JPH083165A

JPH083165A - ピリドピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH083165A
Application number: JP6159324A
Authority: JP
Inventors: Kazuto Furukawa; 和人古河; Taisuke Hasegawa; 泰介長谷川
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 1996-01-09

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】このピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４
−ジオン誘導体は、１位及び／又は３位が水素、アルキ
ル基又はベンジル基、５位が水素又は置換基を有しても
よいアミノ基、６位が水素又はアルコキシカルボニル
基、７位が水素又はアルキル基である新規化合物であ
る。【効果】上記新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導
体は、気管支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ有
し、各種アレルギー疾患や気管支喘息に対する薬剤とし
て非常に有用性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な新規
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】現代社会においては、例えば自動車の増
加に伴う粉塵等の影響により気管支喘息患者は増え続け
ている。気管支喘息とは、発作時に気管支平滑筋の攣縮
が起こる疾患であり、発作時は大変苦しい呼吸困難の状
態に陥る。発作を起こす誘因によってアトピー型、感染
型及び混合型に分類されているが、一般には化学伝達物
質やその他の因子に対する気道過敏性の亢進等の体質的
素因に後天的な因子が加わり、いわゆる喘息準備状態が
成立し、これに抗原刺激等の誘因が加わって発症するも
のと考えられている。

【０００３】気管支喘息に対する薬剤としては、収縮し
た気管支に対して直接的に作用して弛緩させる気管支拡
張剤の他に抗アレルギー剤、去痰剤、副腎皮質ステロイ
ド剤及び抗不安剤等が用いられている。例えば、汎用さ
れている薬剤の一つである抗アレルギー剤とは、アレル
ギーに関与するヒスタミン等の化学伝達物質の遊離又は
合成を阻害し、或いはそれらに拮抗する作用機序によっ
て、化学伝達物質が関与する喘息症状の発症を予防する
薬剤として使用されている。従って、即効的な気管支拡
張作用を有し、且つ喘息症状の発症を抑え予防的に作用
する抗アレルギー作用を併せ有するような薬剤は、気管
支喘息に対する薬剤として非常に有用性が高いものであ
る。

【０００４】ある種のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
誘導体について、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離抑
制作用や拮抗作用に基づく抗アレルギー作用を有するこ
とが知られている（特開昭６３−４５２７９号公報）。
本発明者らは、即効的な気管支拡張作用並びに予防的な
抗アレルギー作用を併せ有する物質に関して研究を続け
た結果、優れた両薬理作用を有する新規なピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン誘導体を見い出し、本発明を完成し
た。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、気管
支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ有し、各種の
アレルギー疾患や気管支喘息等に対する治療・予防剤と
して有用な新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明ピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン誘導体は、次の一般式（Ｉ）乃至（VII)
で表される化合物である。

【化８】〔式中、Ｒa₁及びＲb₁は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Ｒc₁はアミノ基又はアルキルアミノ基を
表し、Ｒe₁はアルキル基を表す。〕

【０００７】

【化９】〔式中、Ｒa₂及びＲb₂は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Ｒc₂はアルコキシカルボニル基を表
す。〕

【０００８】

【化１０】〔式中、Ｒc₃はアミノ基、アルキルアミノ基又はベンジ
ルアミノ基を表す。〕

【０００９】

【化１１】〔式中、Ｒa₄及びＲb₄は一方が水素でかつ他方がアルキ
ル基を表し、Ｒc₄はアミノ基又はアルキルアミノ基を表
す。〕

【００１０】

【化１２】〔式中、Ｒa₅及びＲb₅は各々異なったアルキル基を表
し、Ｒc₅はアミノ基又はアルキルアミノ基を表す。〕

【００１１】

【化１３】〔式中、Ｒa₆は水素又はアルキル基を表し、Ｒc₆はアミ
ノ基、アルキルアミノ基又はベンジルアミノ基を表
す。〕

【００１２】

【化１４】〔式中、Ｒa₇及びＲb₇は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Ｒc₇はアシルアミノ基、アルキルアミノ
基、ベンジルアミノ基又はジアルキルアミノメチレンア
ミノ基を表す。〕

