JPH02215778A - ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬又はその合成中間体として有用な新規な３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体及び医薬と
して有用な該誘導体の医薬用途に関する。

（従来の技術） 近年、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
より生成するロイコトリエン類がアレルギー発症因子と
なることが解明されて以来、５リボキンゲナ一ゼ作用阻
害剤及びロイコトリエン拮抗剤についての研究が活発化
している。３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピラゾール（ＢＷ７５５Ｃ）などのピラゾー
ル誘導体にリボキンゲナーゼ阻害活性のあることが報告
されたが（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ＋５ａｃｏ１、
第２８巻、第１９５９頁（１９７９年）参照〕、これら
のピラゾール誘導体の酵素選択性は低い。一方、（１２
−ヒドロキン−５，９ドデカツイン−１−イル）トリメ
チルベンゾキノン（＾＾−８６１）は５−リボキンゲナ
ーゼの作用を選択的に阻害しロイコトリエンの生成を抑
制することが報告されており（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、＾ｅｔａ。

第７１３巻、第４７０頁（１９８２年）参照〕臓器梗塞
などの炎症反応の治療薬剤として有望視されている。

また、各種虚血性疾患においても活性酸素、リポキシゲ
ナーゼ産物などが障害の進展に重要な関与をしているこ
とが示唆されており、例えば、上述のＢＷ７５５Ｇが心
筋梗塞壊死領域の拡大防止に有効であることが示されて
いる［　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。

第２４巻、第２５５頁（１９８２年）参照〕。本発明者
らの一部も成る種のクロマン化合物が高い５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を持つことを報告している〔特許出願
公開　昭和６２年第１６９７２６号公報参照〕。

（発明が解決しようとする課題） 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症においては５−リポキシゲ
ナーゼの作用によって生成するロイコトリｘ　：／　Ｃ
，（Ｌ丁Ｃ，）、ロイコトリ！　：／　Ｄ４（ＬＴＤ４
）などのロイコトリエン類が重要な因子として関与して
いることから、５−リポキシゲナーゼを失活させ、その
作用を阻害する活性を有する薬剤及びロイコトリエンに
対して拮抗作用を有する薬剤の出現が強く望まれている
のが現状である。一方、アレルギー疾叡においてはヒス
タミンの関与も大きいことが知られていることから、抗
ヒスタミン作用を併せ持てば臨床上より有効性の高い喘
息・アレルギー疾患治療薬となり得ることが期待される
。

しかして、本発明の目的は、５−リポキシゲナーゼ阻害
作用とともに抗ヒスタミン作用を併せ持ち、しかも安全
性の高い抗アレルギー剤として有用な新規な化合物及び
その合成中間体を提供することにあり、加えて、各種虚
血性疾患治療剤として期待される脂質過酸化防止作用を
有する新規な化合物、鎮痛剤として有用な鎮痛作用を有
する新規な化合物及びそれらの合成中間体を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は医薬として有用な当該新
規な化合物の医薬用途、即ち当該化合物を有効成分とす
る医薬組成物を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、上記の目的は、（１）一般式（式中、
Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ″は水
素原子、置換基を有していてもよい直鎖アルキル基、置
換基を存していてもよいアリール基若しくはピリジル基
を表わすか、又はＲ１とＲ１が一部゛になって式−（Ｃ
Ｈｔ）ｔｏ（ＣＨｔ）ｔ−で示さで示される基を表わし
、Ｒ３は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、Ｒ′は
水素原子、置換基を有していてもよいアリール基又は置
換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、ｎはＯ
ｌｌ又は２の整数を表わし、ｍは０又は藍の整数を表わ
す） で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体〔以下、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体（＋）と称することかある〕、及び（２）一般式（１
）においてＲ３が水素原子を表わすことによつて示され
る３、４−ジヒドロ−２）１−ベンゾビラン誘導体〔下
記一般式（１−１）によって示される誘導体〕の少なく
とも一種を治療上有効量含み、かつ医薬上許容される添
加剤を含む医薬組成物を提供することによって達成され
る。

一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体は、次の２つのタイプに分けることがで
きる。

ｌ）一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ′、ｎ及びｍは前記定義の通りである
） で示される３、４−ジヒドロ−２１１−ベンゾビラン誘
導体〔以下、３．４−ジヒドロ−２■−ベンゾビラン誘
導体（１−１）と称することがある〕。

２）一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，Ｘ、Ｙ、ｍ及びｐは前記定義の通りで
あり、Ｒ５は水酸基の保護基を表わす）で示される３、
４〜ジヒドロ−２１１−ベンゾビラン誘導体〔以下、３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１−２）
と称することがある〕。

３．４−ジヒドロ−２■−ベンゾビラン誘導体（＋−１
）は医薬として、３．４−ノヒドロー２１１−ベンゾピ
ラン誘導体（１−２）は３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン誘導体（＋−１）の合成中間体として有用であ
る。

上記一般式におけるＲ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６を
以下に詳しく説明する。

Ｒ１が表わす低級アルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基などが挙げられ、Ｒ１が表わす直鎖ア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オク
タデシル基などが挙げられ、この直鎖アルキル基が有し
ていてもよい置換基としてはヒドロキンル基、モルホリ
ノ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい４−ベン
ズヒドリルビペラノニル基が挙げられ、ここでハロゲン
原子としてはフッ素原子又は塩素原子などが挙げられる
。アリール基としてはフェニル基、ナフチル基などが挙
げられ、このアリール基が有していてもよい置換基とし
てはカルボキシル基などが挙げられる。Ｒ１及びＲ６の
表わす水酸基の保護基としてはベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基などのアリールメチル基又はアセチル基、
ベンゾイル基などのアシル基が挙げられ、Ｒ４の表わす
アリール基としてはフェニル基、ナフチル基などが挙げ
られ、このアリール基が有していてもよい置喚基として
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子
又はメトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基が
挙げられ、アラルキル基としてはフッ素原子、塩素原子
などのハロゲン原子を有していてもよいベンズヒドリル
基、メトキシ基、ピリジル基などの置換基を有していて
もよいベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１）の
代表例として次の化合物を挙げることができる。

