JPH0778011B2

JPH0778011B2 - 皮脂漏症を減少させる治療剤

Info

Publication number: JPH0778011B2
Application number: JP2060126A
Authority: JP
Inventors: マジョーニモラッティエマヌエラ
Original assignee: バイオリサーチエスピーエイ
Priority date: 1989-03-13
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1995-08-23
Anticipated expiration: 2010-08-23
Also published as: EP0387756A1; DE69005860D1; DK0387756T3; CA2012046C; IT8919737A0; KR900013969A; ATE99945T1; ZA901929B; EP0387756B1; CA2012046A1; US5753213A; IT1229477B; JPH0368520A; ES2062137T3; DE69005860T2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、頭皮皮脂漏症およびそれに関連するふけ様の
落屑並びに掻痒症を減少させる治療剤に関する。

皮脂漏症（皮脂生成の増加）は、無毛の真皮上で明白と
なり得るか（脂ぎった外観の表皮）、または毛を含む帯
域で明白となり得る非常に頻繁に遭遇する現象である。
特に、頭皮上では、皮脂漏症は、細毛体の感覚異常およ
び掻痒としばしば関連した皮脂腺症患性のふけ様の落屑
をよく伴う。毛は、光沢がでて、脂ぎってべとついてく
る。

抗ウイルス物質、細胞成長抑止剤および腫瘍発生組織変
態抑制剤としてMTAおよびSAMeを含む生成物類（product
class）の治療上の使用は、既に公知であり、たとえば
英国特許第1,555,991号のような文献に広く記載されて
いる。抗炎症薬、下熱薬、小板抗アグレガント（platel
et antiaggregant）および睡眠誘導物質としてのこの生
成物類の治療上の使用も、米国特許第4,454,122号およ
び同第4,373,097号に記載されているように公知であ
る。MTAおよびSAMeの製造方法の説明については前記の
特許を参照されたい。

皮脂漏症を減少させるMTAまたはSAMeの能力を確認する
証拠は現在までのところ存在しない。事実、MTAについ
ては皮膚科学分野で薬理学的活性は証明されていなく、
抑うつした患者に行なった臨床的研究｛マンテロM.（Ma
ntero M.）とパストリノP.（Pastorino P.）1976年）｝
においてSAMeで偶然観察された。事実、この研究での２
人の抑うつした患者は、乾せんにもかかっていて、非経
口SAMe治療後の皮膚シントマトロジー（cutaneous synt
omatology）のはっきりした後退を示した。しかしなが
ら乾せんに特徴的皮膚の疾患へのこの治療効果を公知の
抗うつ活性ではなく皮膚科学分野での可能性あるSAMe活
性に対しては確認していなかった。

事実、乾せんは、ある被験者で、精神身体の病因に帰さ
られることが知られている。

かゆみの症状については、妊娠中の胆汁うっ帯にかかっ
た婦人へのSAMeによる影響のいくつかの臨床試験｛フレ
ッザM.（Frezza M.）ら、1984年；ゴメズM.L.（Gomez
M.L.）ら、1987年｝は、胆汁の異常流出だけに関連する
ように思われる症状を緩和する該分子の能力を示した。
したがってSAMeの抗かゆみ効果は、その胆汁うっ帯活性
に帰せられねばならない。結論として、これらの３種の
研究は皮膚の過剰生成を特徴とする皮脂漏症の薬理学的
配合物での５′−デオキシ−５′−メチルチオアデノシ
ン、Ｓ−アデノシルメチオニンおよびこれらの塩の使用
に関連づけられるものではなく｛フイッツパトリックT.
B.およびバーンハードJ.D.皮膚病変の構造と診断の基礎
（フィッツパトリックT.B.,エイセンA.Z.,ウオルフK.フ
リードバーグI.M.オーステンK.F.編一般的薬剤の薬理
学、マグローヒル書籍社1987年第45頁）（Fitzpatrik
T.B.＆Bernhard J.D.The structure of skin lesions a
nd fundamental of diagnosis,In:Dermatology in Gene
ral Medicine,Edited by Fitzpatrik T.B.,Eisen A.Z.,
Wolff K.,Freedberg I.M.,Austen K.F.;McGraw−Hill B
ook Company,1987,p.45）｝、また、発生が胆汁の異常
流出の状態および肝臓の状態に依存しない種類のかゆみ
にかならずしも相互関係をつけられるものでもない。