【００１３】上記一般式（Ｉ）中、Ｒa₁又はＲb₁におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキ
ル基が挙げられる。Ｒc₁におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキル基が挙
げらる。Ｒe₁におけるアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素
数１乃至４のアルキル基が挙げらる。

【００１４】上記一般式（II）中、Ｒa₂又はＲb₂におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキ
ル基が挙げられる。Ｒd₂におけるアルコキシカルボニル
基中のアルコキシ基としては、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃
至４のアルコキシ基が挙げらる。

【００１５】上記一般式（III)中、Ｒc₃におけるアルキ
ルアミノ基中のアルキル基としては、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４の
アルキル基が挙げらる。

【００１６】上記一般式（IV）中、Ｒa₄又はＲb₄におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキ
ル基が挙げられる。Ｒc₄におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキル基が挙
げらる。

【００１７】上記一般式（Ｖ）中、Ｒa₅又はＲb₅におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキ
ル基が挙げられる。Ｒc₅におけるアルキルアミノ基中の
アルキル基としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキル基が挙
げらる。

【００１８】上記一般式（VI）中、Ｒa₆におけるアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキル基が挙
げられる。Ｒc₆におけるアルキルアミノ基中のアルキル
基としては、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖
又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキル基が挙げらる。

【００１９】上記一般式（VII)中、Ｒa₇又はＲb₇におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルキ
ル基が挙げられる。Ｒc₇におけるアシルアミノ基中のア
シル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、ｔ−ブチリル等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至４のアシル基及びベンゾイル基が挙
げられ、アルキルアミノ基中のアルキル基としては、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素
数１乃至４のアルキル基が挙げられ、ジアルキルアミノ
メチレンアミノ基中のアルキル基としては、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
４のアルキル基が挙げられる。

【００２０】本発明化合物中、特に好ましい化合物は以
下の通りである。・５−アミノ−１，３−ジエチル−７−メチルピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物
１）・１，３−ジエチル−５−イソプロピルアミノ−７−メ
チルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物２）・７−アミノ−１，３−ジエチル−６−エトキシカルボ
ニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物３）・５−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４
−ジオン（化合物４）・５−イソプロピルアミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオン（化合物５）

【００２１】・５−ベンジルアミノピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物６）・５−アミノ−３−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオン（化合物７）・５−アミノ−３−エチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオン（化合物８）・５−アミノ−１−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオン（化合物９）・５−アミノ−１−エチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオン（化合物１０）・５−イソプロピルアミノ−３−メチルピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１１）・３−エチル−５−イソプロピルアミノピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１２）・５−イソプロピルアミノ−１−メチルピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１３）・１−エチル−５−イソプロピルアミノピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１４）・５−アミノ−３−エチル−１−メチルピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１５）

【００２２】・５−アミノ−１−エチル−３−メチルピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合
物１６）・３−エチル−５−イソプロピルアミノ−１−メチルピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合
物１７）・１−エチル−５−イソプロピルアミノ−３−メチルピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合
物１８）・５−アミノ−１−ベンジルピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−２，４−ジオン（化合物１９）・５−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２０）・５−アミノ−１−ベンジル−３−エチルピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２１）・１−ベンジル−５−イソプロピルアミノピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２２）・１−ベンジル−５−イソプロピルアミノ−３−メチル
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化
合物２３）・１−ベンジル−３−エチル−５−イソプロピルアミノ
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化
合物２４）・１−ベンジル−５−ベンジルアミノピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２５）

【００２３】・５−ベンジルアミノ−１，３−ジエチル
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化
合物２６）・１，３−ジエチル−５−イソプロピルアミノピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２
７）・５−アセチルアミノ−１，３−ジメチルピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２８）・５−ベンゾイルアミノ−１，３−ジメチルピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２
９）・１，３−ジメチル−５−ジメチルアミノメチレンアミ
ノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物３０）・５−アセチルアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物３１）・５−ベンゾイルアミノ−１，３−ジエチルピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物３
２）・１，３−ジエチル−５−ジメチルアミノメチレンアミ
ノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物３３）・１，３−ジエチル−５−ホルムアミドピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−
ジオン（化合物３４）

