JPH083049A

JPH083049A - 表皮増殖疾患治療剤

Info

Publication number: JPH083049A
Application number: JP9462095A
Authority: JP
Inventors: Kazumi Ogata; 一美緒方; Yukihiro Sakagami; 享宏阪上; Sachiko Matsuura; 祥子松浦; Toshie Nagao; 利江長尾; Shinya Ogino; 真也荻野
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-04-22
Filing date: 1995-04-20
Publication date: 1996-01-09

Abstract

(57)【要約】【構成】次の式【化１】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる表皮増殖疾患治療剤。【効果】本発明の製剤は、乾癬、魚鱗症、掌蹠膿庖症、
掌蹠角化症、毛孔性紅色粃糠疹などの表皮増殖疾患治療
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な表皮増殖疾患治
療剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン
酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物または
その薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な表皮
増殖疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚の表皮は外界から皮膚の内部環境を
保護する役目を果たしている。この表皮がなんらかの原
因によって損傷を受けると、表皮は強い増殖を引き起こ
し、その結果、乾癬、魚鱗癬、掌蹠膿庖症、掌蹠角化
症、毛孔性紅色粃糠斑などの表皮増殖疾患が生じる。こ
のうち、乾癬は炎症性角化症ともいわれる皮膚疾患の代
表的なものの一つである。その大きさや形はさまざま
で、赤味の強い（紅斑）、正常皮膚面よりわずかに隆起
し（浸潤）、しばしば厚い鱗屑を伴う（落屑）、単発〜
無数の病巣を形成する。乾癬は一度発症すると難治で、
軽快増悪を繰り返しながら生涯持続する例が殆どであ
る。

【０００３】従来、乾癬などの表皮増殖疾患治療剤とし
ては、ステロイド系抗炎症剤および免疫抑制剤などが用
いられている。このうち、ステロイド系抗炎症剤は、乾
癬などに対する治療効果は優れているものの、真菌・細
菌の感染やその増悪、紫斑および口囲皮膚炎などの種々
の副作用を引き起こす。このため、ステロイド系抗炎症
剤を多量にまたは長期間に亘って投与する場合には、こ
れら副作用の発現に注意しつつ慎重に行う必要があると
いう欠点がある。また、免疫抑制剤は、腎障害や高血圧
症などの副作用を引き起こすという欠点がある。さら
に、最近では乾癬などの表皮増殖疾患治療のためビタミ
ンＤ製剤も用いられているが、必ずしも満足すべきもの
とは言いがたい。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】したがって、皮膚科治
療の分野において、さらに優れた表皮増殖疾患治療剤を
求めて、鋭意研究・開発が進められている。このような
状況下、本発明者らは、アスコルビン酸とトコフェロー
ルとのリン酸ジエステル化合物の薬効を鋭意検討するう
ちに、これら化合物が乾癬などの表皮増殖疾患治療剤と
して有用であることを見出した。本発明は、この新知見
に基づき完成されたものである。

【０００５】本発明は、リン酸ジエステル化合物を含有
する、優れた表皮増殖疾患治療剤を提供するものであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）次の式

【０００７】

【化２】

【０００８】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる表皮増
殖疾患治療剤、（２）局所投与剤である上記（１）記載
の表皮増殖疾患治療剤、（３）局所投与剤の剤型が軟膏
剤、水性液剤またはゲル化剤である上記（２）記載の表
皮増殖疾患治療剤、（４）軟膏剤およびゲル化剤におけ
る上記化合物またはその薬理学的に許容できる塩の濃度
が０．０１〜５（ｗ／ｗ）％である上記（３）記載の表
皮増殖疾患治療剤、および（５）水性液剤における上記
化合物またはその薬理学的に許容できる塩の濃度が０．
０１〜５（ｗ／ｖ）％である上記（３）記載の表皮増殖
疾患治療剤に関する。

【０００９】本発明の表皮増殖疾患治療剤に用いられる
本化合物は、たとえば特公平２−４４４７８号や特開昭
６２−２０５０９１号公報記載の方法またはこれらに準
じて適宜合成することができる。

【００１０】本発明の表皮増殖疾患治療剤に用いられる
本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美
肌作用を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、抗
炎症剤（特公平１−２７０４４号）、抗潰瘍剤（特開昭
６３−２７０６２６号）、虚血性臓器障害予防・治療剤
（特開平２−１１１７２２号）さらにメイラード反応阻
害剤（特開平３−１６１４４４号）などの種々の用途が
既に知られている。

