキシル基、またはハロゲノ、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、Ｃ1-
    4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1-
    4 アルコキシ）カルボニルおよび（Ｃ1-4 アルコキシ）
    カルボニルオキシからなる群から選ばれる１〜２個の同
    一の、もしくは異なる置換基を任意に有するニトロフェ
    ニル基を表す一般式（Ｉ）の化合物を、触媒の存在下
    で、ヒドラジン一水和物で還元し、こうして得られたア
    ミノ化合物を任意にアシル化またはアルキル化に付す工
    程、あるいは （ｃ）ＡおよびＢが、一体となって、式＝ＣＨ−ＮＨ−
    の基を形成し、Ｒ1 が、フッ素原子、トリフルオロメチ
    ルまたはシアノ基を有するフェニル基を表し、Ｒ2 が水
    素を表し、そしてＲ3 およびＲ4 が、一体となって、
    ７，８−または８，９−メチレンジオキシ基を形成する
    一般式（Ｉ）の化合物の製造のために、ＡおよびＢが、
    一体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−の基を形成し、Ｒ1 、Ｒ
    2 、Ｒ3 およびＲ4 が上記のとおりである一般式（Ｉ）
    の化合物を水素化金属錯体および／またはボラン錯体で
    還元する工程と、 所望により、こうして得られた一般式（Ｉ）の塩基をそ
    の酸付加塩へと転換する段階とを含むことを特徴とする
    前記製造法。
  8. 【請求項８】 一般式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ
    2 、Ｒ3 およびＲ4は請求項２に記載のとおり］の１−
    ［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
    ピン誘導体の製造法において、 （ａ）Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が請求項２に記載の
    とおりである一般式（II）の過塩素酸２−ベンゾピリリ
    ウムをヒドラジン一水和物と反応させる工程、あるいは （ｂ）Ｒ1 が、２個のヒドロキシル基、またはハロゲ
    ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、メ
    チレンジオキシ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、
    カルボキシル、（Ｃ1-4 アルコキシ）カルボニルおよび
    （Ｃ1-4 アルコキシ）カルボニルオキシからなる群から
    選ばれる１〜２個の同一の、もしくは異なる置換基を任
    意に有するアミノフェニル、（Ｃ1-3 アルキル）アミノ
    フェニル、ジ（Ｃ1-3 アルキル）アミノフェニルまたは
    （Ｃ1-4 アルカノイル）アミノフェニルを表す一般式
    （Ｉ）の１−［２−（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−
    ベンゾジアゼピンの製造のために、Ｒ1 が、２個のヒド
    ロキシル基、またはハロゲノ、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、Ｃ1-4 アル
    キル、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1-4 アル
    コキシ）カルボニルおよび（Ｃ1-4 アルコキシ）カルボ
    ニルオキシからなる群から選ばれる１〜２個の同一の、
    もしくは異なる置換基を任意に有するニトロフェニル基
    を表す一般式（Ｉ）の化合物を、触媒の存在下で、ヒド
    ラジン一水和物と反応させ、こうして得られたアミノ化
    合物を任意にアシル化またはアルキル化に付す工程と、 所望により、こうして得られた一般式（Ｉ）の塩基をそ
    の酸付加塩へと転換する段階とを含むことを特徴とする
    前記製造法。
  9. 【請求項９】 一般式（Ｉ）［式中、ＡおよびＢは、一
    体となって、式＝Ｃ＝Ｎ−の基を形成し、Ｒ1 、Ｒ2 、
    Ｒ3 およびＲ4は請求項３に記載のとおり］の１−［２
    −（置換ビニル）］−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
    誘導体の製造法において、 ＡおよびＢが、一体となって、＝Ｃ＝Ｎ−の基を形成
    し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4が請求項３に記載のと
    おりである一般式（Ｉ）の化合物を水素化金属錯体およ
    び／またはボラン錯体で還元する工程と、 所望により、こうして得られた一般式（Ｉ）の塩基をそ
    の酸付加塩へと転換する工程とを含むことを特徴とする
    前記製造法。
  10. 【請求項１０】 固体または液体の適切な不活性の製剤
    用担体との混合物中に、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およ
    びＲ4が請求項１に定義されたとおりである一般式
    （Ｉ）の少なくとも一化合物、または製薬上許容され得
    るその酸付加塩を活性成分として含むことを特徴とする
    製剤組成物。
  11. 【請求項１１】 固体または液体の適切な不活性の製剤
    用担体との混合物中に、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およ
    びＲ4が請求項２に定義されたとおりである一般式
    （Ｉ）の少なくとも一化合物、または製薬上許容され得
    るその酸付加塩を活性成分として含むことを特徴とする
    製剤組成物。
  12. 【請求項１２】 固体または液体の適切な不活性の製剤
    用担体との混合物中に、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およ
    びＲ4が請求項３に定義されたとおりである一般式
    （Ｉ）の少なくとも一化合物、または製薬上許容され得
    るその酸付加塩を活性成分として含むことを特徴とする
    製剤組成物。
  13. 【請求項１３】 １−（４−ジメチルアミノスチリル）
    −４−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベ
    ンゾジアゼピン、１−（４−アミノスチリル）−４−メ
    チル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
    ゼピン、１−（３，４−ジメトキシスチリル）−４−メ
    チル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
    ゼピン、または製薬上許容され得るそれらの酸付加塩を
    活性成分として含むことを特徴とする製剤組成物。
  14. 【請求項１４】 １−（４−フルオロスチリル）−４−
    メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベ
    ンゾジアゼピン、および製薬上許容され得るその酸付加
    塩を活性成分として含むことを特徴とする製剤組成物。
  15. 【請求項１５】 中枢神経系疾患の治療に特に適した製
    剤組成物の製造に用いられることを特徴とする、Ａ、
    Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4が請求項１に記載され
    たとおりである一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許
    容され得るその酸付加塩。
  16. 【請求項１６】 中枢神経系疾患の治療に特に適した製
    剤組成物の製造に用いられることを特徴とする、Ａ、
    Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4が請求項２に記載され
    たとおりである一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許
    容され得るその酸付加塩。
  17. 【請求項１７】 中枢神経系疾患の治療に特に適した製
    剤組成物の製造に用いられることを特徴とする、Ａ、
    Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4が請求項３に記載され
    たとおりである一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許
    容され得るその酸付加塩。
  18. 【請求項１８】 中枢神経系疾患の治療を目的として有
    効量で患者に投与されることを特徴とする、Ａ、Ｂ、Ｒ
    1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4が請求項１に記載されたとお
    りである一般式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容され
    得るその酸付加塩。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4が請求項
    ３に記載されたとおりである一般式（II）の過塩素酸２
    −ベンゾピリリウム誘導体。
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