JPH08301754A - Ｎａイオン非依存性Ｃｌイオン／炭酸水素イオン交換体と関連する疾患の治療用医薬組成物 - Google Patents

Ｎａイオン非依存性Ｃｌイオン／炭酸水素イオン交換体と関連する疾患の治療用医薬組成物

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JPH08301754A
JPH08301754A JP8111572A JP11157296A JPH08301754A JP H08301754 A JPH08301754 A JP H08301754A JP 8111572 A JP8111572 A JP 8111572A JP 11157296 A JP11157296 A JP 11157296A JP H08301754 A JPH08301754 A JP H08301754A
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Ludovic Durand
リュドヴィス・デュラン
Jean-Paul Babingui
ジャン−ポール・バビンギ
Claudie Moulin
クローディ・ムラン
Sylvie Robert-Piessard
シルビー・ロベール−ピエサール
Baut Guillaume Le
ギョーム・ル・ボート
Elisabeth Scalbert
エリザベス・スカルベール
Daniel-Henri Caignard
ダニエル−アンリ・カニャール
Pierre Renard
ピエール・レナール
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体と関
連する疾患の予防又は治療のための薬理学的手段を提供
する。 【解決手段】 式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は水素又アルキル基
を；Ｒ５は水素アルキル、アルキルカルボニル、アルコ
キシカルボニル等を；Ｒ６は水素、アルキル、フェニル
又はフェニルアルキルを；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、
Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル等を；それぞれ示す〕で示される化合
物あるいはその薬理学的に許容しうる塩基との付加塩等
を有効成分として含有する、Ｎａ+非依存性Ｃｌ- ／Ｈ
ＣＯ3 -交換体と関連する疾患の予防又は治療のための医
薬組成物、及びＮａ+ 非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体
の医薬分野における薬理学的手段としての式（Ｉ）の化
合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎａ+ 非依存性Ｃ
ｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体と関連する疾患の治療のためのベ
ンゾピラン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体
（「アニオン交換体」、以降「ＡＥ」と記載する）は、
細胞への塩素イオンＣｌ- の取り込みに対して、細胞か
らの重炭酸イオンＨＣＯ3 -の放出を触媒する。この交換
は、電気的に中性である。
【０００３】この交換体は、細胞内ｐＨ、細胞の容積及
び細胞内塩素イオン（Ｃｌ- ）濃度の調節に特に関与し
ていることが知られている。しかし、赤血球では、細胞
から肺へ、ＣＯ2 を、血漿内ＨＣＯ3 -の形で移送ことを
可能とすることによって、非常に特異的な役割を果たし
ている。
【０００４】細胞内ｐＨの調節に関しては、この交換体
は、分子構造が判明しているタンパク質によって仲介さ
れる、塩基性物質の当量を細胞外へ押し出す唯一の生理
学的工程を構成する。これは、一般的には、細胞内アル
カローシスによって活性化される。
【０００５】「ＡＥ１」と記載するＮａ+ 非依存性Ｃｌ
- ／ＨＣＯ3 -交換体の原型は、当初、赤血球膜において
証明され、「ＡＥ２」及び「ＡＥ３」をコードする２種
類の他の遺伝子の同定のための根拠として役に立ってき
た。ＡＥ１、ＡＥ２及びＡＥ３においては、その−ＣＯ
ＯＨ末端の膜部分（交換体が機能するには必須である部
分）レベルにおける相同性は８０％であり、また組織発
現の特異性は、非常に大きい(Alper S.L. Cell. Physio
l. Biochem, 1994, 4:265-281)。
【０００６】心筋虚血の間、（ＨＣＯ3 -を細胞内に貯留
させることによって）細胞内アシドーシスを予防し、イ
オン（Ｎａ+ 及びＣａ++）及び代謝と関連した予後を改
善させるために、心筋細胞においてＡＥ交換体を阻害す
ることは有用である。実際、理論的には、心筋細胞のＡ
Ｅ（ＡＥ３型）が、本質的に、細胞内アルカローシスに
よって活性化される必要があるとしても、プリン作動性
又はβ1 アドレナリン作動性受容体の刺激によって、Ａ
Ｅが活性化され、その結果、細胞内の酸性化が起きるこ
とが認められたのは最近である(Puceat M. et al., J.
