JPH08325154A - 安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有するホスホリパーゼａ２阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式（１）で表される安息香酸誘導体
またはその薬理学的に許容される塩、およびそれを有効
成分とするＰＬＡ２阻害剤並びに、炎症性疾患の治療お
よび／または予防剤。 〔式中、Ｒ_１は水素原子、低級アルキル基等；Ｒ_２はＣ
_１０〜Ｃ_３０アルキル基；Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６は水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基
等；Ｘは酸素原子またはイオウ原子；を示す〕 【効果】 一般式（１）で示される安息香酸誘導体は、
Ｉ型およびＩＩ型ホスホリパーゼＡ_２に対する強い阻害
活性を有しており、膵炎、リウマチ、アレルギー、虚血
性血管障害、気管支喘息、潰瘍、関節炎、皮膚炎、痛
風、外傷誘発炎症などの炎症性疾患の予防および／また
は治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安息香酸誘導体を
有効成分として含有するホスホリパーゼＡ₂（以下、Ｐ
ＬＡ₂と略す）阻害剤に関する。さらに詳しくは、膵
炎、リウマチ、アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘
息、潰瘍、関節炎、皮膚炎、痛風、外傷誘発炎症などの
炎症性疾患の予防および／または治療薬として有用なＰ
ＬＡ₂阻害剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまで各種炎症性疾患の治療薬として
は、ステロイド系薬剤と、非ステロイド系薬剤とが知ら
れている。前者はプロスタグランジン類およびロイコト
リエン類の両方の生合成経路を阻害することにより、強
い抗炎症作用を示すが、同時に多くの場合、副作用が出
現し問題となっている。また後者は前者に比較して、抗
炎症作用が弱くさらに有効な薬剤が望まれている。

【０００３】一方プロスタグランジン、ロイコトリエン
の一連の生体内反応の律速酵素としてＰＬＡ₂が注目さ
れている。このＰＬＡ₂の阻害剤はプロスタグランジン
とロイコトリエンの両方の生合成を抑えることができ、
副作用の少ない強力な抗炎症作用を有する薬剤であると
期待されている。ＰＬＡ₂阻害剤の抗炎症作用に関して
は既に国内外の数多くの文献に記載されている［Drug o
f the Future、15、140(1990); Arthritis and Rheumatis
m、36、190(1993); Immunology Today、12、143(1991)
等］。ＰＬＡ₂阻害剤としては、ｐ−ブロモフェナシル
ブロミド等、種々のものが従来から知られているが、阻
害活性が十分でない等の問題があり、未だ医薬品として
上市されたものはない。

【０００４】なお、一般式（１）で表される化合物の中
には公知化合物が含まれているが、その用途として知ら
れているのは、色素用カップラー原料［CS265355、 DE21
14577、 EP423764、 DD255999］、駆虫剤原料［Collect.C
zech.Chem.Commun.41、3628(1976)］、抗結核菌剤［薬学
雑誌,79、1378(1959)］などであり、一般式（１）で表さ
れる化合物が、ＰＬＡ₂阻害作用を示すことは全く知ら
れていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ＰＬＡ₂には膵臓から
消化酵素として外分泌されるＩ型と、細胞内に存在しア
ラキドン酸代謝の初期過程に関与する内分泌性のＩＩ型
の存在が知られ、通常の炎症ではＩＩ型が重要であると
されている。しかし、膵炎では通常の炎症と異なってＩ
型酵素による自己消化がまず問題となり、膵臓から血液
中に逸脱したプロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、Ｉ
型ＰＬＡ₂等が各臓器に働いて炎症を起こし、その部位
でＩＩ型ＰＬＡ₂が活性化され、多臓器障害の原因にな
ると考えられている［Scand.J.Gastroent.、15、519(198
0); Digestion、52、232(1992); International Journal
of Pancreatology、8、187(1991)］。したがって、膵炎を
含む炎症性疾患治療薬に有用であるためには、Ｉ型及び
ＩＩ型を共に強く阻害するＰＬＡ₂阻害剤が必要である
が、これまでこのような観点からのＰＬＡ₂阻害剤の探
索は知られていない。すなわち本発明は、Ｉ型及びＩＩ
型を共に強く阻害するＰＬＡ₂阻害剤の提供を目的とす
るものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために多くの化合物を合成評価してきた。それ
らの内、以下に示す安息香酸誘導体が目的とする強いＰ
ＬＡ₂阻害活性を有し、かつ膵炎等の炎症性疾患の予防
および／または治療薬として有用であることを見いだし
本発明を完成した。すなわち、本発明は、 ［１］ 一般式（１）［化３］

【０００７】

【化３】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ₁は水素
原子、低級アルキル基、−（ＣＨ₂）_nＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ₇、−（ＣＨ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇または−（ＣＨ₂）_n
Ｎ（Ｒ₇）（Ｒ₈）を示し、Ｒ₂はハロゲン原子、フェニ
ル基、置換フェニル基または水酸基で置換されていても
よく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｎ（Ｒ₇）Ｃ（＝Ｏ）−、二重
結合、三重結合から選択される結合を有してもよく、直
鎖でも環構造でも分枝していてもよい炭素数１０から３
０のアルキル基を示し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ ₅およびＲ₆は同一
もしくは異なって水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ
基、シアノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルアミノ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルコキシ
ル基、ヒドロキシ低級アルコキシル基、低級アルキル
基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、ハロゲン原子またはハロゲン化低級アルキル基を
示し、Ｒ₇およびＲ₈は同一もしくは異なって水素原子、
低級アルキル基または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを示し、ｎは１
から６の整数を示す。）で表されることを特徴とする安
息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有するホスホリパーゼＡ₂阻害剤であり、
また、 ［２］ 一般式（２）［化４］

【０００８】

【化４】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ₉は水素
原子、低級アルキル基または−（ＣＨ₂）ｎ−Ｎ
（Ｒ₁₃）（Ｒ₁₄）を示し、Ｒ₁₀はハロゲン原子、カルボ
キシル基、水酸基、フェニル基または置換フェニル基で
置換されてもよく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−結
合または１個および複数の２重結合を有してもよい炭素
数１０から３０の、直鎖でも分枝していてもよいアルキ
ル基を示し、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同一もしくは異なって水
素原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル
アミノ基、水酸基、低級アルコキシル基またはヒドロキ
シ低級アルコキシル基を示す。Ｒ₁₃およびＲ₁₄は同一の
または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。
ｎは１から６の整数を表す。ただし、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が
ともに水素原子である場合にＲ₁₀が炭素数１２、１４、
１６または１８で無置換の直鎖アルキル基および分枝ア
ルキル基である場合を除く。）で表されることを特徴と
する安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩
であり、また、

【０００９】［３］ 一般式（２）のＸが酸素原子、Ｒ
₁₀が炭素数１０から２２の直鎖アルキル基、Ｒ₁₁および
Ｒ₁₂が水素原子である請求項２記載のアルコキシ安息香
酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。ただし、
Ｒ₁₀が炭素数１２、１４、１６または１８である場合は
除くであり、また、

【００１０】［４］ ［１］〜［３］のいずれかに記載
のホスホリパーゼＡ₂阻害剤を有効成分とする膵炎、リ
ウマチ、アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘息、潰
瘍、関節炎、皮膚炎、痛風または外傷誘発炎症等の炎症
性疾患予防および／または治療薬であり、また、