【００２４】本発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体は、前記一般式（Ｉ）乃至（VII)で表される化
合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシア
ン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル酸等との酸付加塩、或いは
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム等
の金属との塩を挙げることができる。

【００２５】本発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体は、その金属錯化合物を包含し、例えば、亜
鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙げ
られる。これらの塩若しくは金属錯化合物は公知の方法
により、遊離の本発明ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また本発
明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性体、
配座異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和
物の状態で存在する場合においても、本発明はそのいず
れの立体異性体及び水和物をも包含する。

【００２６】本発明化合物の製造方法に関しては、特開
昭６３−４５２７９号公報記載の方法に従って、或いは
それに準じて製造することができるが、さらに具体的に
本発明化合物の製造方法について、以下の実施例におい
て詳細に示した。

【００２７】

【実施例】

実施例１．（１）３ｇの１−ベンジル−５−クロロピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンと１ｇのアジ化ナト
リウムをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶
解し、室温で１０時間攪拌した。反応液を４００ｍｌの
水に加え、析出した結晶を濾取して、乾燥後、１５０ｍ
ｌのメタノールに溶解し、０．５ｇの１０％パラジウム
−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌し
た。触媒を除去し、濾液を濃縮後、残渣を１Ｎ塩酸に溶
解し、クロロホルムで洗浄後水層を２０％水酸化ナトリ
ウムで中和した。析出した結晶をクロロホルムにて抽出
し、有機層を濃縮後、得られた結晶をエチルアセテート
から再結晶して１．５ｇの化合物１９を得た。融点: 291.5-292 ℃ NMR(DMSO-d₆): 5.30(s,2H), 6.40(d,1H), 7.16-7.32(m,
5H), 7.62(bs,1H), 7.90(d,1H), 8.19(bs,1H), 11.45(b
s,1H).

【００２８】１−置換−、３−置換−又は１，３−ジ置
換−５−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，
４−ジオンを同様に処理して、以下の化合物を得た。（化合物９）融点: >300℃ NMR(DMSO-d₆): 3.38(s,3H), 6.39(d,1H), 7.58(bs,1H),
7.94(d,1H), 8.16(bs,1H), 11.33(bs,2H). （化合物１０）融点: >300℃ NMR(DMSO-d₆): 1.13(t,3H), 4.12(q,2H), 6.39(d,1H),
7.57(bs,1H), 7.95(d,1H), 8.17(bs,1H), 11.32(bs,1
H). （化合物１５）融点: 211-212 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(t,3H), 3.46(s,3H), 3.91(q,2H),
6.42(d,1H), 7.62(bs,1H), 7.95(d,1H), 8.26(bs,1H). （化合物１６）融点: 246-247 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.16(t,3H), 3.24(s,3H), 4.20(q,2H),
6.42(d,1H), 7.60(bs,1H), 7.96(d,1H), 8.25(bs,1H). （化合物２０）融点: 187-188 ℃ NMR(DMSO-d₆): 3.26(s,3H), 5.37(s,2H), 6.44(d,1H),
7.16-7.33(m,5H), 7.66(bs,1H), 7.92(d,1H), 8.23(bs,
1H). （化合物２１）融点: 187-188 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.15(t,3H), 3.93(q,2H), 5.37(s,2H),
6.45(d,1H), 7.16-7.3(m,5H), 7.68(bs,1H), 7.90(d,1
H), 8.29(bs,1H).

【００２９】（２）５ｇの５−クロロ−１，３−ジエチ
ルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンと
３．５ｇのイソプロピルアミンをＤＭＦ７０ｍｌに溶解
し、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、析
出した結晶を濾取して、乾燥後、シリカゲルカラムで精
製して４．９ｇの化合物２７を得た。融点: 118-119 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.12(t,3H), 1.18 (t,3H), 1.22(d,6H),
3.75-3.88(m,1H), 3.85(q,2H), 4.21(q,2H), 6.41(d,1
H), 7.96(d,1H), 8.91(d,1H), 11.47(bs,1H).

