JPH083160A - ６−（１−ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１ｈ，４ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 - Google Patents
６−（１−ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１ｈ，４ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法Info
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- JPH083160A JPH083160A JP16293594A JP16293594A JPH083160A JP H083160 A JPH083160 A JP H083160A JP 16293594 A JP16293594 A JP 16293594A JP 16293594 A JP16293594 A JP 16293594A JP H083160 A JPH083160 A JP H083160A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩をその異性体混合物から効率よく分離
精製すること。 【構成】６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
と６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ
−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンを含む
異性体混合物を水性媒体中に加え、その塩酸塩又は硫酸
塩を形成させ，液のｐＨを０．５〜１．８に調整するこ
とにより析出した６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン塩酸塩又は硫酸塩を濾別する。
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩をその異性体混合物から効率よく分離
精製すること。 【構成】６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
と６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ
−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンを含む
異性体混合物を水性媒体中に加え、その塩酸塩又は硫酸
塩を形成させ，液のｐＨを０．５〜１．８に調整するこ
とにより析出した６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン塩酸塩又は硫酸塩を濾別する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，医薬品原体叉は医薬品
用中間体の分離精製法に関する。更に詳しくは６−（１
−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３
−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸
塩の分離精製法に関する。
用中間体の分離精製法に関する。更に詳しくは６−（１
−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３
−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸
塩の分離精製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩又は塩酸塩は医薬品原体叉は医薬品
用中間体として有用である。６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンは国際公開特許ＷＯ９２／０７８
４７に記載された化合物である。しかし６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの硫酸塩又は塩酸塩の
分離精製法の記載は同特許には見られない。なお，６−
（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの精製法
についてＷＯ９２／０７８４７にはＤＭＦと水の混合溶
媒から再結晶する方法が記載されている。
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩又は塩酸塩は医薬品原体叉は医薬品
用中間体として有用である。６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンは国際公開特許ＷＯ９２／０７８
４７に記載された化合物である。しかし６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの硫酸塩又は塩酸塩の
分離精製法の記載は同特許には見られない。なお，６−
（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの精製法
についてＷＯ９２／０７８４７にはＤＭＦと水の混合溶
媒から再結晶する方法が記載されている。
【０００３】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオンは６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンをニトロ
化することにより得られるが、６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンのニトロ化を行うと，７０〜８０％の７−ニ
トロ化物，２０〜３０％の８−ニトロ化物の混合物が生
成する。これを従来の方法に従い，ＤＭＦと水の混合溶
媒により精製分離しようとすると，８−ニトロ化物の溶
解度が低いため，非常に多量の不溶物を熱濾過により分
離する必要があり，精製効率が低いばかりでなく操作も
困難であり，溶媒の回収等の問題もある。
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオンは６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンをニトロ
化することにより得られるが、６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンのニトロ化を行うと，７０〜８０％の７−ニ
トロ化物，２０〜３０％の８−ニトロ化物の混合物が生
成する。これを従来の方法に従い，ＤＭＦと水の混合溶
媒により精製分離しようとすると，８−ニトロ化物の溶
解度が低いため，非常に多量の不溶物を熱濾過により分
離する必要があり，精製効率が低いばかりでなく操作も
