JPH08319278A - 光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 一般式Ｉで表わされる光学活性ピペラジン−
２−カルボン酸誘導体を製造する。 式中、Ｒ1およびＲ2は、とりわけ、水素、アルキルまた
はアシルであり、Ｘはアルコキシまたは（置換された）
アミノ基である。 この化合物は、薬理活性を有する成
分、たとえばＨＩＶプロテアーゼ製造の中間体として有
用である。 【解決手段】 対応する１，４，５，６−テトラヒドロ
ピラジンを、光学的に活性なロジウム、ルテニウム、ま
たはイリジウムの錯化合物の触媒を用いて不整水素化す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な、または既知の光学的に
活性なピペラジン−２−カルボン酸誘導の製造方法に関
し、とくに（Ｒ）−または（Ｓ）−ピペラジン−２−カ
ルボン酸のエステルおよびアミドであって、場合によっ
ては環の窒素原子に置換基を有し、下記の一般式で表わ
される光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製
造方法であって、
【０００２】
【化９】
【０００３】［式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立であ
って、それぞれ、水素、Ｃ1〜4アルキル、場合によって
置換されているＣ1〜6アルカノイル、Ｃ2〜6パーフルオ
ルアルカノイル、アロイル、アリルアルキル、Ｃ1〜6ア
ルコキシカルボニル、アリロキシカルボニル、カルバモ
イルまたはアミノ保護基を表わし、Ｘは水素、Ｃ1〜6ア
ルコキシ基または式 −ＮＲ3Ｒ4 の基式中、（ｉ）Ｒ
3およびＲ4は、相互に独立であって、それぞれ、水素、
Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、アリルまたは
アミノ保護基を表すか、（ii）Ｒ3およびＲ4は、窒素原
子と一緒になって、場合によっては置換されている５員
環または６員環の飽和ヘテロサイクリック環を表すか、
または（iii）Ｒ3が水素であり、Ｒ4が下記の式の基で
あって、 −ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＲ6 式中、Ｒ6は水素、Ｃ1〜4アルキルまたはアリルであっ
て、Ｒ5は水素またはアミノ酸の側鎖である］ 対応する１，４，５，６−テトラヒドロピペラジン−２
−カルボン酸誘導体を、触媒活性を有し、かつ光学的に
活性なロジウム、ルテニウムまたはイリジウムの錯化合
物の存在下に、不整水素化することを特徴とする製造方
法に関する。
【０００４】このグループの化合物は、中間体、とくに
薬理活性を有する成分を製造するための中間体として価
値がある。 たとえば、Ｘ＝ＮＨ−ｔ−Ｂｕであって
（Ｓ）構造を有する若干の既知の化合物は、ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤を製造するときの構造的な単位となる
（ＥＰ−Ａ ５４１１６８）。
【０００５】本発明はさらに、不整水素化のための出発
物質としての、新規な１,４,５,６−テトラヒドロピラ
ジン−２−カルボン酸誘導体と、その製造方法にも関す
る。
【０００６】本明細書において、Ｃ1〜nアルキルは、常
に、直鎖または分岐鎖の、第一級、第二級または第三級
のアルキル基であって、１からｎ個の炭素原子を有する
ものを意味するものと理解すべきである。 たとえばＣ
1〜6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ter
t.-ブチル、イソペンチルまたはネオペンチルを意味す
ると理解すべきである。同様に、Ｃ1〜nアルコキシおよ
びＣ1〜nアルコキシカルボニルは、Ｃ1〜nアルキルと、
酸素または酸素およびカルボニルとから作り上げられる
基を意味すると理解すべきである。 場合によって置換
されているＣ1〜nアルカノイル（Ｃ1〜nアシル）とは、
直鎖または分岐鎖のアルカノイル基であって、１からｎ
個の炭素原子（カルボニルの炭素を含めて）を有し、場
合によってはＣ1〜4アルコキシのような置換基を有する
ことのあるものを意味すると理解すべきである。 たと
えば、Ｃ1〜6アルカノイルとは、フォルミル、アセチ
ル、メトキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリルまたはカプロイルのような基を意味
すると理解すべきである。 同様にして、Ｃ2〜nパーフ
ルオルアルカノイルは、対応するパーフルオル化された
アシル基、たとえばトリフルオロアセチルまたはペンタ
フルオロプロペニルを意味すると理解すべきである。
アリルアルキルは、とくにベンジルまたはフェネチルの
ような基を意味すると、またアリルは、とくにフェニル
または置換フェニルを意味すると、そしてアロイルは、
とくにベンゾイルまたは置換ベンゾイルを意味すると理
解すべきである。 Ｃ3〜6シクロアルキルは、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを意味すると理解すべきである。 アミノ保護基
は、ペプチド化学において常用されているような保護
基、たとえばベンジロキシカルボニル（Ｚ）またはter
t.-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ)を意味すると理解すべ
きである。 「飽和ヘテロサイクリック環」という表現
は、数個のヘテロ原子を有し、場合によっては数個の異
種のヘテロ原子を有するもの、たとえばモルフォリンを
包含する。 「アミノ酸の側鎖基」とは、アミノ酸、と
くに天然のアミノ酸の、一般式Ｒ−ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ
ＯＨ においてＲで表わされる基を意味すると理解すべ
きである。
【０００７】式Ｉの化合物の合成方法としてこれまでに
知られていたのは、親の化合物(Ｒ1＝Ｒ2 ＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ
Ｈ）が、ラセミ体の古典的な分割法によって光学活性体
として得られるということに依存していた。（Ｅ． Ｆ
ｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ １９６０，４３，888-896 ） まず環の窒素原子
を保護しておき、次に遊離のカルボキシル基をアミドに
転化させる。 この方法は、高々実験室の規模に適する
だけで、高価な試薬の使用を必要とする。 それゆえ本
発明の方法は、工業的な規模においても実施可能な方法
であって、かつラセミ体の光学分割を必要としない方法
を提供することにある。
【０００８】この目的は、請求項１に記載の方法によっ
て達成される。
【０００９】１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−
２−カルボン酸誘導体の、一般式IIの目的化合物に対応
するもの
【００１０】
【化１０】
【００１１】［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＸは、上記した意
義を有する。］を、光学活性なロジウム、ルテニウムま
たはイリジウムの錯化合物の触媒的に活性な量の存在下
に水素で不整水素化することにより、目的化合物にする
ことが可能なことがわかった。
【００１２】１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−
２−カルボン酸誘導体において、とくに、そのなかのＲ
1および(または)Ｒ2がそれぞれＣ1〜6アルカノイル、Ｃ
2〜6パーフルオロアルカノイル、tert.-ブトキシカルボ
ニル（「Ｂｏｃ」）またはベンゾイルカルボニル
（「Ｚ」）であるものを使用することが好ましい。
１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン
酸誘導体において、とくに、そのなかのＲ1および（ま
たは）Ｒ2がそれぞれフォルミルまたはトリフルオルア
セチルであるものを使用することが、きわめて好まし
い。 これらの誘導体は、置換基Ｒ1およびＲ2が、場合
によって選択的に、すなわちフォルミル基は酸性の条件
下に、またトリフルオルアセチル基はアルカリ性の条件
下に、それぞれ解裂可能であるという利点を有する。
１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン
酸誘導体はまた、そのなかのＸが−ＮＲ3Ｒ4のアミンで
あって、Ｒ3 およびＲ4 が上に規定したものである化合
物を使用することが好ましい。 とくに好適なアミン
は、Ｒ3が水素であって、Ｒ4がＣ1〜6アルキル基である
もの、とくにtert.-ブチル基である。
【００１３】使用する光学活性なメタロセニルフォスフ
ィンは、好ましくは一般式III
【００１４】
【化１１】
【００１５】［式中、Ｍは鉄（II）またはルテニウム
（II）であって、Ｑは窒素またはリンである。 Ｒ7は
Ｃ1〜4アルキル基であり、そしてＲ8からＲ11は互いに
独立して、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ5〜8シクロアルキル、フ
ェニル、または置換されたフェニルである。］の化合物
が好ましい。 とくに好ましいメタロセニルフォスフィ
ンは、Ｍが鉄(II）であるもの、すなわちフェロセニル
フォスフィンである。 そのほかにとくに好ましいメタ
ロセニルフォスフィンは、Ｑがリンであるもの、すなわ
ちメタロセニルジフォスフィンである。 そのほかにと
くに好ましいメタロセニルフォスフィンは、その中のＲ
7 がメチルであり、かつＲ8およびＲ9が同一であって、
tert.-ブチルまたはシクロヘキシルである化合物であ
る。 この最後に挙げたメタロセニルフォスフィンに
は、たとえば、１−［１−（ジ−tert.-ブチルフォスフ
ィノ）−エチル］−２−（ジフェニルフォスフィノ）フ