【００３０】１−置換−、３−置換−又は１，３−ジ置
換−５−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，
４−ジオンと種々の置換アミン類を反応させ、同様の方
法で以下の化合物を得た。（化合物２６）融点: 111-112 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.15(t,3H), 1.17(t,3H), 3.93(q,2H),
4.21(q,2H), 4.56(d,2H), 6.45(d,1H), 7.2-7.4(m,5H),
8.05(d,1H), 9.57(t,1H). （化合物１３）融点: 215.8-216.6 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.22(d,6H), 3.39(s,3H), 3.81(dq,1H),
6.48(d,1H), 8.06(d,1H), 8.99(d,1H), 11.45(bs,1H). （化合物１４）融点: 227-228 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(t,3H), 1.21(d,6H), 3.82(dq,1H),
4.13(q,2H), 6.48(d,1H), 8.07(d,1H), 9.00(d,1H), 1
1.43(bs,1H). （化合物１７）融点: 141.0-141.5 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(t,3H), 1.23(d,6H), 3.47(s,3H),
3.84(dq,1H), 3.92(q,2H), 6.52(d,1H), 8.08(d,1H),
9.10(d,1H). （化合物１８）融点: 95-96.5 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.16(t,3H), 1.23(d,6H), 3.24(s,3H),
3.84(dq,1H), 4.21(q,2H), 6.51(d,1H), 8.08(d,1H),
9.10(d,1H).

【００３１】（化合物２２）融点: 205-206 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.22(d,6H), 3.82(m,1H), 5.31(s,2H),
6.49(d,1H), 7.16-7.33(m,5H), 8.02(d,1H), 9.01(d,1
H), 11.56(bs,1H). （化合物２３）融点: 128-129 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.23(d,6H), 3.26(s,3H), 3.84(dq,1H),
5.39(s,2H), 6.52(d,1H), 7.15-7.33(m,5H), 8.04(d,1
H), 9.12(d,1H). （化合物２４）融点: 136-137 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.15(t,3H), 1.23(d,6H), 3.84(dq,1H),
3.94(q,2H), 5.39(s,2H), 6.52(d,1H), 7.15-7.3(m,5
H), 8.03(d,1H), 9.13(d,1H). （化合物２５）融点: 223.4-224.6 ℃ NMR(DMSO-d₆): 4.57(d,2H), 5.31(s,2H), 6.44(d,1H),
7.16-7.42(m,10H), 7.99(d,1H), 9.49(t,1H), 11.59(b
s,1H).

【００３２】（化合物２８）融点: 196-197 ℃. （化合物２９）融点: 243-244 ℃. （化合物３０）融点: 149-150 ℃. （化合物３１）融点: 141-142 ℃. （化合物３２）融点: 191-192 ℃. （化合物３３）融点: 100-101 ℃. （化合物３４）融点: 163-164 ℃.

【００３３】実施例２．７．５ｇの化合物４６と１ｇの
１０％パラジウム−炭素を６００ｍｌの酢酸に加え、５
０℃で１５時間攪拌した。反応液に活性炭を加え、３０
分間加熱還流後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。残
渣にエタノールを加え、結晶を濾取し乾燥して５ｇの化
合物５を得た。融点: >300℃ NMR(DMSO-d₆): 1.21(d,6H), 3.78(dq,1H), 6.39(d,1H),
7.94(d,1H), 8.79(d,1H), 11.18(bs,2H).