【００１１】［５］ 炎症性疾患が急性または慢性膵炎
である［４］記載の予防および／または治療薬である。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。一般式（１）において−ＣＯ₂Ｒ₁のオルト位にＯ
Ｒ₂基、ＳＲ₂基が、また一般式（２）において−ＣＯ₂
Ｒ₉のオルト位にＯＲ₁₀、ＳＲ₁₀基が存在することが重
要であり、メタ位、パラ位に置換基が存在する場合では
Ｉ型ＰＬＡ₂に対する阻害活性は低い。

【００１３】Ｒ₂、Ｒ₁₀の炭素数は１０から３０であ
り、好ましくは炭素数が１０から２２である。炭素数１
０未満の場合にはＩ型、ＩＩ型ＰＬＡ₂に対する阻害活
性が著しく低下し、炭素数が３０を越えるとＩ型ＰＬＡ
₂に対する阻害活性低下が認められる。また、Ｒ₂はハロ
ゲン原子または水酸基で置換されていてもよいが、水酸
基の場合は２個以下が好ましい。さらに、Ｒ₂はその置
換基の任意の位置にエ−テル結合などを１個有してもよ
いが、２個以上の存在は活性低下を示す。Ｒ₄、Ｒ₅は共
に水素原子であるものが好ましく、さらにはＲ₃、Ｒ₆が
同一もしくは異なって水素原子、水酸基またはニトロ基
であるものが好ましい。

【００１４】in vitroでのＰＬＡ₂阻害活性本体は、一
般式（１）または（２）のＲ₁またはＲ₉が水素原子のカ
ルボン酸化合物およびその塩であるが、吸収率改善、作
用持続時間の延長、毒性の低減、水溶性の改善、物性の
改善などを目的に、従来技術によりプロドラッグ体とし
て使用することもでき、Ｒ₁として水素原子の他、低級
アルキル基、−（ＣＨ₂）_nＣ（＝Ｏ）ＯＲ₇、−（Ｃ
Ｈ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇あるいは−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ₇）
（Ｒ₈）を、Ｒ₉としては水素原子の他、低級アルキル基
または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ₁₃）（Ｒ₁₄）などの形態を
とることができる。

【００１５】一般式（１）または（２）の説明で使用し
た低級アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖、分岐ま
たは環状のアルキル基を示し、具体的な例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２−メチル
プロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。

【００１６】また一般式（１）または（２）において、
Ｒ₂またはＲ₁₀の具体的な例としてはデシル基、ウンデ
シル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、
ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オ
クタデシル基、ノナデシル基、ドコシル基、トリコシル
基、ヘキサコシル基、イコシル基、トリアコシル基、２
−メチルデシル基、２−ヘキシルデシル基、６−エチル
デシル基、１２−メチルテトラデシル基、１４−エチル
ヘキサデシル基、コレステリル基、１２−シクロヘキシ
ルドデシル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフ
ルオロデシル基、２−ヒドロキシヘキサデシル基、１８
−ヒドロキシオクタデシル基、１６−メトキシヘキサデ
シル基、１４−ブトキシテトラデシル基、１２−（ヘキ
シルチオ）ドデシル基、１２−（ヘキシルスルフィニ
ル）ドデシル基、

【００１７】１２−（ヘキシルスルホニル）ドデシル
基、１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）テトラデシル
基、１４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）テトラデシル基、２
−オキソドコシル基、ヘキサデシルオキシカルボニルメ
チル基、１６−（エトキシカルボニル）ヘキサデシル
基、１６−（ヘキサノイルオキシ）ヘキサデシル基、２
−（ドデカノイルオキシ）エチル基、１２−（ブタノイ
ルアミノ）ドデシル基、１２−（Ｎ−ヘキシル（ヘキサ
ノイルアミノ））ドデシル基、１６−（Ｎ，Ｎ−ジブチ
ルアミノカルボニル）ヘキサデシル基、オレイル基、ヘ
キサデカ−２−イニル基、２−（１２−クロロドデシル
オキシ）エチル基、１０−（イソプロピルオキシ）デシ
ル基、１−エチル−２−（ドデシルオキシ）ブチル基、
ファルネシル基、ゲラニル基、ゲラニルゲラニル基など
が挙げられる。

【００１８】また、一般式（１）および（２）における
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂の低級アルキルアミノ
基の具体的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、２
−メチルプロピルアミノ基などが挙げられ、ヒドロキシ
低級アルキルアミノ基の具体的な例としては、ヒドロキ
シメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３
−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒドロキシブチル
アミノ基、６−ヒドロキシヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス
（４−ヒドロキシブチル）アミノ基、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ基
などが挙げられ、

【００１９】低級アルカノイルアミノ基の具体的な例と
しては、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブ
タノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基などが挙げら
れ、低級アルカノイルオキシ基の具体的な例としては、
アセトキシル基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオ
キシ基、ヘキサノイルオキシ基などが挙げられ、低級ア
ルキルスルホニルアミノ基の具体的な例としては、メチ
ルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プ
ロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ
基、ヘキシルスルホニルアミノ基などが挙げられ、低級
アルキルスルホニルオキシ基の具体的な例としては、メ
チルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、
ブチルスルホニルオキシ基、ヘキシルスルホニルオキシ
基などが挙げられ、低級アルコキシル基の具体的な例と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基、ヘキシルオキシ基、２−メチルプロポキシ基な
どが挙げられ、

【００２０】ヒドロキシ低級アルコキシル基の具体的な
例としては、ヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエ
トキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基、３−ヒドロキ
シプロポキシ基、２−ヒドロキシブトキシ基、４−ヒド
ロキシブトキシ基、６−ヒドロキシヘキシルオキシ基な
どが挙げられ、低級アルキル基の具体的な例としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２−メチ
ルプロピル基、ヘキシル基などが挙げられ、低級アルカ
ノイル基の具体的な例としては、アセチル基、プロパノ
イル基、ブタノイル基、ヘキサノイル基などが挙げら
れ、ハロゲン原子の具体的な例としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられ、 ハロゲン化低級アルキ
ル基の具体的な例としては、クロロメチル基、ブロモメ
チル基、ヨウ化メチル基、トリフルオロメチル基などが
挙げられる。

【００２１】上記一般式（１）で示される化合物の薬理
学的に許容される塩における、薬理学的に許容されると
は、人体に投与された時において著しい副作用または毒
性が出現しないことを、及びその薬理活性を消失させな
いことを意味する。これらの薬学上許容される塩の具体
例として、一般式（１）の化合物がカルボン酸などの酸
性を示す官能基を有する場合には、リチウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩な
どの金属塩、アンモニア、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピペリ
ジン、アニリン、ピリジン等の有機塩基との塩を挙げる
ことができ、一般式（１）の化合物がアミンなどの塩基
性を示す官能基を有する場合には、塩酸、臭化水素酸、
燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸等の無機または有機酸
との塩を挙げることができる。

【００２２】以下に本発明の一般式（１）で表される化
合物の具体例を例示するが、そのプロドラッグ体である
エステルも含まれる。さらに本発明は、これらに限定さ
れるものではない。 （１）２−（デシルオキシ）安息香酸 （２）２−（ドデシルオキシ）安息香酸 （３）２−（トリデシルオキシ）安息香酸 （４）２−（テトラデシルオキシ）安息香酸 （５）２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸 （６）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸 （７）２−（ヘプタデシルオキシ）安息香酸 （８）２−（オクタデシルオキシ）安息香酸 （９）２−（ノナデシルオキシ）安息香酸 （１０）２−（ドコシルオキシ）安息香酸