ェロセンおよび１−［１−（ジシクロヘキシルフォスフ
ィノ）−エチル］−２−（ジフェニルフォスフィノ）フ
ェロセンが包含される。 これらの化合物の調製法は、
たとえばＥＰ−Ａ０６１２７５８に記述されている。
そのほかの光学的に活性なメタロセニルフォスフィン
は、たとえばＴ．Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６， 4221-42
26、ＥＰ−Ａ０６１２７５８およびＴ．Ｈａｙａｓｈｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．１９８０，５３，1138-1151に記載されている。
【００１６】Ｒｈ（Ｉ）錯化合物は、光学的に活性なメ
タロセニルフォスフィンとともに、触媒活性をもつ、光
学的に活性なロジウム錯化合物を形成するものであっ
て、一般式 ［Ｒｈ（Ｌ）Ａ］2 IV ［式中、Ｌは１個のＣ4〜12ジエンまたは２個のＣ2〜12
アルケン分子であって、Ａは塩素、臭素またはヨウ素で
ある。 塩素または臭素が好ましい。］の中性二核型錯
化合物を使用することが好ましい。
【００１７】そのほかに好ましいＲｈ（Ｉ）錯化合物
は、一般式 ［Ｒｈ（Ｌ）2］+Ｂ- Ｖ ［式中、Ｌは上に定義したとおりであって、Ｂはオキソ
酸または錯体酸のアニオンである。］のカチオン性錯化
合物である。 オキソ酸のアニオンは、たとえば、Ｃｌ
Ｏ4，ＳＯ3Ｆ-，ＣＨ3ＳＯ3 -またはＣＦ3ＳＯ3 -を意味
すると理解すべきであり、錯体酸のアニオンは、Ｂ
Ｆ4 -，ＰＦ6 -，ＡｓＦ6 -，ＳｂＦ6 -またはＳｂＣｌ6 -を
意味すると理解すべきである。
【００１８】Ｒｈ（Ｉ）錯化合物IVおよびＶにおける、
とくに好ましいリガンドＬは、ジエン、とりわけノルボ
ルナジエンおよび１，５−シクロオクタジエンである。
これらの錯化合物は、たとえばＥＰ−Ａ０３０２０２
１またはＵＳ−Ａ５０１１９９５によって知られてい
る。
【００１９】１，４，５，６−テトラヒドロピラジンカ
ルボン酸誘導体IIの不整水素化は、温度２０〜２００
℃、および水素圧力１〜２００bar の条件下で、有利に
実施することができる。 触媒のエダクトに対するモル
比は、有利には、１：１００から１：５０００、好まし
くは１：１０００から１：２０００である。 不整水素
化に適する溶剤は、水、メタノールのような低級アルコ
ール類、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセトン
のようなケトン類、酢酸エチルのようなカルボン酸エス
テル類である。
【００２０】光学的に活性なピペラジン−２−カルボン
酸誘導体Ｉにおいて、２個の置換基Ｒ1およびＲ2のうち
のひとつがＣ1〜6アルカノイル、またはＣ2〜6パーフル
オルアルカノイルであり、もうひとつの置換基およびＸ
が上に定義したとおりであるものは、それぞれの形で、
またそれらのエナンチオマー混合物の形で、さらに本発
明の対象である。 エナンチオマー混合物とは、ここで
はとくに、一方のエナンチオマーが、他方に対してより
多いような混合物を意味すると理解すべきである。 と
くに好ましい化合物は、Ｒ1がトリフルオルアセチルで
あり、および（または）Ｒ2がフォルミルであるもので
ある。
【００２１】１，４，５，６−テトラヒドロピラジンカ
ルボン酸誘導体IIは、新規な化合物であって、本発明の
さらなる対象物である。 それらは、たとえば、一般式
【００２２】
【化１２】
【００２３】［式中、Ｘは上に定義したとおりであ
る。］の、対応するピラジンカルボン酸誘導体を、パラ
ジウム触媒を用いて水素で部分的に水素化することによ
って、一般式
【００２４】
【化１３】
【００２５】［式中、Ｘは上記した意味を有する。］の
１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン
酸誘導体とし、続いて後者を、既知の方法たとえばカル
ボン酸無水物を用いてアシル化することによって、環の
窒素Ｎ1および（または）Ｎ4上に置換基を有する化合物
を製造することができる。
【００２６】化合物IIにおいてＸが（置換されているこ
ともある）アミノ基であるものは、１，４，５，６−テ
トラヒドロピラジン−２−カルボニトリルから、たとえ
ばリッター（Ｒｉｔｔｅｒ）反応によっても、製造する
ことができる。 最後の化合物は、ＥＰ−Ａ０１７５３
６４に記述されている方法によって、容易に製造するこ
とができる。
【００２７】以下に記載する例は、本発明に従う方法の
実施態様および本発明の化合物の製造方法を、それによ
り発明を限定することなく、明らかにするものである。
【００２８】［実施例１］１０６．６ｇのチオニルクロ
ライドを、アルゴン雰囲気下に４〜６℃で、１時間かけ
て、１２００mlのメタノール中へ滴下して加えた。 １
００．１ｇのピラジンカルボン酸を９℃で加え、混合物
を６１℃に２時間加熱して、酸を完全に溶液中に溶解さ
せた。
【００２９】室温まで冷却した後、１４５ｇの炭酸水素
ナトリウムを１．４リットルの水に溶解した溶液を、ゆ
っくりと加えた。 メタノールを、ロータリーエバポレ
ータを用いて浴温度４５℃、５０〜１２０mbarで蒸留し
て除去し、残渣をジクロロメタンで３回（４００ml，１
００ml，１００ml）抽出した。 有機層の濃縮により、
８３．１５ｇの粗製の生成物を得た。 これを、約２５
０ｇのジイソプロピルエーテルから再結晶した。
【００３０】収率：７０．６ｇプラス母液から１０．２
８ｇ（全体で７２．５％）1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝４．０８ （ｓ，３Ｈ）；８．７５（ｄ，Ｊ＝０．
５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１
Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）。
【００３１】［実施例２］ メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−
カルボキシレート １００mlの酢酸メチル、７．８ｇのメチルピラジンカル
ボキシレート（実施例１のより製造）および１．５ｇの
パラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）を、５００mlオート
クレーブ中に入れた。 このオートクレーブに、窒素を
２回、そして水素を２回注入した。 ガスは８bar まで
の圧力下に導入し、膨脹に任せた。 続いて水素化を、
９時間にわたり、２０℃、水素圧力１０bar で、撹拌下
に実施した。 ついでオートクレーブに窒素を注入し
た。 反応混合物を吸引濾過器（細孔径０．４５μｍ）
で濾過し、触媒を酢酸メチルで洗浄した。 粗製のメチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボキシレートが、濃縮物として得られた。
【００３２】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨ
ｚ）： δ＝３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．３３−３．
４２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；６．９３
（ｂｓ，１Ｈ）。
【００３３】この生成物は、それ以上精製することなく
アシル化した。
【００３４】［実施例３］ メチル−１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロ
ピラジン−２−カルボキシレート １５．１０ｇ（１９２．５mmol）のアセチルクロライド
を、２５分間かけて、２５．００ｇ（１７５．９mmol）
のメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２
−カルボキシレート、２５０mlのテトラヒドロフランお
よび２１．３０ｇ（２１０．５mmol）のトリエチルアミ
ンに、０℃で滴下した。 混合物を室温まで温めてから
１時間後、２００mlの水および２００mlの酢酸エチルを
加えた。水層を３〜４回、合計５００mlの酢酸エチルで
洗浄し、一体にした有機抽出物層を硫酸マグネシウムで
乾燥した。 溶剤を蒸留除去した後、２２．３０ｇ（６
９％）の標題化合物を、黄色の油状物として得た。 酢
酸エチルから再結晶して、メチル−１−アセチル−１，
４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボキシレ
ートを、淡黄色の結晶性の固体として得た。
【００３５】融点：１３６−１３９℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｂｓ，２Ｈ）；
３．００−５．００（ｂｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３
Ｈ）；５．０２（ｂｓ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１
Ｈ）。
【００３６】［実施例４］ メチル−１，４−ジアセチル−１，４，５，６−テトラ
ヒドロピラジン−２−カルボキシレート １０．１ｇのメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピ
ラジン−２−カルボキシレートを２００ｇの無水酢酸に
溶解した溶液を２時間、１３５℃に加熱した。過剰の無
水酢酸を、５７℃／５５気圧で蒸留除去した。 １００
ｇのジクロロメタンおよび２０ｇの水を、この残渣に加
えた。 有機層を分離し、３０mlの水で洗浄し、乾燥す
るまで濃縮したところ、１８．１ｇの粗生成物を油状の
残渣として得た。 これを中間圧力カラムクロマトグラ
フィー（カラム ５ｘ４０mm,シリカゲル）にかけて、酢
酸エチル／ジクロロメタン／メタノール（１０：５：
１）を使用して精製した。
【００３７】収量：１１．６ｇ（８５％）1 Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6，８０℃，400ＭＨ