【００３４】化合物１９、２０、２１、２３、２４及び
２５を同様に処理して、以下の化合物を得た。（化合物４）融点: >300℃ NMR(DMSO-d₆): 6.30(d,1H), 7.50(bs,1H), 7.84(d,1H),
8.01(bs,1H), 11.69(bs,2H). （化合物７）融点: >300℃ NMR(DMSO-d₆): 3.17(s,3H), 6.34(d,1H), 7.55(bs,1H),
7.83(d,1H), 8.09(bs,1H). （化合物８）融点 :>300℃ NMR(DMSO-d₆): 1.11(t,3H), 3.85(q,2H), 6.33(d,1H),
7.55(bs,1H), 7.83(d,1H), 8.10(bs,1H), 11.38(bs,1
H). （化合物１１）融点: 240.5-241 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.22(d,6H), 3.17(s,3H), 3.81(dq,1H),
6.41(d,1H), 7.96(d,1H), 8.90(d,1H), 11.48(bs,1H). （化合物１２）融点: 249.5-250 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.16(t,3H), 1.22(d,6H), 3.8(dq,1H),
3.85(q,2H), 6.41(d,1H), 7.96(d,1H), 8.9(d,1H). （化合物６）融点: >300℃ NMR(DMSO-d₆): 4.54(d,2H), 6.34(d,1H), 7.22-7.42(m,
5H), 7.92(d,1H), 9.27(t,1H), 11.21(bs,1H), 11.25(b
s,1H).

【００３５】実施例３．（１）前記の実施例１（１）における１−ベンジル−５
−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジ
オンの代わりに、１，３−ジエチル−７−メチル−５−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンを用いて、実施例１
（１）と同様の反応を行って化合物１を得た。融点: 198.5-199.0 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.13(t,3H), 1.16(t,3H), 2.27(s,3H),
3.91(q,2H), 4.19(q,2H), 6.28(s,1H), 7.48(bs,1H),
8.16(bs,1H).

【００３６】（２）前記の実施例１（２）において、５
−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−２，４−ジオンの代わりに、１，３−ジエチル
−７−メチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンを用
いて、実施例１（２）と同様の反応を行って化合物２を
得た。融点: 92-93 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.13(t,3H), 1.16(t,3H), 1.22(d,6H),
2.34(s,3H), 3.82(dq,1H), 3.91(q,2H), 4.20(q,2H),
6.40(s,1H), 8.99(d,1H).

【００３７】実施例４．３．０ｇの６−アミノ−１，３
−ジエチルウラシルと３．４ｇのエチル２−エトキシメ
チレン−２−シアノアセテートを、アルゴン雰囲気下１
７０℃で１時間攪拌した。冷却後メタノールを加え結晶
を濾取し、乾燥して得られた混合物をフラシュカラムで
精製した後エタノールから再結晶して化合物３を得た。融点: 203-204.5 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.13(t,3H), 1.20(t,3H), 1.34(t,3H),
3.89(q,2H), 4.16(q,2H), 4.29(q,2H), 7.98(bs,1H),
8.12(bs,1H), 8.52(s,1H).

【００３８】

【作用】次に本発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体の薬理作用について詳細に説明する。（１）気管支拡張作用モルモットを放血致死させ、気管を摘出し、気管軟骨に
沿って切開した幅約１ｍｍの気管切片の４つを絹糸にて
連結したものを気管平滑筋標本とした。標本はタイロー
ド液を満たし、酸素９５％と二酸化炭素５％の混合ガス
を通気した５mlのマグヌス槽内（３１℃）に約０．５ｇ
の張力を負荷して懸垂した。０．５〜１時間放置してベ
ースラインが安定となった後、ヒスタミン二塩酸塩を作
用させ、その等張性収縮をアイソトニック・トランスデ
ューサーを介して記録した。

【００３９】被験薬の気管支拡張作用の検討は、収縮剤
による持続的収縮反応に対する弛緩作用を指標にした。
すなわち、１０^-4Ｍのヒスタミン二塩酸塩による平滑筋
の持続的収縮反応が一定に達した後、被験薬を１０^-5Ｍ
濃度で作用させ、持続的収縮高に対する弛緩率を求め、
この弛緩率の強さで活性を評価した。ヒスタミン二塩酸
塩を作用させたときの収縮気管支平滑筋の長さで、被験
薬を作用させ弛緩した長さを除した値を弛緩率とした。