【００１１】本発明の表皮増殖疾患治療剤によって治療
されうる疾患としては、乾癬、魚鱗癬、掌蹠膿庖症、掌
蹠角化症、毛孔性紅色粃糠斑などが挙げられる。

【００１２】本発明の表皮増殖疾患治療剤に用いられる
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許
容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用
することができる。その薬理学的に許容できる塩として
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっ
ても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであ
っても適宜に使用することができる。

【００１３】本発明の表皮増殖疾患治療剤には、目的と
必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適
宜組み合せて含有させることもできる。

【００１４】本発明の表皮増殖疾患治療剤に活性成分と
して用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性
に優れているので、本発明の目的のため有利に用いるこ
とができる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α
−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略称：Ｅ
ＰＣ−Ｋ）のＬＤ₅₀：経口投与５ｇ／ｋｇ（ラット）、
静脈注射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以上］。

【００１５】本発明の表皮増殖疾患治療剤は、経口的
（たとえば錠剤など）にあるいは非経口的（たとえば軟
膏剤、水性液剤、ゲル化剤などの局所投与）に適宜に使
用される。製剤の形態としては、たとえば軟膏剤、水性
液剤、ゲル化剤、錠剤、顆粒または散剤などが挙げら
れ、いずれも公知の方法により適宜調製することができ
る。これら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩
壊剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ
調整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。

【００１６】本化合物を表皮増殖疾患治療剤として使用
する場合の用量は、使用する化合物の種類、対象疾患の
種類、患者の年齢、体重、適応症状およびその剤型など
によって異なるが、たとえば局所投与用の軟膏剤および
ゲル化剤としては、その濃度が約０．０１〜５（ｗ／
ｗ）％、好ましくは約０．０５〜２（ｗ／ｗ）％程度の
ものを成人１日数回患部に塗布するのがよい。また、局
所投与用の水性液剤としては、濃度が約０．０１〜５
（ｗ／ｖ）％、好ましくは約０．０５〜２（ｗ／ｖ）％
程度のものを成人１日数回患部に塗布するのがよい。さ
らに、内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１０ｍ
ｇ〜１０００ｍｇ程度投与するのがよい。

【００１７】本発明の表皮増殖疾患治療剤には、本発明
の目的に反しないかぎり、その他の表皮増殖疾患治療成
分および／または別種の薬効を奏する成分を適宜含有さ
せてもよい。

【００１８】

【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。

【００１９】［実施例１］マウス尋常性乾癬モデルに対
する本化合物の効果１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−アセ
テート(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)（略
称：ＴＰＡ）を用いた、マウス尋常性乾癬モデルに対す
る本化合物の効果について試験した。

【００２０】試験物質: （１）メタノール（対照群）２０μｌ／耳介（２）Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロール
リン酸ジエステルカリウム（略称：ＥＰＣ−Ｋ）
５００μｇ／２０μｌ／耳介（３）ＥＰＣ−Ｋ１０００μｇ／２０μｌ
／耳介（４）吉草酸べタメタゾン２５μｇ／２０μｌ
／耳介

【００２１】試験方法：日本エスエルシー株式会社（Ｓ
ＬＣ）より購入した６週齢ｄｄＹ系雄性マウスを本試験
に供した。ＴＰＡメタノール溶液２０ｎｍｏｌ／４０μ
ｌをマウス右側耳介外側表面部の全体に塗布し、６、２
４、４８、７２時間後にダイヤルシックネスゲージにて
耳介の厚みを測定し耳介腫脹率（％）を算出した。ま
た、ＴＰＡ塗布７２時間後にマウスを屠殺し、左右の耳
介を直径８ｍｍのパンチャーにて打ち抜き、耳介表皮を
剥離し表皮重量をそれぞれ測定し、さらに左側耳介の表
皮重量に対する右側耳介の表皮重量増加率（％）を算出
した。試験物質は、メタノールによるＴＰＡとの用時混
合溶液として、マウス右側耳介外側表面部に４０μｌ適
用し、その後各試験物質のメタノール溶液を１日１回２
日間にわたって４０μｌずつ適用した。また、試験物質
の薬効評価の検定にはダネット法を用いた。