Physiol., 1991, 444:241-256; Desilets M. et al., C
irc Res. 1994, 75:862-869)。心筋虚血の間、メディエ
ーターの濃度は、一般的には上昇しており（例えば、カ
テコールアミン、ＡＴＰ及びアンギオテンシンII）、こ
の場合、心筋細胞性ＡＥの過剰活性化をもたらし、これ
が、虚血の間すでに存在している代謝性酸性化と相まっ
て細胞に有害な酸性化を引き起こす。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、ｎは、０又は１を示し；Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＲ4 は、同一又は異なって、互いに独立し
て、水素又はアルキルを示し；Ｒ5 は、水素、又はアル
キル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル及び
カルボキシアルキルから選択される基を示し；Ｒ6 は、
水素、又はアルキル、フェニル及びフェニルアルキルか
ら選択される基を示し；Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、互いに
独立して、ハロゲン、アルキル、一つ以上のハロゲンで
置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アル
コキシカルボニル及びカルボキシルから選択される基を
示し；そしてＲ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、
又はハロゲン、アルキル、一つ以上のハロゲンで置換さ
れたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシ
カルボニル及びカルボキシルから選択される基を示す。
ただし、「アルキル」及び「アルコキシ」の語は、１〜
８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の基を意味
するものとする）で示される化合物、又はそのエナンチ
オマーもしくはジアステレオマー、あるいはその薬学的
に許容しうる塩基との付加塩を含有する、Ｎａ+ 非依存
性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体と関連する疾患の予防又は治
療のための医薬組成物に関する。
【００１０】好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（ここで、ｎは、０を示し；ｎは、１を示し；Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＲ4 は、アルキルを示し；Ｒ5 は、水素を
示し；Ｒ5 は、アセチルを示し；Ｒ6 は、水素を示し；
そしてＲ10及びＲ11は、水素を示す）、又はそのエナン
チオマーもしくはジアステレオマー、あるいはその薬学
的に許容しうる塩基との付加塩を含有する、Ｎａ+ 非依
存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体と関連する疾患の予防又は
治療のための医薬組成物に関する。
【００１１】より詳細には、式（Ｉ）中のアルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選択す
ることができ、例えばメチルである。
【００１２】式（Ｉ）中のアルコキシ基は、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、iso −ブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ
及びオクチルオキシから選択することができ、そして式
（Ｉ）中のハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロ及び
ヨードから選択することができる。
【００１３】例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物の特
定例である式（I/a ）又は（I/b ）：
【００１４】
【化４】
【００１５】（式中、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、上記に記
載と同義である）
【００１６】と対応する式（Ｉ）の化合物、又はそのエ
ナンチオマーもしくはジアステレオマー、あるいはその
薬学的に許容しうる塩基との付加塩を含有する、Ｎａ+
非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体と関連する疾患の予防
又は治療のための医薬組成物に関する。
【００１７】例えば、本発明は、 １）Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−（６−
アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カル
ボキサミド、融点：１４８〜１４９℃； ２）Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−（６−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カル
ボキサミド、融点：１６３〜１６４℃； ３）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−（６
−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カ
ルボキサミド、融点６５〜６８℃； ４）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−（６
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カ
ルボキサミド、融点１５４〜１５６℃； ５）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニ
ル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
−イル）カルボキサミド、融点２３０〜２３２℃；
【００１８】６）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメ
チルフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾ
ピラン−２−イル）カルボキサミド、融点：１８２〜１
８３℃； ７）Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
−イル）カルボキサミド、融点：２５４〜２５６℃； ８）Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
−イル）カルボキサミド、融点：２４４℃； ９）Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
−イル）カルボキサミド、融点：１６８℃； １０）Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
−イル）カルボキサミド、融点：２０８℃；
【００１９】１１）Ｎ−（２−カルボキシ−４，６−ジ
メチルフェニル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベン
ゾピラン−２−イル）カルボキサミド、 １２）Ｎ−（２−カルボキシ−４，６−ジメチルフェニ
ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
−イル）カルボキサミド、融点：２４４℃； １３）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６