ｚ）： δ＝１．９８（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；
３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３
Ｈ）；７．６０（ｂｄ，１Ｈ）。
【００３８】［実施例５］ １−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン
−２−カルボン酸-tert.-ブチルアミド ７０ｇ（０．７７mol）のメタンスルフォン酸を、１０
０ml（１．７５mol）の酢酸に室温でゆっくりと加え
た。 続いて、２０．０ｇ（１８４mmol）の１，４，
５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボニトリルを
加えた。 ２３．０ｇ（４１０mmol）のイソブタンを、
この混合物に２５℃で加え、その結果生じた混合物を５
時間にわたって撹拌した。 これを次に、３０％の水酸
化ナトリウム溶液で中和し、その間、温度は常に３０℃
以下に保った。 混合物のｐＨを８〜１０に調整し、３
回、２００mlのメチルエチルケトンで抽出した。 一体
にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を蒸留
除去した。 残渣（４１．２ｇ）を、８０mlの酢酸エチ
ルに加熱下に溶解した。 ２０℃に冷却した後、５００
mlのヘキサンを加え、混合物をさらに０℃に冷却した。
１時間後に、析出した生成物を濾過分離し、乾燥し
た。
【００３９】収量：３２．６ｇ（７９％） 淡いベージ
ュ色の粉末 融点：１５１．３−１５２．６℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝２．０８（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｂｓ，２Ｈ）；
３．７４（ｓ，３Ｈ）；２．００−５．００（ｂｍ，２
Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２２．３８（ＣＨ3）；３７．２８（ＣＨ2）；４
２．７９（ＣＨ2）；５１．１５（ＯＣＨ3）；１０３．
６３（Ｃ＝）；１３５．９４（ＣＨ＝）;１６５．２１
（ＣＯＯ）；１７１．８５（ＣＯＮ）。
【００４０】［実施例６］ １−プロピニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジ
ン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド この化合物は、実施例５と同様にして、ただし酢酸に代
えてプロピオン酸を使用して製造した。
【００４１】収量：７５％ 融点：１７２．４−１７２．６℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．３７
（ｓ，９Ｈ）；２．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；
５．４１（ｂｓ，１Ｈ）；５．４９（ｂｓ，１Ｈ）；
７．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝９．４４（ＣＨ3）；２７．５５（ＣＨ2）；２９．
１２（ＣＨ3）；３８．２９（ＣＨ2）；４２．１９（Ｃ
Ｈ2）；５０．９２（Ｃ）；１０６．６６（Ｃ）；１３
２．２０（ＣＨ）；１６５．２１（Ｃ＝Ｏ）；１７７．
２０（Ｃ＝Ｏ）。
【００４２】［実施例７］ １−イソブチリル−１，４，５，６−テトラヒドロピラ
ジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド この化合物は、実施例５と同様にして、ただし酢酸に代
えてイソ酪酸を使用して製造した。
【００４３】収量：４８％ 融点：１８０．０−１８４．４℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．３７
（ｓ，９Ｈ）；２．８２（sept，Ｊ＝６．５Ｈｚ，1
Ｈ）；３．２7（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｂｍ，２Ｈ）；
４．９４（ｂｓ，１Ｈ）；５．４８（ｂｓ，１Ｈ）；
７．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝１９．３６（ＣＨ3）；２９．０７（ＣＨ3）；３
２．５０（ＣＨ）；３８．３９（ＣＨ2）；４２．４２
（ＣＨ2）；５０．９４（Ｃ）；１０６．７３（Ｃ）；
１３２．０７（ＣＨ）；１６５．２１（Ｃ＝Ｏ）；１８
０．８５（Ｃ＝Ｏ）。
【００４４】［実施例８］ １−ジアセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジ
ン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド １６．７ｇ（１６３mmol）の無水酢酸および１２．４ｇ
（１５７mmol）のピリジンを、２０．００ｇ（８８．８
mmol）の１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロ
ピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミドに添加
し、混合物を４時間、２５℃で撹拌した。 ついで１０
０mlの水を加え、３０mlの水酸化ナトリウム溶液（２０
％）によりｐＨを６に調整した。 １００mlのメチルエ
チルケトンと３回振盪することにより、抽出を行なっ
た。 一体にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、トルエンを加えて、混合物を濃縮した。 激しく泡
立つ粗生成物が結晶化し、１１．４０ｇ（４８％）の標
題化合物が、淡褐色の固体として分離された。
【００４５】融点：１３８．０−１３９．２℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．４１（ｓ，９Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；
２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．7１−３．８０（ｍ，４
Ｈ）；５．８２（ｂｓ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１
Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２１．３０（ＣＨ3）；２１．５８（ＣＨ3）；２
８．７６（ＣＨ3）；３９．４４（ＣＨ2）；４２．４３
（ＣＨ2）；５１．７６（Ｃ）；１１６．６１（Ｃ）；
１２３．３６（ＣＨ）；１６３．０４（Ｃ＝Ｏ）；１６
８．５６（Ｃ＝Ｏ）；１７１．６８（Ｃ＝Ｏ）。
【００４６】［実施例９］ ４−アセチル−１−プロピオニル−１，４，５，６−テ
トラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルア
ミド １６８．７ｇ（０．７０５mol ）の１−プロピオニル−
１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン
酸−tert.-ブチルアミドを、１．９２リットルの酢酸ブ
チル／アセトニトリル混合物（４：１）中に入れた。
懸濁液を５０℃に加熱し、これに６８.２ｇ（０．８１
２mol）の炭酸水素ナトリウムを加えた。５７.０ｇ
（０．７２６mol）のアセチルクロライドを１２０mlの
酢酸ブチルに溶解した溶液を、３０分間かけて滴下し
た。 反応混合物をさらに４０分間、５０℃で撹拌し
た。 １９０mlの水を注意深く加え、水層を分離して、
２００mlの酢酸ブチルを用いて、５０℃で再度抽出し
た。 一体にした有機抽出物を１１００に濃縮し、ゆっ
くりと２℃に冷却して結晶化を誘起させた。 固体を濾
過分離し、１００の冷たい酢酸ブチルで洗浄した。 酢
酸ブチル７００mlからの再結晶により、１８３．８ｇ
(９２．７％)の標題化合物が、白色の結晶の形で得られ
た。
【００４７】融点：１３３．５−１３４．６℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０
（ｓ，９Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｑ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；５．
７７（ｂｓ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝９．２７（ＣＨ3）；２１．４６（ＣＨ3）；２７．
８８（ＣＨ2）；２８．７５（ＣＨ3）；３９．８８（Ｃ
Ｈ2）；４２．５５（ＣＨ2）；５１．７２（Ｃ）；１１
６．４９（Ｃ）；１２３．４３（ＣＨ）；１６３．２０
（Ｃ＝Ｏ）；１６８．６１（Ｃ＝Ｏ）；１７５．６（Ｃ
＝Ｏ）。
【００４８】［実施例１０］ １−アセチル−４−ベンゾイル−１，４，５，６−テト
ラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミ
ド 実施例９と同様にして、標題化合物を、１−アセチル−
４−ベンゾイル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジ
ン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミドおよびベンゾ
イルクロライドから、白色の結晶の形で得られた。
【００４９】融点：１５７．０−１５７．５℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．３７（ｓ，９Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；