（１）６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２゜５
．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ルアセトアミド（化合物１） （２）Ｎ−セチル−“６−ベンジルオキシ−３，４ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２日−ペンゾピ
ラン−２−イルアセトアミド（化合物（３）Ｎ−（２−
モルフォリノエチル）−６−ベンジルオキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物３） （４）Ｎ−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６
−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２゜５．７．８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセト
アミド（化合物４） （５）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５
，７８−テトラメチル−２■−ベンゾピラン−２−イル
アセトアミド（化合物５） （６）　　Ｎ−セチに−３，４−ジヒドロ−６−ヒＶロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イルアセトアミド（化合物６）（７）Ｎ−（
２−モルフォリノエチル）　−３，４ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物７） （８）Ｎ−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３
，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７゜８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２＝イルアセトアミ
ド（化合物８） （９）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　−３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，ｌ１ｌ−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（
化合物９） （ｔｏ）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
５，７８−テトラメチル−２−［２−（４−（２，３゜
４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル〕エチル］−２）１−ベンゾビラン（化合物１０
） （１１）　　６−アセドキンー３，４−ジヒドロ−２，
５，７８−テトラメチル−２−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）カルボニル）ベンゾビラン（化合物Ｉ
Ｉ） （１２）Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−６−アセト
キシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２■−ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（化
合物１２） （１３）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキン−２，
５，７゜８−テトラメチル−２−（（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）カルボニル〕ベンゾピラン（化合物
１３） （１４）Ｎ−（２−モルフォリノエチル）　−３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（
化合物１４） （＋５）Ｎ−（３−ピリジル）−６−ベンノルオキソ−
３゜４−ジヒドロ−２，５，７，１１−テトラメチル−
２■−ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物１
５） （＋６）　　Ｎ−フェニル−６−ベンジルオキシ−３，
４ノヒドロー２．５．７．８−テトラメチル−２１１ベ
ンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物１６） （１７）　　６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２〔（フェノチアジン−１−イル）カルボニルメチル）
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈベンゾピラン（
化合物１７） （１８）　　６−ベンジルオキシ−２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン（化合物１８）（１９）　　６−ベンジ
ルオキシ−２−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）
メチルコピペラジン−１−イル］カルボニルメチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン（化合物１９） （２０）　　８−ベンジルオキシ−２−〔４−フェニル
（２−ピリジル）メチルビペラジン−１−イル〕カルボ
ニルメチルー３．４−ジヒドロ−２゜５．７．８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物２０） （’２１）　　Ｎ−（２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）エチル〕−６−ベンノルオキシ−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物２１） （！２）Ｎ−［２−［４−（ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチルコピペラジン−１−イルコニチル］−６−ベ
ンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセトアミ
ド（化合物２２）（２３）　　Ｎ−［２−［４−（（４
−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン＝１−
イル］エチルコー６−ペンジル才キシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，？、８−テトラメチルー２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イルアセトアミド（化合物２３）（２４）Ｎ−
（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）
プロピル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−イルアセトアミド（化合物２４） （２５）　　６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２モルフォリノカルボニルメチル−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物（２６）　　
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドａ−２＝チオモル
フォリノカルボニルメチル−２，５゜７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物２６） （２７）　　ｅ−ベンジルオキシ−３，４−ノヒドロー
２−（１−ピペラジニル）カルボニルメチル−２，５，
７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラン（化合物
２７） （２ｇ）　　６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジル
ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル３４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル２＋１−ベンゾビラ
ン（化合物２８） （２９）　　６−ペンノルオキシ−３゜４−ジヒドロ−
２−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イ
ル〕カルボニルメチル−２，５，７，８テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾビラン（化合物２９）（３０）　　Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−
１−イル）エチル〕−６−ベンジルオキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，Ｓ、１゜８−テトラメチル−２トベンゾピ
ラン−２＝イルアセトアミド（化合物３０） （３１）　　Ｎ−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
日−ペンゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物３１
） （３２）　　Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物３２）（３３
）　　３．４−ジヒドロ−２−〔（フェノデアノン−１
−イル）カルボニルメチル〕−６−ヒドロキシ−２，５
，７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラン（化合
物３３） （３４）　　２−（４−ジフェニルメチルビペラジン−
１−イル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロ６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン（化合物３４） （３５）　　２−（４−ビス（４〜フルオロフエニル）
メチルビペラジン−１−イル〕カルボニルメチルー３，
４−ノヒドロー６−ヒドロキン−２，５゜７．８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物３５） （３Ｂ）　　２−（４−フェニル（２−ピリジル）メチ
ルビペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−３，４−
’ジヒドロー６−ヒドロキシー２．５，１，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物（３７）Ｎ−（２
−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）エチ
ル）−３，４−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２，５，７，
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルア
セトアミド（化合物３７） （３８）　　Ｎ−［２−（４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチルビペラジン−１−イル〕エチル］１３．４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７゜８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（
化合物３８） （３９）Ｎ−［２−（４−（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチルピペラジン−１−イル〕エチル］−３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド（化
合物３９） （４Ｇ）Ｎ−（３−（４−ジフェニルメチルビペラジン
−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，？、８−テトラメチル７２１１−ベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物４０） （４１）　　３．４−ジヒドロ−２−モルフォリノカル
ボニルメチル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物４１）（４２）
　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−チオモル
フォリノカルボニルメチル−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物（４３）　　３．４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（ｌ−ピペラジニル
）カルボニルメチル−２，５，７゜８−テトラメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン（化合物４３） （４４）　　２−（４・−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルメチル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン（化合物４４） （４５）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
〔４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１イル〕カ
ルボニルメチル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン（化合物４５）（４６）　　Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）エチル〕−３゜４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，？、８テトラメチルー２Ｈ−ベンゾピラン−２
−イルアセトアミド（化合物４６） （４７）Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアクリルアミド（化合
物４７） （４８）Ｎ−（２−カルボン酸フェニル）　−３，４ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２１１−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド（化
合物４８） （４９）　　６−ベンジルオキシ−２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジン−１−イル）カルボニルエチル）−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
日−ベンゾピラン（化合物４９）（５０）　　２−（４
−ジフェニルメチルビペラジン−ｌイル）カルボニルエ
チル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
８−テトラメチル２Ｈ−ベンゾピラン（化合物５Ｏ） ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（＋）は
一般式（ｎ）で示されるカルボン酸〔以下、カルボン酸
（ＩＩ）と称することがある〕又はその反応性誘導体と
一般式（ＩＩＩ）で示されるアミン〔以下、アミン（Ｉ
ＩＩ）と称することがある〕とを反応させることにより
容易に製造される。カルボン酸（ＩＩ）の反応性誘導体
としては低級アルキルエステル、酸ハライド、混合酸無
水物などが挙げられる。カルボン酸（ｎ）又はその反応
性誘導体とアミン（ＩＩＩ）との反応は、従来知られて
いる一般的なアミド合成反応条件下にて行なうことがで
きるが、以下にそのアミド合成反応の代表例を示す。