−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カ
ルボキサミド、融点：１６０〜１６２℃； １４）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カ
ルボキサミド、融点１８０〜１８２℃； １５）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−５，７，８−ト
リメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カル
ボキサミド；
【００２０】１６）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−５，
７，８−トリメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−
イル）カルボキサミド、融点：１７４〜１７５℃； １７）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
（６−アセトキシ−７−tert−ブチル−３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イ
ル）カルボキサミド； １８）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
（６−ヒドロキシ−７−tert−ブチル−３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イ
ル）カルボキサミド、融点：２１２〜２１３℃； １９）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
（６−アセトキシ−７−tert−ブチル−３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イ
ル）アセトアミド； ２０）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
（６−ヒドロキシ−７−tert−ブチル−３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イ
ル）アセトアミド、融点：１６７〜１６８℃；
【００２１】２１）Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）−（６−アセトキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カルボキサミド； ２２）Ｎ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボキサミド、融点：１７２〜１７
４℃； ２３）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６
−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−５，７，８−トリメ
チル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カルボキ
サミド； ２４）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−５，７，８−トリメ
チル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カルボキ
サミド； ２５）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６
−アセトキシ−７−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−
２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カ
ルボキサミド；
【００２２】２６）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェ
ニル）−（６−ヒドロキシ−７−tert−ブチル−３，４
−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−
２−イル）カルボキサミド； ２７）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６
−アセトキシ−７−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−
２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）ア
セトアミド、及び ２８）Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６
−ヒドロキシ−７−tert−ブチル−３，４−ジヒドロ−
２−メチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）ア
セトアミド より選択される化合物、又はそのエナンチオマーもしく
はジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容しうる
塩基との付加塩の、本発明による用途に関する。
【００２３】本発明による化合物と付加塩を形成するの
に使用することのできる薬学的に許容しうる塩基として
は、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアル
ミニウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、
ならびにトリエチルアミン、ベンジルアミン、ジエタノ
ールアミン、tert−ブチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン及びアルギニンなどの有機塩基が挙げられるが、こ
れらによって限定されるわけではない。
【００２４】式（Ｉ）の化合物は、抗酸化剤として公知
であり、その製造方法は、EP 512,899に記載されてい
る。
【００２５】式（Ｉ）の化合物は、非常に有利な薬理学
的特性を有する。これらは特に、Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ-
／ＨＣＯ3 -交換体（以降、ＡＥ（アニオン交換体）と記
載する）に対して、非常に強力な阻害能を示す。適当で
あれば、それぞれのイソフォームの組織選択性から、倍
増した又はしなかったＡＥの３種類のイソフォームのい
ずれかに対する式（Ｉ）の化合物の選択性を利用するこ
とも可能である。この選択性によって、より良い有効性
／安全性比を伴って、治療効果における特異性を確保す
ることができる。
【００２６】式（Ｉ）の化合物の薬理学的評価の結果、
式（Ｉ）の化合物が、以下に述べる疾患の予防又は治療
のために特に有用であることを確認することができた。
【００２７】１．胃腸管の疾患、例えば胃十二指腸潰
瘍、胃酸分泌過多状態（消化性食道炎、ゾリンジャー・
エリソン症候群）及び通過障害。
【００２８】実際、胃壁細胞は、先端性Ｈ+ ／Ｋ+ ＡＴ
Ｐアーゼによる胃酸分泌を保持するのにその活性が必須
である基底外側性ＡＥ（ＡＥ２型）を有し(Muallem S.
et al. J. Biol. Chem. 1988, 263:14703-14711 ) 、結
腸の表皮細胞は、水及び重炭酸塩の分泌に関与する先端
性ＡＥを有し、そしてこのＡＥは、コレラ毒素の標的で
ある。
【００２９】２．骨疾患、例えば骨の変形疾患、特に骨
粗鬆症及びパジェット病、ならびに骨の破壊を伴う炎症
性疾患、特に関節炎。 実際、骨吸収に関与する基本的細胞である破骨細胞は、
刷子縁に位置する「空胞型」先端性Ｈ+ −ＡＴＰアーゼ
による破骨酸分泌を保持するのにその活性が必須である
基底外側性ＡＥを有し、この酸分泌は、破骨細胞による
骨マトリックスの破壊に必須である(Teti A. et al. J.