【００２３】（１１）２−（ヘキサコシルオキシ）安息
香酸 （１２）２−（トリアコシルオキシ）安息香酸 （１３）２−（オレイルオキシ）安息香酸 （１４）２−（コレステリルオキシ）安息香酸 （１５）２−（１４−エチルヘキサデシルオキシ）安息
香酸 （１６）２−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフ
ルオロデシルオキシ）安息香酸 （１７）２−（１６−ヒドロキシヘキサデシルオキシ）
安息香酸 （１８）２−（１６−メトキシヘキサデシルオキシ）安
息香酸 （１９）２−（３−ヒドロキシヘキサデシルオキシ）安
息香酸 （２０）２−（オクタデシルオキシ）−３−ニトロ安息
香酸

【００２４】（２１）２−（ヘキサデシルオキシ）−３
−ニトロ安息香酸 （２２）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アミノ安息
香酸 （２３）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（メチルア
ミノ）安息香酸 （２４）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）安息香酸 （２５）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（アセチル
アミノ）安息香酸 （２６）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（メチルス
ルホニルアミノ）安息香酸 （２７）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ
安息香酸 （２８）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−メトキシ安
息香酸 （２９）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（２−ヒド
ロキシエトキシ）安息香酸 （３０）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アセチル安
息香酸

【００２５】（３１）２−（ヘキサデシルオキシ）−６
−ヒドロキシ安息香酸 （３２）２−（オクタデシルオキシ）−６−ヒドロキシ
安息香酸 （３３）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−メトキシ安
息香酸 （３４）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）安息香酸 （３５）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−（４−ヒド
ロキシブトキシ）安息香酸 （３６）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−シアノ安息
香酸 （３７）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−カルボキシ
安息香酸 （３８）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−カルバモイ
ル安息香酸 （３９）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アセトキシ
安息香酸 （４０）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（メチルス
ルホニルオキシ）安息香酸

【００２６】（４１）２−（ヘキサデシルオキシ）−
３，５−ジクロロ安息香酸 （４２）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ
−６−メチル安息香酸 （４３）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−クロロ安息
香酸 （４４）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−メチル安息
香酸 （４５）２−（ヘキサデシルオキシ）−４−ヒドロキシ
安息香酸 （４６）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−クロロ安息
香酸 （４７）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−フルオロ安
息香酸 （４８）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−メチル安息
香酸 （４９）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−アミノ安息
香酸 （５０）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−ヒドロキシ
安息香酸

【００２７】（５１）２−（ヘキサデシルオキシ）−５
−ニトロ安息香酸 （５２）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−（クロロメ
チル）安息香酸 （５３）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（トリフル
オロメチル）安息香酸 （５４）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−ヒドロキシ
安息香酸 （５５）２−（オクタデシルオキシ）−６−ニトロ安息
香酸 （５６）２−（２−（ドデシルオキシ）エトキシ）安息
香酸 （５７）２−（１８−ヒドロキシ（オクタデシルオキ
シ））安息香酸 （５８）２−（１２−（ヘキシルチオ）ドデシルオキ
シ）安息香酸 （５９）２−（１２−（ヘキシルスルホニル）ドデシル
オキシ）安息香酸 （６０）２−（１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）テト
ラデシルオキシ）安息香酸

【００２８】（６１）２−（２−オキソドコシルオキ
シ）安息香酸 （６２）２−（ヘキサデシルオキシカルボニルメトキ
シ）安息香酸 （６３）２−（１６−（エトキシカルボニル）ヘキサデ
シルオキシ）安息香酸 （６４）２−（１６−（ヘキサノイルオキシ）ヘキサデ
シルオキシ）安息香酸 （６５）２−（１２−（ブタノイルアミノ）ドデシルオ
キシ）安息香酸 （６６）２−（１６−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボ
ニル）ヘキサデシルオキシ）安息香酸 （６７）２−（ヘキサデカ−２−イニルオキシ）安息香
酸 （６８）２−（２−（デカノイルオキシ）エトキシエト
キシ）安息香酸 （６９）２−（２−（ヘキサデシルオキシ）エトキシ）
−３−ヒドロキシ安息香酸 （７０）２−（２−（ヘキサデシルオキシ）エトキシ）
−３−ニトロ安息香酸

【００２９】（７１）２−（ヘキサデシルオキシ）安息
香酸イソブチル （７２）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸エトキシ
カルボニルメチル （７３）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸ヘキサノ
イルオキシエチル （７４）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸Ｎ，Ｎ−
ジブチルアミノエチル （７５）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸Ｎ，Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル （７６）２−（ゲラニルオキシ）安息香酸 （７７）２−（ファルネシルオキシ）安息香酸 （７８）２−（ゲラニルゲラニルオキシ）安息香酸 （７９）２−（１０−フェニルデシルオキシ）安息香酸 （８０）２−（ヘキサデシルチオ）安息香酸 （８１）２−（オクタデシルチオ）安息香酸 またはこれらの塩。これらの化合物は、１種または２種
以上混合して用いてもよい。

【００３０】なお、従来の技術の項で説明したように、
一般式（１）で表される化合物の中には公知化合物が含
まれているが、ＰＬＡ₂阻害作用を示すことは全く知ら
れていない。また、一般式（２）で示される請求項２お
よび請求項３の化合物群は、新規な化合物である。一般
式（１）および（２）の化合物は、例えば以下の一般的
方法により製造される。一般式（３）［化５］

【００３１】

【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は一般式（１）
の場合と同じ。）で表される化合物に、一般式（４）
［化６］

【００３２】

【化６】Ｒ₂−ＯＨ （４） （式中、Ｒ₂は一般式（１）の場合と同じ。）で表され
る化合物を一般式（３）で表される化合物に対して０．
２〜１０．０モル量、より好ましくは０．５〜２．０モ
ル量、さらに好ましくは０．８〜１．５モル量加え、さ
らにトリフェニルホスフィンを一般式（３）で表される
化合物に対して０．８〜２．０モル量、より好ましくは
１．０〜１．２モル量加えて適当な溶媒に溶解あるいは
懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチルを一般式（３）で表
される化合物に対して０．８〜２．０モル量、より好ま
しくは１．０〜１．２モル量を滴下して加え反応させる
ことにより、一般式（１）で表される化合物を得ること
ができる。

【００３３】この反応は−３０℃から当該反応混合物の
還流温度以下の温度で行われ、好ましくは−５〜５０
℃、さらに好ましくは２０〜４０℃の範囲から反応温度
が選ばれる。この反応に用いる適当な溶媒としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒ならば制限なく使用でき、
例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド等を使用すること
ができる。

【００３４】また、一般式（３）及び（４）で表される
化合物に主反応部位以外の活性官能基が存在する場合
は、適当な保護基を用いて反応した後に脱保護すること
が好ましい。目的物の精製はカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶、蒸留などの一般的方法により行うことがで
きる。一般式（２）の化合物も同様に製造される。

【００３５】さらに、プロドラッグとして、安息香酸の
カルボキシル基のエステル体を合成する際には、相当す
るカルボン酸を塩化チオニル等で酸塩化物に導いた後
に、相当するアルコール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエタノール等）と反応させるか、相当するカルボン
酸とアルコールをジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下、ＤＣＣと略記），カルボジイミダゾール（以下、Ｃ
ＤＩと略記）、アゾジカルボン酸ジエチル等の縮合剤存
在下反応させることにより容易に目的とするエステル体
が得られる。この際、反応物のモル比は任意の比で使用
可能であるが、好ましくは、０．８〜１．２当量であ
る。溶媒も特に限定されないが、ＴＨＦ，エチルエーテ
ル、ジオキサン、トルエン、ピリジン、トリエチルアミ
ン、クロロホルム、塩化メチレンまたは酢酸エチル等の
非プロトン性有機溶媒が使用される。反応温度として
は、０℃から使用する溶媒の沸点まで許容されるが、好
ましくは室温付近である。

