JPH083160A - Method for separating and purifying 6-(1-h-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-(1h,4h)-quinoxalinedione hydrochloride or sulfate - Google Patents
Method for separating and purifying 6-(1-h-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-(1h,4h)-quinoxalinedione hydrochloride or sulfateInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は，医薬品原体叉は医薬品
用中間体の分離精製法に関する。更に詳しくは６−（１
−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３
−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸
塩の分離精製法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for separating and purifying a drug substance or a drug intermediate. More specifically, 6- (1
-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3
The present invention relates to a method for separating and purifying-(1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate or hydrochloride.
【０００２】[0002]
【従来の技術】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩又は塩酸塩は医薬品原体叉は医薬品
用中間体として有用である。６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンは国際公開特許ＷＯ９２／０７８
４７に記載された化合物である。しかし６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの硫酸塩又は塩酸塩の
分離精製法の記載は同特許には見られない。なお，６−
（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの精製法
についてＷＯ９２／０７８４７にはＤＭＦと水の混合溶
媒から再結晶する方法が記載されている。2. Description of the Related Art The sulfate or hydrochloride of 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione is a drug substance or drug. It is useful as an intermediate for use. 6- (1-H-imidazo-
L-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H)
-Quinoxalinedione is an International Patent Publication WO92 / 078
The compound described in 47. But 6- (1-H-
Imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1
No description of a method for separating and purifying a sulfate or hydrochloride of (H, 4H) -quinoxalinedione is found in the patent. 6-
(1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-
Regarding the purification method of 2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione, WO92 / 07847 describes a method of recrystallization from a mixed solvent of DMF and water.
【０００３】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオンは６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンをニトロ
化することにより得られるが、６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンのニトロ化を行うと，７０〜８０％の７−ニ
トロ化物，２０〜３０％の８−ニトロ化物の混合物が生
成する。これを従来の方法に従い，ＤＭＦと水の混合溶
媒により精製分離しようとすると，８−ニトロ化物の溶
解度が低いため，非常に多量の不溶物を熱濾過により分
離する必要があり，精製効率が低いばかりでなく操作も
困難であり，溶媒の回収等の問題もある。6- (1-H-imidazol-1-yl)
-7-Nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione is 6- (1-H-imidazol-1-yl)-
Obtained by nitration of 2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione, which is 6- (1-H-imidazol-1-yl) -2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione Nitration yields a mixture of 70-80% 7-nitride, 20-30% 8-nitride. If it is attempted to purify and separate this using a mixed solvent of DMF and water according to the conventional method, the solubility of 8-nitride is low, so it is necessary to separate a very large amount of insoluble matter by hot filtration, and the purification efficiency is low. Not only is the operation difficult, but there are also problems such as solvent recovery.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンをその異性体混合物から簡便
な方法により分離精製する方法の確立が望まれている。SUMMARY OF THE INVENTION 6- (1-H-Imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4)
It has been desired to establish a method for separating and purifying (H) -quinoxalinedione from its isomer mixture by a simple method.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは，前記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンについてはそれらの硫酸塩叉
は塩酸塩の水に対する溶解度に大きな差異があることを
見い出し本発明を完成するに到ったものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4
H) -quinoxalinedione and 6- (1-H-imidazol-1-yl) -8-nitro-2,3- (1H, 4
With regard to (H) -quinoxalinedione, it was found that there is a large difference in the solubility of their sulfates or hydrochlorides in water, and the present invention has been completed.
【０００６】即ち、本発明は （１）６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
と６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニト
ロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン又は
それらの塩を含有する異性体混合物を塩酸又は硫酸を含
有する水媒体中で処理し生成した６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を濾別す
ることを特徴とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （２）前項（１）において異性体混合物が６−（１−Ｈ
−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンのニトロ化によって得られた反応
生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （３）前項（１）又は（２）において，異性体混合物を
水媒体中で処理する際の水媒体のｐＨが０．２〜１．８
である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （４）前項（３）において，ｐＨが０．５〜１．６であ
る６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニト
ロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸
塩又は硫酸塩の分離精製法 （５）前項（２）において、異性体混合物が６−（１−
Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンを硫酸中でニトロ化して得ら
れた反応生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオン硫酸塩の分離精製法 （６）前項（５）において、６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリ
ンジオンを硫酸中でニトロ化し，５〜４０％の硫酸水溶
液となるように水で希釈し，ここにアルカリを加えてｐ
Ｈを，０．２〜１．８とし，生成する硫酸塩の結晶を濾
別する６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩の
分離精製法 （７）前項（６）において，アルカりを加えてｐＨを
０．５〜１．６とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−
７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジ
オンの硫酸塩の分離精製法 （８）前項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）又は（７）において６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩または塩酸塩の濾別温度が０〜７０
℃である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又
は塩酸塩の分離精製法 （９）６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
硫酸塩 に関する。That is, the present invention provides (1) 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-
Nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalindione and 6- (1-H-imidazol-1-yl) -8-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalindione or their The 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4) produced by treating the salt-containing isomer mixture in an aqueous medium containing hydrochloric acid or sulfuric acid.