Clin. Invest. 1989, 83:227-233 及びHall T.J. et a
l. Calcif. Tissue Int. 1989, 45:378-380)。
【００３０】３．中枢系の疾患、及び特に虚血又は外傷
由来の脳浮腫。 実際、星状細胞は、細胞内に、Ｃｌ- 流入ＡＥ促進物質
を有し、これが、星状細胞性浮腫の形成に関与している
(Mellegard P. et al. Acta Neurochir., 1994, 60:34-
37) 。ＡＥ（ＡＥ２型）は、脈絡叢にも存在し、脳脊髄
液の分泌を可能とする(Lindsey A.E. et al P.N.A.S. U
SA 1990, 87:5278-5282)。ニューロンＡＥ（ＡＥ３）が
存在することによって、ニューロンの発達及び成熟が可
能となる(Raley-Susman K.M. et al Brain Res. 1993,
614:308-314)。
【００３１】４．腎疾患、特に酸塩基平衡障害（アシド
ーシス及びアルカローシスの状態）及び水電解質平衡障
害ならびに腎症、特に糖尿病性腎症。 実際、ＡＥは、酸塩基平衡の調節のための基本的なセグ
メントである集合管において重要な役割を果たしている
(Schuster V.L. Annu. Rev. Physiol. 1993, 55:267-28
8)。特に、尿の酸性化に関与するα介在細胞（「酸分
泌」細胞）には、基底外側性ＡＥ（ＡＥ１）があり、尿
の塩基性化に関与するβ介在細胞（「塩基分泌」細胞）
には、先端性ＡＥがある(Weiner I.D. et al. Am. J. P
hysiol 1994, 267:F952-F964) 。メサンギウム細胞に
も、ＡＥは存在し、その活性は、成長因子によって調節
される(Ganz M.B. et al. Nature 1989, 337:648-651)
。
【００３２】５．心血管系疾患：虚血、狭心症、不整
脈、心不全、高血圧、心血管肥厚／増殖過多状態（アテ
ローム性動脈硬化、再狭窄）。
【００３３】実際、式（Ｉ）の化合物は、特に心血管保
護及び回復において重要な効果を有し、心筋虚血の状態
で活性化され、虚血の間、すでに存在している代謝性酸
性化に加えて、細胞内の酸性化に寄与する(Yannokakos
D. et al. Circ Res, 1994,75:603-614) 心筋細胞ＡＥ
（ＡＥ３）に影響を及ぼす。各種メディエーター（例え
ば、ＡＴＰ及びカテコールアミン類）は、虚血性条件下
で増加し、更にＡＥを活性化すると考えられている(Puc
eat M. et al. J. Physiol. 1991, 444:241-256 及びDe
silets H. et al. Circ. Res. 1994, 75:862-869) 。ま
た、ＡＥは、成長因子によって調節され(Ganz M.B. et
al. Nature, 1989, 337:648-651)、高血圧症患者の赤血
球において過剰活性を呈する(Alonso A. et al. Hypert
ension 1993, 22:348-356)。
【００３４】６．膵線維症。
【００３５】７．肺疾患。肺胞表皮細胞の基底外側表面
上にＡＥ（ＡＥ２）が存在し、細胞内ｐＨを調節するた
めである(Lubman R.L. et al. Am. J. Respir. Cell. M
ol. Biol. 1995, 12:211-219) 。
【００３６】８．糖尿病（インシュリン分泌）(Sheperd
R.M. et al. J. Biol. Chem 1995, 270:7915-7921及び
Sheperd R.M. et al. Diabetologia 1995, 38:A119, ab
stract461) 及び糖尿病合併症、特に網膜症などの糖尿
病の眼疾患及び糖尿病性胃不全麻痺などの感受性及び運
動性ニューロパシー。
【００３７】９．アドリアマイシンなどの抗ガン剤によ
る細胞障害(Asaumi J-I et al. Anticancer Research,
1995, 15:71-76) 。
【００３８】１０．アルツハイマー病(Renkawek K et a
l. Neuroreport, 1995, 6:929-932)。
【００３９】本発明は、また胃腸管、骨疾患、中枢系疾
患、特に虚血又は外傷由来の脳浮腫、腎疾患、特に酸塩
基平衡障害（アシドーシス及びアルカローシスの状
態）、及び水電解質平衡障害、ならびに腎症、心血管系
疾患、膵線維症、肺疾患、糖尿病及び糖尿病合併症、抗
ガン剤による細胞障害、及びアルツハイマー病の予防又
は治療のための式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物
に関する。
【００４０】ＡＥが細胞成長の調節に関与しているよう