【００３６】さらに、一般式（１）および（２）で表さ
れる化合物は、適当な酸または塩基を加えることによ
り、薬理学的に許容される塩に導くことができる。

【００３７】本発明の抗炎症剤を炎症性疾患治療薬とし
て用いる場合、その投与量、剤形は、有効成分として用
いる一般式（１）および（２）で表される化合物の物
性、投与対象の症状、年齢、性別により異なるが、例え
ば成人１日あたり10〜5,000mg、好ましくは10〜1,000mg
をそのままあるいは治療的に不活性な賦形剤を添加した
医薬用組成物として経口的に粉剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤等の剤形で、または非経口的に座剤、注射剤、輸
液用等張液、吸入剤あるいは貼付剤等の剤形で投与する
ことができる。

【００３８】製剤中における有効成分の含有量は特に制
限はないが通常は1〜90%である。なお、本発明のＰＬＡ
₂阻害剤の毒性は、炎症性疾患治療薬として用いるには
問題がないレベルである。

【００３９】

【実施例】以下に本発明の実施例として、化合物の製造
例、医薬製剤の製造例および薬理試験例を挙げて詳細に
説明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定され
るものではない。 （化合物の製造例） 実施例１ ２−（デシルオキシ）安息香酸メチル サリチル酸メチル１．００ｇ、デカノール１．０９ｇ、
トリフェニルホスフィン１．８１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに
溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル１．３０ｇのＴＨＦ
３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮
し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍｌを加えてスラッジング
して不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮して粗製の２−
デシルオキシ安息香酸メチルを得て、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／５）で精製し、２−（デシルオキシ）
安息香酸メチル１．７８ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δｐｐｍ：７．７７（１Ｈ，ｄｄ）、７．４２
（１Ｈ，ｄｔ）、６．８９〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、
４．００（２Ｈ，ｔ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．７
６〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．６０（１４
Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。性状：油状物。

【００４０】実施例２ ２−（デシルオキシ）安息香酸 実施例１で得られた化合物１．７５ｇをメタノール３０
ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５
ｍｌを加えて５０℃で３時間攪拌し加水分解した。反応
液を塩酸で中和してから減圧濃縮し、析出物を水洗後、
濾過して集めた。これを少量のメタノールから再結晶
し、２−（デシルオキシ）安息香酸１．５４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５４（１Ｈ，ｄｔ）、７．１３（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ）、４．２５（２Ｈ，
ｔ）、１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．０１〜
１．７９（１４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。性
状：油状物。

【００４１】実施例１及び２に準じて、以下の実施例３
から１７の化合物を合成した。 実施例３ ２−（トリデシルオキシ）安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，）、７．４３（１Ｈ，ｄｔ）、６．９１〜６．９８
（２Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、３．８９（３
Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．２３
〜１．５１（２０Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。性
状：油状物。

【００４２】実施例４ ２−（トリデシルオキシ）安息
香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．１９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５４（１Ｈ，ｄｔ）、７．０７（１Ｈ，ｄ
ｔ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ）、４．２３（２Ｈ，
ｔ）、１．９０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、０．９１〜
１．８８（２０Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。融
点：４３−４４℃。

【００４３】実施例５ ２−（ペンタデシルオキシ）安
息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．７９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄｔ）、６．９１〜７．００
（２Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｔ）、３．８９（３
Ｈ，ｓ）、１．７７〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．２６
〜１．５１（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：３３−３４℃。

【００４４】実施例６ ２−（ペンタデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５６（１Ｈ，ｄｔ）、７．１３（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．２６（２Ｈ，ｔ）、
１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．４９
（２Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．３３（２２Ｈ，ｍ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：５４−５６℃。

【００４５】実施例７ ２−（ヘキサデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２６−１．６８（ｍ，２２Ｈ）、１．８７−
２．０１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、７．０
４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５
（ｄｔ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。融点：５６
〜５８℃。

【００４６】実施例８ ２−（ヘプタデシルオキシ）安
息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．７７（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４０〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜
６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、３．８
９（３Ｈ，ｓ）、１．８０〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、
１．２６〜１．５０（２８Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，
ｔ）。融点：３９−４０℃。

【００４７】実施例９ ２−（ヘプタデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ）、７．０４（１Ｈ，ｄ）、４．２５（２Ｈ，ｔ）、
１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５２
（２Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．３６（２６Ｈ，ｍ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。融点：６１−６４
℃。

【００４８】実施例１０ ２−（ノナデシルオキシ）安
息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．７６〜７．８０
（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、６．
９３〜７．００（２Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、
３．８９（３Ｈ，ｓ）、１．８０〜１．８８（２Ｈ，
ｍ）、１．２６〜１．４９（３２Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ，ｔ）。融点：４４−４６℃。

【００４９】実施例１１ ２−（ノナデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．２５（２Ｈ，ｔ）、
１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．５８
（２Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．４４（３０Ｈ，ｍ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：６７−６８℃。

【００５０】実施例１２ ２−（ドコシルオキシ）安息
香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．５８〜７．９３
（１Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、６．
９３〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｔ）、
３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．７７〜１．８７（２Ｈ，
ｍ）、１．２５〜１．５３（３８Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ，ｔ）。融点：６４−６５℃。

【００５１】実施例１３ ２−（ドコシルオキシ）安息
香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、 ４．２５（２Ｈ，
ｔ）、１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４６〜
１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．４４（３６Ｈ，
ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｍ）。融点：７４−７５℃。

【００５２】実施例１４ ２−（オクタデシルオキシ）
−３−ニトロ安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．００（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ）、７．１４〜７．２８
（１Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｔ）、３．９５（３
Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．３９
〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．３９（２８
Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：４６−４８
℃。

【００５３】実施例１５ ２−（オクタデシルオキシ）
−３−ニトロ安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄｔ）、７．３８（１Ｈ，
ｔ）、４．１７（２Ｈ，ｔ）、１．８３〜１．９３（２
Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．２６
〜１．３８（２８Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：６６−６７℃。

【００５４】実施例１６ ２−（ドコシルオキシ）−３
−ニトロ安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．００（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ）、７．１４〜７．２８
（１Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５）、
３．９５（３Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．８５（２Ｈ，
ｍ）、１．３９〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜
１．３９（３６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３）。融点：５８−６０℃。

【００５５】実施例１７ ２−（ドコシルオキシ）−３
−ニトロ安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；８．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄｔ）、７．３７（１Ｈ，
ｔ）、４．１７（２Ｈ，ｔ）、１．８２〜１．９３（２
Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．２５
〜１．３９（３６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：７３−７５℃。

【００５６】実施例１８ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−ヒドロキシ安息香酸メチル ２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチル１．００ｇをピリ
ジン１．５ｇに溶解し、これに無水酢酸０．６７ｇを滴
下して室温で１夜攪拌した。反応液を氷水にあけて反応
を停止し、析出した結晶を濾別した。メタノールから再
結晶し、３−アセトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル０．９９ｇを得た。得られた３−アセトキシ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル０．９９ｇ、ヘキサデカノール
１．１４ｇ、トリフェニルホスフィン１．２３ｇをＴＨ
Ｆ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル０．９
８ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。

