JPH0832698B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents
ピペラジン誘導体Info
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- JPH0832698B2 JPH0832698B2 JP11214087A JP11214087A JPH0832698B2 JP H0832698 B2 JPH0832698 B2 JP H0832698B2 JP 11214087 A JP11214087 A JP 11214087A JP 11214087 A JP11214087 A JP 11214087A JP H0832698 B2 JPH0832698 B2 JP H0832698B2
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- JP
- Japan
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- added
- mmol
- oxirane
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペラジン誘導体に関し、更に詳しくは、
次の一般式（Ｉ） （式中R1はアルキル基又はアラルキル基を示し、R2は を示し、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表されるピ
ペラジン誘導体に関する。
次の一般式（Ｉ） （式中R1はアルキル基又はアラルキル基を示し、R2は を示し、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表されるピ
ペラジン誘導体に関する。
本発明者らは、先に次の式（II） で表される化合物およびその誘導体が、心筋梗塞症の予
防または治療剤として有用であることを見い出し、特許
出願している。（真崎ら、特開昭57−169478,58−12687
9） 原ら（バイオメディカルリサーチ４（１）121〜124ペ
ージ,1983年）は、上記の式（II）で表されるピペラジ
ン誘導体が、チオール基が活性の発現に関与する蛋白分
解酵素であるパパインカルシウムイオン活性化ニュート
ラル・プロテアーゼ（CANP）などに対する阻害活性を有
することを確認している。
防または治療剤として有用であることを見い出し、特許
出願している。（真崎ら、特開昭57−169478,58−12687
9） 原ら（バイオメディカルリサーチ４（１）121〜124ペ
ージ,1983年）は、上記の式（II）で表されるピペラジ
ン誘導体が、チオール基が活性の発現に関与する蛋白分
解酵素であるパパインカルシウムイオン活性化ニュート
ラル・プロテアーゼ（CANP）などに対する阻害活性を有
することを確認している。
ところで、上記の式（II）で表されるピペラジン誘導
体は、経口投与の場合、薬効発現のための有効な血中濃
度を得るためには、高用量を用いる必要がある。しかし
ながら高用量を用いる場合には、長期使用すると副作用
が発現することもあり、低用量で有効な血中濃度を得て
薬効を発現させる物質が求められていた。本発明者らは
上記の事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、上記一般式
（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体が、経口投与におい
てもチオール基が活性の発現に関与するプロテアーゼの
活性を阻害することを見い出し、本発明を完成した。
体は、経口投与の場合、薬効発現のための有効な血中濃
度を得るためには、高用量を用いる必要がある。しかし
ながら高用量を用いる場合には、長期使用すると副作用
が発現することもあり、低用量で有効な血中濃度を得て
薬効を発現させる物質が求められていた。本発明者らは
上記の事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、上記一般式
（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体が、経口投与におい
てもチオール基が活性の発現に関与するプロテアーゼの
活性を阻害することを見い出し、本発明を完成した。
本発明を以下詳細に説明する。
本発明の目的は、次の一般式（Ｉ） で表されるピペラジン誘導体を提供することにある。
上記一般式（Ｉ）で、R1で示されるアルキル基とし
て、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙
げられ、アラルキル基として、ベンジル基、フエニルエ
チル基、ベンズヒドリル等基が挙げられ、これらは置換
基としてハロゲン等を有していてもよい。
て、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙
げられ、アラルキル基として、ベンジル基、フエニルエ
チル基、ベンズヒドリル等基が挙げられ、これらは置換
基としてハロゲン等を有していてもよい。
一般式（Ｉ）中のオキシランは、トランス体、すなわ
ち（2S,3S）または（2R,3R）配位のものが好ましい。
ち（2S,3S）または（2R,3R）配位のものが好ましい。
また、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、すなわち塩
酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマール酸、マレイン
酸、酒石酸などの塩も本発明に含まれる。
酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマール酸、マレイン
酸、酒石酸などの塩も本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体は、例え
ば、以下で示す方法等により得られる。
ば、以下で示す方法等により得られる。
上記（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）の各縮合反応は、通常の
酸クロライド法または混合酸無水物法、活性エステル
法、あるいは、公知の縮合剤、例えば１−メチル−２−
クロロピリジニウムシレートなどの１−アルキル−２−