な、例えば瘢痕及び修復組織における増殖過多状態を対
象とする医薬組成物のためにも、式（Ｉ）の化合物が有
用であることが認められている(Ganz et al. Nature 19
89, 337:648-651)。
【００４１】本発明は、また、Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ- ／
ＨＣＯ3 -交換体の医薬分野における薬理学的手段として
の式（Ｉ）の化合物の使用を含むものである。
【００４２】本発明は、特に、 −ＡＥの発現、例えば組織における発現を検出するた
め、 −ＡＥへの結合を研究するため、 −ＡＥの新規イソフォームを同定するため、 −ＡＥをクローン化、配列化又は発現させるため などを目的とする薬理学的手段としての、式（Ｉ）の化
合物の使用を含むものである。
【００４３】本発明の主題は、また、式（Ｉ）の化合物
の誘導体の一つ又はその薬学的に許容しうる塩基との付
加塩の一つを、一つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤又
は担体と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
【００４４】実施例により記載する本発明の医薬組成物
のうち、経口、非経口、経鼻、直腸内、舌下、眼内、又
は経肺投与に適当であるのは、特に注射用製剤、エアロ
ゾル剤、点眼剤、点鼻剤、裸錠、フィルムコーティング
錠、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カシェ剤、座剤、クリ
ーム剤、軟膏、及び皮膚用ゲル剤である。
【００４５】本医薬組成物の担体成分は、例えば、以下
より選択する。 １）乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソ
ルビトール、セルロース及びグリセロールなどの希釈
剤； ２）シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム
及びカルシウム塩、ならびにポリエチレングリコールな
どの滑沢剤； ３）ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン
などの結合剤； ４）寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、及び発泡性
混合物などの崩壊剤；ならびに ５）吸収剤、着色料、調味料、及び甘味料。
【００４６】本注射用溶液は、好ましくは、水性等張液
又は懸濁液であり、座剤は、脂性乳剤又は懸濁液から調
製するのが好都合である。
【００４７】本組成物は、滅菌することができ、そして
保存料、湿潤化剤、可溶化剤、乳化剤、浸透圧調節用
塩、又は緩衝剤などの補助剤を含有することができる。
【００４８】適当な用量は、患者の性別、年齢及び体
重、投与経路、症状の特性、ならびにそれと関連する処
置に応じてまちまちとすることができ、２４時間当た
り、０．１mg〜１g 、例えば２４時間当たり１〜１００
mg、詳細には２４時間当たり１０〜５０mgの範囲であ
り、例えば２４時間当たり２０mgである。
【００４９】
【実施例】以下に記載する実施例は、本発明を説明する
ものであるが、いかなる方法においても本発明を制限す
るものではない。 実施例Ａ：ラット心臓より単離した心室心筋細胞におけ
るＮａ+ 非依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換体の活性の測定 本研究は、酵素による分離によって、ラット心臓より単
離した心室心筋細胞を用いて行った。その蛍光が、プロ
トン付加の状態に応じて異なる蛍光標識カルボキシ−Ｓ
ＮＡＲＦ−１により、単一細胞の細胞内ｐＨを測定した
(Buckler K.J.et al. Pfluegers Archiv. 1990, 417:23
4-239) 。細胞をあらかじめＳＮＡＲＦ−１−ＡＭ（エ
ステル化された、浸透型の標識）で処理し、ＳＮＡＲＦ
の細胞内蛍光を、エピフルオレセンス(epifluorescenc
e) を備えた倒立顕微鏡を用いて、モニターした。測定
値を、検量線を用いて、ｐＨに換算した。
【００５０】Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体の
活性を、アセテート法による細胞のアルカリ負荷の誘導
によって活性化した後に調べた(Roos A et al. Physio
l. Rev., 1981, 61 ;296-434)。
【００５１】Ｎａ+ ／Ｈ+ 交換及びＮａ+ ／ＨＣＯ3 -
共輸送の活性を、アンモニウム法による細胞の酸負荷の
誘導によって活性化した後に調べた(Boron W.F. et al.