しかしながら、皮脂漏症およびそれと関連するふけ様の
落屑並びに掻痒症を減少させるMTAおよびSAMeの頭皮活
性はこれまでに述べられていない。掻皮脂漏症およびそ
れと関連する発現（ふけ、痒症）の治療に、現在までに
多くの物質が使われてきたが、それらのほとんどは低い
治療効果を有しているのが判っている。最大の効果を証
明している組成物は、低能力グルココルチコステロイド
を含むローション剤であるが、これらの組成物は、長引
いたステロイド治療の間に現われる望ましくない副作用
（たとえば瘡様の発疹、皮膚萎縮症）のために管理が
明らかに困難である。

本発明の目的は、何ら否定的な副作用を誘発しないで、
頭皮皮質漏症およびそれに関連するふけ様の落屑並びに
掻痒症を実質的に減少させる医薬組成物の製造でのMT
A、SAMeおよびこれらの塩の使用および当該医薬組成物
に関する。

この点に関し、本発明に従いMTA、SAMeまたはこれらの
塩を有効成分として含む医薬組成物が、頭皮皮脂質漏症
およびそれに関連するふけ様の落屑並びに掻痒症を減少
させるのに効果的であることを本発明者らは驚くべきこ
とに見いだしたのである。

これら生成物の公知の薬理学的活性に基づいては予想で
きないこの驚くべき薬理学的活性は、多くの臨床的試験
により確かめられた。これらの臨床的試験のいくつかで
得られた結果は、本発明の目的と利点を説明するために
以下に報告する。

臨床試験１頭皮皮脂漏症およびふけ様落屑で悩んでいる50人の被験
者が、この臨床試験に参加した。21〜35歳の被験者をバ
ランスをとった２つの群にわけ、二重盲検無作為化計画
（double blind randomization scheme）に従って偽薬
または投与量600mg/日で経口投与したMTAで１ケ月治療
を行なった。

皮脂漏症での治療の効果は次のようにして評価した：頭皮に存在する皮脂量を測定するための脂肪測定計
（sebometer）｛型式SM810カレッジ＆クハザカ、コロ
ン、西独（mod.SM810 Courage ＆ Khazaka,Cologne,Wes
t Germany）｝による。

次に示すパラメーターを定量的に知るための視覚によ
る比較：毛と頭皮の脂肪のべたつき、ふけおよび掻痒
症。

脂肪測定計は、皮膚表面上に存在する皮脂量を測定する
装置であり、装置の不透明な窓が透明になればなるほ
ど、塗布した脂肪様物質の量が多いという原理に基づく
｛シェーファーとクーンブシイスによりアーキフフ
ァークリニシェウントエクスペリメンテルデタ
マロジイ−238、429、1970年（Schaefer and kuhn Buss
is in Arkiv fur Klinische und Experimentelle Derma
tologie 238,429,1970）に記載の方法｝。

装置センサーは、厚さ0.1mmの不透明なプラスチック材
料からなるストリップ（不透明な窓を代える）を含んで
いる。面積64mm²の使用中のストリップのその部分の下
には、センサーから約1mmだけストリップと共に突出す
るミラーがある。ばねをミラーに連結させて、調べてい
る皮膚のその部分に一定の圧力がかかるようにする。30
秒間、皮膚表面に対しこのように押圧されたストリップ
表面は、皮脂の吸収により、より透明となる。吸収され
た皮脂の量の増加と共に直線的に増加する窓の透明度を
光度計により測定する。皮脂値（sebometric value）
は、次式を用いて変換表によりμg/cm²に換算すること
ができる。

（ここでVS＝皮脂値、ｅ＝自然対数の底＝2.718であ
る）脂肪測定計により評価した皮脂漏症への経口投与MTAに
よる治療の効果は、第１図に図式的に示した。第１図で
は、０〜300の目盛の縦軸は、治療前の平均皮脂値（細
線の柱状図）と、MTAまたは偽薬で治療した被検者の１
ケ月後の平均皮脂値（太線の柱状図）を示している。星
印（＊）は、ベース値に対するｐ＜0.05の有意的な差を
示している。統計的分析は、分割分散（split−plot va
riance）により行なった。群および時間の間の比較は、
タキー試験（Tukey test）により行なった。