（１）カルボン酸とアミンとの縮合 きる。

（２）カルボン酸エステルとアミンの反応（ｎ）　　　
　　　　　　（ｎｌ） （Ｉｔ／）　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（式中、Ｒ１、
Ｒ１、Ｒ３、ｎ及びｍは前記定義の通りであり、Ｒ３は
水素原子又は水酸基の保護基を表わす） カルボン酸（ＴＩ）とアミン（ＩＩＩ）とを無溶媒又は
反応に関与しない溶媒中で１５０〜２５０℃に加熱する
か、又は酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム等の不活性溶媒中で、例えばジシクロ
へキシルカルボジイミド、若しくはヨウ化　２−クロル
−１−メチルピリジニウムとトリエチルアミンなどの縮
合剤の存在下に約θ℃ないしは加温下の温度で反応させ
た後、必要に応じ水酸基の保護基を除去することにより
３．４−ジヒドロ−２１１−ベンゾピラン誘導体（１）
を得ることかで（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、ｎ及びｍは
前記定義の通りであり、Ｒ３は水素原子又は水酸基の保
護基を表わし、Ｒ＠は低級アルキル基を表わす）一般式
（ＩＶ）で示されるカルボン酸エステル〔以下、カルボ
ン酸エステル（ＩＶ）と称することがある〕とアミン（
ＩＩＩ）とを無溶媒又は反応に関与しない溶媒中で１５
０〜２５０℃に加熱した後、必要に応じ水酸基の保護基
を除去することにより３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン誘導体（１）を得ることができる。

（３）カルボン酸ハライドとアミンの反応（Ｖ）　　　
　　　　　（ＩＩＩ） （＋） （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｍは前記定義
の通りであり、Ｘはハロゲン原子を表わす）一般式（Ｖ
）で示されるカルボン酸ハライド〔以下、カルボン酸ハ
ライド（Ｖ）と称することがある〕とアミン（Ｉ［ｌ）
とを塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチ
ルなどの不活性溶媒中で該酸ハライドに対して約１．０
当ｍないしは溶媒量のピリジン、トリエチルアミンなど
の第三級アミンの存在下、約り℃〜室温で反応させ必要
に応じ水酸基の保護基を除去することにより３８４−ジ
ヒドロ〜２）１−ベンゾピラン誘導体（１）を得ること
ができる。

上記のアミド合成反応により得られた３、４−ジヒドロ
−２１１−ベンゾピラン誘導体（１）の分離精製は通常
の方法により行なうことができる。例えば、反応混合物
に水を加え、次いで酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥した後、溶媒を留去し、その残渣を例えばカ
ラムクロマトグラフィーに付すことにより３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１）を分離取得する
ことができる。

カルボン酸（ＩＩ）は公知化合物であり、カルボン酸エ
ステル（ＩＶ）及びカルボン酸ハライド（Ｖ）は対応す
るカルボン酸（ＩＴ）より常法に従い製造することがで
きる。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ〜ベンゾピラン誘導体（１）は
クロマン骨格の２位に不斉炭素原子を有しており、その
不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体（対掌体）を有
する。また、当該３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラ
ン誘導体が不斉炭素原子を２個以上存する場合にはこれ
らの不斉炭素原子に由来するジアステレオマーを有する
。これらの異性体はそれぞれ文献公知の対応する光学活
性な化合物を原料として用いて、前記の方法（１）〜（
３）に従って反応及び分離、精製を行なうことにより取
得することができる。

以下、本発明の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
誘導体（１−１）についての５−リポキシゲナーゼ作用
阻害活性、抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防止作用及び
鎮痛作用の試験及びそれらの結果を示す。

試験例１ ５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性 縁」１ 越智らの方法（Ｊ、　Ｂｉｏ１、　Ｃｈｅｗ、、第２５
８巻、第５７５４〜５７５８頁（１９８３年）参照〕に
準じて、モルモット腹腔多形核白血球１０５．０ＯＯＸ
ｇ上清首分を調製し、アラキドン酸からの５−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）産生能を測定
した。

体重的５００　ｇの雄性モルモットに１／１０１　（Ｉ
Ｏ＋＋１／１００ｇ体重）の２％カゼイン溶液を腹腔内
注射し、１６〜１８時間後に開腹し、腹腔内温出液を採
取し、次いで１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を含
む生理食塩水で２回腹腔内を洗浄した。得られた浸出液
と洗浄液を集め、１５０Ｘｇで５分間遠心し、沈渣に０
．２％食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血球を
溶血させた。これに１．６％食塩水を加えて等張に戻し
てから同様に遠心し、５（ｌｅＭ　Ｒｅｐｅｓ緩衝液（
ｐＨ８，０）に懸濁後、超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎｓ
ｏｎｉｒｉｅｒ、　ｍｏｄｅｌ　　１８５）を行った６
１Ｇ、０ＯＯＸ　ｇで１０分間遠心し、その上清をさら
に１０５．ＯＯＯＸｇで６０分間遠心分離し、得られた
上清を５−リポキシゲナーゼ画分とし、使用まで一７０
℃にて凍結保存した。

