JPH08311069A - エキソメチレンセファムの製造法 - Google Patents
エキソメチレンセファムの製造法Info
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- JPH08311069A JPH08311069A JP7117553A JP11755395A JPH08311069A JP H08311069 A JPH08311069 A JP H08311069A JP 7117553 A JP7117553 A JP 7117553A JP 11755395 A JP11755395 A JP 11755395A JP H08311069 A JPH08311069 A JP H08311069A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なセファロスポリン誘導体の重要な中間
体であるエキソメチレンセファムを製造する。 【構成】 ３−セフェムカルボン酸を出発原料とする一
般式(I)で表されるエキソメチレンセファムカルボン酸
エステルの製造法である。 【化１０】
体であるエキソメチレンセファムを製造する。 【構成】 ３−セフェムカルボン酸を出発原料とする一
般式(I)で表されるエキソメチレンセファムカルボン酸
エステルの製造法である。 【化１０】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式(II)で表される
３−セフェムカルボン酸を一般式(I)に示すエキソメチ
レンセファムカルボン酸エステルに変換する方法に関す
る。
３−セフェムカルボン酸を一般式(I)に示すエキソメチ
レンセファムカルボン酸エステルに変換する方法に関す
る。
【化２】
【０００２】
【従来の技術】前記の一般式(II)で表される３−セフェ
ムカルボン酸を一般式(III)で示される酸塩化物に変換
し、１〜５モルの第三級アミン塩基又は固体塩基及び１
〜10モルのエステル形成性アルコールを反応することに
よりセフェムカルボン酸エステルを形成することが知ら
れているが、J.Org.Chem.,35,2429(1970) や特開昭５０
−１３２７６に報告されているように、一般式(IV)
ムカルボン酸を一般式(III)で示される酸塩化物に変換
し、１〜５モルの第三級アミン塩基又は固体塩基及び１
〜10モルのエステル形成性アルコールを反応することに
よりセフェムカルボン酸エステルを形成することが知ら
れているが、J.Org.Chem.,35,2429(1970) や特開昭５０
−１３２７６に報告されているように、一般式(IV)
【化３】 （式中、Ｒは水素またはアミノ保護基であり、Ｒ’はエ
ステル形成性アルコールの残基を表す。）に示す２−セ
フェムカルボン酸エステエルが得られる。
ステル形成性アルコールの残基を表す。）に示す２−セ
フェムカルボン酸エステエルが得られる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】一般に、セファロスポ
リン誘導体の抗菌活性は３’位の化学修飾により高まる
ことが知られており、多くの誘導体が研究されている。
リン誘導体の抗菌活性は３’位の化学修飾により高まる
ことが知られており、多くの誘導体が研究されている。
【化４】 反応式１に示した様に、セファロスポリン誘導体の合成
において３’位の活性化が誘導体合成に重要であり、
３’位が活性化された化合物は、J. Am. Chem. Soc.,9
9,2822(1977) やUS4042585 やDE2324272 に報告されて
いるように容易に一般式(I)で示されるエキソメチレン
セファム骨格から導くことができる。ここで、ＸはＣ
ｌ、Ｂｒ等ハロゲン原子である。さらに、この化合物
は、周知の方法により求核剤と反応し、セファロスポリ
ン誘導体に変換できる。求核剤の例を下記に示す。
において３’位の活性化が誘導体合成に重要であり、
３’位が活性化された化合物は、J. Am. Chem. Soc.,9
9,2822(1977) やUS4042585 やDE2324272 に報告されて
いるように容易に一般式(I)で示されるエキソメチレン
セファム骨格から導くことができる。ここで、ＸはＣ
ｌ、Ｂｒ等ハロゲン原子である。さらに、この化合物
は、周知の方法により求核剤と反応し、セファロスポリ
ン誘導体に変換できる。求核剤の例を下記に示す。
【化５】 また、経口用セファロスポリン誘導体に見られるノル型
セファロスポリン誘導体は、反応式２に示す様に一般式
(I)で示されるエキソメチレンセファム骨格のオゾン酸
化により容易に合成することができる。
セファロスポリン誘導体は、反応式２に示す様に一般式
(I)で示されるエキソメチレンセファム骨格のオゾン酸
化により容易に合成することができる。
【化６】 この様に一般式(I)で示されるエキソメチレンセファム
は新規なセファロスポリン誘導体の重要な鍵中間体であ
る。本発明者らは、以上のような点に着目し、工業的実