J.Gen. Physiol., 1976, 67:91-112) 。
【００５２】本発明による化合物を、１０-11 〜１０-5
M の濃度で使用し、そのＩＣ50（５０％阻害濃度）を、
各イオン移送体について算出した。これと平行して、細
胞内内因性緩衝能及び細胞内休止時ｐＨに対する本化合
物の効果を測定した。
【００５３】式（Ｉ）の化合物は、Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ
- ／ＨＣＯ3 -交換体に対する強力な阻害能を有すること
が認められた。例えば、例１４の化合物は、Ｎａ+ 非依
存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体の選択的阻害剤であり、そ
のＩＣ50は、約１０-10Mであった。
【００５４】実施例Ｂ：胃腸潰瘍 −ウサギの壁細胞培養物に対して：ＡＥの活性及び酸分
泌を、基底条件下、又は分泌促進剤による刺激条件下で
測定した(Muallem S. et al., J. Biol. Chem.,1988, 2
63:14703-14711)。 −ラットのストレス性潰瘍：潰瘍モデルにおいては、ラ
ットを固定（箱を含む）する方法、及びラットを水に部
分的に漬ける（２２℃で６時間）方法を組み合わせた。
胃病巣の重症度を、対照ラット、及びストレスを与える
３０分前に本発明で用いる化合物で予防的に処理したラ
ットにおいて評価した(Takagi K. et al.,Japan J. Pha
rmacol. 1968, 18:9-18) 。
【００５５】実施例Ｃ：骨変化の障害 −メンドリの破骨細胞の培養物に対して：ＡＥの活性及
び酸分泌を測定した(Teti A et al, J. Clin. Invest.,
1989, 83:227-233)。 −In vitroの骨吸収試験：ウサギの新生児より得た破骨
細胞を、ウシの骨スライスと接触させて配置し、本発明
で用いる化合物と共に６時間インキュベートした。イン
キュベーション後、骨吸収の程度を評価するために、そ
れぞれの骨スライスを調べた(Chambers T.J. et al. En
docrinology, 1985, 116:234-239) 。
【００５６】実施例Ｄ：脳浮腫 −ラットの星状細胞の培養物に対して：ＡＥの活性を測
定した(Mellegard P. etal. Acta Neurochir., 1994, 6
0:34-37) 。 −ラットの星状細胞の培養物に対して：in vitroにおけ
る低酸素症によって誘導した星状細胞の膨張を測定し
た。本研究は、１８時間、低酸素状態に付したスプラー
グ・ドーレー系ラットの新生児の大脳皮質から得た一次
培養物中の星状細胞について行った。抗浮腫効果は、主
に、放射性３−Ｏ−メチル−グルコースの存在下におけ
る細胞容積、及び膜障害のマーカーである乳酸デヒドロ
ゲナーゼの細胞外活性を測定することによって、検討し
た(Kimelberg H.K. et al. Mol. Chem. Neuropath., 19
89, 11:1-31)。
【００５７】実施例Ｅ：心筋虚血 単離したラット心臓の虚血−再インフュージョンモデ
ル：ラットより単離した心臓を、ランゲンドルフ法でイ
ンフュージョンした。左冠動脈を結紮して１０分間局所
的虚血を起こし、次に結紮を除いて、一定期間再インフ
ュージョンを行った。機能パラメーター（冠血流量、左
心室圧及び心拍数）を２分毎に測定し、再インフュージ
ョン時の調律障害を評価した。被験化合物を、虚血−再
インフュージョンの間、注入し続けた(Rochette L. et
al, Clin. Exp. Theory, Practice,1987, A9:365-36
8)。
【００５８】実施例Ｆ：心血管系の研究 ＤＭＳＯのクレブス緩衝液溶液（０．０１v/v ％）に、
被験化合物を溶解して、０．１μM の濃度として、不整
脈に対する試験を行った。被験化合物に対して、ラット
より単離した心臓６例、及び対照として６例を使用し
た。ランゲンドルフ法によって、インフュージョンを行
った(Rees S.A.及びCurtis M.J.J. Card.Pharmacol. 19
95, 26:280-288)。
【００５９】予備的研究（ｎ＝６）の結果、例１４の化
合物が、虚血の間観察される心室細動の発生率を、対照
の心臓と比較して、５０％低下させることができること
が認められた。したがって、例１４の化合物は、心保護
活性を有していた。同様に、本化合物は、再インフュー
ジョンの間に観察される心室細動の発生率を５０％低下
させた。
【００６０】本発明による化合物が、心血管系に対して
良好な活性を有することが認められた。これらの化合物
は、特に、強力な抗細動活性を有していた。
【００６１】実施例Ｇ：医薬組成物：錠剤 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カルボキ
サミド２０mgを含有する錠剤。１０００錠製造のための
処方。 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２−イル）カ ルボキサミド ２０g 小麦デンプン ２４０g 乳糖 １８０g ステアリン酸マグネシウム ２．０g シリカ ０．８g ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＰ ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 311/70 Ｃ０７Ｄ 311/70 311/72 １０１ 311/72 １０１ １０２ １０２ // Ｃ０７Ｄ 311/58 311/58 (72)発明者 クローディ・ムラン フランス国、エフ−44000 ナント、アヴ ニュ・ドゥ・ラ・カリプソ、１ レジダン ス・ル・コルベール (72)発明者 シルビー・ロベール−ピエサール フランス国、エフ−44200 ナント、リ ュ・ボネ・ガルド、147 (72)発明者 ギョーム・ル・ボート フランス国、エフ−44230 サン・セバス チャン・スール・ルワー、リュ・ドゥ・ ラ・ボージェリー、５ (72)発明者 エリザベス・スカルベール フランス国、エフ−92100 ブローニュ、 リュ・ルイ・パスチュール、４テール (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、エフ−75015 パリ、ビス・ リュ・ブランシオン、69 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、 アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン、 50