反応液は、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７，
３）中に、５−リポキシゲナーゼ画分（０，５ｍｇ蛋白
）、３．４ＪＪＭ　（１−ロＣ〕アラキドン酸（４０ｎ
Ｃｉ、＾ｓｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）
、■曽輩塩化カルシウム、２ｍＭのＡＴＰ及び１　ｍＭ
グルタチオンを含み、全量を０．２ｍＭとした。ジメチ
ルスルホキシドに溶解した被検化合物と上清画分を３０
℃、２分間ブレインキュベーションした後、１４Ｃ−ア
ラキドン酸を添加し、３０℃、３分間インキュベーショ
ンした。０．４　Ｍクエン酸溶液２０μｅを加えて゛反
応を停止させ、反応生成物をエチルエーテルＩｓ＋にて
抽出した後、無水硫酸ナトリウム０．５　ｇを混和し軽
く遠心した。その上清０．６ｍＭを別の試験管に移し、
乾固後、りａロホルムーメタノール（２：　ｌ　）　５
０ｕ（１１，：ＩＩＩ解Ｌ、シリカゲルプレート（Ｔｈ
ａｔｍａｎ、　ＬＫｓＤＦ）にスポットした。プレート
には予め標準品のアラキドン酸、プロスタグランジンＢ
２．５−及び１２−　ＨＥ　Ｔ　Ｅをマーカーとしてス
ポットした。エチルエーテル石油エーテル−酢酸（８５
：Ｉｓ：０．１）の展開溶媒を用いて薄層クロマトを行
い、リニア・アナライザー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、　ｍｏ
ｄｅｌ　ＬＢ２８２）により５−ＨＥＴＥ生成量を求め
た。

級１− 被検化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害作用を５−ＨＥ
ＴＥ産生に対する５０％抑制濃度（ＩＣ１゜。

μＭ）で求め、結果を第１表にまとめた。

第　　１　　表 被検化合物　　　５−リポキシゲナーゼ阻害能ＩＣ５ｏ
（μＭ） 化合物（３１）　　　　　　　　　　０．２化合物（３
２）　　　　　　　　　　０．０５ＢＷ７５５Ｇ　　　
　　　　　　　２．５カフエー酸　　　　　　　　７５ 第１表から明らかなように、本発明の化合物はいずれも
対照薬のＢＷ７５５Ｃ，カフェー酸に比べ顕著に優れた
５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を示した。

試験例２ 抗ヒスタミン作用 試験 本発明化合物の抗ヒスタミン作用をファン・ロッサムの
方法〔＾ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
　Ｔｈｅｒ、。

第１４３巻、第２９９頁（１９６３年）参照〕により行
った。すなわち、常法により雄性モルモット回腸標本を
作成し、空気を通した３７℃のタイロード液を満たした
マグヌス管に懸垂し、ヒスタミンによる収縮を累積的に
等張性ヘーベルを介して記録した。

被検化合物を試験３分館にタイロード液に添加し、競合
的拮抗作用及び非競合的拮抗作用をｐＡｔ及びｐＤ’＊
として求めた。

被検化合物のＩ）　Ａ　を及びｐＤ’＊を求めた結果を
第２表にまとめた。

第　　２　　表 試験例３ 脂質過酸化防止作用 試験 本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田及び支出の方
法（Ｂｉｏｃｈｉ＠、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｃｔａ、第
４８９巻、第１６３頁（１９７７年）参照〕により行っ
た。すなわち、体重２００　ｇ前後の雄性ラットを用い
、常法により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをア
スコルビン酸１００μ菖及び硫酸第一鉄２０μ輩の存在
下に、３７℃で６０分間インキュベーションした後、生
成したマロンジアルデヒドの量をチオバルビッール酸法
により測定した。被検化合物はインキュベーション前に
添加した。

組ｌ 被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジア
ルデヒド生成に対する５０％抑制濃度（ＩＣａ＊。

μＭ）で求め、結果を第３表にまとめた。

第　　３　　表 被検化合物 脂質過酸化防止作用 ＩＣ，。（μＭ） 化合物（５） 化合物（６） 化合物（１３） 化合物（３０） 化合物（３１） 化合物（３２） 化合物（３３） 化合物（３４） 化合物（３６） 化合物（３７） 化合物（４４） 化合物（４５） 化合物（４６） 第３表から明らかなように、本発明の化合物は優れた脂
質過酸化防止作用を示した。

試験例４ 鎮痛作用 攻」 ヘングーショット（Ｈｅｎｄｅｒｇｈｏｔ）らの方法〔
Ｊ。

Ｐｈａｒｓａｃｏ１、　Ｅｘｐｔ１、　Ｔｈｅｒａｐ１
、第１２５巻、第２３７頁（１９５７年）〕によった。

ｄｄ系雌性マウスを１群６匹とし、被検化合物１００ｍ
ｇ／ｋｇを経口投与した。１時間後、０．０２％フェニ
ルキノン溶液を腹腔内投与し、その際に生じるストレッ
チ（５ＬｒｅＬｃｈ　）症状の回数を２０分間測定し、
対照群との間で有意性を検詞した。

結果 対照群に対する抑制率（％）を求めたところ、化合物（
１６）は４８％の抑制率を示した。

このように本発明の３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン誘導体（＋−１）はヒトをはじめとするウマ、ウシ
、ブタ、イヌ、マウス、ラット、モルモット等の動物に
対して顕著な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性、抗ヒ
スタミン作用、脂質過酸化防止作用及び鎮痛作用を有す
る。

また本発明の３．４〜ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘
導体（Ｉ−１）は低毒性であり、例えば本発明の化合物
（４５）の急性毒性値（ＬＤｓｏ、　ｄｄ系雄性マウス
）は経口投与で＞　１，０００■ｇ／ｋｇであった。

以上、明らかにしたように、本発明の３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１）はヒトをはじめ
とするウマ、ウシ、ブタ、イヌ、マウス、ラット、モル
モット等の動物の気管支喘息、アレルギー性疾患（アレ
ルギー性鼻炎など）、免疫性疾患（自己免疫不全症、感
染症など）、炎症性疾患（関節リウマチ、強直性を椎炎
など）、乾癬、脳血管障害、虚血性心疾患、血栓症、疼
痛などの各種疾患に対する治療薬として有用である。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１
）の投与量は疾病、患者の重篤度、薬物に対する忍容性
などにより異なるが、通常成人！臼あたり５〜２０００
ｍｇ、好ましくは５０〜６００慣ｇの量であり、これを
１回又は分割ｊ、て投与するのがよい。投与に際しては
投与ルートに適した任意の形態をとることができる。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（１−１
）は任意慣用の製剤方法を用いて投与用にＦｉ製するこ
とができる。従って、本発明は少なくとも１種の３４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体（＋−１）を含有
する医薬組成物をも包含するものである。このような組
成物は任意所要の製薬用担体、賦形剤等の医薬上許容さ
れる添加剤等を使用して慣用の手段によって調製される
。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。