ハロピリジニウム酸，又はN,N−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの組合
せ等により、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、又
は無存在下、塩化メチレン塩化エチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、−10〜40℃
で、好ましくは、−５〜30℃で行われる。
酸クロライド法または混合酸無水物法、活性エステル
法、あるいは、公知の縮合剤、例えば１−メチル−２−
クロロピリジニウムシレートなどの１−アルキル−２−
ハロピリジニウム酸，又はN,N−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの組合
せ等により、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、又
は無存在下、塩化メチレン塩化エチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、−10〜40℃
で、好ましくは、−５〜30℃で行われる。
本発明化合物が心筋梗塞の治療及び予防剤として有用
であることは、特開昭58−126879等に記載の方法により
確認される。
であることは、特開昭58−126879等に記載の方法により
確認される。
一方、パパインに対する活性阻害は、バイオメディカ
ルリサーチ４（１）121〜124ページ,1983年等に記載の
方法により確認される。すなわち、本発明化合物である
（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−〔（Ｓ）
−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメトキシフェ
ニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチル
カルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩を用いたパパイン
の阻害活性のIC50は5.5×10-8Ｍであった。
ルリサーチ４（１）121〜124ページ,1983年等に記載の
方法により確認される。すなわち、本発明化合物である
（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−〔（Ｓ）
−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメトキシフェ
ニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチル
カルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩を用いたパパイン
の阻害活性のIC50は5.5×10-8Ｍであった。
又、前記式（II）で表されるエチルエステル体が経口
投与で用いられにくいことは、該化合物をウサギ血清中
に５分間置いた実験系で、52％の残存率しか有さないこ
とからもうかがえるが、本発明化合物は、同様な実験で
有意の残存率を示した。このことは、本発明化合物が分
解酵素に対して抵抗性が強いことを示し、消化管での安
定性が向上し経口投与でも有効であることを示してい
る。
投与で用いられにくいことは、該化合物をウサギ血清中
に５分間置いた実験系で、52％の残存率しか有さないこ
とからもうかがえるが、本発明化合物は、同様な実験で
有意の残存率を示した。このことは、本発明化合物が分
解酵素に対して抵抗性が強いことを示し、消化管での安
定性が向上し経口投与でも有効であることを示してい
る。
本発明化合物の臨床上の使用としては、心筋梗塞の予
防及び治療剤、チオールプロテアーゼの関与する疾患で
ある炎症、筋ジストロフイー、腎性高血圧症の治療剤が
挙げられる。
防及び治療剤、チオールプロテアーゼの関与する疾患で
ある炎症、筋ジストロフイー、腎性高血圧症の治療剤が
挙げられる。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物及びその塩の投
与量は、化合物の種類及び症状の程度によって異なる
が、経口投与の場合、通常は１日約10mg〜1gを患者に投
与すればよい。
与量は、化合物の種類及び症状の程度によって異なる
が、経口投与の場合、通常は１日約10mg〜1gを患者に投
与すればよい。
一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩は、通常は
製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体とし
ては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用さ
れる増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤が用いられる。
製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体とし
ては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用さ
れる増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤が用いられる。
投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤、錠剤などいずれの形態でも可能である。
剤、錠剤などいずれの形態でも可能である。
錠剤の形態として用いるに際しては、担体として、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、ブドウ糖液、デン
プン液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロー
ス、メチルセルロース、リン酸カリウム等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤
等、この分野で広く用いられているものを使用すること
ができる。更に必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、
