JPS645598B2

JPS645598B2 -

Info

Publication number: JPS645598B2
Application number: JP57233967A
Authority: JP
Inventors: Jooji Miketeitsushu Ronarudo; Shigeru Yamabe; Motoaki Tanaka; Akira Kajitani; Tomio Yamazaki; Naofumi Ishida
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-12-24
Filing date: 1982-12-24
Publication date: 1989-01-31
Also published as: JPS59118790A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
に関する。本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式
（）で表わされる。（式中R₁は低級アルキル基を示す。）本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
は、いずれも新規化合物であり、之等はβ−ラク
タマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害
剤として有用である。市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素、によるものである。従つて前記β−ラクタム
系抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−
ラクタマーゼの作用をなくするかまたはその作用
を最小に抑えることが必要である。このβ−ラク
タマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラク
タマーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物
質と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌
活性を上昇させることができる。本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その医薬として許容される塩及び生体内で加
水分解され上記誘導体を与えるエステルが、β−
ラクタマーゼに対してすぐれた阻害効果を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至つた。本発明化合物を表わす前記一般式（）におい
てR₁で示される低級アルキル基としては、炭素
数１〜６の低級アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を挙げることができる。また前
記一般式（）で表わされる本発明化合物の医薬
として許容される塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、
ジエタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニ
ン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム
塩等が例示される。更に前記一般式（）で表わ
される本発明化合物の生体内で加水分解されるエ
ステルとしては、生体内で容易に加水分解されて
対応する遊離の酸即ち一般式（）で表わされる
化合物に変換され、且つ医薬として許容される各
種のエステルを包含する。之等エステルを構成す
るエステル残基としては、通常のβ−ラクタム系
抗生物質におけるそれらと同様のものをいずれも
例示できる。その代表例としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert−ブ
チル基等の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基；
アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、プロ
ピオニルオキシブチル基、ビバロイルオキシメチ
ル基、ピバロイルオキシプロピル基、ベンゾイル
オキシエチル基、ベンジルカルボニルオキシメチ
ル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル基
等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル
基、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル基等
のアルコキシアルキル基；３−フタリジル基、４
−クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−
４−イル基等のラクトン及び置換又は非置換フエ
ニル基；その他（２−オキソ−１，３−ジオキソ
デン−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−フエニル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソデン−４−イル）メチル基等が例示され
る。これらのエステル残基のうちでは、ピバロイ
ルオキシメチル基、３−フタリジル基、４−クロ
トノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イ
ル基及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソデン−４−イル）メチル基等が好ましい。本発明化合物と併用され得る抗生物質として
は、通常のペニシリン類例えばアンピシリン、ア
モキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシ
リナム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカ
ルシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メゾロ
シリン等及び之等の塩類並びにセフアロスポリン
類例えばセフアロリジン、セフアロチン、セフア
ピリン、セフアセトリル、セフアゾリン、セフア
レキシン、セフアラジン等及びこれらの塩類等の
各種グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌
作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例示できる。本発明のペニシリン誘導体（）は、例えば下