施が容易で低コストのエキソメチレン骨格の新規な製造
法を検討した。
は新規なセファロスポリン誘導体の重要な鍵中間体であ
る。本発明者らは、以上のような点に着目し、工業的実
施が容易で低コストのエキソメチレン骨格の新規な製造
法を検討した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】J.Org.Chem.,35,2429(19
70) や特開昭５０−１３２７６に報告されているよう
に、一般式(II)で表される３−セフェムカルボン酸を一
般式(III)で示される酸塩化物に変換し、１〜５モルの
第三級アミン塩基又は固体塩基及び１〜10モルのエステ
ル形成性アルコールを反応することにより一般式(IV)に
示す２−セフェムカルボン酸エステルが得られてくる。
この一連の反応を反応式３に示した。
70) や特開昭５０−１３２７６に報告されているよう
に、一般式(II)で表される３−セフェムカルボン酸を一
般式(III)で示される酸塩化物に変換し、１〜５モルの
第三級アミン塩基又は固体塩基及び１〜10モルのエステ
ル形成性アルコールを反応することにより一般式(IV)に
示す２−セフェムカルボン酸エステルが得られてくる。
この一連の反応を反応式３に示した。
【化７】 （式中、Ｒは水素またはアミノ保護基であり、Ｒ’はエ
ステル形成性アルコールの残基を表す。） ここにおい
て、Ｒはペニシリン、セファロスポリンの分野で周知の
アミノ保護基であり、当方法のアミノ保護基は、例え
ば、ベンゾイル基、P-クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロ
ベンゾイル基、ｐ−ヒドロキシベンゾイル基、ｐ−メト
キシベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルグリ
シル基、及びアミノ基の保護されたフェニルグリシル
基、α- スルホフェニルアセチル基、α- ヒドロキシフ
ェニルアセチル基、α- カルバモイルフェニルアセチル
基、ｐ−クロロフェニルアセチル基、ｐ−クロロフェノ
キシアセチル基、ｐ−ブロモフェノキシアセチル基、ｐ
−メトキシフェノキシアセチル基、テトラゾリルアセチ
ル基、メルカプト置換フェニルアセチル基、2-アミノチ
アゾリルアセチル基、フリルアセチル基、チエニルアセ
チル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリクロロエトキ
シカルボニル基等があげられる。
ステル形成性アルコールの残基を表す。） ここにおい
て、Ｒはペニシリン、セファロスポリンの分野で周知の
アミノ保護基であり、当方法のアミノ保護基は、例え
ば、ベンゾイル基、P-クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロ
ベンゾイル基、ｐ−ヒドロキシベンゾイル基、ｐ−メト
キシベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルグリ
シル基、及びアミノ基の保護されたフェニルグリシル
基、α- スルホフェニルアセチル基、α- ヒドロキシフ
ェニルアセチル基、α- カルバモイルフェニルアセチル
基、ｐ−クロロフェニルアセチル基、ｐ−クロロフェノ
キシアセチル基、ｐ−ブロモフェノキシアセチル基、ｐ
−メトキシフェノキシアセチル基、テトラゾリルアセチ
ル基、メルカプト置換フェニルアセチル基、2-アミノチ
アゾリルアセチル基、フリルアセチル基、チエニルアセ
チル基、トリフェニルメチル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリクロロエトキ
シカルボニル基等があげられる。
【０００５】本反応は、ケテン中間体を通り進行するも
のと考えられているが、J.Org.Chem.,35,2429 (1970)や
特開昭５０−１３２７６に報告されている一般式(IV)に
示す２−セフェムカルボン酸エステエルが得られる場合
のケテン中間体は、反応式３に示されるケテン中間体
（１）である。しかし本発明者らは、一般式(II)で表さ
れる３−セフェムカルボン酸を一般式(III)で示される
酸塩化物に変換して第三級アミン塩基と反応する際、用
いる塩基によりケテン中間体（２）が生成し、エステル
形成性アルコールと反応することにより一般式(I)で示
すエキソメチレンセファムカルボン酸エステルが得られ
るものと考え、研究を重ねた結果、次の手段により解決
できることを見い出し、本発明を完成した。即ち本発明
は、次の２つの工程を結合することを特徴とするエキソ
メチレンセファムカルボン酸エステル(I)の製造法であ
る。 ａ）一般式(II)で表される３−セフェムカルボン酸を一
般式(III)で示される酸塩化物に変換する工程 ｂ）一般式(III)で示される酸塩化物に１〜５モルの塩
基及び１〜10モルのエステル形成性アルコールを反応す
ることにより一般式(I)で示すエキソメチレンセファム
カルボン酸エステルに変換する工程
のと考えられているが、J.Org.Chem.,35,2429 (1970)や