フィルムコーティング錠等にすることもできる。
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、ブドウ糖液、デン
プン液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロー
ス、メチルセルロース、リン酸カリウム等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤
等、この分野で広く用いられているものを使用すること
ができる。更に必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、
フィルムコーティング錠等にすることもできる。
注射剤として調製される場合には、希釈剤として、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポ
リオキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等を
挙げることができる。この際等張性の溶液を調製するの
に十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポ
リオキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等を
挙げることができる。この際等張性の溶液を調製するの
に十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。
次に実施例、参考例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。
る。
参考例１ （2R,3R）−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフエニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸ナトリウム塩 （2R,3R）−３−〔（ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフエニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸エチル（14.0g）のエタノール（100m
l）溶液に氷冷下0.48N−水酸化ナトリウム−エタノール
溶液（55.9ml）を加えて室温で2.5時間攪拌した。減圧
下エタノールを留去し、水を加えて不溶成分を別し、
液を減圧下濃縮乾固して、（2R,3R）−３−〔（ｓ）
−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメトキシフエ
ニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチル
カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム
を淡黄色粉末として13.5g（収率98％）得た。
（2,3,4−トリメトキシフエニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸ナトリウム塩 （2R,3R）−３−〔（ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフエニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸エチル（14.0g）のエタノール（100m
l）溶液に氷冷下0.48N−水酸化ナトリウム−エタノール
溶液（55.9ml）を加えて室温で2.5時間攪拌した。減圧
下エタノールを留去し、水を加えて不溶成分を別し、
液を減圧下濃縮乾固して、（2R,3R）−３−〔（ｓ）
−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメトキシフエ
ニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチル
カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム
を淡黄色粉末として13.5g（収率98％）得た。
参考例２ （2R,3R）−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸ナトリウム塩 （2R,3R）−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸エチルを用い、参考例１と同様にして、標題
化合物を得る。
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸ナトリウム塩 （2R,3R）−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸エチルを用い、参考例１と同様にして、標題
化合物を得る。
1HNMR(CDCl3)δ:0.7〜1.8（9H,m）,2.0〜2.7（4H,m）,
2.7〜3.9（8H,m）,4.8〜5.2（1H,m）,5.9〜6.6（2H,
m）,7.1〜7.5（5H,m） ▲［α］22 D▼＝−53.9°（ｃ＝1.05,メタノール） 実施例１ （１）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメト
キシフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝ブチルカルバモイル］オキシラン 参考例１で得たナトリウム塩10.0g（19mmol）を塩化
メチレン40mlに溶かし、０°Ｃにて１−メチル−２−ク
ロロピリジニウムトシレート（7.0g,22.8mmol）を加
え、０°C,30分，室温にて60分攪拌する。これに、エチ
ルアミン塩酸塩（1.6g,22.8mmol），トリエチルアミン
（4.7g,45.6mmol）を塩化メチレンに懸濁させたものを
ゆっくり加える。室温にて1.5時間攪拌の後、溶媒を留
去し、酢酸エチルで抽出する。水，飽和食塩水で洗浄し
た後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去し残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体の標題化合