経口投与の錠剤及びカプセルは単位量投与形態であり、
結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど；賦
形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリノンなど：潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカなど：崩壊剤、例えば馬鈴１１ｊｌ粉など；又
は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムな
どのような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は
当業界において周知の方法でコーティングしてもよい。

経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロップ
、エリキシル剤、その他であってもよく、あるいは使用
する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥
生成物であってもよい。このような液体製剤は普通に用
いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビットシ
ロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素
化食用脂など；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン
酸ソルビタン、アラビアゴムなど：非水性ビヒクル、例
えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、
プロピレングリコール、エチルアルコールなど；防腐剤
、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよい
。

また注射剤を調製する場合には、３．４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１）に必要によりｐＨ！
ＩＩ整削、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤などを
添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする
。

（実施例） 以下に、本発明を実施例により具体的（こ説明するが、
本発明はこれらの実施例１こより限定されるものではな
い。

なお、以下の記載においてＣＤＣｌ３　ｉよＣＤＣ１，
を、ｄａ−ＤＭＳＯはｄａ−ＤＭＳＯを、ＣＤ３０Ｄ　
ｆよＣＤ、ＯＤをＣ２０＋より、Ｏを意味する。

実施例１ 水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち、これより低沸点化合物を減圧下に留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、６−ベンジルオキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−２−イルアセトアミド（化合物１）を得た。生
成物の収率及び物性値を第４表に示した。

実施例２〜４ 乾燥したベンゼン１５０ｍ１に、６−ベンジルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾビラン−２−イル酢酸２Ｑ、Ｏｇ（５６，５
ａｓｏｌ）、塩化チオニル８．５１及びジメチルホルム
アミド５０μｌからなる混合溶液を２時間、加熱還流し
た。冷却後、低沸点物を減圧下に留去した。これを、ア
ンモニアを飽和させた塩化メチレン２０Ｑ＋＊ｌを一７
８℃に冷却したものにゆっくり滴下し、滴下終了後、室
温で終夜撹拌した。反応液を水ζこあζすでエーテルで
抽出した。エーテル層を希塩酸及び飽和炭酸実施例１に
おいてアンモニアの代わりにセチルアミン、２−モルフ
ォリノエチルアミン又は１フエニルピペラジンをそれぞ
れｌＩ３ｍｍｏｌ用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行なうことにより、それぞれ対応するＮ−セチル
−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルア
セトアミド（化合物２）、Ｎ−（２−モルフォリノエチ
ル）−６−ペンジルオキンー３．４−　　ジヒドロ−２
，５，７゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２
−イルアセトアミド（化合物３）及びＮ−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）−６−ペンジルオキノー３．
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物４）を得
た。生成物の収率及び物性値を第４表に示した。

以下余白 第　　４ 表 ５７．５ ４９．６ ９７．２ ９１．１ １．３３（ｓ、３ＦＩ）、　　　　　［Ｍ］”３５３１
．７７〜２．２７（ｍ、１ｌＨ）。

２．４０〜２．７５（ｍ、４Ｈ）。

４．６７（ｓ、２Ｈ）。

５．７７（ｂｒｓ、ＩＨ）。

６．２２（ｂｒｓ、ＩＩＩ）。

７．２７〜７．５８（仇、５Ｈ） １．０５〜１．６３（−，３３Ｈ）、　　［Ｍ］”５７
８２．０３〜２．２７（ａ、９１１）。

２．４３〜２．７２（−，４Ｈ）。

３．０７〜３．３５（ｍ、２）１）。

４．６７（ｓ、２Ｈ）。

６．０７〜６．３７（＠、ｌＨ）。

７．２７〜７．５７（ｇ＋、５Ｈ） １．３２（ｓ、３Ｈ）。

１．６７〜２．７７（ａ、２１Ｈ）。

４．６７（８，２Ｈ）。

６．４０〜６．８３（陶、ＩＨ）。

７．１７〜７．６７（ａ、５８） １．３２（ｓ、３Ｂ）、 １．６０〜２．１３（ａ、ＩＩＨ）。

２．２２〜２．７６（＊、４Ｈ）。

２．９３〜３．２０（ｍ、４Ｈ）。

３．４９〜３，８６（ｍ、４）１） ３．５５〜３．９０（ｂｒｓ、ＩＨ）。

４．６６（ｓ、２Ｈ）。

６．８０〜７．６７（ｍ、ｌ０Ｈ） ［Ｍ］”４９９ ［Ｍ］”４６？ 実施例５ 実施例１において得られた６−ベンジルオキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈベン
ゾピラン−２−イルアセトアミド１１．５ｇ（３２，６
ｓ＋ｍｏｌ）をエタノール１００＋ａｌに溶解し、これ
に１Ｎ−塩酸３０ｍ１及びＰｄ／Ｃ（５％）　２．５ｇ
を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃ
を濾過し、濾液より低沸点物を減圧下に留去することに
より３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルアセ
トアミド（化合物５）を得た。生成物の収率及び物性値
を第５表に示した。

実施例６〜８ 実施例５において６−ベンジルオキシ−３４−ノヒドロ
ー２．５，７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イルアセトアミドの代わりに実施例２〜４におい
て合成したＮ−セチル−６−ベンジルオキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イルアセトアミド、Ｎ−（２−モルフォ
リノエチル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラ
ン−２−イルアセトアミド又は（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，フ、８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イルアセトアミドをそれぞれ用いた以外は同様
にして反応及び分離操作を行なうことによりそれぞれ対
応するＮ−セチル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｆ＋−ベンゾビラン
−２＝イルアセトアミド（化合物６）、Ｎ−（２−フル
７オリノエチル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イルアセトアミド（化合物７）及びＮ−（４−フ
ェニルピペラジン−Ｉ−イル）−３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２■−
ベンゾビラン−２−イルアセトアミド（化合物８）を得
た。生成物の収率及び物性値を第５表に示した。