H-)-Quinoxalinedione hydrochloride or sulfate is filtered off 6- (1-H-imidazole-1-
Yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate purification method (2) In the above item (1), the isomer mixture is 6- (1-H
-Imidazol-1-yl) -2,3- (1H, 4H)
6- (1-H-imidazol-1-yl), the reaction product obtained by nitration of quinoxalinedione
Method for separating and purifying -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate (3) In the above item (1) or (2), when the isomer mixture is treated in an aqueous medium The pH of the aqueous medium is 0.2 to 1.8
6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-
Method for separating and purifying nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate (4) In the above item (3), 6- (1-H- having a pH of 0.5 to 1.6 Method for separating and purifying imidazole-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate (5) In the above item (2), the isomer mixture is 6- ( 1-
H-imidazol-1-yl) -2,3- (1H, 4
6- (1-H-imidazole-1) which is a reaction product obtained by nitrating (H) -quinoxalinedione in sulfuric acid.
-Yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate separation and purification method (6) In the above item (5), 6- (1-H-imidazo-
Rul-1-yl) -2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione is nitrated in sulfuric acid and diluted with water to give a 5-40% aqueous sulfuric acid solution.
6- (1-H-imidazole) -7-nitro-
Separation and purification method of 2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate (7) In the above item (6), pH is adjusted to 0.5 to 1.6 by adding an alkali 6- (1-H- Imidazo)-
Method for separating and purifying 7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate (8) (1), (2), (3), (4), (5),
In (6) or (7), 6- (1-H-imidazo-
) -7-Nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate or hydrochloride having a filtration temperature of 0 to 70.
6- (1-H-imidazole) -7-nitro-
Method for separating and purifying 2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate or hydrochloride (9) 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-
It relates to nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate.
【０００７】本発明の分離精製法を詳細に説明する。本
発明の分離精製法を実施するに当たり，水性媒体がもち
いられるが、水性媒体としては水の他，水とメタノ−
ル，エタノ−ル，イソプロパノ−ル等のアルコ−ル類，
アセトン，アセトニトリル，ジメチルフォルムアミド，
ジメチルスルフォキサイド等の水溶性有機溶媒との混合
物も使用できる。水性媒体の使用量は，６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イ
ミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンを含む異性体混合物に
対して２〜２００倍，好ましくは５〜１００重量倍であ
る。所定の水性媒体に６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオンを含む異性体混合物を溶解または分散せし
め，撹拌しつつ硫酸または塩酸を添加し、液のｐＨを
０．２〜１．８，好ましくは０．５〜１．６とする。逆
に塩酸又は硫酸によりもっと低いｐＨに調整された液に
苛性ソ−ダ，苛性カリ，炭酸ソ−ダ，炭酸カリ，重曹，
アンモニア，ピリジン，トリエチルアミン等の塩基性物
質を加えることにより前記ｐＨに調節することもでき
る。所望により３０〜９０℃に昇温し、撹拌を行う。こ
の時点ですでに６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩または塩酸塩が析出する場合もある
が，通常は０〜７０℃，好ましくは５〜５０℃の温度
で，析出している結晶を濾別して６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸塩の結晶を得
る。The separation and purification method of the present invention will be described in detail. In carrying out the separation and purification method of the present invention, an aqueous medium is used. As the aqueous medium, in addition to water, water and methanol can be used.