記反応工程式に示す方法に従い製造することがで
きる。（式中R₁は前記と同一の意味を示し、R₂はペニ
シリンカルボキシル保護基を示す。）上記においてR₂で示されるペニシリンカルボ
キシル保護基は、通常公知のものでよく、その代
表例は、特開昭49−81380号公報及びエツチ・イ
ー・フライン編セフアロスポリンアンドペニ
シリンズ、ケミストリーアンドバイオロジー
（1972年アカデミツクプレス発行）に記載されて
いる。具体的には、例えばエチル、プロピル、
tert−ブチル、トリクロロエチル等の置換又は非
置換アルキル基；ベンジル、ジフエニルメチル、
ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラルキ
ル基；アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチ
ル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル
等のアルコキシアルキル基；その他テトラヒドロ
ピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルジク
ロロシラン、トリクロロシラン等が例示される。上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。＜Ａ工程＞一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と一般式（）で表わされるアセチレン誘導体と
を反応させることにり、一般式（−ａ）で表わ
される化合物を得る。本反応は一般式（）で表
わされるペニシラン酸誘導体を、適当な溶媒中で
該誘導体１モルに対して約１〜50倍モル当量、好
ましくは約１〜10倍モル当量の一般式（）のア
セチレン誘導体と反応させることにより行なわれ
る。また溶媒としては反応に影響を与えないもの
であれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、あるいは
アセトン等の極性溶媒を使用できる。反応は50℃
から溶媒の沸点付近までの温度、あるいは封管
中、200℃以下の温度で行なうのがよく、該反応
は通常約２〜72時間で完結する。かくして得られ
る一般式（−ａ）で表わされる化合物は、その
有するR₂で示されるペニシリンカルボキシル保
護基の種類によつて、本発明の目的物、即ち一般
式（）で表わされるペニシリン誘導体の生体内
で加水分解されるエステルである場合もあるが、
より好ましくは通常引き続きＢ工程に示す如き脱
エステル反応を行なつて、本発明の一般式（）
で表わされるペニシリン誘導体とし、次いで必要
に応じ常法に従い医薬として許容される塩又は生
体内で加水分解されるエステルに変換される。ま
た上記一般式（−ａ）の化合物は、これを直接
常法に従いエステル変換反応又は塩形成反応に供
することにより、生体内で加水分解されるエステ
ル又は医薬として許容される塩とすることもでき
る。前記Ａ工程において出発原料である一般式
（）で表わされる化合物は文献未記載の新規化
合物であり、この化合物は例えば後記参考例に示
す方法により合成することができる。＜Ｂ工程＞一般式（−ａ）で表わされる化合物を、Ａ工
程の反応系より単離するか或いは単離しないで、
脱エステル反応に供し、一般式（）で表わされ
るペニシリン誘導体を得る。脱エステルの方法としては、カルボキシ保護基
をカルボキシ基に導く通常の還元、加水分解等の
すべての脱離方法が適用できる。例えばカルボキ
シ保護基が活性エステルである場合には、通常の
加水分解条件下ではもちろんのこと、水と接触さ
せる程度の緩和な加水分解条件で反応が進行する
場合が多い。カルボキシ保護基がトリクロロエチ
ルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフエニルメ
チル等である場合には、還元による方法が、また
カルボキシ保護基が４−メトキシベンジル、tert
−ブチル、トリチルジフエニルメチル、メトキシ
メチル、テトラヒドロピラニル等である場合に
は、酸による方法が夫々有利に採用される。ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜
鉛アマルガム等の金属及び（または）塩化クロ
ム、酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸
とを用いる方法あるいは接触還元による方法がそ
の代表例としてあげられる。上記接触還元による
場合、触媒としてはたとえば白金、酸化白金、パ
ラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭
素、酸化ニツケル、ラネ−ニツケル等が例示され
る。溶媒としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないがメタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢
酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒を好適に使用できる。また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン等のこの反応
に悪影響を与えない溶媒を使用して実施すること
も可能である。かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式
（）で示されるペニシリン誘導体は、通常の当
分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エステ
ル化反応に従つて、医薬として許容される塩及び
生体内で加水分解されるエステルに変換すること
ができる。またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（）で示さ
れるペニシリン誘導体を、３−ハロゲン化フタリ
ド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロ
ゲン化−γ−ブチロラクトン等でアルキル化する
ことができる。ここで上記ハロゲン化物における
ハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用さ
れる。該反応は一般式（）で示されるペニシリ
ン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約
等モル量のハロゲン化物を加えることによつて行
なわれる。反応温度は通常約０〜100℃、好まし
くは約15〜35℃とするのが良い。本エステル化反
応で用いられるペニシリン誘導体の塩としては、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩及びト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン塩を