３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；５．７
４（ｂｓ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，６Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２２．６３（ＣＨ3）；２８．７４（ＣＨ3）；３
９．４１（ＣＨ2）；４４．０５（ＣＨ2）；５１．７０
（Ｃ）；１１６．９８（Ｃ）；１２４．１９（Ｃ）；１
２８．２０（ＣＨ）；１２８．８７（ＣＨ）；１３１．
４３（ＣＨ）；１３３．３３（ＣＨ）；１６３．００
（Ｃ＝Ｏ）；１６９．４８（Ｃ＝Ｏ）；１７１．５１
（Ｃ＝Ｏ）。
【００５０】［実施例１１］ １−アセチル−４−メトキシカルボニル−１，４，５，
６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブ
チルアミド 実施例９と同様にして、標題化合物を、１−アセチル−
４−ベンゾイル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジ
ン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミドおよびメチル
クロロフォルメートから、白色結晶性の固体の形で得
た。
【００５１】融点：１３４．０−１３５．３℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；
３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；５．７
０（ｂｓ，１Ｈ）；７．５０（ｂｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２２．５４（ＣＨ3）；２８．７７（ＣＨ3）；３
９．０７（ＣＨ2）；４４．０５（ＣＨ2）；５１．６３
（Ｃ）；５３．８６（ＣＨ3）；１１６．３２（Ｃ）；
１２２．４８（ＣＨ）；１５２．９３（Ｃ＝Ｏ）；１６
３．２６（Ｃ＝Ｏ）；１７１．７２（Ｃ＝Ｏ）。
【００５２】［実施例１２］ １−アセチル−４−フェノキシカルボニル−１，４，
５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−ter
t.-ブチルアミド 実施例９と同様にして、標題化合物を、１−アセチル−
４−ベンゾイル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジ
ン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミドおよびフェニ
ルクロロフォルメートから、白色結晶性の固体の形で得
た。
【００５３】融点：１５６．４−１５７．５℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．４１（ｓ，９Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；
３．７９（ｍ，４Ｈ）；５．７６（ｂｓ，１Ｈ）；７．
１３−７．４１（ｍ，６Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２２．５８（ＣＨ3）；２８．７４（ＣＨ3）；３
９．２０（ＣＨ2）；４４．２７（ＣＨ2）；５１．７２
（Ｃ）；１１７．４０（Ｃ）；１２１．３５（ＣＨ）；
１２６．２３（ＣＨ）；１２９．５９（ＣＨ）；１５
０．５９（Ｃ）；１５０．９（Ｃ＝Ｏ）；１６３．１０
（Ｃ＝Ｏ）；１７１．６０（Ｃ＝Ｏ）。
【００５４】［実施例１３］ １，４−ジプロピニル−１，４，５，６−テトラヒドロ
ピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド 実施例９と同様にして、標題化合物を、１−プロピニル
−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボ
ン酸−tert.-ブチルアミドおよびプロピオニルクロライ
ドから、白色結晶性の固体の形で得た。
【００５５】融点：１３１．０−１３２．８℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，９
Ｈ）；２．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６
０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，４
Ｈ）；５．７７（ｂｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１
Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝８．８１（ＣＨ3）；９．２７（ＣＨ3）；２６．６
８（ＣＨ2）；２７．８５（ＣＨ2）；２８．７６（ＣＨ
3）；３９．８８（ＣＨ2）；４２．６７（ＣＨ2）；５
１．６９（Ｃ）；１１６．２９（Ｃ）；１２２．８６
（ＣＨ）；１６３．２９（Ｃ＝Ｏ）；１７１．９３（Ｃ
＝Ｏ）；１７５．４９（Ｃ＝Ｏ）。
【００５６】［実施例１４］ ４−アセチル−１−イソブチリル−１，４，５，６−テ
トラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルア
ミド 実施例９と同様にして、標題化合物を、１−イソブチリ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボン酸−tert.-ブチルアミドおよびアセチルクロライド
から、白色結晶性の固体の形で得た。
【００５７】融点：１１６．３−１１７．２℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．４０
（ｓ，９Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｍ，
１Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；５．８０（ｂｓ，１
Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝１９．３３（ＣＨ3）；２１．４６（ＣＨ3）；２
８．６７（ＣＨ3）；３３．０４（ＣＨ）；３９．８１
（ＣＨ2）；４２．６７（ＣＨ2）；５１．６５（Ｃ）；
１１６．１７（Ｃ）；１２３．４９（ＣＨ）；１６３．
３２（Ｃ＝Ｏ）；１６８．６０（Ｃ＝Ｏ）；１７９．１
１（Ｃ＝Ｏ）。
【００５８】［実施例１５］ １−アセチル−４−メトキシアセチル−１，４，５，６
−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチ
ルアミド 実施例９と同様にして、標題化合物を、１−アセチル−
１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン
酸−tert.-ブチルアミドおよびメトキシアセチルクロラ
イドから、白色結晶性の固体の形で得た。
【００５９】融点：１０９．６−１１０．７℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．４１（ｓ，９Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；
３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｍ，４Ｈ）；４．３
２（ｓ，２Ｈ）；５．７３（ｂｓ，１Ｈ）；７．３２
（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２２．６０（ＣＨ3）；２８．７６（ＣＨ3）；３
９．３３（ＣＨ2）；４２．６７（ＣＨ2）；５１．８２
（Ｃ）；５９．５１（ＣＨ3）；７１．３１（ＣＨ2）；
１１７．３４（Ｃ）；１２１．８８（ＣＨ）；１６２．
８９（Ｃ＝Ｏ）；１６７．２６（Ｃ＝Ｏ）；１７１．６
２（Ｃ＝Ｏ）。
【００６０】［実施例１６］ １−プロピオニル−４−トリフルオロアセチル−１，
４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−
tert.-ブチルアミド 実施例９と同様にして、標題化合物を、１−プロピオニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボン酸−tert.-ブチルアミドおよびトリフルオロアセチ
ルクロライドから、白色結晶性の固体の形で得た。
【００６１】融点：１３２．６−１３３．３℃1 Ｈ ＮＭＲ （Ｃ2Ｄ2Ｃｌ4，400ＭＨｚ，100℃）： δ＝１．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．３８
（ｓ，９Ｈ）；２．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；５．６６（ｂｓ，１
Ｈ）；７．２８（ｂｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （Ｃ2Ｄ2Ｃｌ4，100ＭＨｚ，100℃）： δ＝９．１５（ＣＨ3）；２７．８６（ＣＨ2）；２８．
７１（ＣＨ3）；４０．１０（ＣＨ2）；４４．９０（Ｃ
Ｈ2）；５１．８８（Ｃ）；１１５．８７（ｑ，1ＪCF＝
286Ｈｚ，ＣＦ3）；１１７．７５（ＣＨ）；１２２．０
５（Ｃ）；１５４．４７（ｑ,2ＪCF＝38.7Ｈｚ，ＣＯＣ
Ｆ3）;１６２．１７（ＣＯＮＨ）；１７３．９６（ＣＯ
Ｅｔ）。
【００６２】［実施例１７］ ４−フォルミル−１−プロピオニル−１，４，５，６−
テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチル
アミド 製法Ａ：その場で生成したフォルミルクロライドを使用
したフォルミレーション ７０．００ｇ（１．５２１mol ）のギ酸を、２０℃で、
７０．００ｇ（０．２９３mol ）の１−プロピオニル−
１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン
酸−tert.-ブチルアミドを３５０mlの酢酸ブチル中の溶
液に加えた。６３ｇのチオニルクロライドを１４０mlの
酢酸ブチルに溶解した溶液を、４．５時間かかって滴下
し、その間、温度は２５℃以下に保ち、黄色みがかった
溶液を得た。 反応溶液を５０mlの炭酸水素ナトリウム
の５％溶液で洗浄し、水層を１００mlのジクロロメタン
で再度洗浄した。 二つの有機層を一体にし、溶剤を除
去した後、残渣を酢酸ブチルから再結晶して、７１．２
ｇ（８２．７％）の標題化合物を、白色結晶性の固体の
形で得た。
【００６３】製法Ｂ：アセチルフォルミルアンハイドラ
イドを使用したフォルミレーション（文献 Ｊ．Ｃ．Ｓ
ｈｅｅｈａｎ，Ｄ．Ｄ．Ｙａｎｇ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ． １９５８，８０，1154に記載の方法と同
様） ２０．０ｇ（０．１９６mol）の無水酢酸および１８．
０ｇ（０．３９１mol）のギ酸を、３０分間かけて、３
０℃で、３１．２ｇ（０．１３mol ）の１−プロピオニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボン酸−tert.-ブチルアミドを４０．０ｇ（０．８７mo
l ）のギ酸に溶解した溶液に滴下した。反応混合物をさ
らに２０分間、３０℃で撹拌した。 ついで５０mlの水
を加え、透明な溶液を４０℃に５０分間保った。 生成
物を抽出し、酢酸ｎ−ブチルから再結晶して、３０．７
５ｇ（８８％）の標題化合物を、白色結晶性の固体の形
で得た。
【００６４】融点：１３２．１−１３３．５℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０
（ｓ，９Ｈ）；２．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；
５．７５（ｂｓ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；８．
４１（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝９．２５（ＣＨ3）；２７．８９（ＣＨ2）；２８．
６７（ＣＨ3）；３９．２５（ＣＨ2）；４５．０６（Ｃ
Ｈ2）；５１．７９（Ｃ）；１１８．３（Ｃ）；１２
２．９（ＣＨ）；１６１．０１（Ｃ＝Ｏ）；１６２．７
９（Ｃ＝Ｏ）；１７５．４（Ｃ＝Ｏ）。
【００６５】［実施例１８］ １−アセチル−４−フォルミル−１，４，５，６−テト
ラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミ
ド 実施例１７（製造方法Ｂ）と同様にして、標題化合物
を、１−アセチル−４−フォルミル−１，４，５，６−
テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチル
アミドおよびＡｃ2Ｏ／ＨＣＯＯＨから、白色結晶性の
固体の形で得た。
【００６６】融点：１３１．０−１３２．９℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．４１（ｓ，９Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；
３．７０（ｍ，４Ｈ）；５．７５（ｂｓ，１Ｈ）；７．
２１（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２２．６２（ＣＨ3）；２８．７３（ＣＨ3）；３
８．６５（ＣＨ2）；４４．９９（ＣＨ2）；５１．８５
（Ｃ）；１１８．２７（Ｃ）１２２．９０（ＣＨ）；１
６０．９４（Ｃ＝Ｏ）；１６２．６３（Ｃ＝Ｏ）；１７
１．７（Ｃ＝Ｏ）。
【００６７】［実施例１９］ （Ｓ）−１，４−ジアセチルピペラジン−２−カルボン
酸−tert.-ブチルアミド １０ｇ（３７mmol）の１，４−ジアセチル−１，４，
５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−ter
t. -ブチルアミド、２０．３mg（３７μmol）の１−
［１（Ｒ）−（ジ−tert.-ブチルフォスフィノ−）−エ
チル］−２（Ｓ）−(ジフェニルフォスフィノ）フェロ
センおよび９．２mg（２０μmol ）のビシクロ［２．
２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−ロジウム（Ｉ）クロ
ライドダイマーをオートクレーブに入れ、酸素をパージ
した。 アルゴンを注入し、８０mlの酸素を除去したメ
タノールを加えた。 水素化を、初期圧力５０bar 、温
度１１０℃で２０時間にわたって実施した。 オートク
レーブを減圧し、窒素を注入した。反応混合物の溶剤を
完全に蒸留除去して、１０．５０ｇ（９５％）の標題化
合物を得た。 ＧＣ分析による転化率は８５％であっ
た。 保護基を塩酸で取り除き、ＧＣ分析により決定し
た水素化のエナンチオマー選択率は、ｅｅ９０．５％で
あった。
【００６８】［実施例２０］ （Ｓ）−１，４−ジアセチルピペラジン−２−カルボン
酸−tert.-ブチルアミド ８．００ｇ（２９．９mmol）の１，４−ジアセチル−
１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン
酸−tert.-ブチルアミド、１０.０mg(１８μmol)の１−
［１（Ｒ）−（ジ−tert.-ブチルフォスフィノ）−エチ
ル］−２（Ｓ）−(ジフェニルフォスフィノ）フェロセ
ンおよび６．０mg（１６μmol）のビス（ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）ロジウム
（Ｉ）テトラフルオロボレートをオートクレーブに入
れ、酸素をパージした。 アルゴンを注入したのち、８
０mlの酸素を除去したメタノールを加えた。 水素化を
初期圧力５０bar、温度１１０℃で、２０時間にわたっ
て実施した。 反応混合物の処理を実施例１９と同様に
行ない、１０．５０ｇ（７５％）の標題化合物を得た。
ＧＣ分析による転化率は９７％であった。 保護基を
塩酸で取り除き、ＧＣ分析により決定した水素化のエナ
ンチオマー選択率は、ｅｅ９０．７％であった。
【００６９】融点：１３９．９−１５０．６℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．３１；１．３３（２ｓ，９Ｈ）；２．１０；
２．１２；２．１５；２．１７；２．１９；２．２２；
２．２６（７ｓ，６Ｈ）；２．７７−２．８３（ｍ，１
Ｈ）；３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．７０−
３．７３（ｍ，１Ｈ）；４．４１−４．４９（ｍ，２
Ｈ）；５．０４（ｂｓ，１Ｈ）；５．９５（ｂｓ，１
Ｈ）。
【００７０】［実施例２１］ （Ｓ)−４−フォルミル−１−プロピオニルピペラジン
−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド １６．１ｇ（６０．２mmol）の４−フォルミル−１−プ
ロピオニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−
２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド、１９．５mg（３
５．９μmol）の１−［１（Ｒ）−（ジ−tert.-ブチル
フォスフィノ)−エチル］−２（Ｓ）−（ジフェニルフ
ォスフィノ）フェロセンおよび１１．１mg(２９．６μm
ol）のビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−
ジエン）−ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートをオー
トクレーブに入れ、酸素をパージした。 アルゴンを注
入した後、８０ｍｌの酸素を除去したメタノールを加え
た。水素化を、初期圧力１２bar 、温度９０℃で、８時
間にわたって実施した。 オートクレーブを減圧し、窒
素を注入した。 反応混合物の溶剤を完全に蒸留除去し
て、１７．００ｇ（９４％）の標題化合物を得た。 Ｇ
Ｃ分析による転化率は９９％であった。 保護基を塩酸
で取り除き、ＧＣ分析により決定した水素化のエナンチ
オマー選択率は、ｅｅ９６．５％であった。
【００７１】融点：１３２．１−１３４．３℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．３
０；１．３１（２ｓ，９Ｈ）；２．４６（ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ）；２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ）；
３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．７８
（ｍ，１Ｈ）；４．２１−４．３８（ｍ，２Ｈ）；５．
０７（ｂｓ，１Ｈ）；５．９２（ｂｓ，１Ｈ）；８．１
０；８．１８（２ｓ，１Ｈ）。
【００７２】［実施例２２−４１］実施例１９と同様に
して、種々のテトラヒドロピラジン誘導体IIを、メタノ
ール中で、１−［１（Ｒ)−(ジ−tert.-ブチルフォスフ
ィノ)−エチル］−２（Ｓ)−(ジフェニルフォスフィ
ノ）フェロセンおよび［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（Ａ)
またはＲｈ（ｎｂｄ）2ＢＦ4（Ｂ）（ｃｏｄ＝１，５−
シクロオクタジエン、ｎｂｄ＝ビシクロ−［２．２．
１］ヘプタジエン）の存在下に水素化した。 それらの
結果を、表１にまとめて示す。 各実施例について、下
記の事項を示した。エダクト：ロジウムのモル比、置換
基Ｘ，Ｒ1およびＲ2、反応条件、使用触媒、転化率およ
びエナンチオマー過剰率ｅｅ。 （Ｓ）−エナンチオマ
ーが、各場合において優先的な生成物であった。