Alcohols such as alcohol, ethanol and isopropanol,
Acetone, acetonitrile, dimethylformamide,
Mixtures with water-soluble organic solvents such as dimethyl sulfoxide can also be used. The amount of the aqueous medium used is 6- (1-H-
Imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1
H, 4H) -Quinoxalinedione and 6- (1-H-imidazol-1-yl) -8-nitro-2,3- (1
The amount is 2 to 200 times, preferably 5 to 100 times the weight of the isomer mixture containing (H, 4H) -quinoxalinedione. 6- (1-H-imidazole-1 in a predetermined aqueous medium
-Yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione and 6- (1-H-imidazole-1-
Yl) -8-Nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione is dissolved or dispersed in the isomer mixture, and sulfuric acid or hydrochloric acid is added with stirring to adjust the pH of the solution to 0.2-1. 8, preferably 0.5 to 1.6. On the contrary, to a liquid adjusted to a lower pH with hydrochloric acid or sulfuric acid, caustic soda, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, baking soda,
The pH can also be adjusted by adding a basic substance such as ammonia, pyridine or triethylamine. If desired, the temperature is raised to 30 to 90 ° C. and stirring is performed. At this point, the sulfate or hydrochloride of 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione may be precipitated. , 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3-, usually at 0 to 70 ° C., preferably at 5 to 50 ° C., by filtering the precipitated crystals by filtration. (1H, 4
H) -Quinoxalinedione sulfate or hydrochloride crystals are obtained.
【０００８】尚、ここで得られる濾液を撹拌しつつ，苛
性ソ−ダ，苛性カリ，炭酸ソ−ダ，炭酸カリ，重曹，ア
ンモニア，ピリジン，トリエチルアミン等の塩基性物質
を加えて，ｐＨを１．８１〜３，好ましくは１．９〜
２．５とし、０〜７０℃，好ましくは５〜５０℃でろ過
することにより６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を得ることが出来る。While stirring the filtrate obtained here, basic substances such as caustic soda, caustic potash, soda carbonate, potash carbonate, sodium bicarbonate, ammonia, pyridine and triethylamine were added to adjust the pH to 1. 81 to 3, preferably 1.9 to
2.5- and 6- (1-H-imidazol-1-yl) -8-nitro-2,3- (1H, 4H) by filtering at 0-70 ° C, preferably 5-50 ° C. It is possible to obtain the hydrochloride or sulphate of quinoxalinedione.
【０００９】硫酸中で６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ンのニトロ化を実施し，引続き上記の分離精製を行う事
も可能である。この場合，通常ニトロ化に際して２〜２
０重量倍程度の硫酸を用いるので，ニトロ化終了後氷水
中に反応物を滴下し，上記の塩基性化合物を加えて所定
のｐＨに調整するのがよい。なお，塩基性物質を加える
前に不溶物が存在する場合には，ニトロ化の副生物であ
るので濾別しておいたほうがよい。６−（１−Ｈ−イミ
ダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，
４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の純度は
液体クロマトグラフィ−により容易に測定出来る。6- (1-H-imidazole-1 in sulfuric acid
It is also possible to carry out the nitration of -yl) -2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione and subsequently carry out the above-mentioned separation and purification. In this case, usually 2 to 2 is required for nitration.
Since about 0 weight times sulfuric acid is used, it is preferable that the reaction product is dropped into ice water after the nitration and the above basic compound is added to adjust the pH to a predetermined value. If any insoluble matter is present before the addition of the basic substance, it is a by-product of nitration and should be filtered off. 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H,
The purity of 4H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate can be easily measured by liquid chromatography.
【００１０】本発明で得られた６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩は高い純
度を有するので医薬品製造のための原体として、医薬品
を製造するための中間体として使用される。6- (1-H-imidazol-1-yl) -8-nitro-2,3- (1H, 4) obtained according to the present invention
Since H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate has a high purity, it is used as a drug substance for producing a pharmaceutical product and as an intermediate for producing a pharmaceutical product.
【００１１】[0011]
【実施例】以下参考例及び実施例により本発明を更に詳
しく説明する。The present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples and Examples.