【００５７】減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍｌ
を加えてスラッジングして不溶物を濾過して除き、濾液
を濃縮して粗製の２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ア
セトキシ安息香酸メチルを得て、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／５）で精製し、２−（ヘキサデシルオキ
シ）−３−アセトキシ安息香酸メチルを１．７４ｇ得
た。これをメタノール１０ｍｌに溶解し、さらに２８％
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液８ｍｌを加え
て、室温で１時間攪拌した。これに希塩酸を加えて酸性
にした後、大量の水にあけて酢酸エチルで抽出し、２−
（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルを１．５７ｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ）、７．０３（１Ｈ，
ｔ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｔ）、
３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．７６〜１．８７（２Ｈ，
ｍ）、１．２６〜１．４５（２６Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ、ｔ）。性状：油状物。

【００５８】実施例１９ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−ヒドロキシ安息香酸 実施例１８で得られた化合物１．５５ｇをメタノール３
０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液
５ｍｌを加えて６０℃で４時間攪拌し加水分解した。反
応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水洗、
乾燥して２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ
安息香酸１．３７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．１３〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、４．１１（２
Ｈ，ｔ）、１．８１〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．２５
〜１．４６（２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：９２−９８℃。

【００５９】実施例２０ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸 ３−ニトロサリチル酸メチル１．００ｇ、ヘキサデカノ
ール１．２３ｇ、トリフェニルホスフィン１．３３ｇを
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル
０．８８ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間
攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍｌを
加えてスラッジングして不溶物を濾過して除き、濾液を
濃縮して残渣にメタノール２０ｍｌを加えて攪拌し、氷
冷後に濾過し２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ニトロ
安息香酸メチルを１．９７ｇ得た。この化合物を酢酸エ
チルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０６ｇを加え、常
圧で水素添加した。１．６時間後、触媒を濾過で除き、
減圧濃縮して、２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アミ
ノ安息香酸メチル１．８８ｇを得た。

【００６０】これにトリエチルアミン０．６６ｇを加
え、これにクロロホルム２５ｍｌを加えて溶解し、氷冷
した。メタンスルホン酸クロリド０．６６ｇをクロロホ
ルム１０ｍｌに溶解して滴下した後、３０分間攪拌し
た。反応液を水洗後、減圧濃縮して２−（ヘキサデシル
オキシ）−３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸メ
チルを得た。これをメタノール３０ｍｌに溶解し、さら
に１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて５０℃
で３時間攪拌し加水分解した。反応液に濃塩酸を加えて
酸性とし、析出物を濾過、水洗、乾燥して２−（ヘキサ
デシルオキシ）−３−（メチルスルホニルアミノ）安息
香酸２．１８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．８０（１Ｈ，
ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｔ）、７．２３（１Ｈ，ｄ）、
４．０３（２Ｈ，ｔ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、１．８
０〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．６０（２６
Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：９２−９４
℃。

【００６１】実施例２１ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−メトキシ安息香酸メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．００
ｇ、ヘキサデカノール１．３３ｇ、トリフェニルホスフ
ィン１．４４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカル
ボン酸ジエチル１．２０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下
し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘ
キサン５０ｍｌを加えてスラッジングして不溶物を濾過
して除き、濾液を濃縮して残渣にメタノール２０ｍｌを
加えて攪拌し、氷冷後に濾過し、２−（ヘキサデシルオ
キシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを１．７６ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．３２（１Ｈ，
ｑ）、７．０１〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、４．０１（２
Ｈ，ｔ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，
ｓ）、１．７３〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜
１．５６（２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：３２−３３℃。

【００６２】実施例２２ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−メトキシ安息香酸 実施例２０で得られた化合物１．７０ｇをメタノール３
０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液
５ｍｌを加えて６０℃で５時間攪拌して加水分解した。
反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水
洗、乾燥して２−（ヘキサデシルオキシ）−３−メトキ
シ安息香酸１．６９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１１．５９（１Ｈ，ｂ
ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｑ）、７．１３〜７．２０（２
Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｔ）、３．９１（３Ｈ，
ｓ）、１．７８〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．０６〜
１．５４（２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：６２−６３℃。

【００６３】実施例２３ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸 ２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ安息香酸
メチル１．１８ｇ、モノアセチルエチレングリコール
０．３１ｇ、トリフェニルホスフィン０．７９ｇをＴＨ
Ｆ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル０．６
３ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。減圧濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／
１→１０／１）により処理し、３−（２−アセトキシエ
トキシ）−２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸メチル
１．４１ｇを得た。これをメタノール３０ｍｌに溶解
し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え
て６０℃で５時間攪拌して加水分解した。反応液に濃塩
酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水洗、乾燥して、
２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエ
トキシ）安息香酸０．６４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．７７（１Ｈ，
ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｔ）、
４．１８（２Ｈ，ｔ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、１．８
０〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．４６（２６
Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。融点：７１−７４
℃。

【００６４】実施例２４ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−６−ヒドロキシ安息香酸メチル ２、６−ジヒドロキシ安息香酸メチル１．００ｇとヘキ
サデシルアルコール１．４４ｇ、トリフェニルホスフィ
ン１．５６ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボ
ン酸ジエチル１．２０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し
た。室温で１時間攪拌後、減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／５）で精製し、２−（ヘキサデシルオキ
シ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５３ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、６．３８（１Ｈ，ｄ）、
３．９８（２Ｈ，ｔ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．７
８〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．６０（２
Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．４０（２４Ｈ，ｍ）、０．８
８（３Ｈ，ｔ）。融点：５２−５３℃。

【００６５】実施例２５ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−６−ヒドロキシ安息香酸 実施例２４で得られた化合物１．５ｇをメタノール３０
ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５
ｍｌを加えて７０℃で４時間攪拌して加水分解した。反
応液を濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水洗、
乾燥して、２−（ヘキサデシルオキシ）−６−ヒドロキ
シ安息香酸０．８９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．３９（１Ｈ，
ｔ）、６．７１（１Ｈ，ｄ）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、
４．２３（２Ｈ，ｔ）、１．８８〜１．９１（２Ｈ，
ｍ）、１．４０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜
１．５０（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。融
点：９２−９５℃。

【００６６】実施例２６ ２−（オクタデシルオキシ）
−６−ヒドロキシ安息香酸 ２、６−ジヒドロキシ安息香酸メチル１．００ｇとオク
タデシルアルコール１．６１ｇ、トリフェニルホスフィ
ン１．８７ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボ
ン酸ジエチル１．２４ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し
た。室温で１時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキ
サン５０ｍｌを加えてスラッジングして不溶物を濾過し
て除き、濾液を濃縮して残渣にメタノール２０ｍｌを加
えて攪拌し、氷冷後に濾過し、粗製の２−（オクタデシ
ルオキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。こ
れをメタノール３０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化
ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて７０℃で５時間加熱攪
拌して加水分解した。反応液を濃塩酸を加えて酸性と
し、析出物を濾過、水洗、乾燥しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／ｎ−ヘキサ
ン＝２／５）で精製し、２−（オクタデシルオキシ）−
６−ヒドロキシ安息香酸０．５９ｇを得た ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；７．３７（１Ｈ，
ｔ）、６．７１（１Ｈ，ｄ）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、
４．２３（２Ｈ，ｔ）、１．８５〜１．９７（２Ｈ，
ｍ）、１．２０〜１．７０（３０Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ，ｔ）。融点：５９−６１℃。