第　　５　　表 実施例　　　　　　　　　生成物 番号　　化合物　収率　　’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル　
　ＦＤ質量５　　　　　５　　　８９．１ １７．２ ［Ｍ］　＋２６３ １．３３（ｓ、３Ｈ）。

１．７０〜２．７７（ｓ、４０）。

４．３０（ｂｒｓ、３Ｈ） ０．８７〜１．４７（會、３３Ｈ）、　　　［Ｍ］＋４
８８１．９０〜２．１３（ｍ、９Ｈ）。

２．３０〜２．７３（門、４Ｈ）。

３．１７（ｂｒｓ、ＩＨ）。

５．０７（ｂｒｓ、ＩＨ） １．２３（ｓ、３）１）。

１．３７〜２．８０（ａ、２１Ｈ）。

２．９３〜３．７３（ｇ＋、６Ｈ）。

４．２７（ｂｒｓ、ＩＨ）。

７．８７〜８．００（ｂｒｓ、　ＩＨ）１．３２（ｓ、
３Ｈ）。

１．６０〜２．１３（ａ、１１Ｈ）。

２．２２〜２．７６（−，４１）。

２．９３〜３．２０（ｍ、４Ｈ）。

３．４９〜３．８６（ｓ、４Ｈ）。

３．５５〜３．９０（ｂｒｓ、ＩＨ）。

６．８０〜７．４０（ａ、５Ｈ） ［ｉ１］”３７７ ［１１］”４０９ 実施例９ キシレン２００ｍ１と３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラ
ン−２−イルカルボン酸１Ｇ、Ｏｇ　（３９，７ｓａｏ
ｌ）及びエタノールアミン大過剰からなる溶液を７時間
加熱還流した。冷却後、得られた反応液より低沸点物を
減圧下に留去した。得られた粗結晶をベンゼン及びメタ
ノールにて再結晶することにより、下記の物性を有する
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン−２−イルカルボキサミド（化合物９）８
．４９を得た。収率７１．７％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　２９３’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（９０ｋｌＨｚ）　：　１．００〜２．８
７（ｍ。

４Ｈ）、　１．４７（ｇ、３Ｈ）、　２．００（ｓ、３
Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）。

２．３３〜２．８７（ｍ、４Ｈ）、　　３．５３（ｔ、
Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。

６．２０（ｂｒｓ、３Ｈ） 実施例１０ （式中、ＤＣＣは１．３−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドを表わす） クロロホルム５０−１．３．４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビ
ラン−２−イルプロピオン酸３．０ｇ　（１０，８ａ鴫
ｏ１）及び４−　（２，３，４−トリメトキシベンジル
）ピペラジン２．７ｇ　（１０，８ｇｍｏｌ）からなる
混合溶液を窒素気流下０℃に冷却し、これに１．３−ジ
クロロへキシルカルボジイミド２．２５ｇ　（１０，９
ｍ５ｏｌ）を加えた。

０℃で３時間撹拌したのち室温まで昇温した。反応液に
エーテルを加えて濾過し、濾液を２回水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、これより低沸点物を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製することにより、下記の物性を有す
る３、４−ジヒドロ−６〜ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−［２−（４−（２，３，４−）リ
メトキンベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕
エチル］−２ｔｌ−ベンゾビラン（化合物１０）　２．
１　ｇを得た。収率３７．０％。

ＦＤ質量スペクトル：　Ｃｌ！］”＝５２ｙ’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（９０旧（ｚ）　：　１．１７（ｓ、３Ｈ
）。

１．５０〜２．８７（ｓ、２１Ｈ）、　３．１３〜３．
６６（ｍ、６Ｈ）。

３．８３（ｓ、９Ｈ）、　４．３０（ｂｒｓ、Ｉ）ｌ）
、　６．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．８５７．５０Ｈｚ、２１
ｆ） 実施例１！ 乾燥したベンゼンＩＱＯｍ１、　　８−アセトキノ−３
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン−２〜イルカルボン酸５．Ｏｇ（１７，７
ｓｓｏｌ）、ジメチルホルムアミド２０μｌ及び塩化チ
オニル１．ｓｏｌ　（２＋１．６−ｓｏｌ）からなる混
合溶液を２時間加熱還流した。冷却後、低沸点物を減圧
下に留去した。

これを、１．２−ジクロロエタン１００ｍ１、ｌ−フェ
ニルピペラジン２．７５ｇ　（１７，０農ｍｏｌ）及び
ピリジン１．２４ｇ　（１７，０ｓｓｏｌ）からなる混
合溶液を０℃に冷却したものにゆっくり滴下し、室温で
終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、塩化メチレンで
抽出した。有機層を水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
のち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、６−アセトキシ−３４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−［（４−フェニルピペラジン−１
−イル）カルボニル〕ベンゾピラン（化合物１１）を６
．９ｇ得た。生成物の収率及び物性値を第６表に示した
。

実施例１２ 実施例１１においてｌ−７エニルピベラジンの代わりに
２−モルフォリノエチルアミン２．４８ｇ（１７，０ｓ
ｓｏｌ　）を用いた以外は同様にして反応及び分離操作
を行なうことによりＮ−（２−モルフォリノエチル）−
６〜アセトキシ−３，４−ジヒドロ〜２．５゜７．８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イルカルボキ
サミド（化合物１２）をＳ、Ｏ、得た。生成物の収率及
び物性値は第６表に示した。

第　　６　　表 １１　　　　　１１　　　　９２．１　　　　　　　［
Ｍ］＋４３６１２　　　　　１２　　　　６９．８　　
　　　　［Ｍ］”４０１実施例１３ エタノール１００ｍ１と実施例１１において合成した６
−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２−（（４−フェニルピベラノンーｌ−イ
ル）カルボニル〕ベンゾピラン６．９ｇ　（１５，８ｍ
５ｏｌ）からなる混合溶液に水酸化カリウム１．８ｇ（
３１，７ｇｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応
液を水にあけて希塩酸で中和したのち、酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。低沸点物を減圧下で留去したのち残渣をエタノールで
再結晶することにより、下記の物性を有する３、４−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキソ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２−ＣＣ４−フェニルピペラジン−１−イル）カル
ボニル〕ベンゾビラン（化合物１３）を得た。生成物の
収率及び物性値を第７表に示した。