例示することができる。反応完了後、従来公知の
方法により、目的物を容易に単離することができ
る。本発明の前記一般式（）で表わされるペニシ
リン誘導体、その医薬として許容される塩及び生
体内で加水分解されるエステルは、更に必要に応
じて再結晶法、薄層クロマトグラフイー、カラム
クロマトグラフイーなどにより精製することがで
きる。次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的
に説明する。参考例１ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製法 2β−クロルメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル5.13ｇのジメ
チルホルムアミド溶液155ml中に、アジ化ナトリ
ウム5.00ｇの水溶液53mlを加え、室温で４時間撹
拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、4.87ｇの油状物質を得
た（収率93％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） vmax（cm^-1）＝2120、1812、1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.30（3H、ｓ）、3.25（2H、ｍ）、
3.42（1H、ｄ）、3.63（1H、ｄ）、4.75（1H、
ｓ）、4.76（1H、ｍ）、7.00（1H、ｓ）、7.40
（10H、ｓ）参考例２ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル7.03ｇを40ml
の水と240mlの酢酸に溶解し、6.02ｇの過マンガ
ン酸カリウムを１時間以上かけて加え、室温にて
さらに2.5時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え
て、生じた沈殿物を取、水洗した。これを酢酸
エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮して、目
的とする化合物5.48ｇを得た（収率72％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） vmax（cm^-1）＝2120、1812、1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.18（3H、ｓ）、3.50（2H、ｄ）、
3.72（1H、ｄ）、3.93（1H、ｄ）、4.60（1H、
ｍ）、4.65（1H、ｓ）、7.00（1H、ｓ）、7.36
（10H、ｓ）参考例３ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの製
造参考例１と同様にして合成した。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝2120、1798、1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.40（3H、ｓ）、3.12（1H、dd）、
3.50（2H、ｓ）、3.62（1H、dd）、4.83（1H、
ｓ）、5.29（2H、ｓ）、5.36（1H、dd）、7.56
（2H、ｄ）、8.26（2H、ｄ）参考例４ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造参考例２と同様にして合成した。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝2120、1770 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.42（3H、ｓ）、3.45〜3.60（2H、
ｍ）、3.75（1H、ｄ）、3.96（1H、ｄ）、4.56〜
4.75（1H、ｍ）、4.64（1H、ｓ）、5.33（2H、
ｓ）、7.56（2H、ｄ）、8.26（2H、ｄ）実施例１ 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドｐ−ニトロベンジルエステル及び2β−（５
−エトキシカルボニル−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ
−ニトロベンジルエステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベ
ンジルエステル2.1ｇとプロピオール酸エチル
0.63ｇを62mlのベンゼン中、窒素雰囲気下、37時
間還流撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムにて溶出し、第一溶出物として不定晶の
2β−（５−エトキシカルボニル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル0.7ｇを得た（収率
27％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1795、1755、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.39（3H、ｓ）、1.39（3H、ｔ）、
3.48〜3.60（2H、ｍ）、4.39（2H、ｑ）、4.58〜
4.70（1H、ｍ）、5.11（1H、ｓ）、5.14（1H、
ｄ）、5.25（1H、ｄ）、5.31（1H、ｄ）、5.56
（1H、ｄ）、7.54（2H、ｄ）、8.09（1H、ｓ）、
8.25（2H、ｄ）次に第二溶出物として不定晶の2β−（４−エト
キシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１
−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カル
ボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジ
ルエステル1.6ｇを得た（収率62％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1800、1760（sh）、1733 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.34（3H、ｓ）、1.41（3H、ｔ）、
3.50〜3.65（2H、ｍ）、4.42（2H、ｑ）、4.60〜
4.75（2H、ｍ）、5.09（2H、ｓ）、5.36（2H、
ｓ）、7.59（2H、ｄ）、8.28（2H、ｄ）、8.30