物3.7gを得る。
2.7〜3.9（8H,m）,4.8〜5.2（1H,m）,5.9〜6.6（2H,
m）,7.1〜7.5（5H,m） ▲［α］22 D▼＝−53.9°（ｃ＝1.05,メタノール） 実施例１ （１）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメト
キシフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝ブチルカルバモイル］オキシラン 参考例１で得たナトリウム塩10.0g（19mmol）を塩化
メチレン40mlに溶かし、０°Ｃにて１−メチル−２−ク
ロロピリジニウムトシレート（7.0g,22.8mmol）を加
え、０°C,30分，室温にて60分攪拌する。これに、エチ
ルアミン塩酸塩（1.6g,22.8mmol），トリエチルアミン
（4.7g,45.6mmol）を塩化メチレンに懸濁させたものを
ゆっくり加える。室温にて1.5時間攪拌の後、溶媒を留
去し、酢酸エチルで抽出する。水，飽和食塩水で洗浄し
た後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去し残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体の標題化合
物3.7gを得る。
1HNMR(CDCl3)δ:0.9（6H,d×2,J＝6Hz）,1.1（3H,t,J＝
6Hz）,1.3〜1.7（3H,m）,2.3〜2.6（4H,m）,3.1〜3.5
（2H,m）,3.3〜3.8（8H,m）,3.8〜3.9（9H,s×３）,4.8
〜5.1（1H,m）,6.1（1H,t,J＝5Hz）,6.6（1H,d,J＝8H
z）,6.9（2H,d×2,J＝8Hz） ▲［α］22 D▼＝−44.0°（ｃ＝1.005,メタノール） （２）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−2,3,4−トリメトキ
シフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝
ブチルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体3.4g（6.4mmol）をアセトン30ml
に溶かし、１NH2SO4／アセトン（6.1ml）を加え、溶媒
を減圧留去する。残留物をアセトンに加熱溶解させ、室
温にて一夜攪拌する。析出した結晶をろ取して、減圧下
で乾燥し、白色粉末の標題化合物1.1gを得る。
6Hz）,1.3〜1.7（3H,m）,2.3〜2.6（4H,m）,3.1〜3.5
（2H,m）,3.3〜3.8（8H,m）,3.8〜3.9（9H,s×３）,4.8
〜5.1（1H,m）,6.1（1H,t,J＝5Hz）,6.6（1H,d,J＝8H
z）,6.9（2H,d×2,J＝8Hz） ▲［α］22 D▼＝−44.0°（ｃ＝1.005,メタノール） （２）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−2,3,4−トリメトキ
シフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝
ブチルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体3.4g（6.4mmol）をアセトン30ml
に溶かし、１NH2SO4／アセトン（6.1ml）を加え、溶媒
を減圧留去する。残留物をアセトンに加熱溶解させ、室
温にて一夜攪拌する。析出した結晶をろ取して、減圧下
で乾燥し、白色粉末の標題化合物1.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ:0.8〜1.0（6H,m）,1.1（3H,t,J＝7Hz）,
1.3〜1.7（3H,m）,2.6〜3.7（6H,m）,3.6（1H,s）,3.7
（1H,s）,3.7〜4.2（9H,s×２）,3.7〜4.2（4H,m）,4.1
〜4.2（2H,s）,4.6〜5.0（1H〜ｍ）,6.7（1H,d,J＝9H
z）,6.9（1H,d,J＝9Hz）,7.3（1H,d,J＝9Hz）,7.2〜7.6
（1H,broad S） ▲［α］22 D▼＝−39.5°（ｃ＝0.950,メタノール） 実施例２ （１）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメト
キシフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝ブチルカルバモイル］オキシラン 参考例１で得たナトリウム塩10.0g（19mmol）に対
し、ベンジルアミン（2.5g,22.8mmol）,1−メチル−２
−クロロピリジニウムトシレート（7.0g,22.8mmol），
トリエチルアミン（2.4g,22.8mmol），塩化メチレン80m
lを用い、実施例１−（１）と同様にして標題化合物4.7
gを白色固体として得る。
1.3〜1.7（3H,m）,2.6〜3.7（6H,m）,3.6（1H,s）,3.7
（1H,s）,3.7〜4.2（9H,s×２）,3.7〜4.2（4H,m）,4.1
〜4.2（2H,s）,4.6〜5.0（1H〜ｍ）,6.7（1H,d,J＝9H
z）,6.9（1H,d,J＝9Hz）,7.3（1H,d,J＝9Hz）,7.2〜7.6
（1H,broad S） ▲［α］22 D▼＝−39.5°（ｃ＝0.950,メタノール） 実施例２ （１）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメト
キシフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝ブチルカルバモイル］オキシラン 参考例１で得たナトリウム塩10.0g（19mmol）に対
し、ベンジルアミン（2.5g,22.8mmol）,1−メチル−２
−クロロピリジニウムトシレート（7.0g,22.8mmol），
トリエチルアミン（2.4g,22.8mmol），塩化メチレン80m
lを用い、実施例１−（１）と同様にして標題化合物4.7
gを白色固体として得る。
NMR(CDCl3)δ:0.9（6H,d×2,J＝6Hz）,1.3〜1.8（3H,