実施例１４ 実施例１３において、６−アセトキシ−３４−ジヒドロ
−２，５，７，ｇ−テトラメチル−２−Ｃ（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）カルボニル〕ベンゾビランの
代わりに実施例１２において合成したＮ−（２−モルフ
ォリノエチル）−６−アセトキノ３．４−ジヒドロ−２
，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２
−イルカルボキサミドを用いた以外は同様にして反応及
び後処理を行なうことにより、下記の物性を有するＮ−
（２−モルフォリノエチル）−３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキン−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン２−イルカルボキサミド（化合物１４）を得
た。生成物の収率及び物性値を第７表に示した。

第　　７　　表 実施例１５ ７６．２ １２．０ １．４６（ｓ、３Ｈ） １．８３〜２．ｔ３（ｓ、６Ｈ）。

２．１８〜２．６０（ｍ、６１１） ２．７８〜３．０８（ｍ、４８）。

３．５０〜４．０５（ｂｒｓ、１）Ｉ）。

６６０〜７．３１（ｓ、５Ｈ） １４３（ｓ、３１１） １．５７〜２．６７（＋、１９Ｈ）。

３、ｌθ〜３．４０（ｍ、２Ｈ） ３．５０（Ｌ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４）１）。

４　、２３（ｂｒｓ　、　ＩＨ）　。

６．９７（ｂｒｓ、　ＩＨ） ［Ｍ］”３９５ ［Ｍ］＋３６２ 乾燥した１、２−ジクロロエタン５０＋ｓ１、６−ベン
ジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル酢酸８．８６
ｇ（２５，０ｍ５ｏｌ）、ジメチルホルムアミド５０μ
ｍ及び塩化チオニル３．５Ｌｇ　（３０園ｍｏｌ）から
なる混合溶液を２時間加熱還流した。冷却後、低沸点物
を減圧下に留去した。これを１．２−ジクロロエタン５
０１１で希釈し、１．２−ジクロロエタン５０１．３−
アミノピリジン２．８ｇ　（３０＋＋５ｏｌ）及びピリ
ジン１．９８ｇ　（２５ｇｍｏｌ）からなる混合溶液を
０℃に冷却したものにゆっくりと滴下した。滴下終了後
、室温で終夜撹拌したのち、反応液を水にあけて塩化メ
チレンで抽出した。塩化メチレン層を水と飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、低沸点物を減圧下に留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより
、Ｎ−（３−ピリジル）−６−ベンジルオキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，フ、８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−イルアセトアミド（化合物１５）を９
．３ｇ得た。生成物の収率及び物性値を第８表に示した
。

実施例１６〜３０ 実施例１５において、３−アミノピリジンの代わりに第
５表に示したアミンを用いた以外は同様にして反応及び
分離操作を行なうことにより、それぞれ対応するアミド
化合物を得た。生成物の収率及び物性値を第８表に示し
た。

以下余白 実施例３１ 実施例１５において合成したＮ−（３−ピリジル）−６
−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７゜８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセト
アミド９．３ｇ　（２１，６ｓ＠ｏｌ）と乾燥した塩化
メチレン１０（ｌｓｌからなる混合溶液を窒素気流下、
０℃に冷却し、これに三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液
（Ｉｍｏｌ／ｌ）を４７．２ｍｌ　（４７，２ｇｍｏｌ
）　ｉ！！下した。

室温で３０分撹拌したのち、反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、下記の蝉性を有する
Ｎ−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビ
ラン−２−イルアセトアミド（化合物３１）を４．０ｇ
得た。生成物の収率及び物性値を第９表に示した。

実施例３２〜４６ °実施Ｎ３Ｊにおいて、Ｎ−（３−ピリジル）−６−ペ
ンジルオキソ−３，４−ジヒドロ−２，５，？、８−テ
トラメチルー２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセトアミ
ドの代わりに実施例１６〜３ｏにおいて合成した化合物
１６〜３０を用いた以外は同様にして反応及び分離操作
を行なうことにより、それぞれ対応するアミド化合物を
得た。生成物の収率及び物性値を第９表に示した。

以下余白 実施例４７ 〕ｃｏｓ ３−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７
゜８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）
アクリル酸４．３ｇ　（１３，５ｇｍｏｌ）　、塩化メ
チレン１００１、塩化チオニル１．９３ｇ（１６，２ｍ
５ｏｌ）及びジメチルホルムアミド３０μｌの混合物を
室温で２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した
後、低沸点物を減圧下に留去した。メチル　２−アミノ
ベンゾエート２．０４ｇ（１３，５霞＋１ｏｌ）と１．
２−ジクロロエタン１００ｍ１及びピリジン１．０７ｇ
（１３，５■−ｏｌ）の混合溶液に水冷下で前述の方法
により合成した酸クロライドを滴下して、室温で終夜撹
拌した。反応液を水にあけてエーテルで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後低沸点物を減圧下に
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製することによりＮ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）−２−（６−アセトキシ−３，４＝ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２１１−ベンゾビラ
ン−２−イル）−アクリルアミド５．５ｇを得た。収率
９Ｇ、３％。

水素化カリウム２．６ｇ　（４６，４ｍｍｏｌ）と水２
，６１、エタノール１５ｍ１及びＮ−（２−メトキシカ
ルボニルフェニル）−２−（６−アセトキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２■−ベン
ゾビラン−２−イル）−アクリルアミド５．５ｇ（１２
，２＋ｍｍｏｌ）の混合溶液を３時間加熱還流した。反
応液を室温に冷却した後エタノールを除去して希塩酸で
酸性にし、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後低沸点物を減圧下に留去したのち残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する
ことにより下記の物性を有するＮ−（２−カルボン酸フ
ェニル）−２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−
２−イル）−アクリルアミド（化合物４７）を４．３５
９得た。収率９０．３％・ＦＤＩｘ量スヘクトル：［Ｍ
］＋＝３９５実施例４８ 実施例１５において３−アミノピリジン３０ｓｍｏｌの
代わりにメチル　２−アミノベンゾニー）　３Ｇ＋ｓｍ
ｏｌを用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行な
うことにより、対応するＮ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
４，７，８−テトラメチル−ベンゾビラン−２−イルア
セトアミドｌＯ，５ｇを得た。収率８６，５％。