（1H、ｓ）実施例２ 2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドｐ−ニトロベンジルエステル及び2β−
（５−メトキシカルボニル−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラ
ムにて溶出分離した。第１溶出物として不定晶の
2β−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステルを得た（収率26％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1795、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.39（3H、ｓ）、3.45〜3.60（2H、
ｍ）、3.94（3H、ｓ）、4.58〜4.70（1H、ｍ）、
5.09（1H、ｓ）、5.10〜5.64（4H、ｍ）、7.54
（2H、ｄ）、8.10（1H、ｓ）、8.25（2H、ｄ）第２溶出物として不定晶の2β−（４−メトキシ
カルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン
酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエ
ステルを得た（収率61％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1798、1730 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.33（3H、ｓ）、3.48〜3.68（2H、
ｍ）、3.96（3H、ｓ）、4.56〜4.76（2H、ｍ）、
5.09（2H、ｓ）、5.36（2H、ｓ）、7.60（2H、
ｄ）、8.28（2H、ｄ）、8.30（1H、ｓ）実施例３ 2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドベンズヒドリルエステル及び2β−（５−
メトキシカルボニル−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸−１，１−ジオキシドベン
ズヒドリルエステルの製造実施例１と同様にして合成し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて溶出分離した。第１溶
出物として2β−（５−メトキシカルボニル−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジ
オキシドベンズヒドリルエステルを得た（収率
18％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1800、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.20（3H、ｓ）、3.44〜3.58（2H、
ｍ）、3.91（3H、ｓ）、4.50〜4.65（1H、ｍ）、
5.24（1H、ｄ）、5.25（1H、ｓ）、5.45（1H、
ｄ）、6.91（1H、ｓ）、7.20〜7.40（10H、ｍ）、
8.08（1H、ｓ）第２溶出物として2β−（４−メトキシカルボニ
ル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，
１−ジオキシドベンズヒドリルエステルを得た
（収率60％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1803、1727 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.05（3H、ｓ）、3.48〜3.62（2H、
ｍ）、3.95（3H、ｓ）、4.55〜4.75（2H、ｍ）、
5.11（2H、bs）、7.02（1H、ｓ）、7.20〜7.50
（10H、ｍ）、8.25（1H、ｓ）実施例４ 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩の製造 15mlの酢酸エチル及び15mlの水に2β−（４−エ
トキシカルボニル−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）メチル−2α−メチムペナム−3α−カ
ルボン酸−１，１−ジオキシドｐ−ニトロベン
ジルエステル340mg、10％パラジウム炭素60mg及
び炭酸水素ナトリウム110mgを用いて低圧下、室
温にて水素添加を行つた。水素吸収が認められな
くなつた後反応液を過し、水層を分取し、ベン
ゼンにて洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、MCIゲ
ルCHP20P（三菱化成社製）を用いたカラムクロ
マトグラフイーに付し、水−10％アセトン水にて
グラジエント展開した。得られた展開液を凍結乾
燥し、目的化合物である白色粉末の200mgを得た
（収率76％）。この白色粉末は181℃以上で分解し
た。以下これを化合物３と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1782、1720 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.39（3H、ｔ）、1.46（3H、ｓ）、
3.45（1H、dd）、3.72（1H、dd）、4.44（2H、
ｑ）、4.50（1H、ｓ）、4.96〜5.10（1H、ｍ）、
5.18（1H、ｄ）、5.42（1H、ｄ）、8.72（1H、
ｓ）実施例５ 2β−（５−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩の製造実施例４と同様にして2β−（５−エトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル0.34ｇから目的化合物である白色粉末の220mg
を得た（収率83％）。この白色粉末は180℃以上で分解した。以下こ
れを化合物４と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1788、1736 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.39（3H、ｔ）、1.43（3H、ｓ）、
3.40（1H、dd）、3.71（1H、dd）、4.46（2H、
ｑ）、4.57（1H、ｓ）、4.95〜5.05（1H、ｍ）、
5.40（1H、ｄ）、5.82（1H、ｄ）、8.34（1H、
ｓ）実施例６ 2β−（４−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩の製造実施例４と同様にして2β−（４−メトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステル
0.3ｇから目的化合物である白色粉末の0.18ｇを
得た（収リ率78％）。この白色粉末は184℃以上で分解した。以下こ
れを化合物１と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1782、1730 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.46（3H、ｓ）、3.45（1H、dd）、
3.73（1H、dd）、3.97（3H、ｓ）、4.50（1H、
ｓ）、4.81（2H、ｓ）、4.98〜5.10（1H、ｍ）、
5.18（1H、ｄ）、5.42（1H、ｄ）、8.72（1H、
ｓ）実施例７ 2β−（５−メトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドナトリウム塩の製造実施例４と同様にして2β−（５−メトキシカル
ボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−
１，１−ジオキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル0.3ｇから目的化合物である白色粉末の0.19ｇ
を得た（収率82％）。この白色粉末は180℃以上で分解した。以下こ
れを化合物２と呼ぶ。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1））＝1778、1730 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.41（3H、ｓ）、3.41（1H、dd）、
3.71（1H、dd）、3.98（3H、ｓ）、4.56（1H、
ｓ）、4.95〜5.08（1H、ｍ）、5.40（1H、ｄ）、
5.83（1H、ｄ）、8.34（1H、ｓ）実施例８ 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドの製造 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
ｐ−ニトロベンジルエステル4.2ｇ、炭酸水素
ナトリウム1.4ｇ及び10％パラジウム炭素800mg
を、酢酸エチル100ml及び水100ml中に加え、室温
下３気圧で水素添加した。水素吸収が認められな
くなつた後反応液を過し、水層を分取、ベンゼ
ンにて洗浄した。水層を塩酸でPH１〜２とし、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して無定形晶の目的化合物3.0
ｇを得た（収率97％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1798、1726 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ（ppm）＝1.31（3H、ｔ）、1.42（3H、ｓ）、３，
31（1H、dd）、3.73（1H、dd）、4.32（2H、
ｑ）、4.75〜5.38（4H、ｍ）、8.76（1H、ｓ）実施例９ 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドクロルメチルエステルの製造 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
2.4ｇに、ジクロルメタン13.5ml及び水13.5ml中、
撹拌下、10℃以下で、炭酸水素ナトリウム2.2ｇ
及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.2ｇを
加え、次に同温度でクロルスルホン酸クロルメチ
ルエステル1.25ｇを滴下し、その後室温で30分撹
拌した。有機層を分取し、一度水洗後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製して
無定形晶の目的化合物2.2ｇを得た（収率81％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1798、1723 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.42（3H、ｔ）、1.48（3H、ｓ）、
3.52〜3.65（2H、ｍ）、4.36（2H、ｑ）、4.60〜
4.78（2H、ｍ）、5.10（2H、ｓ）、5.73（1H、
ｄ）、5.90（1H、ｄ）、8.31（1H、ｓ）実施例 10 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチル−2α−メチ
ルペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキ
シドヨードメチルエステルの製造 2β−（４−エトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−2α−メチル
ペナム−3α−カルボン酸−１，１−ジオキシド
クロルメチルエステル1.73ｇとヨウ化ナトリウ
ム1.3ｇとを、アセトン3.4ｍ中、18時間、室温で
撹拌した。次に反応混合物に水2.9mlを加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液にてPH７〜８とした。水
2.9mlを再度加えた後、0.5Mチオ硫酸ナトリウム
水溶液にて脱色させて、ジクロルメタンより抽出
し、水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶
媒を留去し、無定形晶の目的化合物1.9ｇを得た
（収率90％）。赤外吸収スペクトル（KBr） vmax（cm^-1）＝1798、1725 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.42（3H、ｔ）、1.49（3H、ｓ）、
3.52〜3.68（2H、ｍ）、4.43（2H、ｑ）、4.59〜
4.78（2H、ｍ）、5.09（2H、ｓ）、5.96（1H、
ｄ）、6.07（1H、ｄ）、8.32（1H、ｓ）以下上記各実施例で得た本発明化合物（化合物
１〜化合物４）につき行なつたβ−ラクタマーゼ
阻害活性試験につき詳述する。 β−ラクタマーゼ阻害活性試験本発明化合物のバチルス属来由ペニシリナーゼ
（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペニ
シリンＧを基質としてミクロヨード法〔蛋白質核
酸酵素第23巻、第５号、第391−400頁、1978年参
照〕により測定した。結果を表１に示す。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は低級アルキル基を示す。）で表わされるペニシリン誘導体、その医薬として
許容される塩及び生体内で加水分解されるエステ
ル。