第１図から、MTAによる経口治療後の頭皮皮脂漏症にか
なりの有意的な減少があり、偽薬が効果のないことが判
る。

毛と頭皮の脂肪の存在の程度、ふけおよび掻痒症は、０
〜12の比較上の目盛（０は症状なし、12は最大を示す）
で定量的に示した。MTAおよび偽薬で治療した患者の群
に対するこれら３つのパラメータについての治療前（細
線の柱状図）および治療後（太線の柱状図）の平均値
を、平均±SD（mean±SD）としてそれぞれ第２、３およ
び４図に示した：星印（＊）は、ベース値に対するｐ＜
0.05の有意的な差を示している。統計的な分析は、分割
分散により行なった。群および時間の間の比較は、タキ
ー試験により行なった。

これら３つのパラメーターのそれぞれに対し、MTAによ
る経口治療後、明白で有意的な向上がある。

MTAおよびSAMeの異なる投与量、すなわち、MTA50mg（10
人の患者）、MTA100mg（10人の患者）、MTA200mg（10人
の患者）、MTA400mg（10人の患者）、MTA800mg（10人の
患者）、MTA1200mg（10人の患者）、MTA1600mg（10人の
患者）、SAMe50mg（10人の患者）、SAMe100mg（10人の
患者）、SAMe200mg（10人の患者）、SAMe400mg（10人の
患者）、SAMe800mg（10人の患者）、SAMe1200mg（10人
の患者）およびSAMe1600mg（10人の患者）を含む本発明
に従う経口医薬組成物を用いて同様な試験を行なったと
ころ、これらの投与量の有効成分を含む医薬組成物も、
当該パラメータの有意的な向上を示すことが判った。

臨床試験２頭皮皮脂漏症およびふけ様落屑で悩んでいる19〜33才の
50人の被験者が、この臨床試験に参加した。この被験者
を同数の２つの群に分け、二重盲検無作為化計画に従っ
て偽薬またはMTAを含む局所塗布用のローション剤で１
ケ月間治療した。

患者は、１日に２回、ローション剤または偽剤を局所的
に塗布するようにした。臨床試験の間、患者は、全部の
場合で同一の上等なシャンプーで１週間に１度、毛髪を
洗浄してよいものとした。

皮脂漏症を減少させる治療の効果は、次のようにして評
価した：頭皮に存在する皮脂量を測定するための脂肪測定計
（型式SM810カレッジ＆クハザカ、コロン、西独）によ
る。

次に示すパラメータを定量的に知るための視覚による
比較：毛と頭皮の脂肪のべたつき、ふけおよび掻痒症。

皮脂漏症に局所的に投与したMTAで治療した効果を脂肪
測定計で評価し、第５図に図式的に示した。第５図で
は、０〜300の目盛の縦軸は、治療前の平均皮脂値（細
線の柱状図）と、MTAまたは偽薬で治療した被験者の１
ケ月後の平均皮脂値（太線の柱状図）を示している。星
印は、ベース値に対するｐ＜0.05の有意的な差を示して
いる。統計的分析は、分割分散により行なった。群およ
び時間の間の比較はタキー試験により行なった。

第５図から、MTAによる局所治療後の頭皮皮脂漏症にか
なりの有意的な減少があり、偽薬が効果のないことが判
る。

毛と頭皮の脂肪の存在の程度、ふけおよび掻痒症は、０
〜12の比較上の目盛（０は症状なし、12は最大を示す）
で定量的に示した。MTAおよび偽薬で治療した患者の群
に対するこれら３つのパラメータについての治療前（細
線の柱状図）および治療後（太線の柱状図）の平均値を
平均±SDとしてそれぞれ第６、７および８図に示した：
星印は、ベース値に対するｐ＜0.05の有差的な差を示し
ている。統計的な分析は、分割分散により行なった。群
および時間の間の比較は、タキー試験により行なった。

これらの３つのパラメータのそれぞれに対し、MTAによ
る局所治療後、明白で有意的な向上がある。

MTAおよびSAMeの異なる投与量（有効成分含量はローシ
ョン剤の重量％として示した）、すなわちMTA0.1％（10
人の患者）、MTA1％（10人の患者）、MTA2％（10人の患
者）、MTA3％（10人の患者）、MTA4％（10人の患者）、
MTA5％（10人の患者）、SAMe0.4％（10人の患者）、SAM
e2％（10人の患者）、SAMe4％（10人の患者）およびSAM
e8％（10人の患者）を含む本発明に従う局所的医薬組成
物を用いて同様な試験を行なったところ、これらの投与
量の有効成分を含む医薬組成物も当該パラメータの有意
的な向上を示すことが判った。