【００６７】実施例２７ ２−（３−ヒドロキシ−ペン
タデシルオキシ）安息香酸 サリチル酸メチル１．００ｇ、３−ヒドロキシ−ペンタ
デカ−１−オール１．６１ｇ、トリフェニルホスフィン
１．８１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン
酸ジエチル１．３０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室
温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン
５０ｍｌを加えてスラッジングして不溶物を濾過して除
き、濾液を濃縮して粗製の２−（３−ヒドロキシ−ペン
タデシルオキシ）安息香酸メチルを得て、これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製し、２−（３−ヒドロ
キシ−ペンタデシルオキシ）安息香酸メチル１．０７ｇ
を得た。このエステル化合物１．００ｇをメタノール３
０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液
５ｍｌを加えて５０℃で３時間攪拌し加水分解した。

【００６８】反応液を塩酸で中和してから減圧濃縮し、
析出物を水洗後、濾過して集めた。これを少量のメタノ
ールから再結晶し、２−（３−ヒドロキシ−ペンタデシ
ルオキシ）安息香酸０．９２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１１（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．４３〜４．４７（１
Ｈ，ｔ）、４．３０〜４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．８６
〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１１（１Ｈ，
ｍ）、１．５２〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜
１．４２（２２Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。融
点：８０−８２℃。

【００６９】実施例２８ ２−（２−（ドデシルオキ
シ）エトキシ）安息香酸 サリチル酸メチル１．００ｇ、２−（ドデシルオキシ）
エタノール１．５１ｇ、トリフェニルホスフィン１．８
１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエ
チル１．３０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１
時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍ
ｌを加えてスラッジングし、不溶物を濾過して除き、濾
液を濃縮して粗製の２−（２−（ドデシルオキシ）エト
キシ）安息香酸メチルを得て、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝１／５）で精製し、２−（２−（ドデシルオキ
シ）エトキシ）安息香酸メチル０．７９ｇを得た。

【００７０】このエステル化合物０．７５ｇをメタノー
ル３０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水
溶液５ｍｌを加えて５０℃で３時間攪拌し加水分解し
た。反応液を塩酸で中和してから減圧濃縮し、析出物を
水洗後、濾過して集めた。これを少量のメタノールから
再結晶し、２−（２−（ドデシルオキシ）エトキシ）安
息香酸０．６９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１５（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．３３〜４．３９（２
Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．５３
（２Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．
２５〜１．２９（１６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、
ｔ）。融点：４４〜４６℃。

【００７１】実施例２９ ２−（ヘキサデシルチオ）安
息香酸 チオサリチル酸メチル１．６８ｇのＴＨＦ溶液２０ｍｌ
にトリフェニルホスフィン５．２５ｇ（１．０当量）、
１−ヘキサデカノール７．２７ｇ（３．０当量）を溶解
させ、ここに室温でアゾジカルボン酸ジエチル３．４８
ｇ（２．０当量）のＴＨＦ１２ｍｌ溶液をゆっくり滴下
した。滴下終了後室温で攪拌、一晩放置した。この反応
液をｎ−ヘキサンでスラッジングして不溶物を濾過して
除き、濾液を濃縮、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０
／１）で精製し、目的物４．６７ｇ（収率７６％）を得
た。

【００７２】このエステル体４．６７ｇをメタノール４
０ｍｌとジオキサン６０ｍｌの混合液に溶解し、これに
２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５．７ｍｌを加えて攪
拌、一晩放置した。これに１Ｎ塩酸を加えて中和してか
ら大量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮後カラ
ム精製（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１
→クロロホルム）を行い、目的物０．５０ｇ（収率１７
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ，２６Ｈ）、１．４０−
１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ，２
Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、
７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｔ，１Ｈ）、８．
１４（ｄｄ，１Ｈ）

【００７３】実施例３０ ２−（ペンタデシルチオ）安
息香酸 実施例２と同様の操作で、相当するアコールに１−ペン
タデカノールを使用して、２−（ペンタデシルチオ）安
息香酸を合成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２５−１．３５（ｍ，２４Ｈ）、１．４０−
１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．７８（ｍ，２
Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、
７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｔ，１Ｈ）、８．
１４（ｄｄ，１Ｈ）。

【００７４】実施例３１ ２−（１Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２
Ｈ、ヘプタデカフルオロデカオキシ）安息香酸 実施例２７と同様の操作で、相当するアルコールに１
Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ、ヘプタデカフルオロデカノール
を使用して、２−（１Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ、ヘプタデ
カフルオロデカオキシ）安息香酸を合成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；２．６８−２．８６
（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，
１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，１
Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。融点：７９−８１．５
℃。

【００７５】実施例３２ ２−オレイルオキシ安息香酸
メチル サリチル酸メチル １．００ｇ の ＴＨＦ溶液１０ｍｌ
にトリフェニルホスフィン１．８１ｇ（１．０５当
量）、オレイルアルコール（純度６０％）３．００ｇ
（１．０５当量）を溶解させ、ここに室温でアゾジカル
ボン酸ジエチル１．３８ｇ（１．２１当量）のＴＨＦ溶
液３ｍｌをゆっくり滴下した。滴下終了後室温で撹拌、
一晩放置した。この反応液をｎ−ヘキサンでスラッジン
グして不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル＝５０／１）で精製し、表題化合物１．６７
ｇ（収率６３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２−２．１（ｍ，３１Ｈ）、３．８８（ｓ，
３Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、５．３４（ｔ，２
Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５
（ｔ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）。性
状：油状物。

【００７６】実施例３３ ２−（フィトキシ）安息香酸 サリチル酸メチル １．００ｇ の ＴＨＦ溶液１３ｍ
ｌにトリフェニルホスフィン１．８１ｇ（１．０５当
量）、フィトール２．０６ｇ（１．０６当量）を溶解さ
せ、ここに室温でアゾジカルボン酸ジエチル１．３８ｇ
（１．２１当量）のＴＨＦ溶液５ｍｌをゆっくり滴下し
た。滴下終了後室温で撹拌、一晩放置した。この反応液
をｎ−ヘキサンでスラッジングし、濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル＝１５／１）で精製し、さらに、酢酸エチル５
０ｍｌに溶解させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濃縮乾固、減圧乾燥を行い、エステル体の淡黄色液体
２．０５ｇ（収率７２％）を得た。

【００７７】このエステル体１．５０ｇのメタノール溶
液１０ｍｌに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを
加え、油温７０℃で３時間加熱撹拌した。室温まで放冷
後、１．２Ｎ塩酸で中和してから大量の水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮乾固および減圧乾燥し、目的物の黄色液体１．４５ｇ
（収率７２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．８６（ｔ，１２
Ｈ）、１．００−１．５７（ｍ，１９Ｈ）、１．７７
（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｔ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，
２Ｈ）、５．５３（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１
Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，１
Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。性状：油状物。

【００７８】以下実施例３３と同様の反応を行い、目的
化合物を得た。 実施例３４ ２−（ファルネシルオキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．６０−２．２０
（ｍ，２０Ｈ）、４．７８（ｔ，２Ｈ）、５．０８−
５．１１（ｂｒ，２Ｈ）、５．５３（ｔ，１Ｈ）、７．
０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．５５
（ｄｔ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。性状：油状
物。

【００７９】実施例３５ ２−（１０−フェニル−ｎ−
デカノキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．２２−１．６４
（ｍ，１４Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、
２．６０（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、７．０
４（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，６Ｈ）、
７．５５（ｄｔ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。性
状：油状物。