特開昭５０−１３２７６に報告されている一般式(IV)に
示す２−セフェムカルボン酸エステエルが得られる場合
のケテン中間体は、反応式３に示されるケテン中間体
（１）である。しかし本発明者らは、一般式(II)で表さ
れる３−セフェムカルボン酸を一般式(III)で示される
酸塩化物に変換して第三級アミン塩基と反応する際、用
いる塩基によりケテン中間体（２）が生成し、エステル
形成性アルコールと反応することにより一般式(I)で示
すエキソメチレンセファムカルボン酸エステルが得られ
るものと考え、研究を重ねた結果、次の手段により解決
できることを見い出し、本発明を完成した。即ち本発明
は、次の２つの工程を結合することを特徴とするエキソ
メチレンセファムカルボン酸エステル(I)の製造法であ
る。 ａ）一般式(II)で表される３−セフェムカルボン酸を一
般式(III)で示される酸塩化物に変換する工程 ｂ）一般式(III)で示される酸塩化物に１〜５モルの塩
基及び１〜10モルのエステル形成性アルコールを反応す
ることにより一般式(I)で示すエキソメチレンセファム
カルボン酸エステルに変換する工程
【化８】
【０００６】第１段階として一般式(II)で表される３−
セフェムカルボン酸を一般式(III)で示される酸塩化物
に変換する。カルボン酸の酸塩化物の変換は周知の方法
であり、用いる試薬は、ホスゲン、オキザリルクロリ
ド、三塩化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、及び
式(V)に示すビルスマイヤー試薬等である。さらにこれ
らの反応は、無水中性溶剤を用いるならば、反応は円滑
に進行することが知られている。
セフェムカルボン酸を一般式(III)で示される酸塩化物
に変換する。カルボン酸の酸塩化物の変換は周知の方法
であり、用いる試薬は、ホスゲン、オキザリルクロリ
ド、三塩化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、及び
式(V)に示すビルスマイヤー試薬等である。さらにこれ
らの反応は、無水中性溶剤を用いるならば、反応は円滑
に進行することが知られている。
【化９】
【０００７】第２段階として一般式(III)で示される塩
化物を反応液のまま、塩基及びエステル形成性アルコー
ルと処理する。用いる塩基の例として、第三級アミン又
は固体塩基が考えられる。第三級アミンの具体例として
はＮ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジ
ン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミン等が考えられるが、Ｎ−メチルピペリジンが最も望
ましい。又、固体塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化カリウムもしくはこれらの固体塩基とアルミナ担体あ
るいはこれらの固体塩基とモレキュラーシーブズ担体が
挙げられる。トリエチルアミンを用いると J.Org.Che
m.,35,2429(1970)や特開昭５０−１３２７６に報告され
ているように一般式(IV)に示す２−セフェムカルボン酸
エステルが主生成物となる。エステル形成性アルコール
として用いられるアルコールは脂肪族炭化水素やケイ素
に結合した水酸基を有するアルコールを意味し、この定
義は水酸基が脂肪族炭素原子やケイ素に結合している限
り、芳香環を含有するアルコールも含まれる。これらの
アルコールの例としては、メチルアルコール、エチルア
ルコール、ｔ−ブチルアルコール、アリルアルコール、
３−メチル−１−ブテン−３−オール、ベンジルアルコ
ール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ベンズヒドロ
ール、ｔ−ブチルジメチルシラノール等があげられる。
本発明において使用するアルコールは上記に限定される
ものではないが、エステルから対応する酸へ容易に変換
できるものであることが望ましい。また第１、第２、第
３級アルコールの反応性には差があり、第１、第２アル
コールでは２〜３当量が最適であり、第３級アルコール
では５〜１０当量が必要である。また用いる塩基は２〜
３当量が望ましく、この量より少ない場合は、不完全な
反応となる。この反応で用いる温度はアルコールの種類
によっても異なるが、−８０〜０℃が望ましい。これ以
上の温度では、エキソメチレンセファムエステルから３
−セフェムエステルへの異性化が起こり収率が低下す
る。又、この反応は無水溶媒中で行うことが望ましく、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が用い
られる。この際、少量のヘキサメチルホスホリックトリ
アミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等を添加すると収率が改善される。
化物を反応液のまま、塩基及びエステル形成性アルコー