結果として、全身系投与および局所的投与の両者に適す
る本発明に従う医薬組成物は、何ら否定的な副作用を誘
発することなく頭皮皮脂漏症およびそれに関連するふけ
様の落屑、脂肪のべとつき並びに掻痒症を有意的に減じ
得ることを示した。

また、本発明に従うMTAまたはSAMeまたはそれらの塩を
含むようにして得た医薬組成物は、経口投与したとき急
性毒性が実際的になく、またいずれの形態の投与での治
療投与量で毒性が実際的にないことも注目すべきであ
る。

本発明に従いMTAを含み、全身系投与に適する組成物
は、有効成分を50〜1600mgの量、好ましくは600〜1200m
gの量で、一方、局所投与に適する組成物は、有効成分
を0.1〜５重量％の量、好ましくは0.25〜２重量％の量
で、通常用いられる医薬用の添加物および賦形剤と組合
せて含むことができる。

本発明に従いSAMeを含み、全身系投与に適する組成物
は、有効成分を50〜1600mgの量、好ましくは600〜1200m
gの量で、一方、局所投与に適する組成物は、有効成分
を0.2〜16重量の量、好ましくは２〜８重量％の量で、
通常用いられる医薬用の添加物および賦形剤と組合せて
含むことができる。

本発明に従う医薬組成物のいくつかの例を限定すること
を目的としないものとして以下に示す。

例１ MTA50mgを含む錠剤錠剤１個は以下を含む： MTA硫酸塩（50mgのMTAに相当） 58.2mg 微晶質セルロース 37.8mg プレゼラチン化澱粉 151.2mg 沈降シリカ 0.3mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 例２ MTA100mgを含む錠剤錠剤１個は以下を含む： MTAアルコルビン酸塩（MTA100mgに相当） 159.3mg 微晶質セルロース 160.0mg ラクツロース100メッシュ 78.2mg 沈降シリカ 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 例３ MTA200mgを含む調節放出性（controlled−release）錠剤放出時間＝２時間錠剤１個は以下を含む： MTAくえん酸塩（200mgのMTAに相当） 329.3mg 二塩基性燐酸カルシウム二水和物 48.2mg ラクツロース100メッシュ 100.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 例４ MTA400mgを含む調節放出性錠剤放出時間＝２時間錠剤１個は以下を含む： MTA1,4−ブタンジスルホネート（MTA400mgに相当） 546.8mg 微晶質セルロース 150.0mg 二塩基性燐酸カルシウム二水和物 118.2mg カルボキシビニルポリマー 25.0mg グリセリルベヘネート 10.0mg 例５ MTA800mgを含有するサッシェサッシェ１つは以下を含む： MTA p−トルエンスルホネート（MTA800mgに相当） 1263.3mg フラクトース 1167.7mg ラクトース100メッシュ 500.0mg 沈降シリカ 6.0mg アスパルテーム 10.0mg フレーバー 50.0mg 水素化植物油 3.0mg 例６ SAMe200mgを含むガストロレジスタント錠剤（gastroresistant tablet）錠剤１個は以下を含む： SAMeスルフェートｐ−トルエンスルホネート（SAMeイオン200mgに相当） 384mg マンニット 150mg 沈降シリカ 10mg ステアリン酸マグネシウム 6mg セルロースアセトフタレート 15mg ジエチルフタレート 5mg 例７ SAMe400mgを含むガストロレジスタント錠剤錠剤１個は以下を含む： SAMe1,4−ブタンジスルホネート（SAMeイオン400mgに相当） 759.2mg 沈降シリカ 10.0mg 微晶質セルロース 125.8mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg セルロースアセトフタレート 26.2mg ジエチルフタレート 8.8mg 例８ SAMe200mgを含む注入可能な形態１瓶は、以下を含む： SAMeスルフェートｐ−トルエンスルホネート（SAMeイオン200mgに相当） 384mg マンニット 200mg Ｌ−リシン 300mg 水酸化ナトリウム 9mg 注入可能な配合物用に水を加えて全量で5mlとする例９ SAMe400mgを含む注入可能な形態１瓶は以下を含む： SAMe1,4−ブタンジスルホネート（SAMeイオン400mgに相当） 759.2mg Ｌ−リシン 323.0mg 水酸化ナトリウム 9.6mg 注入可能な配合物用に水を加えて全量で5mlとする例10 SAMe400mgを含む調節放出性の注入可能な形態１瓶は、以下を含む： SAMe1,4−ブタンジスルホネート（SAMeイオン400mgに相当） 759.2mg ポリエチレングリコール6000 100.0mg ヒドロキシエチルセルロース 10.0mg Ｌ−リシン 323.0mg 水酸化ナトリウム 9.6mg 注入可能な配合物用に水を加えて全量を5mlとする例11 MTA200mgを含む調節放出性の注入可能な形態１瓶は、以下を含む： MTA 200mg ポリソルベート80 10mg ポリエチレングリコール600 100mg 注入可能な配合物用に水を加えて全量を5mlとする例12 MTA400mgを含む調節放出性の坐薬坐薬１つは、以下を含む： MTA 400mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 70mg 半合成グリセリド 2530mg 例13 MTA600mgを含む経皮性系系１つは、以下を含む： MTA1,4−ブタンジスルホネート（MTA600mgに相当） 820.2mg グリセリン 1400.0mg ポリビニルアルコール 350.0mg ポリビニルピロリドン 175.0mg 精製水 1575.0mg 例14 SAMe600mgを含む経皮性系系１つは、以下を含む： SAMe1,4−ブタンジスルホネート（SAMeイオン600mgに相当） 1138.8mg 流動シリコーン 865.7mg 沈降シリカ 75.2mg 例15 MTA0.25％を含むローション剤 100mlが、以下を含む： MTAスルホネート（MTA0.25gに相当） 0.29g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.15g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.05g 精製水を加えて全量を100mlとする例16 MTA0.5％を含むローション剤 100mlが、以下を含む： MTA1,4−ブタンジスルホネート（MTA0.5gに相当） 0.68g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.15g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート精製水を加えて全量を100mlとする 0.05g 例17 MTA1％を含むローション剤 100mlが、以下を含む： MTAくえん酸塩（MTA1gに相当） 1.65g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.15g ピロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート精製水を加えて全量を100mlとする 0.05g 例18 MTA0.5％を含むスプレー溶液 100mlが、以下を含む： MTA1,4−ブタンジスルホネート（MTA0.5gに相当） 0.68g グリセリン 1.00g エチルアルコール 5.00g メチルｐ−フェノキシベンゾエート 0.15g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート精製水を加えて全量で100mlとする 0.05g 例19 SAMe8％を含むローション剤１瓶は、以下を含む： SAMeスルフェートｐ−トルエンスルホネート（SAMeイオン200mgに相当） 384.0mg メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 1.6mg 精製水を加えて全量で2.5mlとする例20 SAMe8％を含むローション剤１瓶は、以下を含む： SAMe1,4−ブタンジスルホネート（SAMeイオン200mgに相当） 379.6mg メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 1.6mg 精製水を加えて全量で2.5mlとする