困難であり，溶媒の回収等の問題もある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンをその異性体混合物から簡便
な方法により分離精製する方法の確立が望まれている。
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンをその異性体混合物から簡便
な方法により分離精製する方法の確立が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは，前記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンについてはそれらの硫酸塩叉
は塩酸塩の水に対する溶解度に大きな差異があることを
見い出し本発明を完成するに到ったものである。
を解決すべく鋭意検討した結果、６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンについてはそれらの硫酸塩叉
は塩酸塩の水に対する溶解度に大きな差異があることを
見い出し本発明を完成するに到ったものである。
【０００６】即ち、本発明は （１）６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
と６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニト
ロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン又は
それらの塩を含有する異性体混合物を塩酸又は硫酸を含
有する水媒体中で処理し生成した６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を濾別す
ることを特徴とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （２）前項（１）において異性体混合物が６−（１−Ｈ
−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンのニトロ化によって得られた反応
生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （３）前項（１）又は（２）において，異性体混合物を
水媒体中で処理する際の水媒体のｐＨが０．２〜１．８
である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （４）前項（３）において，ｐＨが０．５〜１．６であ
る６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニト
ロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸
塩又は硫酸塩の分離精製法 （５）前項（２）において、異性体混合物が６−（１−
Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンを硫酸中でニトロ化して得ら
れた反応生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオン硫酸塩の分離精製法 （６）前項（５）において、６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリ
ンジオンを硫酸中でニトロ化し，５〜４０％の硫酸水溶
液となるように水で希釈し，ここにアルカリを加えてｐ
Ｈを，０．２〜１．８とし，生成する硫酸塩の結晶を濾
別する６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩の
分離精製法 （７）前項（６）において，アルカりを加えてｐＨを
０．５〜１．６とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−
７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジ
オンの硫酸塩の分離精製法 （８）前項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）又は（７）において６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩または塩酸塩の濾別温度が０〜７０
℃である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又
は塩酸塩の分離精製法 （９）６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
硫酸塩 に関する。
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
と６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニト
ロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン又は
それらの塩を含有する異性体混合物を塩酸又は硫酸を含
有する水媒体中で処理し生成した６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を濾別す
ることを特徴とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （２）前項（１）において異性体混合物が６−（１−Ｈ
−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンのニトロ化によって得られた反応
生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （３）前項（１）又は（２）において，異性体混合物を
水媒体中で処理する際の水媒体のｐＨが０．２〜１．８
である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 （４）前項（３）において，ｐＨが０．５〜１．６であ
る６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニト
ロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸
塩又は硫酸塩の分離精製法 （５）前項（２）において、異性体混合物が６−（１−
Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンを硫酸中でニトロ化して得ら
れた反応生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオン硫酸塩の分離精製法 （６）前項（５）において、６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリ
ンジオンを硫酸中でニトロ化し，５〜４０％の硫酸水溶
液となるように水で希釈し，ここにアルカリを加えてｐ
Ｈを，０．２〜１．８とし，生成する硫酸塩の結晶を濾