ルと処理する。用いる塩基の例として、第三級アミン又
は固体塩基が考えられる。第三級アミンの具体例として
はＮ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジ
ン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミン等が考えられるが、Ｎ−メチルピペリジンが最も望
ましい。又、固体塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化カリウムもしくはこれらの固体塩基とアルミナ担体あ
るいはこれらの固体塩基とモレキュラーシーブズ担体が
挙げられる。トリエチルアミンを用いると J.Org.Che
m.,35,2429(1970)や特開昭５０−１３２７６に報告され
ているように一般式(IV)に示す２−セフェムカルボン酸
エステルが主生成物となる。エステル形成性アルコール
として用いられるアルコールは脂肪族炭化水素やケイ素
に結合した水酸基を有するアルコールを意味し、この定
義は水酸基が脂肪族炭素原子やケイ素に結合している限
り、芳香環を含有するアルコールも含まれる。これらの
アルコールの例としては、メチルアルコール、エチルア
ルコール、ｔ−ブチルアルコール、アリルアルコール、
３−メチル−１−ブテン−３−オール、ベンジルアルコ
ール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ベンズヒドロ
ール、ｔ−ブチルジメチルシラノール等があげられる。
本発明において使用するアルコールは上記に限定される
ものではないが、エステルから対応する酸へ容易に変換
できるものであることが望ましい。また第１、第２、第
３級アルコールの反応性には差があり、第１、第２アル
コールでは２〜３当量が最適であり、第３級アルコール
では５〜１０当量が必要である。また用いる塩基は２〜
３当量が望ましく、この量より少ない場合は、不完全な
反応となる。この反応で用いる温度はアルコールの種類
によっても異なるが、−８０〜０℃が望ましい。これ以
上の温度では、エキソメチレンセファムエステルから３
−セフェムエステルへの異性化が起こり収率が低下す
る。又、この反応は無水溶媒中で行うことが望ましく、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が用い
られる。この際、少量のヘキサメチルホスホリックトリ
アミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等を添加すると収率が改善される。
【０００８】
【発明の効果】本発明により、３−セフェムカルボン酸
を酸塩化物に導き、エステル化を行う際、用いる塩基に
より、新規なセファロスポリン誘導体の重要な鍵中間体
であるエキソメチレンセファムカルボン酸エステルを選
択的に工業的実施が可能で低コストで得ることが可能と
なった。
を酸塩化物に導き、エステル化を行う際、用いる塩基に
より、新規なセファロスポリン誘導体の重要な鍵中間体
であるエキソメチレンセファムカルボン酸エステルを選
択的に工業的実施が可能で低コストで得ることが可能と
なった。
【０００９】
【実施例】次に、本発明の代表的な実施例を挙げるが、
本発明がこれらのみに限定されることがないことはいう
までもない。
本発明がこれらのみに限定されることがないことはいう
までもない。
【００１０】実施例１７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン３０ｍｌに３５℃で五塩化リン１．２６ｇ
を溶解し、−４０℃に冷却した後７−フェニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２．
００ｇを加え、−４０℃で１．５時間攪拌する。反応液
を−６０℃に冷却し、ベンジルアルコール１．３２ｍｌ
を滴下し、続いてＮ−メチルピペリジン２．３２ｍｌを
約３０分で滴下する。−６０℃で１．５時間攪拌した後
酢酸５．０ｍｌを添加し、０℃まで昇温し、０．２５Ｎ
塩酸、水、２％炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後乾固すると３．２０ｇの
泡状固体が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフ
ィー、ＯＤＳクロマトグラフィーで精製し、１．３１ｇ
の白色固体を得た。ＮＭＲは、表題化合物の指示構造と
一致した。
ム−４−カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン３０ｍｌに３５℃で五塩化リン１．２６ｇ
を溶解し、−４０℃に冷却した後７−フェニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２．
００ｇを加え、−４０℃で１．５時間攪拌する。反応液
を−６０℃に冷却し、ベンジルアルコール１．３２ｍｌ
を滴下し、続いてＮ−メチルピペリジン２．３２ｍｌを