【００２２】試験結果：マウス尋常性乾癬モデルにおけ
る耳介表皮重量増加率および耳介腫脹率に関する結果を
表１および図１にそれぞれ示す。

【表１】マウス尋常性乾癬モデルにおける耳介表皮重量増加に対するＥＰＣ−Ｋの抑制効果群対照ＥＰＣ−Ｋ吉草酸べタメタゾン適応量／耳介 − 500μｇ 1000μｇ 25μｇ表皮重量 110.9±68.6 52.4 ±40.1＊ 21.8±17.4＊＊ 21.0±19.9＊＊増加率（％）表中の各値は、平均±標準偏差を示す（ｎ＝６〜９）。対照群に対する有意差：＊；ｐ＜０．０５，＊＊；ｐ＜０．０１．

【００２３】表１から明らかなように、本化合物５０
０、１０００μｇ塗布群においては、表皮重量増加率を
それぞれ有意に５２．８％、８０．３％抑制した。これ
に対し、ステロイド系抗炎症剤である吉草酸べタメタゾ
ン２５μｇ塗布群においては、表皮重量増加率を有意に
８１．１％抑制し、本化合物１０００μｇ塗布群と同等
の抑制作用を示したが、副作用としてマウスの体重減少
が見られた。また、耳介腫脹率においても、図１から明
らかなように、本化合物は各時間において用量依存的に
抑制効果を示した。一方、吉草酸べタメタゾン２５μｇ
塗布群は、６時間後ではかなり強い抑制効果を示した
が、２４、４８時間後においては抑制効果が弱まり、本
化合物１０００μｇ塗布群の方が強い抑制効果を示し
た。以上のことから、本発明の製剤は、表皮増殖疾患の
代表的疾患である乾癬の治療に有用であることが判っ
た。

【００２４】［製剤実施例１］軟膏剤ＥＰＣ−Ｋ１．０ｇ親水軟膏全量１００ｇ以上の成分を常法により混合し、軟膏剤とする。

【００２５】［製剤実施例２］水性液剤ＥＰＣ−Ｋ０．５ｇグリセリン１．０ｇプロピレングリコール１．５ｇエタノール３０ｍｌ滅菌精製水全量１００ｍｌ以上の成分を常法により混合し、水性液剤とする。

【００２６】［製剤実施例３］ゲル化剤ＥＰＣ−Ｋ０．５ｇカルボキシビニルポリマー１．０ｇトリエタノールアミン適量エタノール３０ｍｌ滅菌精製水全量１００ｍｌｐＨ７．０以上の成分を常法により混合し、ゲル化剤とする。

【００２７】［製剤実施例４］内服錠ＥＰＣ−Ｋ１００ｍｇ乳糖７５ｍｇデンプン２０ｍｇポリエチレングリコール６０００５ｍｇ以上の成分を常法により混合し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。

【００２８】

【発明の効果】本発明の製剤は、乾癬、魚鱗癬、掌蹠膿
庖症、掌蹠角化症、毛孔性紅色粃糠斑などの表皮増殖疾
患治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】マウス尋常性乾癬モデルにおける、経時的な耳
介腫脹率を示すグラフである。横軸は時間（ｈｒｓ）を
示し、縦軸は腫脹率（％）を示す。

【符号の説明】

□：対照（メタノール）群 ●：ＥＰＣ−Ｋ５００μｇ群 ■：ＥＰＣ−Ｋ１０００μｇ群 △：吉草酸べタメタゾン２５μｇ群対照群に対する有意差：＊；ｐ＜０．０１．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 311/72 １０２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式【化１】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる表皮増殖疾患治療剤。
【請求項２】局所投与剤である請求項１記載の表皮増
殖疾患治療剤。
【請求項３】局所投与剤の剤型が軟膏剤、水性液剤ま
たはゲル化剤である請求項２記載の表皮増殖疾患治療
剤。
【請求項４】軟膏剤およびゲル化剤における上記化合
物またはその薬理学的に許容できる塩の濃度が０．０１
〜５（ｗ／ｗ）％である請求項３記載の表皮増殖疾患治
療剤。
【請求項５】水性液剤における上記化合物またはその
薬理学的に許容できる塩の濃度が０．０１〜５（ｗ／
ｖ）％である請求項３記載の表皮増殖疾患治療剤。