【００１２】参考例１ ５０ｍｌ容量のガラス製フラスコに９７％硫酸２０ｇを
取り，オイルバスにて７０℃に加熱した。ここに撹拌し
つつ，６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，
３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン２ｇを徐々に
仕込んだ。均一の溶液が得られた。ここに約３０分かけ
て硝酸ソ−ダ０．８３ｇを粉末にて仕込み，ニトロ化反
応を実施した。この後７０℃にて３０分撹拌し反応を完
結させた。これを室温まで冷却し，氷２５ｇ及び水１０
ｇを含む１００ｍｌのビ−カ−中に撹拌下に注いだ。こ
こに約４８％苛性ソ−ダ水溶液約３３ｇを加えてｐＨを
４〜５とした。黄色の沈澱が生成したので濾過し，水
洗，乾燥させた。２．４２ｇの黄色粉末が得られた。こ
れは，液体クロマトグラフィ−によると６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン７８％，６−（１−Ｈ
−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−
（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン２２％の混合物で
あった。Reference Example 1 20 g of 97% sulfuric acid was placed in a glass flask having a capacity of 50 ml and heated to 70 ° C. in an oil bath. While stirring here, 6- (1-H-imidazol-1-yl) -2,
2 g of 3- (1H, 4H) -quinoxalinedione was gradually charged. A homogeneous solution was obtained. 0.83 g of soda nitrate was charged as a powder over about 30 minutes to carry out the nitration reaction. After this, the reaction was completed by stirring at 70 ° C. for 30 minutes. It is cooled to room temperature, 25 g of ice and 10 parts of water.
It was poured into a 100 ml beaker containing g under stirring. About 33 g of about 48% caustic soda solution was added to adjust the pH to 4-5. A yellow precipitate was formed, which was filtered, washed with water and dried. 2.42 g of yellow powder was obtained. According to liquid chromatography, this is 6- (1-H-
Imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1
H, 4H) -Quinoxalinedione 78%, 6- (1-H
-Imidazol-1-yl) -8-nitro-2,3-
It was a mixture of (1H, 4H) -quinoxalinedione 22%.
【００１３】実施例１ 参考例１で得られた６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
のニトロ化物０．５ｇ，水１０ｇを５０ｍｌ容量のビ−
カ−に取り，撹拌しつつ約１０％の塩酸水溶液を加え，
ｐＨを１．２とした。室温にて１時間撹拌した後析出し
ている６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩を濾別、乾燥した。得られた結晶は０．２５ｇの
重量を有し，液体クロマトグラフィ−による純度は，９
９．１％であった。Example 1 6- (1-H-imidazole-1-obtained in Reference Example 1
Yl) -2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione nitrate 0.5 g, water 10 g
Place in a car and add about 10% aqueous hydrochloric acid while stirring,
The pH was 1.2. 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7- precipitated after stirring at room temperature for 1 hour
Nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride was filtered off and dried. The crystals obtained weighed 0.25 g and had a purity of 9 by liquid chromatography.
It was 9.1%.
【００１４】実施例２ ５０ｍｌのガラス製フラスコに，９７％硫酸３５ｇを取
り，２５℃にて，撹拌しつつ，６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン５ｇを仕込んだ。ここに発煙硝酸（比重１．
５２）１．６２ｇと９７％硫酸５ｇの混合物を３０分で
滴下して，さらに２５℃で３０分追加反応をさせた。こ
れを氷５０ｇ及び水２０ｇを含む３００ｍｌのビ−カ−
に撹拌下に注いだ。少し不溶物が存在したので濾別し，
濾液に約２５％苛性ソ−ダ約１００ｇを冷却しつつ加え
た。温度は最高６０℃まで上昇した。ｐＨを１．０に調
整し析出した結晶を３０℃にて濾別した。乾燥後５．１
ｇの６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニ
トロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫
酸塩の淡黄色結晶が得られた。このものは液体クロマト
グラフィ−によると９８．２％の純度を有していた。イ
オンクロマトグラフィ−により硫酸根を定量すると硫酸
として２４．８％含有されていることが判った。ＩＲス
ペクトルを測定した結果図１のチャ−トが得られた。ま
た得られた硫酸塩を水に分散し，苛性ソ−ダにて，ｐＨ
を７に調整し、析出している沈澱を濾過，乾燥してプロ
トンＮＭＲスペクトルを測定した。（これは塩の形では
ＮＭＲスペクトル測定用の溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解しな
いために行った。）その結果，７．１ｐｐｍ，７．４５
ｐｐｍ，７．８９ｐｐｍにイミダゾ−ル基の水素に基づ
くトリプレット吸収がみられ，７．１４ｐｐｍ，と７．
９３ｐｐｍにそれぞれ５位と８位のベンゼン核についた
水素の吸収がシングレットで検出された。Example 2 35 g of 97% sulfuric acid was placed in a 50 ml glass flask and 6- (1-H-imidazol-1-yl) -2,3- (was stirred at 25 ° C. 1H, 4H) -quinoxalinedione 5g was charged. Fuming nitric acid (specific gravity 1.
52) A mixture of 1.62 g and 97% sulfuric acid 5 g was added dropwise over 30 minutes, and an additional reaction was carried out at 25 ° C. for 30 minutes. This was a 300 ml beaker containing 50 g of ice and 20 g of water.