【００８０】実施例３６ ２−（１５−カルボキシル−
ペンタデカノキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；１．２３（ｍ，２４
Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｔ，
２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，１
Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、
７．５９（ｄｄ，１Ｈ）。融点：８４−８６．５℃。

【００８１】実施例３７ ２−（１２−（ｐ−カルボキ
シルフェノキシ）ドデシルオキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；１．２０−１．５０
（ｍ，１６Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ）、
３．９５−４．０５（ｍ，４Ｈ）、６．９０−７．０５
（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ
ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，
２Ｈ）。融点：１４６−１４７．５℃。

【００８２】実施例３８ ２−（１２−（ｏ−カルボキ
シルフェノキシ）ドデシルオキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；１．２０−１．５０
（ｍ，１６Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、
４．００（ｔ，４Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、７．０
９（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄｔ，１Ｈ）、７．６０
（ｄｄ，１Ｈ）。融点：１３６．５−１３８．５℃。

【００８３】実施例３９ Ｎ、Ｎジメチルアミノエチル
２−（１−ヘキサデシルオキシ）安息香酸エステル塩
酸塩 実施例７で得られた２−（１−ヘキサデシルオキシ）安
息香酸０．５ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）をチオニルクロラ
イド１．６ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で撹
拌し、一夜放置した。チオニルクロライドを留去し、２
−（１−ヘキサデシルオキシ）安息香酸クロライドを結
晶として得た。これをこのまま次の反応に使用した。
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエタノール０．１３ｇ（１．５
１ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、窒素気流下、
水冷して、上記クロライドをメチレンクロライド５ｍｌ
に溶解し、１０分で滴下した。徐々に室温に戻し、３時
間撹拌した。

【００８４】ピリジンを留去し、エチルエーテル／Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液で中和、抽出し、エチルエーテル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮す
ることで粗製のプロドラッグ体０．５７ｇを得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ₃→
ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝５０／１→２０／１）により処
理し、精製物０．５ｇを得た。（収率８４．７％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；０．８５（ｔ，３Ｈ）、
１．２３−１．４３（ｍ，２６Ｈ）、１．６５−１．７
２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．５６
（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，
２Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１
Ｈ）、７．４９（ｄｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１
Ｈ）。性状：油状物。

【００８５】上記エステル体１４．００ｇに４Ｎ−ジオ
キサン塩酸８．９ｍｌを加えた。氷水で冷却しながら振
り動かし、析出した固体を濾別、酢酸エチル洗浄、減圧
乾燥して、目的物の塩酸塩を１２．３２ｇ（収率８１．
１％）得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；０．８５（ｔ，３Ｈ）、
１．２４−１．４２（ｍ，２６Ｈ）、１．６６−１．７
６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、３．４７
（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，
２Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１
Ｈ）、７．５４（ｄｔ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１
Ｈ）。融点：８４−８８℃。

【００８６】実施例４０ Ｎ，Ｎジメチルアミノ ２−
（フィトキシ）安息香酸エステル塩酸塩 実施例３３で得られた２−（フィトキシ）安息香酸０．
５ｇのＴＨＦ溶液５ｍｌにジエチルアザカルボン酸ジエ
チル０．２２ｇ（１．０５当量）のＴＨＦ溶液１ｍｌを
添加し、ここにＮ,Ｎ−ジメチルアミノエタノール０．
１２ｇ（１．１２当量）のＴＨＦ溶液４ｍｌを約５分か
けて滴下後、室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮し、
酢酸エチルを少量加え、ｎ−ヘキサンでスラッジングし
て不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ₃／Ｍｅ
ＯＨ＝１００／０〜１００／１）を行い、プロドラッグ
体の黄色液体０．２７ｇ（収率４６．６％）を得た。

【００８７】この全量に４Ｎ−ジオキサン塩酸０．１７
ｍｌを加え、室温で約１０分振り動かし、濃縮乾固、減
圧乾燥を行い、目的物の黄色液体０．２９ｇ（収率：ほ
ぼ定量的）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；０．８５（ｔ，１２
Ｈ）、１．０５−１．５５（ｍ，１９Ｈ）、１．６９
（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，
６Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２
Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｔ，１Ｈ）、
７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５
４（ｄｔ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）。性状：油
状物。

【００８８】（医薬製剤の製造例） 実施例４１ ２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸ナト
リウムの注射剤の製造 ２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸ナトリウム２０ｍ
ｇおよび塩化ナトリウム０．８５ｇをとり、これを適量
の注射用蒸留水を加えて溶解し全量を１００ｍｌとし、
メンブレンフィルターで除菌濾過して注射剤とした。

【００８９】実施例４２ ２−（ペンタデシルオキシ）
安息香酸の錠剤の製造 ２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸１ｇ、乳糖１２３
ｇおよびトウモロコシデンプン２０ｇをよく混合し、こ
れをヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水１００ｍｌ
に溶解した液で混合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。
これにステアリン酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合
し、打錠機を用い、１錠あたり１５０ｍｇの重量で製錠
した。

【００９０】（薬理試験例） 実施例４３ ＰＬＡ₂阻害作用 一般式（１）で表される代表的化合物のＩ型ＰＬＡ₂に
対する阻害作用は、カツマタらの方法［Analytical Bio
chemistry, 154、676(1986)］に基づいて測定した。測定
方法は以下の通りである。ネジ蓋付試験管に終濃度が１
００ｍＭ ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）、
０．０１ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン、２ｍＭ 塩
化カルシウムとなるように調製した溶液に、検体を濃度
が１０、１００、５００μＭとなるように精製水または
ジメチルスルホキシド１０μｌに溶解して添加した。こ
れにブタ膵臓由来のＰＬＡ₂（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ社製）を試験管あたり５０ｍＵを１ｍ
ｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含む１０ｍｌ ｔｒｉ
ｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）に溶解して添加し、３
７℃で３０分間プレインキュベーションを行った。

【００９１】その後、試験管あたり１ｍＭの１−パルミ
トイル−２−［１−¹⁴Ｃ］アラキドニルホスファチジル
コリン（Ｄｕ ｐｏｎｔ社製）と、２５ｍＭのデオキシ
コレートＮａ塩を含む８０％エタノール溶液５０μｌを
加え、３７℃で５分間インキュベートした。２００ｍＭ
のエチレンジアミン４酢酸を含む５％トリトンＸ−１０
０を１００μｌ加え反応を停止させた。０．１％酢酸／
ｎ−ヘキサンを５ｍｌ、無水硫酸ナトリウムを約０．２
５ｇ加え、１０分間振とうした。3,000rpmで１０分間遠
心分離後、上層のｎ−ヘキサン層１ｍｌをバイヤルに移
し放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。

【００９２】次にＩＩ型ＰＬＡ₂に対する阻害作用は、
デハースらの方法［Biochemistry,13,1146,(1974)］に
基づき、以下の方法で測定した。エッペンドルフ型チュ
ーブに塩化カルシウム１０ｍＭを含む０．１Ｍトリス−
塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）に、精製水またはジメチルス
ルホキシド５０μｌに溶解した検体を終濃度が１０、１
００、５００μＭとなるように加え、これに部分精製し
たヒトのリウマチ関節炎液由来のＰＬＡ₂（比活性０．
１２８ｎｍｏｌ／３０分／５０ｎｇ蛋白質）を添加し、
３７℃で３０分間プレインキュベーションを行った。そ
の後、トリチウム標識アラキドン酸でラベルした大腸菌
菌体（Ｄｕｐｏｎｔ社製）をチューブあたり０．７１ｎ
ｍｏｌ Ｐｉ、約30,000dpmを５０μｌの生理食塩水に
懸濁して加え、３７℃で３０分間インキュベーションを
行った。２．５Ｎ−塩酸を１００ｍｌ添加し反応を停止
させ、３３．３ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを３０
０μｌ加えた後、14,000rpm、５分間遠心分離し、遠心
上清４５０μｌをバイヤルに移し放射能量を液体シンチ
レーションカウンターで測定した。Ｉ型、ＩＩ型に対す
る阻害活性が強い場合は、検体濃度を０．１、１、１０
μＭあるいはより低濃度に調製し測定した。