【００７３】 表 １ エダクト： Ｘ／Ｒ1／Ｒ2 温度／時間 圧力 触媒 転化率 ｅｅ Ｒｈ ［℃］［ｈ］［bar］ ［％］ ［％］ 500 NH-t-Bu／Ac／Ac 90／ 4 50 Ｂ 94 93.7 1000 NH-t-Bu／EtCO／EtCO 90／22 50 Ｂ 91 87.5 1000 NH-t-Bu／EtCO／Ac 90／22 10 Ｂ 94 91 1000 NH-t-Bu／Ac／COPh 90／21 50 Ｂ 83 89.9 475 NH-t-Bu／Me2CHCO／Ac 90／21 50 Ｂ 96.9 86.3 1000 NH-t-Bu／Ac／COOMe 90／20 50 Ｂ 97 88.3 480 NH-t-Bu／Ac／CHO 90／ 1 50 Ｂ 99.8 96.9 487 NH-t-Bu／EtCO／CHO 90／ 2 50 Ｂ 99.7 96.5 482 NH-t-Bu／EtCO／CHO 70／ 6 12 Ｂ 99.8 96.8 475 NH-t-Bu／CHO／CHO 70／ 6 12 Ｂ 72.4 91.7 400 NH-t-Bu／EtCO／COCF3 90／17 50 Ｂ 95 88.2 400 NH-t-Bu／Ac／MeOCH2CO 70／ 6 12 Ｂ 99 84.5 250 NH-t-Bu／Ac／H 70／20 50 Ａ 87 58 500 NH-t-Bu／EtCO／H 90／24 50 Ａ 78 52 500 NH-t-Bu／COCHMe2／H 90／23 50 Ｂ 74 41 500 NH-t-Bu／COCH2OMe／H 90／23 50 Ｂ 39 56 25 OMe／H／H 50／20 50 Ａ 87 40 250 OMe／Ac／H 70／20 50 Ａ 87 58 500 OMe／Ac／H 70／22 50 Ａ 59 37.8 245 OMe／Ac／Ac 50／20 50 Ａ 74 95。
【００７４】［実施例４２］ １−トリフルオロアセチル−１，４，５，６−テトラヒ
ドロピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド ５０mlのトリフルオロ酢酸を、５００mlのフラスコ中
に、アルゴン雰囲気下に入れた。 １２．５ｇのメタン
スルフォン酸を２１℃で滴下し、２０ｇの２−シクロ−
１，４，５，６−テトラヒドロピラジンメタスルフォン
酸塩（９７mmol）を分割して加えたところ、若干の発熱
が認められた。 １０ｇ（１７８mmol）のイソブテン
を、１時間かけて２０℃で導入した。 反応混合物をさ
らに２時間、２０℃で撹拌し、その後、１３．３ｇ（１
１１mmol）のチオニルクロライドを、この温度で滴状に
加え、撹拌をさらに２０時間続けた。 その後、２５０
mlのジクロロメタンを添加し、２５ｇの酢酸ナトリウム
を分割して加えた。 粗製の生成物を「セライトＣｅｌ
ｉｔｅ」を通して濾過し、３０mlの水を加えて、各層を
分離した。 有機層を固化に至るまで濃縮した。 残っ
た粗製の生成物（２７．８８ｇ）を、酢酸エチル／メタ
ノール（４：１）を使用して、３００ｇのシリカゲル上
でクロマトグラフにかけた。
【００７５】収率（ＧＣ）：２９．２％ 融点：１５８−１６０℃（ｎ−酢酸ブチルから）1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝１．３５（ｓ，９Ｈ）；３．４３（ｂｓ，２Ｈ）；
３．７４（ｂｓ，２Ｈ）；５．３２（ｂｓ，１Ｈ）；
５．５３（ｂｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝２８．９；４２．３；４２．８；５１．２；１０
５．９；１１６．３（1ＪCF＝２８８Ｈｚ）；１３３．
２；１５４．５（2ＪCF＝３５Ｈｚ）；１６３．７． ＭＳ： ｍ／ｚ＝５７（１００％），２７９（Ｍ+，
６．２％）。
【００７６】［実施例４３］ ４−フォルミル−１−トリフルオロアセチル−１，４，
５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−ter
t.-ブチルアミド ４９．６０ｇ(４１６．９mmol)のチオニルクロライイド
を、４０分間かけて、２０℃で、９６．９４ｇ（３４
７．１mmol）の１−トリフルオロアセチル−１，４，
５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−ter
t.-ブチルアミドの４６５．９ｇ（１０．１mol ）のギ
酸溶液に加えた。 ２０℃で２時間反応させたのち、混
合物をロータリーエバポレーターを用いて、６０℃、８
０mbarで濃縮した。 褐色がかった黒色の残渣を４００
mlの酢酸エチルおよび４００mlの水に分散させた。 水
層を２回、２５０mlの酢酸エチルで洗浄し、一体にした
抽出物を５０．１ｇの硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾
過の後、溶液をロタリーエバポレーターで濃縮し、粘い
残留物を２５０mlのジイソプロピルエーテルとともに撹
拌した。 沈殿した固体を濾過分離し、１００mlのジイ
ソプロピルエーテルで２回洗浄して乾燥した。
【００７７】収量：９６．７６ｇ（９１％） 無色の結
晶 融点：１５８．４−１６０．３℃ ＮＭＲデータ： 1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲにおいて、１個
または２個セットの信号が認められた。 帰属が可能な
場合には、主要なコンフォーマーの信号に＊印をつけ
た。
【００７８】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨ
ｚ）： δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；
７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）*；５．
６５（ｂｓ，１Ｈ）；５．５５（ｂｓ，１Ｈ）*；３．
９３−３．８０（ｍ，２ｘ４Ｈ）；１．４０（ｓ，９
Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）*．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，100ＭＨｚ）： δ＝１６１．６９；１６１．１４；１６０．４９；１５
９．６１；１２２．７６；１１９．７６；１１７．４
２；１１５．８４（1ＪCF＝288Ｈｚ）；５２．０４；５
２．００；４４．７７；４１．８３；４１．１１；２
８．６２。
【００７９】［実施例４４］ （Ｓ）−４−フォルミル−１−（トリフルオロアセチ
ル）ピペラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド ２０．６ｇ(６７．０mmol)の４−フォルミル−１−トリ
フルオロアセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラ
ジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド、２６．２
mg（６４．５μmol ）のビス（１，５−シクロオクタジ
エン）ロジウム(Ｉ）テトラフルオロボレートおよび４
１．８mg（７７μmol）の１−［１（Ｒ)-(シ゛-tert.-ブチ
ルフォスフィノ）−エチル］−２（Ｓ）−（ジフェニル
フォスフィノ）−フェロセンを、１６０mlのオートクレ
ーブに、アルゴン雰囲気下に入れた(Ｓ／Ｃ＝１００
０)。 ７０mlのアセトン（脱ガスしたもの）を加え、
水素化を、１１時間、１００℃、水素圧力１３〜１０ba
r で行なった。 溶剤の蒸留除去して、２０．５ｇ（９
９％）の標題化合物を、結晶性の固体として得た。
【００８０】ｅｅ＝９６．４％ 融点：１７２．０−１７３．０℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6，400ＭＨｚ，７０
℃）： δ＝８．０６および８．０２（２ｓ，１Ｈ）；７．６３
（ｂ”ｄ”，１Ｈ）；４．９０−２．９５（ｍ，７
Ｈ）；１．２８および１．２３（２ｓ，９Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6，100ＭＨｚ，７０℃） 選択された信号：δ＝１６６．９４；１６６．７０；１
６１．０５；１６０．９４；１５６．２２（ｑ，2ＪCF
＝35Ｈｚ，ＣＯＣＦ3）；１１６．３２（ｑ，1ＪCF＝２
８８Ｈｚ，ＣＦ3）。
【００８１】［実施例４５］ （Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−２
−カルボン酸−tert.-ブチルアミド硫酸塩（１：１） ２．５０ｇ（８．９５mmol）の１−トリフルオロアセチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボン酸−tert.-ブチルアミド、７.５mg(１８μmol)のビ
ス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テト
ラフルオロボレートおよび１１．５mg（２１μmol）の
１−［１（Ｒ)−（ジ−tert.-ブチルフォスフィノ）−
エチル］−２（Ｓ）−（ジフェニルフォスフィノ）−フ
ェロセンを、５０mlのオートクレーブに、アルゴン雰囲
気下に入れた（エダクト／触媒＝４８６）。 ０．８９
ｇ（９．０８mmol）の硫酸を、２０mlの脱ガスしたテト
ラヒドロフラン中に溶解した溶液を加えた。 水素化
を、１８時間、２０℃、水素圧力１３〜１０bar で行な
った。 溶剤の蒸留除去後、３．４２ｇ（＞９９％）の
標題化合物を、白色の粉末として得た。
【００８２】ｅｅ＝７９．５％1 Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6，400ＭＨｚ）： δ＝９．６０−８．３０（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｂ
ｓ，１Ｈ）；４．９５−３．０５（ｍ，７Ｈ）；１．３