m）,3.3〜3.7（4H,m）,3.5（2H,s）,3.5（1H,d,J＝2H
z）,3.6（1H,d,J＝2Hz）,3.9（9H,s×３）,4.4〜（2H,
d,J＝6Hz）,4.7〜5.1（1H,m）,6.6（1H,d,J＝9Hz）,6.6
（1H,t,J＝6Hz）,6.9（2H,d×2,J＝9Hz）,7.2〜7.3（5
H,broad S） ▲［α］22 D▼＝−40.0°（ｃ＝1.016,メタノール） （２）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメト
キシフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝ブチルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体4.3g（7.4mmol）に対し、１NH2SO
4／アセトン（7.1ml），アセトン40mlを用い、実施例１
−（２）と同様にして標題化合物3.1gを白色粉末として
得る。
m）,3.3〜3.7（4H,m）,3.5（2H,s）,3.5（1H,d,J＝2H
z）,3.6（1H,d,J＝2Hz）,3.9（9H,s×３）,4.4〜（2H,
d,J＝6Hz）,4.7〜5.1（1H,m）,6.6（1H,d,J＝9Hz）,6.6
（1H,t,J＝6Hz）,6.9（2H,d×2,J＝9Hz）,7.2〜7.3（5
H,broad S） ▲［α］22 D▼＝−40.0°（ｃ＝1.016,メタノール） （２）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（2,3,4−トリメト
キシフエニルメチル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝ブチルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体4.3g（7.4mmol）に対し、１NH2SO
4／アセトン（7.1ml），アセトン40mlを用い、実施例１
−（２）と同様にして標題化合物3.1gを白色粉末として
得る。
NMR(CDCl3)δ:0.8〜1.0（6H,m）,1.3〜1.7（3H,m）,2.5
〜4.3（4H,m）,3.6（1H,d,J＝2Hz）,3.7（1H,d,J＝2H
z）,3.8〜3.9（9H,s×３）,4.1（2H,s）,4.4（2H,d,J＝
6Hz）,4.6〜5.0（1H,m）,6.6（1H,d,J＝9Hz）,6.9（1H,
d,J＝9Hz）,7.2（6H,m）,7.9（1H,m） ▲［α］22 D▼＝−36.6°（ｃ＝0.942,メタノール） 実施例３ （１）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン 参考例２で得たナトリウム塩2.258g（5mmol）をジク
ロロメタン（12ml）に溶解し、冷却した。これに２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムトシレート1.789g（6mmo
l）を加え、氷冷下で45分間、室温で１時間攪拌した
後、塩酸エチルアミン0.489g（6mmol）およびトリエチ
ルアミン1.214g（12mmol）のジクロロメタン溶液8mlを
加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗
浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、標題化合物1.06gを微黄色固体として得た。
〜4.3（4H,m）,3.6（1H,d,J＝2Hz）,3.7（1H,d,J＝2H
z）,3.8〜3.9（9H,s×３）,4.1（2H,s）,4.4（2H,d,J＝
6Hz）,4.6〜5.0（1H,m）,6.6（1H,d,J＝9Hz）,6.9（1H,
d,J＝9Hz）,7.2（6H,m）,7.9（1H,m） ▲［α］22 D▼＝−36.6°（ｃ＝0.942,メタノール） 実施例３ （１）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン 参考例２で得たナトリウム塩2.258g（5mmol）をジク
ロロメタン（12ml）に溶解し、冷却した。これに２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムトシレート1.789g（6mmo
l）を加え、氷冷下で45分間、室温で１時間攪拌した
後、塩酸エチルアミン0.489g（6mmol）およびトリエチ
ルアミン1.214g（12mmol）のジクロロメタン溶液8mlを
加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗
浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、標題化合物1.06gを微黄色固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.92（3H,d,J＝6Hz）,0.98（3H,d,J＝6H
z）,1.14（3H,t,J＝7Hz）,1.3〜1.8（3H,m）,2.3〜2.6
（4H,m）,3.17（2H,d,J＝6Hz）,3.37（2H,q,J＝7Hz）,
3.47（1H,d,J＝2Hz）,3.54（1H,d,J＝2Hz）,3.3〜3.7
（4H,m）,4.7〜5.1（1H,m）,5.9〜6.1（1H,m）,6.1〜6.
7（2H,m）,6.7〜6.9（1H,m）,7.1〜7.4（5H,m） （２）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体1.05g（2.30mmol）をアセトン10m
lに溶解し、１NH2SO4／アセトン2.18mlを加え減圧下溶
媒を留去した。これをアセトン5mlで再結晶し、減圧下
室温で一夜乾燥することにより、標題化合物0.66gを白
色結晶として得た。
z）,1.14（3H,t,J＝7Hz）,1.3〜1.8（3H,m）,2.3〜2.6
（4H,m）,3.17（2H,d,J＝6Hz）,3.37（2H,q,J＝7Hz）,
3.47（1H,d,J＝2Hz）,3.54（1H,d,J＝2Hz）,3.3〜3.7
（4H,m）,4.7〜5.1（1H,m）,5.9〜6.1（1H,m）,6.1〜6.