約３０分で滴下する。−６０℃で１．５時間攪拌した後
酢酸５．０ｍｌを添加し、０℃まで昇温し、０．２５Ｎ
塩酸、水、２％炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後乾固すると３．２０ｇの
泡状固体が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフ
ィー、ＯＤＳクロマトグラフィーで精製し、１．３１ｇ
の白色固体を得た。ＮＭＲは、表題化合物の指示構造と
一致した。
【００１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 3.15 (1H, d),
3.60(1H, d), 3.64(1H, d), 5.10(1H, s), 5.14(1H,
d), 5.20(1H, s), 5.22(1H, S), 5.35(1H, d), 5.65(1
H, q), 6.15(1H, b.d), 7.20〜7.40(10H,m)
3.60(1H, d), 3.64(1H, d), 5.10(1H, s), 5.14(1H,
d), 5.20(1H, s), 5.22(1H, S), 5.35(1H, d), 5.65(1
H, q), 6.15(1H, b.d), 7.20〜7.40(10H,m)
【００１２】実施例２７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン３０ｍｌにビルスマイヤー試薬（(V)）
１．１０ｇを加え−１５℃に冷却した後７−フェニルア
セトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸２．１２ｇを加え、−１５℃で１時間攪拌する。−６
０℃に冷却し、ベンジルアルコール１．４２ｍｌを滴下
した後Ｎ−メチルピペリジン２．３１ｇを約３０分で滴
下する。−６０℃で１時間攪拌した後実施例１と同様に
精製し、１．３４ｇの白色固体を得た。ＮＭＲは実施例
１に一致した。
ム−４−カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン３０ｍｌにビルスマイヤー試薬（(V)）
１．１０ｇを加え−１５℃に冷却した後７−フェニルア
セトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸２．１２ｇを加え、−１５℃で１時間攪拌する。−６
０℃に冷却し、ベンジルアルコール１．４２ｍｌを滴下
した後Ｎ−メチルピペリジン２．３１ｇを約３０分で滴
下する。−６０℃で１時間攪拌した後実施例１と同様に
精製し、１．３４ｇの白色固体を得た。ＮＭＲは実施例
１に一致した。
【００１３】実施例３７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸ベンジルエステル ２０ｍｌのベンゼン中、７−フェニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．５０ｇを
懸濁し、ジメチルホルムアミド４０μｌ、オキザリルク
ロリド０．７８ｍｌを加え、１０℃で２時間攪拌する。
赤色の反応液を乾固した後、塩化メチレン２０ｍｌに溶
解し−６０℃に冷却する。同温でベンジルアルコール
０．９９ｍｌを滴下し、続いてＮ−メチルピペリジン
１．６１ｍｌを約３０分で滴下する。−６０℃で１．５
時間攪拌した後、実施例１と同様に精製し０．８０ｇの
白色固体を得た。ＮＭＲは実施例１に一致した。
ム−４−カルボン酸ベンジルエステル ２０ｍｌのベンゼン中、７−フェニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１．５０ｇを
懸濁し、ジメチルホルムアミド４０μｌ、オキザリルク
ロリド０．７８ｍｌを加え、１０℃で２時間攪拌する。
赤色の反応液を乾固した後、塩化メチレン２０ｍｌに溶
解し−６０℃に冷却する。同温でベンジルアルコール
０．９９ｍｌを滴下し、続いてＮ−メチルピペリジン
１．６１ｍｌを約３０分で滴下する。−６０℃で１．５
時間攪拌した後、実施例１と同様に精製し０．８０ｇの
白色固体を得た。ＮＭＲは実施例１に一致した。
【００１４】実施例４７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ベンジルアルコールに代えてｐ−メトキシベンジルアル
コール１．５８ｍｌを用いる他は実施例２と同様に処理
し１．５９ｇの白色固体を得た。ＮＭＲは表題化合物の
指示構造と一致した。
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ベンジルアルコールに代えてｐ−メトキシベンジルアル
コール１．５８ｍｌを用いる他は実施例２と同様に処理
し１．５９ｇの白色固体を得た。ＮＭＲは表題化合物の
指示構造と一致した。
【００１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 3.15(1H, d), 3.