別する６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩の
分離精製法 （７）前項（６）において，アルカりを加えてｐＨを
０．５〜１．６とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−
７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジ
オンの硫酸塩の分離精製法 （８）前項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）又は（７）において６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩または塩酸塩の濾別温度が０〜７０
℃である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又
は塩酸塩の分離精製法 （９）６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
硫酸塩 に関する。
【０００７】本発明の分離精製法を詳細に説明する。本
発明の分離精製法を実施するに当たり，水性媒体がもち
いられるが、水性媒体としては水の他，水とメタノ−
ル，エタノ−ル，イソプロパノ−ル等のアルコ−ル類，
アセトン，アセトニトリル，ジメチルフォルムアミド，
ジメチルスルフォキサイド等の水溶性有機溶媒との混合
物も使用できる。水性媒体の使用量は，６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イ
ミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンを含む異性体混合物に
対して２〜２００倍，好ましくは５〜１００重量倍であ
る。所定の水性媒体に６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオンを含む異性体混合物を溶解または分散せし
め，撹拌しつつ硫酸または塩酸を添加し、液のｐＨを
０．２〜１．８，好ましくは０．５〜１．６とする。逆
に塩酸又は硫酸によりもっと低いｐＨに調整された液に
苛性ソ−ダ，苛性カリ，炭酸ソ−ダ，炭酸カリ，重曹，
アンモニア，ピリジン，トリエチルアミン等の塩基性物
質を加えることにより前記ｐＨに調節することもでき
る。所望により３０〜９０℃に昇温し、撹拌を行う。こ
の時点ですでに６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩または塩酸塩が析出する場合もある
が，通常は０〜７０℃，好ましくは５〜５０℃の温度
で，析出している結晶を濾別して６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸塩の結晶を得
る。
発明の分離精製法を実施するに当たり，水性媒体がもち
いられるが、水性媒体としては水の他，水とメタノ−
ル，エタノ−ル，イソプロパノ−ル等のアルコ−ル類，
アセトン，アセトニトリル，ジメチルフォルムアミド，
ジメチルスルフォキサイド等の水溶性有機溶媒との混合
物も使用できる。水性媒体の使用量は，６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イ
ミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンを含む異性体混合物に
対して２〜２００倍，好ましくは５〜１００重量倍であ
る。所定の水性媒体に６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノ
キサリンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオンを含む異性体混合物を溶解または分散せし
め，撹拌しつつ硫酸または塩酸を添加し、液のｐＨを
０．２〜１．８，好ましくは０．５〜１．６とする。逆
に塩酸又は硫酸によりもっと低いｐＨに調整された液に
苛性ソ−ダ，苛性カリ，炭酸ソ−ダ，炭酸カリ，重曹，
アンモニア，ピリジン，トリエチルアミン等の塩基性物
質を加えることにより前記ｐＨに調節することもでき
る。所望により３０〜９０℃に昇温し、撹拌を行う。こ
の時点ですでに６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩または塩酸塩が析出する場合もある
が，通常は０〜７０℃，好ましくは５〜５０℃の温度
で，析出している結晶を濾別して６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸塩の結晶を得
る。
【０００８】尚、ここで得られる濾液を撹拌しつつ，苛
性ソ−ダ，苛性カリ，炭酸ソ−ダ，炭酸カリ，重曹，ア
ンモニア，ピリジン，トリエチルアミン等の塩基性物質
を加えて，ｐＨを１．８１〜３，好ましくは１．９〜
２．５とし、０〜７０℃，好ましくは５〜５０℃でろ過
することにより６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を得ることが出来る。
性ソ−ダ，苛性カリ，炭酸ソ−ダ，炭酸カリ，重曹，ア
ンモニア，ピリジン，トリエチルアミン等の塩基性物質
を加えて，ｐＨを１．８１〜３，好ましくは１．９〜
２．５とし、０〜７０℃，好ましくは５〜５０℃でろ過
することにより６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を得ることが出来る。
【０００９】硫酸中で６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１
−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ンのニトロ化を実施し，引続き上記の分離精製を行う事
も可能である。この場合，通常ニトロ化に際して２〜２
０重量倍程度の硫酸を用いるので，ニトロ化終了後氷水
中に反応物を滴下し，上記の塩基性化合物を加えて所定
のｐＨに調整するのがよい。なお，塩基性物質を加える
前に不溶物が存在する場合には，ニトロ化の副生物であ
るので濾別しておいたほうがよい。６−（１−Ｈ−イミ
ダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，
４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の純度は
液体クロマトグラフィ−により容易に測定出来る。
−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ンのニトロ化を実施し，引続き上記の分離精製を行う事
も可能である。この場合，通常ニトロ化に際して２〜２
０重量倍程度の硫酸を用いるので，ニトロ化終了後氷水
中に反応物を滴下し，上記の塩基性化合物を加えて所定
のｐＨに調整するのがよい。なお，塩基性物質を加える
前に不溶物が存在する場合には，ニトロ化の副生物であ