【００９３】これらの方法で測定した化合物のＰＬＡ₂
阻害活性のＩＣ₅₀値を表−１［表１］に示した。本表に
おいて、実施例番号３９、４０等の化合物は、いわゆる
プロドラッグ体であり、本試験によるＰＬＡ₂阻害活性
値は低い。しかし、薬物を体内に投与した場合、エステ
ラーゼ等の酵素でエステル部位が速やかに加水分解さ
れ、相当する活性体（実施例番号７、３３）に変換し、
強いＰＬＡ₂阻害活性を示す。

【００９４】

【表１】

【００９５】実施例４４ 抗膵炎作用（セルレイン誘発
急性膵炎モデル） 実験には、雄性ＳＤラット（日本エスエルシー、９週
齢、体重２８０〜３００ｇ）を用いた。実験前日に大腿
静脈にカニューレを挿入し、前日夕方より絶食した。セ
ルレイン（Ｂａｃｈｅｍ社から購入）は、生理的食塩水
に溶解し、２０μｇ／ｋｇ（２ｍｌ／ｋｇ）を１時間お
きに４回、頸背部に皮下投与した。検体は５％マンニト
ール水溶液に懸濁後、酢酸ナトリウムまたは１ＮＫＯＨ
を添加、溶解して投与した。他の対照化合物も５％マン
ニトールに溶解後、検体と同様に酢酸ナトリウムまたは
１ＮＫＯＨを添加して検体溶液と等しいｐＨに調整して
投与した。

【００９６】病態対照群には溶媒（５％マンニトールに
酢酸ナトリウムまたは１ＮＫＯＨを添加して検体溶液と
等しいｐＨに調整した溶液）のみ投与した。薬物投与
は、カニューレを通してセルレイン投与開始と同時に開
始し、０．８ｍｌ／ｈｒの流量で５時間ｉｎｆｕｓｉｏ
ｎを行った。なお、セルレイン投与開始前には薬物の血
中濃度を上昇させる目的で、それぞれの薬物を溶媒のみ
で溶解したものの１時間分をカニューレを通して投与し
た。

【００９７】セルレイン薬物投与開始から５時間後にネ
ンブタール過剰投与により犠死せしめ、膵臓を摘出し、
その湿重量を測定した。薬物投与群におけるこの湿重量
の値が少ないほど抗膵炎作用が強いと考えられる。［図
１］に代表的な検体についての結果を示すが、本発明化
合物は概ねこれらの作用を有する。

【００９８】

【発明の効果】一般式（１）で表される安息香酸誘導体
は、実施例で詳しく述べたとおりＩ型およびＩＩ型ＰＬ
Ａ₂に対する強い阻害活性を有しており、膵炎、リウマ
チ、アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘息、潰瘍、
関節炎、皮膚炎、痛風、外傷誘発炎症などの炎症性疾患
の予防および／または治療薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットセルレイン誘発急性膵炎モデルにおける
抗膵炎作用を示す図である。

【符号の説明】

＊ 有意水準 ｐ＜０．０１ ＊＊＊ 有意水準 ｐ＜０．００１ Ｉ 標準偏差

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/60 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/60 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＭ ＡＤＭ Ｃ０７Ｃ 65/21 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 65/21 Ｄ 205/57 9450−4Ｈ 205/57 219/14 7457−4Ｈ 219/14 229/62 9450−4Ｈ 229/62 233/54 233/54 235/46 9547−4Ｈ 235/46 311/08 7419−4Ｈ 311/08 317/44 7419−4Ｈ 317/44 321/24 7419−4Ｈ 321/24 323/50 7419−4Ｈ 323/50 (72)発明者 依田 洋恵 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 深澤 信幸 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 大塚 健悟 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 川面 博 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 國分 裕一郎 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ₁は水素
   原子、低級アルキル基、−（ＣＨ₂）_nＣ（＝Ｏ）Ｏ
   Ｒ₇、−（ＣＨ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇または−（ＣＨ₂）_n
   Ｎ（Ｒ₇）（Ｒ₈）を示し、Ｒ₂はハロゲン原子、フェニ
   ル基、置換フェニル基または水酸基で置換されていても
   よく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
   （Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｃ（＝
   Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ
   （＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₇）−、−Ｎ（Ｒ₇）Ｃ（＝Ｏ）−、二重
   結合、三重結合から選択される結合を有してもよく、直
   鎖でも環構造でも分枝していてもよい炭素数１０から３
   ０のアルキル基を示し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ ₅およびＲ₆は同一
   もしくは異なって水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ
   基、シアノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
   アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
   ルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルアミノ
   基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルコキシ
   ル基、ヒドロキシ低級アルコキシル基、低級アルキル
   基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイ
   ル基、ハロゲン原子またはハロゲン化低級アルキル基を
   示し、Ｒ₇およびＲ₈は同一もしくは異なって水素原子、
   低級アルキル基または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを示し、ｎは１
   から６の整数を示す。）で表されることを特徴とする安
   息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
   成分として含有するホスホリパーゼＡ₂阻害剤。
2. 【請求項２】 一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ₉は水素
   原子、低級アルキル基または−（ＣＨ₂）ｎ−Ｎ
   （Ｒ₁₃）（Ｒ₁₄）を示し、Ｒ₁₀はハロゲン原子、カルボ
   キシル基、水酸基、フェニル基または置換フェニル基で
   置換されてもよく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−結
   合または１個および複数の２重結合を有してもよい炭素
   数１０から３０の、直鎖でも分枝していてもよいアルキ
   ル基を示し、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同一もしくは異なって水
   素原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル
   アミノ基、水酸基、低級アルコキシル基またはヒドロキ
   シ低級アルコキシル基を示す。Ｒ₁₃およびＲ₁₄は同一の
   または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。
   ｎは１から６の整数を表す。ただし、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が
   ともに水素原子である場合にＲ₁₀が炭素数１２、１４、
   １６または１８で無置換の直鎖アルキル基および分枝ア
   ルキル基である場合を除く。）で表されることを特徴と
   する安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される
   塩。
3. 【請求項３】 一般式（２）のＸが酸素原子、Ｒ₁₀が炭
   素数１０から２２の直鎖アルキル基、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が
   水素原子である請求項２記載のアルコキシ安息香酸誘導
   体またはその薬理学的に許容される塩。ただし、Ｒ₁₀が
   炭素数１２、１４、１６または１８である場合は除く。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載のホスホ
   リパーゼＡ₂阻害剤を有効成分とする膵炎、リウマチ、
   アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘息、潰瘍、関節
   炎、皮膚炎、痛風または外傷誘発炎症等の炎症性疾患予
   防および／または治療薬。
5. 【請求項５】 炎症性疾患が急性または慢性膵炎である
   請求項４記載の予防および／または治療薬。