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｎは、０又は１を示し；Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び
    Ｒ4 は、同一又は異なって、互いに独立して、水素又は
    アルキルを示し；Ｒ5 は、水素、又はアルキル、アルキ
    ルカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニル、アルコキシカルボニルアルキル及びカルボキシア
    ルキルから選択される基を示し；Ｒ6 は、水素、又はア
    ルキル、フェニル及びフェニルアルキルから選択される
    基を示し；Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、互いに独立して、ハ
    ロゲン、アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されたア
    ルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシカルボ
    ニル及びカルボキシルから選択される基を示し；そして
    Ｒ10及びＲ11は、互いに独立して、水素、又はハロゲ
    ン、アルキル、一つ以上のハロゲンで置換されたアルキ
    ル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル
    及びカルボキシルから選択される基を示す。ただし、
    「アルキル」及び「アルコキシ」の語は、１〜８個の炭
    素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の基を意味するもの
    とする）で示される化合物、又はそのエナンチオマーも
    しくはジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容し
    うる塩基との付加塩を有効成分として含有する、Ｎａ+
    非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体と関連する疾患の予防
    又は治療のための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１定義の式（Ｉ）の化合物の特定
    例である式（I/a ）又は式（I/b ）： 【化２】 （式中、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、請求項１に記載と同義
    である）で示される化合物、又はそのエナンチオマーも
    しくはジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容し
    うる塩基との付加塩を有効成分として含有する請求項１
    記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
    ７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
    −イル）カルボキサミドを有効成分として含有する請求
    項１記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキ
    シフェニル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
    ２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピ
    ラン−２−イル）カルボキサミドを有効成分として含有
    する請求項１記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニ
    ル）−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
    ７，８−テトラメチル−２Ｈ〔１〕−ベンゾピラン−２
    −イル）カルボキサミドを有効成分として含有する請求
    項１記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 虚血、狭心症、不整脈、心不全、高血圧
    及び心血管肥厚／増殖過多状態（アテローム性動脈硬
    化、再狭窄）などの心血管系疾患の予防又は治療のため
    の請求項１記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 増殖過多状態の予防又は治療のための請
    求項１記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体
    の医薬分野における薬理学的手段としての請求項１定義
    の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体
    の発現を検出するため；Ｎａ+ 非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ
    3 -交換体に対する結合を研究するため；Ｎａ+ 非依存性
    Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体の新規イソフォームを同定する
    ため；Ｎａ+非依存性Ｃｌ- ／ＨＣＯ3 -交換体をクロー
    ン化、配列化又は発現させるため、請求項８記載の薬理
    学的手段としての請求項１定義の式（Ｉ）の化合物の使
    用。
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