２（ｓ，９Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6，100ＭＨｚ） 選択された信号：δ＝１６６．９４（ＣＯＮＨ）；１１
５．９０（ｑ，1ＪCF＝288Ｈｚ，ＣＦ3）。
【００８３】［実施例４６］ （Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−２
−カルボン酸−tert.-ブチルアミド ２．５０ｇ（８．９５mmol）の１−トリフルオロアセチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボン酸−tert.-ブチルアミド、７．５mg（１８μmol)の
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テ
トラフルオロボレート、および１１．５mg（２１μmo
l）の１−［１（Ｒ)−（ジ−tert.-ブチルフォスフィ
ノ）−エチル］−２（Ｓ)−(ジフェニルフォスフィノ）
フェロセンを、５０mlのオートクレーブに、アルゴン雰
囲気下に入れた（エダクト／触媒＝４８６）。 ２０ml
の脱ガスした酢酸エチルを加え、水素化を、１８時間、
９０℃、水素圧力１３〜１０bar で行なった。 溶剤の
蒸留除去後、２．５０ｇの粗製の標題化合物を、明るい
黄色の粉末として得た。
【００８４】ｅｅ＝４７．２％1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）（主要な異性
体の信号だけを示す。） δ＝５．８８（ｂｓ，１Ｈ）；４．６８−４．６５
（“ｄ”，１Ｈ）；３．８５−３．７８（“ｄ”，１
Ｈ）；３．５４−３．４９（“ｄ”，１Ｈ）；３．４１
−３．３２（“ｄｔ”，１Ｈ）；３．１１−３．０６
（“ｄ”，１Ｈ）；２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ）；
２．０７（ｓ，１Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【００８５】［実施例４７］ （Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−２
−カルボン酸−tert.-ブチルアミドＢＦ3アダクト ２．５０ｇ（８．９５mmol）の１−トリフルオロアセチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボン酸−tert.-ブチルアミド、７．５mg（１８μmol)の
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テ
トラフルオロボレート、および１１．５mg（２１μmo
l）の１−［１（Ｒ)−（ジ−tert.-ブチルフォスフィ
ノ）−エチル］−２（Ｓ)−(ジフェニルフォスフィノ）
フェロセンを、５０mlのオートクレーブに、アルゴン雰
囲気下に入れた（エダクト／触媒＝４８８)。 ０．７
１ｇ(６．８３mmol）のボロントリフルオライド二水和
物を、２０mlの脱ガスしたテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を加えた。 水素化を、１８時間、９０℃、水素
圧力１３〜１０bar で行なった。 溶剤の蒸留除去し
て、３．０９ｇの粗製の標題化合物を、白色の粉末とし
て得た。
【００８６】ｅｅ＝５１．６％ ［実施例４８］ （Ｓ）−４−フォルミルピペラジン−２−カルボン酸−
tert.-ブチルアミド ２５．５ｇ（１８４．５mmol）の炭酸カリウムを１３０
mlの水に溶解した溶液を、１５．０ｇ（４８．５mmol）
の（Ｓ）−４−フォルミル−１−（トリフルオロアセチ
ル）ピペラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド
を１３０mlのイソブチルアルコールに溶解した溶液に入
れ、混合物を６０〜６５℃に１時間加熱した。 相分離
の後、水層を１００mlのイソブチルアルコールで抽出
し、一体にした有機層を蒸発濃縮して、１４．１０ｇの
粗製の標題化合物（なお溶剤を含んでいる）を、明るい
黄色の油状物として得た。
【００８７】ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ+，１％），１
９８（１％），１５５（２％），１１３（１００％），
８５（３６％），５６（８９％）．1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）： δ＝８．０６および８．０４（２ｂｓ，１Ｈ）；６．８
６および６．４７（２ｂｓ，１Ｈ）；４．３２−４．２
７および３．７６−３．６１（３ｍ，２Ｈ）；３．４８
−３．４１（“ｄｄ”，１Ｈ）；３．２８−３．１５
（ｍ，２Ｈ）；３．０７−２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．
８０−２．７１（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【００８８】［実施例４９］ （Ｓ）−４−フォルミルピペラジン−２−カルボン酸−
tert.-ブチルアミド酢酸塩（１：１） １２０mlの酢酸を、２１．５８ｇ（１０１．２mmol）の
（Ｓ）−４−フォルミルピペラジン−２−カルボン酸−
tert.-ブチルアミドの１２０mlのテトラヒドロフランに
溶解した溶液に入れ、混合物を蒸発乾固させた。 つい
で１００mlのトルエンを加え、混合物をロータリーエバ
ポレーターで濃縮した。 １００mlの１，４−ジオキサ
ンを加えた後、混合物を再度濃縮したところ、固体が析
出した。残渣を１５０mlの酢酸エチル中に懸濁させ、濾
過した。 酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥した後、２０．１０ｇ（７３％）の標題化合物
を、白色結晶性の固体として得た。
【００８９】1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6，400ＭＨ
ｚ）： δ＝８．００および７．９８（２ｓ，１Ｈ）；７．３９
および７．３３（２ｂｓ，１Ｈ）；４．０９−４．０３
および３．６８−３．４３（４“ｄ”，２Ｈ）；３．２
１−３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．０８−２．９９（ｍ，
１Ｈ）；２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．８３−
２．７６および２．７０−２．６１（２ｍ，１Ｈ）；
２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｓ，３
Ｈ）；１．２６（ｓ，９Ｈ）。
【００９０】［実施例５０］ （Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−２
−カルボン酸−tert.-ブチルアミド ５０．５ｇ（４３０ml）の３２％塩酸と５０mlの水との
混合物を、３２．０ｇ（１０３mmol）の（Ｓ）−４−フ
ォルミル−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−
２−カルボン酸−tert.-ブチルアミドを２００mlのアセ
トンに溶解した溶液に加え、その結果生じた混合物を、
６０〜６５℃に、２．５時間加熱した。２０℃に冷却し
た後、トリエチルアミンを用いて、温度が３０℃以下に
保たれるようにして中和を行った。 溶媒を蒸発させ、
１００mlの水と２００mlのメチルイソブチルケトンを加
えた。 ５０℃において両層を分離し、水層を２回、１
００mlのイソブチルケトンで抽出した。 一体にした有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて、２
３．５ｇ（８０％）の粗製の標題化合物を、わずかに赤
みがかった固体として得た。 トルエン／ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶し、標題化合物を、白色結晶性の
粉末として得た。
【００９１】融点：１４３．５−１４４．２℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，400ＭＨｚ）（主要な異性
体の信号だけを示す。） δ＝５．８８（ｂｓ，１Ｈ）；４．６８−４．６５
（“ｄ”，１Ｈ）；３．８５−３．７８（“ｄ”，１
Ｈ）；３．５４−３．４９（“ｄ”，１Ｈ）；３．４１
−３．３２（“ｄｔ”，１Ｈ）；３．１１−３．０６
（“ｄ”，１Ｈ）；２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ）；
２．０７（ｓ，１Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【００９２】［実施例５１］ （Ｓ)−３−（tert.-ブチルカルバモイル）ピペラジン
−１−カルボン酸−tert.−ブチルエステル ［＝
（Ｓ）−４−（tert.-ブトキシカルボニル）ピペラジン
−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミド］ ５０．０ｇ（１６２．７mmol）の４−フォルミル−１−
トリフルオロアセチル−１，４，５，６−テトラヒドロ
ピラジン−２−カルボン酸−tert.-ブチルアミドを不整
水素化した結果生成した反応混合物を、１リットルのジ
ャケット付きで撹拌式の反応容器に入れた。 これに、
６４．７５ｇ（５６７mmol）の３２％塩酸と１３０ｇの
水との混合物を加え、全体の混合物を還流（約６０℃）
下に２時間おいた。 ２０℃に冷却し、７３．７６ｇ
（７２９mmol）のトリエチルアミンを、温度が３０℃を
超えないようにして加えた。 ３１．８２ｇ（１４５．
８mmol）のジ−tert.-ブチルジカーボネートを３５ｇの
アセトンに溶解した溶液を、１時間にわたって、３０℃
で加えた。 １５分間の後反応時間の後、アセトンを、
最高温度４０℃、圧力１００mbarで蒸留除去した。 こ
の残渣に、３００mlのメタノールと、４５．３６ｇ(１.