60(1H, d), 3.63(1H, d), 3.66(1H,d), 5.10(1H, s),
5.13(1H, d), 5.16(1H, d), 5.20(1H, s), 5.22(1H,
s), 5.35(1H, d), 5.65(1H, q), 6.10(1H, d), 7.20 〜
7.40(9H, m)
60(1H, d), 3.63(1H, d), 3.66(1H,d), 5.10(1H, s),
5.13(1H, d), 5.16(1H, d), 5.20(1H, s), 5.22(1H,
s), 5.35(1H, d), 5.65(1H, q), 6.10(1H, d), 7.20 〜
7.40(9H, m)
【００１６】実施例５７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル 塩化メチレンに代えて、テトラヒドロフランを溶媒に用
いる以外は実施例４と同様に処理し、１．５８ｇの白色
固体を得た。ＮＭＲは、実施例４に一致した。
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル 塩化メチレンに代えて、テトラヒドロフランを溶媒に用
いる以外は実施例４と同様に処理し、１．５８ｇの白色
固体を得た。ＮＭＲは、実施例４に一致した。
【００１７】実施例６７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル 酸塩化物調製後、反応液中にヘキサメチレンホスホリッ
クトリアミド３．３ｍｌを添加する以外は、実施例４と
同様に処理し、１．９２ｇの白色固体を得た。ＮＭＲ
は、実施例４に一致した。
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル 酸塩化物調製後、反応液中にヘキサメチレンホスホリッ
クトリアミド３．３ｍｌを添加する以外は、実施例４と
同様に処理し、１．９２ｇの白色固体を得た。ＮＭＲ
は、実施例４に一致した。
【００１８】実施例７７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 実施例２と同様に酸塩化物を調製した後、−６０℃に冷
却し、Ｎ−メチルピペリジン０．７７ｍｌを加え直ちに
−４５℃まで昇温する。−４５℃でＮ−メチルピペリジ
ン１．１２ｍｌ、ベンズヒドロール５．８３ｇの塩化メ
チレン溶液を約３０分で滴下する。このとき、系内の温
度は、−２５℃まで上昇した。５分後、酢酸５．０ｍｌ
を加え０℃まで昇温し、０．２５Ｎ 塩酸、水、２％炭
酸水素ナトリウム、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー、ＯＤＳ
クロマトグラフィーにより精製すると１．５３ｇの白色
固体を得た。
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 実施例２と同様に酸塩化物を調製した後、−６０℃に冷
却し、Ｎ−メチルピペリジン０．７７ｍｌを加え直ちに
−４５℃まで昇温する。−４５℃でＮ−メチルピペリジ
ン１．１２ｍｌ、ベンズヒドロール５．８３ｇの塩化メ
チレン溶液を約３０分で滴下する。このとき、系内の温
度は、−２５℃まで上昇した。５分後、酢酸５．０ｍｌ
を加え０℃まで昇温し、０．２５Ｎ 塩酸、水、２％炭
酸水素ナトリウム、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー、ＯＤＳ
クロマトグラフィーにより精製すると１．５３ｇの白色
固体を得た。
【００１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 3.10 1H(d),3.50
1H(d),3.64 1H(d),3.67 1H(d),5.15 1H(s), 5.25 1H
(s),5.30 1H(s),5.35 1H(d),5.70 1H(q),6.15 1H(d),
6.85 1H(s),7.20〜7.45 15H(m)
1H(d),3.64 1H(d),3.67 1H(d),5.15 1H(s), 5.25 1H
(s),5.30 1H(s),5.35 1H(d),5.70 1H(q),6.15 1H(d),
6.85 1H(s),7.20〜7.45 15H(m)
【００２０】実施例８７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸メチルエステル ベンジルアルコールに代えて、メタノール０．５２ｍｌ
を用い、メタノールとＮ−メチルピペリジンの混合液を
滴下する以外は、実施例２と同様に処理し、１．５１ｇ
の白色固体を得た。ＮＭＲは表題化合物の指示構造と一
致した。
ム−４−カルボン酸メチルエステル ベンジルアルコールに代えて、メタノール０．５２ｍｌ