るので濾別しておいたほうがよい。６−（１−Ｈ−イミ
ダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，
４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の純度は
液体クロマトグラフィ−により容易に測定出来る。
【００１０】本発明で得られた６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩は高い純
度を有するので医薬品製造のための原体として、医薬品
を製造するための中間体として使用される。
−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩は高い純
度を有するので医薬品製造のための原体として、医薬品
を製造するための中間体として使用される。
【００１１】
【実施例】以下参考例及び実施例により本発明を更に詳
しく説明する。
しく説明する。
【００１２】参考例１ ５０ｍｌ容量のガラス製フラスコに９７％硫酸２０ｇを
取り，オイルバスにて７０℃に加熱した。ここに撹拌し
つつ，６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，
３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン２ｇを徐々に
仕込んだ。均一の溶液が得られた。ここに約３０分かけ
て硝酸ソ−ダ０．８３ｇを粉末にて仕込み，ニトロ化反
応を実施した。この後７０℃にて３０分撹拌し反応を完
結させた。これを室温まで冷却し，氷２５ｇ及び水１０
ｇを含む１００ｍｌのビ−カ−中に撹拌下に注いだ。こ
こに約４８％苛性ソ−ダ水溶液約３３ｇを加えてｐＨを
４〜５とした。黄色の沈澱が生成したので濾過し，水
洗，乾燥させた。２．４２ｇの黄色粉末が得られた。こ
れは，液体クロマトグラフィ−によると６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン７８％，６−（１−Ｈ
−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−
（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン２２％の混合物で
あった。
取り，オイルバスにて７０℃に加熱した。ここに撹拌し
つつ，６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，
３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン２ｇを徐々に
仕込んだ。均一の溶液が得られた。ここに約３０分かけ
て硝酸ソ−ダ０．８３ｇを粉末にて仕込み，ニトロ化反
応を実施した。この後７０℃にて３０分撹拌し反応を完
結させた。これを室温まで冷却し，氷２５ｇ及び水１０
ｇを含む１００ｍｌのビ−カ−中に撹拌下に注いだ。こ
こに約４８％苛性ソ−ダ水溶液約３３ｇを加えてｐＨを
４〜５とした。黄色の沈澱が生成したので濾過し，水
洗，乾燥させた。２．４２ｇの黄色粉末が得られた。こ
れは，液体クロマトグラフィ−によると６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン７８％，６−（１−Ｈ
−イミダゾ−ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−
（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン２２％の混合物で
あった。
【００１３】実施例１ 参考例１で得られた６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
のニトロ化物０．５ｇ，水１０ｇを５０ｍｌ容量のビ−
カ−に取り，撹拌しつつ約１０％の塩酸水溶液を加え，
ｐＨを１．２とした。室温にて１時間撹拌した後析出し
ている６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩を濾別、乾燥した。得られた結晶は０．２５ｇの
重量を有し，液体クロマトグラフィ−による純度は，９
９．１％であった。
イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
のニトロ化物０．５ｇ，水１０ｇを５０ｍｌ容量のビ−
カ−に取り，撹拌しつつ約１０％の塩酸水溶液を加え，
ｐＨを１．２とした。室温にて１時間撹拌した後析出し
ている６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩を濾別、乾燥した。得られた結晶は０．２５ｇの
重量を有し，液体クロマトグラフィ−による純度は，９
９．１％であった。
【００１４】実施例２ ５０ｍｌのガラス製フラスコに，９７％硫酸３５ｇを取
り，２５℃にて，撹拌しつつ，６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン５ｇを仕込んだ。ここに発煙硝酸（比重１．
５２）１．６２ｇと９７％硫酸５ｇの混合物を３０分で
滴下して，さらに２５℃で３０分追加反応をさせた。こ
れを氷５０ｇ及び水２０ｇを含む３００ｍｌのビ−カ−
に撹拌下に注いだ。少し不溶物が存在したので濾別し，
濾液に約２５％苛性ソ−ダ約１００ｇを冷却しつつ加え
た。温度は最高６０℃まで上昇した。ｐＨを１．０に調
整し析出した結晶を３０℃にて濾別した。乾燥後５．１
ｇの６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニ
トロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫
酸塩の淡黄色結晶が得られた。このものは液体クロマト
グラフィ−によると９８．２％の純度を有していた。イ
オンクロマトグラフィ−により硫酸根を定量すると硫酸
として２４．８％含有されていることが判った。ＩＲス
ペクトルを測定した結果図１のチャ−トが得られた。ま
た得られた硫酸塩を水に分散し，苛性ソ−ダにて，ｐＨ
を７に調整し、析出している沈澱を濾過，乾燥してプロ
トンＮＭＲスペクトルを測定した。（これは塩の形では
ＮＭＲスペクトル測定用の溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解しな
いために行った。）その結果，７．１ｐｐｍ，７．４５
ｐｐｍ，７．８９ｐｐｍにイミダゾ−ル基の水素に基づ
くトリプレット吸収がみられ，７．１４ｐｐｍ，と７．
９３ｐｐｍにそれぞれ５位と８位のベンゼン核についた
水素の吸収がシングレットで検出された。
り，２５℃にて，撹拌しつつ，６−（１−Ｈ−イミダゾ
−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン５ｇを仕込んだ。ここに発煙硝酸（比重１．
５２）１．６２ｇと９７％硫酸５ｇの混合物を３０分で
滴下して，さらに２５℃で３０分追加反応をさせた。こ