It was poured into with stirring. Some insoluble matter was present, so it was filtered off,
About 100 g of ca. 25% caustic soda was added to the filtrate while cooling. The temperature rose up to 60 ° C. The pH was adjusted to 1.0 and the precipitated crystals were filtered off at 30 ° C. 5.1 after drying
g of 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulphate was obtained. This had a purity of 98.2% according to liquid chromatography. When the sulfate group was quantified by ion chromatography, it was found to contain 24.8% as sulfuric acid. As a result of measuring the IR spectrum, the chart of FIG. 1 was obtained. The obtained sulfate is dispersed in water and the pH is adjusted with caustic soda.
Was adjusted to 7, and the deposited precipitate was filtered and dried to measure the proton NMR spectrum. (This was done because the salt form does not dissolve in the solvent (DMSO) for NMR spectrum measurement.) As a result, 7.1 ppm, 7.45
Triplet absorption based on hydrogen of the imidazole group was observed at ppm and 7.89 ppm, 7.14 ppm, and 7.
The absorption of hydrogen attached to the benzene nucleus at the 5th and 8th positions at 93 ppm was detected by the singlet.
【００１５】参考例２ 実施例２において６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩を濾別した後の母液をとり，苛性ソ
−ダによりｐＨを２．２５に調整した。生成した沈澱を
濾別、乾燥し、１．４８ｇの６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンの黄白色結晶を得た。液体クロマ
トグラフィ−による純度は９７．９％であった。これを
水に分散させ苛性ソ−ダにより，液のｐＨを７．０と
し，生成している沈澱を濾過、乾燥した。ＩＲスペクト
ルを測定した結果，図２のチャ−トが得られた。また，
プロトンＮＭＲスペクトルを測定したところ，イミダゾ
−ル基の水素に基づく吸収が，７．１５ｐｐｍ，７．７
５ｐｐｍ，８．２７ｐｐｍ，に見られ，７．５７ｐｐ
ｍ，と８．１２ｐｐｍにはｍ位のカップリングコンスタ
ントを有するダブレットが認められた。各々，５位と７
位のベンゼン核についた水素に同定される。Reference Example 2 6- (1-H-Imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate was filtered off in Example 2. The mother liquor was taken and the pH was adjusted to 2.25 with caustic soda. The precipitate formed was filtered off and dried, yielding 1.48 g of 6- (1-H-imidazo-
L-1-yl) -8-nitro-2,3- (1H, 4H)
-Yellow-white crystals of quinoxalinedione were obtained. The purity by liquid chromatography was 97.9%. This was dispersed in water, the pH of the liquid was adjusted to 7.0 with caustic soda, and the formed precipitate was filtered and dried. As a result of measuring the IR spectrum, the chart of FIG. 2 was obtained. Also,
When the proton NMR spectrum was measured, the absorption based on hydrogen of the imidazole group was 7.15 ppm, 7.7.
Seen at 5 ppm and 8.27 ppm, 7.57 pp
A doublet having a coupling constant at the m-position was observed at m and 8.12 ppm. 5th and 7th respectively
It is identified by the hydrogen attached to the benzene nucleus at the position.
【００１６】[0016]
【発明の効果】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンを含む異性体混合物より簡便な操作により，
６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ
−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノイサリンジオン硫酸塩
又は塩酸塩を高純度で分離精製できるようになった。EFFECT OF THE INVENTION 6- (1-H-Imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione and 6- (1-H-imidazole-1) -Yl) -8-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione containing isomer mixture
It has become possible to separate and purify 6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinosalinedione sulfate or hydrochloride with high purity.
【図１】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノイサリンジオ
ン硫酸塩のＩＲスペクトル図1- (1-H-imidazol-1-yl) -7
IR spectrum of -nitro-2,3- (1H, 4H) -quinosalinedione sulfate
【図２】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ンのＩＲスペクトル図FIG. 2 6- (1-H-imidazol-1-yl) -8
IR spectrogram of -nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione
図１、図２において縦軸は波数を、又横軸は透過率をそ
れぞれ表す。1 and 2, the vertical axis represents the wave number and the horizontal axis represents the transmittance.