【００４０】以下の表１に実験結果の一例を示す。

【表１】

【００４１】（２）抗アレルギー作用本発明化合物の抗アレルギー作用をラット受身皮膚アナ
フィラキシー（ＰＣＡ）反応により評価した。背部を刈
毛した一群６匹のウイスター系雄性ラット（６週令）の
背部皮内４カ所に、生理食塩水で希釈した抗ＤＮＰ−Ａ
ｓｃ溶液を投与することにより受動感作した。被検薬を
経口投与した１時間後、ＤＮＰ−Ａｓｃ溶液（５ｍｇ／
ｍｌ）と２％エバンスブルー溶液の当量混合物を静脈内
投与してＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後に断頭放血
して屠殺し、青色斑部分を切取り、その漏出色素量を測
定した。即ち、２Ｎ水酸化カリウム水溶液で皮膚を溶解
させ、２Ｎリン酸水溶液、アセトンを加えて遠心分離
後、得られた上清の６２０ｎｍにおける吸光度により色
素量を測定し、色素漏出の抑制率を求めた。その結果、
本発明化合物２０ｍｇ／ｋｇの経口投与群において、対
照群と比較して有為な色素漏出の抑制作用が観察され
た。

【００４２】

【効果】以上の薬理実験の結果から明らかなように、本
発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は優れ
た気管支拡張作用及び抗アレルギー作用を併せ有する。
このように本発明化合物は、ヒスタミン等の化学伝達物
質が関与する喘息症状の発症を抑え予防できることに加
え、収縮した気管平滑筋に直接的に作用して弛緩させ、
喘息発作時の呼吸困難症状をやわらげる即効的な治療に
も用いることができ、アレルギー性喘息のみならず、内
因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息等の種々の気管支喘息
の治療に用いることができる。従って、本発明ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、アレルギー性皮膚疾
患等の各種アレルギー疾患や気管支喘息等に対する薬剤
として非常に有用性が高いものである。

【００４３】

【実施例】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しく
は希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の
如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投
与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方
することができる。処方にあたっては、本発明化合物を
その薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明
化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることが
でき、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

【００４４】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００４５】注射剤としては、水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、坐剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化す
ることが可能である。

【００４６】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般の成人に対して通常１日に１
乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至５００ｍｇを１回
乃至数回に分けて経口投与することができる。また注射
剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記経
口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルの投与量が好
ましい。

Claims

【整理番号】ＰＣ−２３４【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。【化１】〔式中、Ｒa₁及びＲb₁は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Ｒc₁はアミノ基又はアルキルアミノ基を
表し、Ｒe₁はアルキル基を表す。〕
【請求項２】一般式（II）で表されるピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。【化２】〔式中、Ｒa₂及びＲb₂は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Ｒd₂はアルコキシカルボニル基を表
す。〕
【請求項３】一般式（III)で表されるピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。【化３】〔式中、Ｒc₃はアミノ基、アルキルアミノ基又はベンジ
ルアミノ基を表す。〕
【請求項４】一般式（IV）で表されるピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。【化４】〔式中、Ｒa₄及びＲb₄は一方が水素でかつ他方がアルキ
ル基を表し、Ｒc₄はアミノ基又はアルキルアミノ基を表
す。〕
【請求項５】一般式（Ｖ）で表されるピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。【化５】〔式中、Ｒa₅及びＲb₅は各々異なったアルキル基を表
し、Ｒc₅はアミノ基又はアルキルアミノ基を表す。〕
【請求項６】一般式（VI）で表されるピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。【化６】〔式中、Ｒa₆は水素又はアルキル基を表し、Ｒc₆はアミ
ノ基、アルキルアミノ基又はベンジルアミノ基を表
す。〕
【請求項７】一般式（VII)で表されるピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される
塩。【化７】〔式中、Ｒa₇及びＲb₇は各々同一若しくは異なってアル
キル基を表し、Ｒc₇はアシルアミノ基、アルキルアミノ
基、ベンジルアミノ基又はジアルキルアミノメチレンア
ミノ基を表す。〕