【図面の簡単な説明】

第１図は、脂肪測定計により評価した皮脂漏症への経口
投与MTAによる治療の効果を示す。第2,3および４図は、MTAおよび偽薬で治療した患者の群
に対する３つのパラメータについての治療前（細線の柱
状図）および治療後（太線の柱状図）の平均値を平均±
SDとして示す。第５図は、皮脂漏症に局所的に投与したMTAで治療した
効果を脂肪測定計で評価して示してある。第6,7および８図は、MTAおよび偽薬で治療した患者の群
に対する３つのパラメータについての治療前（細線の柱
状図）および治療後（太線の柱状図）の平均値を平均±
SDとしてそれぞれ示してある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として５′−デオキシ−５′−メ
チルチオアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニンまたは
これらの医薬的に受け入れることのできる塩を含むこと
を特徴とする、頭皮皮質漏症およびそれに関連するふけ
様の落屑並びに掻痒症を減少させる治療剤。
【請求項２】経口投与に適する請求項１記載の治療剤。
【請求項３】非経口投与に適する請求項１記載の治療
剤。
【請求項４】有効成分含量が50〜1600mgである請求項２
または３記載の治療剤。
【請求項５】有効成分含量が600〜1200mgである請求項
４記載の治療剤。
【請求項６】局所投与に適している請求項１記載の治療
剤。
【請求項７】有効成分含量が、５′−デオキシ−５′−
メチルチオアデノシンの場合に溶液の0.1〜５重量％で
あり、Ｓ−アデノシルメチオニンの場合に溶液の0.2〜1
6重量％である請求項６記載の治療剤。
【請求項８】有効成分含量が、５′−デオキシ−５′−
メチルチオアデノシンの場合に溶液の0.25〜２重量％で
あり、Ｓ−アデノシルメチオニンの場合に溶液の２〜８
重量％である請求項７記載の治療剤。