実施例３０においてＩｆ−（３−ピリジル）−６ペンジ
ルオキシー３．４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド２
１．６ｓｓｏｌの代わりにＮ−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）−６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ
−２，４，７，８−テトラメチル−ベンゾピラン−２−
イルアセトアミド１０．５ｇ（２１，６−ｓｏｌ）を用
いた以外は同様にして反応及び分離操作を行なうことに
よりＮ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキン−２，４゜７．８−テトラ
メチル−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド６．５ｇ
を得た。収率７６．３％。

Ｎ−（２−メトキンカルボニルフェニル）−３４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２，４，７，８−テトラメチル
−ベンゾピラン−２−イルアセトアミド６．５ｇ　（１
６，４ｓｎｏｌ）とエタノール３０１、水２ｍｌ及び水
酸化カリウム１．Ｉｇ　（１９，６ｍ５ｏｌ）の混合溶
液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却したのち
エタノールを除去して希塩酸で酸性にし、エーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低沸点
物を減圧下に留去したのち残渣をノリカゲル力ラムクロ
マトグラフイーにて精製することにより下記の物性を有
するＮ−（２−カルボキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
ベンゾピラン−２イルアセトアミド（化合物４８）　２
．６　ｇを得た。

収率１６．４％。

Ｆ　Ｄ！ｆｉｔスヘク）　ル：　［Ｍ］”＝３８：（実
施例４９ 実施例１５において６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２■−ベンゾピ
ラン−２−イル酢酸及び３−アミノビ１ノジンの代わり
に６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７
，８−テトラメチル−２日−ベンゾピラン−２−イルプ
ロピオン酸２５．０ａｓｏｌ及びｌ−ジフェニルメチル
ビペラジン３０．０員−０１を用−）た以外（よ同様１
こして反応及び分離操作を行なうこと１こ上り下８己の
物性を有する６−ベンジルオキシ−２−（４−ジフェニ
ルメチルビペラジン−１−イル）カルボニルエチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン（化合物４９）を５，３０９得た。収率
３５，２％。

ＦＤ質量スペクトル：　［Ｍ］”＝　８０２’Ｈ−Ｎ　
Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ５）　：　δ１．３２（ｓ
、３Ｂ）。

１．８１〜１．９５（ｓ、２Ｈ）、　　１．９６．２．
０５，２．１２（３ｇ、９１）。

２．２０〜２．３６（ａ、４Ｈ）、２．４５〜２．５７
（＋、４）１）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２９〜３
．６５（ｍ、４ｔｌ）、４．１２（ｓ、２１１）４．２
０（ｓ、ＩＨ）、　　７．００５−７Ｊ９（，１５Ｈ）
実施例５Ｏ Ｎ−（３−ピリジル）−６−ペンノルオキシ３．４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈベンゾビ
ラン−２−イルアセトアミドの代わりに実施例４９にお
いて合成した６−ペンノルオキシー２−（４−ジフェニ
ルメチルビペラジン−１−イル）カルボニルエチル−３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピランを用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行なうことにより下記の物性を有する２−（４−
ジフェニルメチルビペラジン−１−イル）カルボニルエ
チル−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物５０
）を得た。

収率４６，５％。

ＦＤｊｉ量スペクトル：　［Ｍ］”＝　５１２Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ１ｉ）　：　δ１．３１（ｓ、３
Ｈ）。

１．８０〜１．９６（ｔ１、２Ｈ）、　　１．９？、２
．０４，２．１１Ｃ３ｓ、９Ｈ）。

２．２０〜２．３３（ｍ、４８）、　　２．４６〜２．
５７（ｓ、４Ｈ）、　　２．５６（ｓ、２Ｈ）、　　３
．２７〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、　　４．１５（ｓ、Ｉ
Ｈ）。

７００〜７．３５（ｍ、ｌ０Ｈ） （発明の効果） 本発明によれば、医薬として有用な新規な３．４〜ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−１）及び該誘導
体の合成中間体として有用な新規な３，４ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン誘導体（１−２）が提供される。３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体（＋１）は、
前記の試験の結果から明らかなとおり、５−リボキンゲ
ナーゼ阻害作用とともに抗ヒスタミン作用を併せ持ち、
しかも安全性が高く、抗アレルギー剤として有用である
。また、３，４ジヒドロ−２日−ベンゾピラン誘導体（
Ｉ−１）は、脂質過酸化防止作用及び鎮痛作用を有する
ので、各種虚血性疾患治療剤及び鎮痛剤としても期待さ
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖ア
   ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基若しく
   はピリジル基を表わすか、又はＲ＾１とＲ＾２が一緒に
   なつて式−（ＣＨ＿２）＿２Ｏ（ＣＨ＿２）＿２−で示
   される基、式−（ＣＨ＿２）＿２Ｓ（ＣＨ＿２）＿２−
   で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
   示される基若しくは 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を表
   わし、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、
   Ｒ＾４は水素原子、置換基を有していてもよいアリール
   基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし
   、ｎは０、１又は２の整数を表わし、ｍは０又は１の整
   数を表わす） で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
   体。 ２、請求項１において、Ｒ＾３が水素原子である請求項
   １記載の３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン誘導体。 ３、治療上有効な量の請求項２記載の化合物の少なくと
   も１種と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物
   。 ４、医薬用途が５−リポキシゲナーゼ作用、ヒスタミン
   作用、発痛作用及び脂質過酸化作用のうちの少なくとも
   一種に起因する疾病の治療用である請求項３記載の医薬
   組成物。 ５、医薬用途が気管支喘息、アレルギー性疾患、免疫性
   疾患、乾癬、脳血管障害、虚血性心疾患、疼痛及び血栓
   症から選ばれる少なくとも一種の治療用である請求項３
   記載の医薬組成物。