１３mol)の水酸化ナトリウムを６５ｇの水に溶解した溶
液とを加え、混合物を２時間還流下に置き、過剰のメタ
ノールを、最高温度４８℃、１００mbarで蒸留除去し
た。 ついで１００mlの水と２００mlのメチルシクロヘ
キサンとを加え、混合物を５５℃に５分間加熱した後、
両層を分離した。 水層を２回、７５mlのメチルシクロ
ヘキサンを用いて５５℃で洗浄、一体にした有機層を５
０〜６０℃で部分的に蒸発させて、結晶化を引き起こし
た。続いて混合物を１５℃に冷却し、この温度に１時間
保った。 さらに０℃にもう１時間保ち、混合物を濾過
して残渣を１００mlの冷たいジイソプロピルエーテルで
洗浄した。 乾燥後、３５．４５ｇ（７７％）の標題化
合物を、白色結晶性の固体として得た。
【００９３】ｅｅ＝９８．７％1 Ｈ ＮＭＲ （400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： δ＝６．７５−６．４５（ｂｓ，１Ｈ）；４．１３−
４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．９０−３．７０（ｂｓ，１
Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ＝3.7，9.3Ｈｚ，１Ｈ）；
３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．８０−２．７０
（ｍ，１Ｈ）；２．０５−１．９０（ｂｓ，１Ｈ）；
１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （100ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： δ＝１７０．２７；１５４．７６；８０．１１；５８．
９３；５０．９３；４３．４０；４４．１７；４４．０
０；２８．７５；２８．４３。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式で表わされる光学活性ピペ
    ラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法であって、 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立であって、それぞ
    れ、水素、Ｃ1〜4アルキル、場合によって置換されてい
    るＣ1〜6アルカノイル、Ｃ2〜6パーフルオルアルカノイ
    ル、アロイル、アリルアルキル、Ｃ1〜6アルコキシカル
    ボニル、アリロキシカルボニル、カルバモイルまたはア
    ミノ保護基を表わし、Ｘは水素、Ｃ1〜6アルコキシ基ま
    たは式 −ＮＲ3Ｒ4 の基、式中、（ｉ）Ｒ3およびＲ4
    は、相互に独立であって、それぞれ、水素、Ｃ1〜6アル
    キル、Ｃ3〜6シクロアルキル、アリルまたはアミノ保護
    基を表わすか、（ii）Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒
    になって、場合によっては置換されている５員環または
    ６員環の飽和ヘテロサイクリック環を表わすか、または
    （iii）Ｒ3が水素であり、Ｒ4が下記の式であって、 −ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＲ6 式中、Ｒ6は水素、Ｃ1〜4アルキルまたはアリルであっ
    て、Ｒ5は水素またはアミノ酸の側鎖である。］ 下記の一般式の、対応する１，４，５，６−テトラヒド
    ロピペラジン−２−カルボン酸誘導体を、 【化２】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＸは上記した意義を有する。］ 触媒活性を有し、かつ光学的に活性なロジウム、ルテニ
    ウムまたはイリジウムの錯化合物の存在下に、不整水素
    化することを特徴とする製造方法。
  2. 【請求項２】 請求項１の製造方法において、使用する
    １，４，５，６−テトラヒドロピペラジン−２−カルボ
    ン酸誘導体（II）が、そのなかのＲ1 および(または）
    Ｒ2のそれぞれがＣ1〜6アルカノイル、Ｃ2〜6パーフル
    オロアルカノイル、tert.-ブトキシカルボニルまたはベ
    ンゾイルカルボニルであるものであることを特徴とする
    製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１または２の製造方法において、
    使用する１，４，５，６−テトラヒドロピペラジン−２
    −カルボン酸誘導体（II）が、そのなかのＸが−ＮＲ3
    Ｒ4のアミンであって、Ｒ3およびＲ4が請求項１に規定
    したものであることを特徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】 請求項３の製造方法において、Ｒ3 が水
    素であって、Ｒ4 がＣ1〜6アルキル基であることを特徴
    とする製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項４の製造方法において、Ｒ4がter
    t.-ブチル基であることを特徴とする製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１ないし５のいずれかの製造方法
    において、使用する光学活性なロジウム錯化合物が、Ｒ
    ｈ（Ｉ）錯化合物と光学活性なメタロセニルフォスフィ
    ンであることを特徴とする製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項６の製造方法において、使用する
    光学活性なメタロセニルフォスフィンが、一般式 【化３】 ［式中、Ｍは鉄(II)またはルテニウム(II)であって、Ｑ
    は窒素またはリンであり、Ｒ7はＣ1〜4アルキル基であ
    り、そしてＲ8からＲ11が互いに独立して、Ｃ1〜8アル
    キル、Ｃ5〜8シクロアルキル、フェニル、または置換さ
    れたフェニル基であることを特徴とする製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項７の製造方法において、Ｍが鉄
    （II）であることを特徴とする製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項７または８の製造方法において、
    Ｑがリンであることを特徴とする製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項７ないし９のいずれかの製造方
    法において、Ｒ7 がメチルであって、Ｒ8およびＲ9が同
    一であって、tert.-ブチルまたはシクロヘキシルである
    ことを特徴とする製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項６ないし１０のいずれかの製造
    方法において、使用するＲｈ（Ｉ）錯化合物が、一般式 ［Ｒｈ（Ｌ）Ａ］2 IV 式中、Ｌは１個のＣ4〜12 ジエンまたは２個のＣ2〜12
    アルケン分子であって、Ａは塩素、臭素またはヨウ素で
    ある中性錯化合物であることを特徴とする製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項６ないし１０のいずれかの製造
    方法において、使用するＲｈ（Ｉ）錯化合物が一般式 ［Ｒｈ（Ｌ）2］+Ｂ- Ｖ 式中、Ｌは１個のＣ4〜12ジエンまたは２個のＣ2〜12ア
    ルケン分子であって、Ｂはオキソ酸または錯体酸のアニ
    オンであるカチオン性錯化合物であることを特徴とする
    製造方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１１ないし１２のいずれかの製
    造方法において、Ｌがノルボルナジエンまたは１，５−
    シクロオクタジエンであることを特徴とする製造方法。
  14. 【請求項１４】 下記の一般式で表される光学活性なピ
    ペラジン−２−カルボン酸誘導体およびそのエナンチオ
    マー混合物： 【化４】 ［式中、Ｒ1はＣ1〜6アルカノイルまたはＣ2〜6パーフ
    ルオルアルカノイルであり、Ｒ2およびＸは請求項１に
    おいて定義したとおりである。］
  15. 【請求項１５】 請求項１４の光学活性ピペラジン−２
    −カルボン酸誘導体において、Ｒ1がトリフルオルアセ
    チルであることを特徴とする誘導体。
  16. 【請求項１６】 下記の一般式で表わされる光学活性な
    ピペラジン−２−カルボン酸誘導体およびそのエナンチ
    オマー混合物： 【化５】 ［式中、Ｒ2はＣ1〜6アルカノイルまたはＣ2〜6パーフ
    ルオルアルカノイルであり、Ｒ1およびＸは請求項１に
    おいて定義したとおりである。］
  17. 【請求項１７】 請求項１６の光学活性ピペラジン−２
    −カルボン酸誘導体において、Ｒ2がフォルミルである
    ことを特徴とする誘導体。
  18. 【請求項１８】 下記の一般式で表される１，４，５，
    ６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸誘導体： 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは請求項１において定義した
    とおりである。 ただし、Ｒ1およびＲ2が同時に水素で
    あることはない。］
  19. 【請求項１９】 請求項１８の１，４，５，６−テトラ
    ヒドロピラジン−２−カルボン酸誘導体であって、Ｒ1
    および（または）Ｒ2が場合によっては置換されている
    Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ2〜6パーフルオルアルカノイ
    ル、tert.-ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカル
    ボニルであることを特徴とする誘導体。
  20. 【請求項２０】 請求項１９の１，４，５，６−テトラ
    ヒドロピラジン−２−カルボン酸誘導体であって、Ｒ1
    および（または）Ｒ2がフォルミル、アセチルまたはト
    リフルオロアセチルであることを特徴とする誘導体。
  21. 【請求項２１】 請求項１８の１，４，５，６−テトラ
    ヒドロピラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法であ
    って、下記の一般式で表されるピラジンカルボン酸を、 【化７】 ［式中、Ｘは請求項１に定義したとおりである。］ パラジウム触媒の存在下に水素をもって水素化し、下記
    の一般式で表される１，４，５，６−テトラヒドロピラ
    ジンカルボン酸を形成し、 【化８】 これを既知の方法によりＮ1および（または）Ｎ4位置が
    置換された化合物にすることを特徴とする製造方法。
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