を用い、メタノールとＮ−メチルピペリジンの混合液を
滴下する以外は、実施例２と同様に処理し、１．５１ｇ
の白色固体を得た。ＮＭＲは表題化合物の指示構造と一
致した。
【００２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 3.15(1H, d), 3.
67(1H, d), 3.63(1H, d), 3.66(1H,d), 3.75(3H, s),
5.07(1H, s), 5.19(1H, s), 5.21(1H, s), 5.40(1H,
d), 5.70(1H, q), 6.10(1H, d), 7.20〜7.40(5H, m)
67(1H, d), 3.63(1H, d), 3.66(1H,d), 3.75(3H, s),
5.07(1H, s), 5.19(1H, s), 5.21(1H, s), 5.40(1H,
d), 5.70(1H, q), 6.10(1H, d), 7.20〜7.40(5H, m)
【００２２】実施例９７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸アリルエステル ベンジルアルコールに代えて、アリルアルコール０．８
６ｍｌを用い、アリルアルコールとＮ−メチルピペリジ
ンの混合液を滴下する以外は、実施例２と同様に処理
し、１．７２ｇの白色固体を得た。ＮＭＲは、表題化合
物の指示構造と一致した。
ム−４−カルボン酸アリルエステル ベンジルアルコールに代えて、アリルアルコール０．８
６ｍｌを用い、アリルアルコールとＮ−メチルピペリジ
ンの混合液を滴下する以外は、実施例２と同様に処理
し、１．７２ｇの白色固体を得た。ＮＭＲは、表題化合
物の指示構造と一致した。
【００２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 3.15（1H，d),
3.66（1H，d), 3.64（1H, d), 3.68(1H, d), 4.62(1H,
d), 5.07(1H, s), 5.21(1H, s), 5.23(1H, s), 5.28(1
H, d), 5.31(1H, d), 5.39(1H, d), 5.69(1H, q), 5.89
(1H, m), 6.10(1H, d), 7.20〜7.40(5H, m),
3.66（1H，d), 3.64（1H, d), 3.68(1H, d), 4.62(1H,
d), 5.07(1H, s), 5.21(1H, s), 5.23(1H, s), 5.28(1
H, d), 5.31(1H, d), 5.39(1H, d), 5.69(1H, q), 5.89
(1H, m), 6.10(1H, d), 7.20〜7.40(5H, m),
【００２４】実施例１０７−フェニルアセトアミド−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボキン酸ｔ−ブチルエステル 実施例２と同様に酸塩化物を調製した後、−６０℃に冷
却し、Ｎ−メチルピペリジン０．７６ｍｌを加え、直ち
に−４０℃まで昇温する。−４０℃でＮ−メチルピペリ
ジン１．１５ｍｌ、ｔ−ブタノール６．０３ｍｌの塩化
メチレン溶液を約３０分で滴下する。このとき、系内の
温度は、−２５℃まで上昇した。５分後酢酸５．０ｍｌ
を加え、０℃まで昇温し、０．２５Ｎ 塩酸、水、２％
炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、乾固しシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製するとＲｆ値の異なる２種類の白色固体が得ら
れた。Ｒｆ値の大きい方の固体をＯＤＳクロマトグラフ
ィーにより再精製し、１．０３ｇの白色固体を得た。Ｎ
ＭＲは、表題化合物の指示構造と一致した。
ム−４−カルボキン酸ｔ−ブチルエステル 実施例２と同様に酸塩化物を調製した後、−６０℃に冷
却し、Ｎ−メチルピペリジン０．７６ｍｌを加え、直ち
に−４０℃まで昇温する。−４０℃でＮ−メチルピペリ
ジン１．１５ｍｌ、ｔ−ブタノール６．０３ｍｌの塩化
メチレン溶液を約３０分で滴下する。このとき、系内の
温度は、−２５℃まで上昇した。５分後酢酸５．０ｍｌ
を加え、０℃まで昇温し、０．２５Ｎ 塩酸、水、２％
炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、乾固しシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製するとＲｆ値の異なる２種類の白色固体が得ら
れた。Ｒｆ値の大きい方の固体をＯＤＳクロマトグラフ
ィーにより再精製し、１．０３ｇの白色固体を得た。Ｎ
ＭＲは、表題化合物の指示構造と一致した。