れを氷５０ｇ及び水２０ｇを含む３００ｍｌのビ−カ−
に撹拌下に注いだ。少し不溶物が存在したので濾別し，
濾液に約２５％苛性ソ−ダ約１００ｇを冷却しつつ加え
た。温度は最高６０℃まで上昇した。ｐＨを１．０に調
整し析出した結晶を３０℃にて濾別した。乾燥後５．１
ｇの６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニ
トロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫
酸塩の淡黄色結晶が得られた。このものは液体クロマト
グラフィ−によると９８．２％の純度を有していた。イ
オンクロマトグラフィ−により硫酸根を定量すると硫酸
として２４．８％含有されていることが判った。ＩＲス
ペクトルを測定した結果図１のチャ−トが得られた。ま
た得られた硫酸塩を水に分散し，苛性ソ−ダにて，ｐＨ
を７に調整し、析出している沈澱を濾過，乾燥してプロ
トンＮＭＲスペクトルを測定した。（これは塩の形では
ＮＭＲスペクトル測定用の溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解しな
いために行った。）その結果，７．１ｐｐｍ，７．４５
ｐｐｍ，７．８９ｐｐｍにイミダゾ−ル基の水素に基づ
くトリプレット吸収がみられ，７．１４ｐｐｍ，と７．
９３ｐｐｍにそれぞれ５位と８位のベンゼン核についた
水素の吸収がシングレットで検出された。
【００１５】参考例２ 実施例２において６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩を濾別した後の母液をとり，苛性ソ
−ダによりｐＨを２．２５に調整した。生成した沈澱を
濾別、乾燥し、１．４８ｇの６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンの黄白色結晶を得た。液体クロマ
トグラフィ−による純度は９７．９％であった。これを
水に分散させ苛性ソ−ダにより，液のｐＨを７．０と
し，生成している沈澱を濾過、乾燥した。ＩＲスペクト
ルを測定した結果，図２のチャ−トが得られた。また，
プロトンＮＭＲスペクトルを測定したところ，イミダゾ
−ル基の水素に基づく吸収が，７．１５ｐｐｍ，７．７
５ｐｐｍ，８．２７ｐｐｍ，に見られ，７．５７ｐｐ
ｍ，と８．１２ｐｐｍにはｍ位のカップリングコンスタ
ントを有するダブレットが認められた。各々，５位と７
位のベンゼン核についた水素に同定される。
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンの硫酸塩を濾別した後の母液をとり，苛性ソ
−ダによりｐＨを２．２５に調整した。生成した沈澱を
濾別、乾燥し、１．４８ｇの６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンの黄白色結晶を得た。液体クロマ
トグラフィ−による純度は９７．９％であった。これを
水に分散させ苛性ソ−ダにより，液のｐＨを７．０と
し，生成している沈澱を濾過、乾燥した。ＩＲスペクト
ルを測定した結果，図２のチャ−トが得られた。また，
プロトンＮＭＲスペクトルを測定したところ，イミダゾ
−ル基の水素に基づく吸収が，７．１５ｐｐｍ，７．７
５ｐｐｍ，８．２７ｐｐｍ，に見られ，７．５７ｐｐ
ｍ，と８．１２ｐｐｍにはｍ位のカップリングコンスタ
ントを有するダブレットが認められた。各々，５位と７
位のベンゼン核についた水素に同定される。
【００１６】
【発明の効果】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンを含む異性体混合物より簡便な操作により，
６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ
−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノイサリンジオン硫酸塩
又は塩酸塩を高純度で分離精製できるようになった。
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン及び６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−８−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオンを含む異性体混合物より簡便な操作により，
６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ
−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノイサリンジオン硫酸塩
又は塩酸塩を高純度で分離精製できるようになった。
【図１】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノイサリンジオ
ン硫酸塩のＩＲスペクトル図
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノイサリンジオ
ン硫酸塩のＩＲスペクトル図
【図２】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ンのＩＲスペクトル図
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ンのＩＲスペクトル図
図１、図２において縦軸は波数を、又横軸は透過率をそ
れぞれ表す。
れぞれ表す。
Claims (9)
- 【請求項１】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオンと６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−８
−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオ
ン又はそれらの塩を含有する異性体混合物を塩酸又は硫
酸を含有する水媒体中で処理し生成した６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの塩酸塩又は硫酸塩を
濾別することを特徴とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル
−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−
キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 - 【請求項２】請求項１において異性体混合物が６−（１
−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオンのニトロ化によって得られた
反応生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イ
ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサ
リンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 - 【請求項３】請求項１又は２において，異性体混合物を
水媒体中で処理する際の水媒体のｐＨが０．２〜１．８
である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 - 【請求項４】請求項３において，ｐＨが０．５〜１．６
である６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−７−
ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン
塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 - 【請求項５】請求項２において、異性体混合物が６−
（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）−２，３−（１
Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンを硫酸中でニトロ化し
て得られた反応生成物である６−（１−Ｈ−イミダゾ−
ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 - 【請求項６】請求項５において、６−（１−Ｈ−イミダ
ゾ−ル−１−イル）−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオンを硫酸中でニトロ化し，５〜４０％の硫酸
水溶液となるように水で希釈し，ここにアルカリを加え
てｐＨを，０．２〜１．８とし，生成する硫酸塩の結晶
を濾別する６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ
−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン硫酸塩
の分離精製法 - 【請求項７】請求項６において，アルカりを加えてｐＨ
を０．５〜１．６とする６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオン硫酸塩の分離精製法 - 【請求項８】請求項１、２、３、４、５、６又は７にお
いて６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル）−７−ニトロ−２，
３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの硫酸塩また
は塩酸塩の濾別温度が０〜７０℃である６−（１−Ｈ−
イミダゾ−ル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオン硫酸塩又は塩酸塩の分離精製法 - 【請求項９】６−（１−Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）
−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリン
ジオン硫酸塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16293594A JPH083160A (ja) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | ６−（１−ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１ｈ，４ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16293594A JPH083160A (ja) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | ６−（１−ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１ｈ，４ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083160A true JPH083160A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=15764044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16293594A Pending JPH083160A (ja) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | ６−（１−ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１ｈ，４ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩又は硫酸塩の分離精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH083160A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997046555A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
| AT514986A1 (de) * | 2013-10-30 | 2015-05-15 | Pro Aqua Diamantelektroden Produktion Gmbh & Co Kg | Elektrochemisches Verfahren zur Bestimmung des Gehalts an DOC und/oder TOC und/oder IC in einer wässrigen Probe |
-
1994
- 1994-06-22 JP JP16293594A patent/JPH083160A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997046555A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
| US6121264A (en) * | 1996-06-06 | 2000-09-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
| AT514986A1 (de) * | 2013-10-30 | 2015-05-15 | Pro Aqua Diamantelektroden Produktion Gmbh & Co Kg | Elektrochemisches Verfahren zur Bestimmung des Gehalts an DOC und/oder TOC und/oder IC in einer wässrigen Probe |
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