Claims (9)
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオンと６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ン又はそれらの塩を含有する異性体混合物を塩酸又は硫
酸を含有する水媒体中で処理し生成した６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を
濾別することを特徴とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル
−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−
キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法1. 6- (1-H-Imidazol-1-yl)
-7-Nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalindione and 6- (1-H-imidazol-1-yl) -8
6- (1-H- produced by treating an isomer mixture containing -nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione or a salt thereof in an aqueous medium containing hydrochloric acid or sulfuric acid.
Imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1
6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H), characterized in that the hydrochloride or sulfate of (H, 4H) -quinoxalinedione is filtered off. ) −
Method for separating and purifying quinoxalinedione hydrochloride or sulfate
−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンのニトロ化によって得られた
反応生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法2. The isomer mixture according to claim 1, which is 6- (1
-H-imidazol-1-yl) -2,3- (1H, 4
6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride, a reaction product obtained by nitration of (H) -quinoxalinedione Method for separating and purifying salts or sulfates
水媒体中で処理する際の水媒体のｐＨが０．２〜１．８
である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法3. The method according to claim 1 or 2, wherein the pH of the aqueous medium when the isomer mixture is treated in the aqueous medium is 0.2 to 1.8.
6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-
Method for separating and purifying nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate
である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法4. The method according to claim 3, wherein the pH is 0.5 to 1.6.
6- (1-H-imidazol-1-yl) -7-
Method for separating and purifying nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione hydrochloride or sulfate
（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンを硫酸中でニトロ化し
て得られた反応生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法5. The isomer mixture according to claim 2, wherein the isomer mixture is 6-
(1-H-imidazol-1-yl) -2,3- (1
6- (1-H-imidazo-, which is a reaction product obtained by nitrating (H, 4H) -quinoxalinedione in sulfuric acid.
L-1-yl) -7-nitro-2,3- (1H, 4H)
-Method for separating and purifying quinoxalinedione hydrochloride or sulfate
ゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオンを硫酸中でニトロ化し，５〜４０％の硫酸
水溶液となるように水で希釈し，ここにアルカリを加え
てｐＨを，０．２〜１．８とし，生成する硫酸塩の結晶
を濾別する６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ
−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩
の分離精製法6. The method of claim 5, wherein 6- (1-H-imidazol-1-yl) -2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione is nitrated in sulfuric acid to give 5-40%. Dilute with water to make an aqueous solution of sulfuric acid, add an alkali to adjust the pH to 0.2 to 1.8, and filter the crystals of the resulting sulfate salt 6- (1-H-imidazole) Method for separating and purifying -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate
を０．５〜１．６とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオン硫酸塩の分離精製法7. The method according to claim 6, wherein the pH is adjusted by adding an alkali.
6- (1-H-imidazole) with 0.5 to 1.6
Method for separating and purifying -7-nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate
いて６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−２，
３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの硫酸塩また
は塩酸塩の濾別温度が０〜７０℃である６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸塩の分離精製法8. In any one of claims 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, 6- (1-H-imidazole) -7-nitro-2,
3- (1H, 4H) -Quinoxalinedione sulfate or hydrochloride 6- (1-H-
Imidazol) -7-nitro-2,3- (1H, 4H)
-Method for separating and purifying quinoxalinedione sulfate or hydrochloride
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオン硫酸塩9. 6- (1-H-Imidazol-1-yl)
-7-Nitro-2,3- (1H, 4H) -quinoxalinedione sulfate
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16293594A JPH083160A (en) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | Method for separating and purifying 6-(1-h-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-(1h,4h)-quinoxalinedione hydrochloride or sulfate |
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|---|---|---|---|
| JP16293594A JPH083160A (en) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | Method for separating and purifying 6-(1-h-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-(1h,4h)-quinoxalinedione hydrochloride or sulfate |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083160A true JPH083160A (en) | 1996-01-09 |
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|---|---|---|---|
| JP16293594A Pending JPH083160A (en) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | Method for separating and purifying 6-(1-h-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-(1h,4h)-quinoxalinedione hydrochloride or sulfate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH083160A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997046555A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
| JP4789383B2 (en) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | Method for the formation of epinastine hydrochloride with high-temperature melting crystal transformation |
| AT514986A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-15 | Pro Aqua Diamantelektroden Produktion Gmbh & Co Kg | Electrochemical method for determining the content of DOC and / or TOC and / or IC in an aqueous sample |
-
1994
- 1994-06-22 JP JP16293594A patent/JPH083160A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997046555A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
| US6121264A (en) * | 1996-06-06 | 2000-09-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
| JP4789383B2 (en) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | Method for the formation of epinastine hydrochloride with high-temperature melting crystal transformation |
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