【００２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.45(9H, s), 3.
15(1H, d), 3.65(1H, d), 3.60(1H,d), 3.65(1H, d),
4.92(1H, s), 5.20(2H, s), 5.40(1H, d), 5.70(1H,
q), 6.12(1H, d), 7.20 〜7.40(5H, m) Ｒｆ値の小さい白色固体０．４４ｇのＮＭＲは、上記エ
キソメチレンセファムの４位エピマーの指示構造を示し
た。
15(1H, d), 3.65(1H, d), 3.60(1H,d), 3.65(1H, d),
4.92(1H, s), 5.20(2H, s), 5.40(1H, d), 5.70(1H,
q), 6.12(1H, d), 7.20 〜7.40(5H, m) Ｒｆ値の小さい白色固体０．４４ｇのＮＭＲは、上記エ
キソメチレンセファムの４位エピマーの指示構造を示し
た。
【００２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.42(9H, s), 3.
30(1H, d), 3.65(1H, d), 3.66(1H,d), 3.67(1H, d),
4.57(1H, s), 4.95(1H, d), 5.32(1H, s), 5.34(1H,
s), 5.45(1H, q), 6.30(1H, d), 7.20〜7.40(5H, m)
30(1H, d), 3.65(1H, d), 3.66(1H,d), 3.67(1H, d),
4.57(1H, s), 4.95(1H, d), 5.32(1H, s), 5.34(1H,
s), 5.45(1H, q), 6.30(1H, d), 7.20〜7.40(5H, m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村井 安 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株式 会社薬品技術研究所内 (72)発明者 飯沼 勝春 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株式 会社薬品技術研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式(I)で表されるエキソメチレンセ
ファムカルボン酸エステルの製造法であって、 ａ）一般式(II)で表される３−セフェムカルボン酸を一
般式(III)で示される酸塩化物に変換する工程 ｂ）一般式(III)で示される酸塩化物に１〜５モルの塩
基及び１〜10モルのエステル形成性アルコールを反応す
ることにより一般式(I)で示すエキソメチレンセファム
カルボン酸エステルに変換する工程を特徴とする製造
法。 【化１】 （式中、Ｒは水素またはアミノ保護基であり、Ｒ’はエ
ステル形成性アルコールの残基を表す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7117553A JPH08311069A (ja) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | エキソメチレンセファムの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7117553A JPH08311069A (ja) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | エキソメチレンセファムの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08311069A true JPH08311069A (ja) | 1996-11-26 |
Family
ID=14714669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7117553A Pending JPH08311069A (ja) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | エキソメチレンセファムの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08311069A (ja) |
-
1995
- 1995-05-16 JP JP7117553A patent/JPH08311069A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051108 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060307 |