7（2H,m）,6.7〜6.9（1H,m）,7.1〜7.4（5H,m） （２）（2R,3R）−２−エチルカルバモイル−３−
［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体1.05g（2.30mmol）をアセトン10m
lに溶解し、１NH2SO4／アセトン2.18mlを加え減圧下溶
媒を留去した。これをアセトン5mlで再結晶し、減圧下
室温で一夜乾燥することにより、標題化合物0.66gを白
色結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.7〜1.0（6H,m）,1,11（3H,t,J＝7Hz）,
1.3〜1.7（3H,m）,2.6〜4.2（14H,m）,4.6〜5.0（1H,
m）,6.1〜6.8（2H,m）,7.0〜7.6（7H,m）,8.0〜8.8（1
H,broad s） ▲［α］22 D▼＝−38.5°（ｃ＝1.07,メタノール） 実施例４ （１）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン 参考例２で得たナトリウム塩3.386g（7.5mmol）をジ
クロロメタン15mlに溶解し、氷冷した。これに２−クロ
ロ−１−メチルピリジニウムトシレート2.698g（9mmo
l）を加え、氷冷下で40分間、室温で１時間攪拌した後
ベンジルアミン0.804g（7.5mmol）およびトリエチルア
ミン0.911g（9mmol）のジクロロメタン溶液15mlを加
え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗
浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標題化合物2.09gを微黄色固体として得た。
1.3〜1.7（3H,m）,2.6〜4.2（14H,m）,4.6〜5.0（1H,
m）,6.1〜6.8（2H,m）,7.0〜7.6（7H,m）,8.0〜8.8（1
H,broad s） ▲［α］22 D▼＝−38.5°（ｃ＝1.07,メタノール） 実施例４ （１）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン 参考例２で得たナトリウム塩3.386g（7.5mmol）をジ
クロロメタン15mlに溶解し、氷冷した。これに２−クロ
ロ−１−メチルピリジニウムトシレート2.698g（9mmo
l）を加え、氷冷下で40分間、室温で１時間攪拌した後
ベンジルアミン0.804g（7.5mmol）およびトリエチルア
ミン0.911g（9mmol）のジクロロメタン溶液15mlを加
え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗
浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標題化合物2.09gを微黄色固体として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.91（3H,d,J＝6Hz）,0.98（3H,d,J＝6H
z）,1.3〜1.8（3H,m）,2.3〜2.6（4H,m）,3.17（2H,d,J
＝6Hz）,3.3〜3.7（4H,m）,3.50（1H,d,J＝2Hz）,3.61
（1H,d,J＝2Hz）,4.43（2H,d,J＝6Hz）,4.7〜5.1（1H,
m）,6.0〜6.9（4H,m）,7.1〜7.4（10H,m） （２）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体2.39g（4.61mmol）をアセトン20m
lに溶解し、１NH2SO4／アセトン4.38mlを加え、減圧下
濃縮乾固した。これにエーテル40mlを加え、室温で攪拌
した。そしてろ過してエーテル洗浄し、減圧下室温で一
夜乾燥させることにより、標題化合物2.17gを微黄色固
体として得た。
z）,1.3〜1.8（3H,m）,2.3〜2.6（4H,m）,3.17（2H,d,J
＝6Hz）,3.3〜3.7（4H,m）,3.50（1H,d,J＝2Hz）,3.61
（1H,d,J＝2Hz）,4.43（2H,d,J＝6Hz）,4.7〜5.1（1H,
m）,6.0〜6.9（4H,m）,7.1〜7.4（10H,m） （２）（2R,3R）−２−ベンジルカルバモイル−３−
［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−（３−フェニル−２
−プロペニル）ピペラジン−１−イルカルボニル｝ブチ
ルカルバモイル］オキシラン1/2硫酸塩 上記で得たアミド体2.39g（4.61mmol）をアセトン20m
lに溶解し、１NH2SO4／アセトン4.38mlを加え、減圧下
濃縮乾固した。これにエーテル40mlを加え、室温で攪拌
した。そしてろ過してエーテル洗浄し、減圧下室温で一
夜乾燥させることにより、標題化合物2.17gを微黄色固
体として得た。
NMR(CDCl3)δ:0.7〜1.0（6H,m）,1.3〜1.7（3H,m）,2.5
〜3.2（4H,m）,3.3〜4.1（8H,m）,4.3〜4.5（2H,m）,4.
6〜5.0（1H,m）,6.0〜6.8（2H,m）,7.0〜7.9（12H,m）,
9.2〜9.5（1H,broad s） ▲［α］22 D▼＝−37.4°（ｃ＝1.04,メタノール）
〜3.2（4H,m）,3.3〜4.1（8H,m）,4.3〜4.5（2H,m）,4.
6〜5.0（1H,m）,6.0〜6.8（2H,m）,7.0〜7.9（12H,m）,
9.2〜9.5（1H,broad s） ▲［α］22 D▼＝−37.4°（ｃ＝1.04,メタノール）
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中R1はアルキル基又はアラルキル基を示し、R2は を示し、ｎは０ないし３の整数を示す。） で表されるピペラジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11214087A JPH0832698B2 (ja) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | ピペラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11214087A JPH0832698B2 (ja) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | ピペラジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63275575A JPS63275575A (ja) | 1988-11-14 |
| JPH0832698B2 true JPH0832698B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
ID=14579215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11214087A Expired - Fee Related JPH0832698B2 (ja) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | ピペラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0832698B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2808877B2 (ja) * | 1990-09-29 | 1998-10-08 | 大正製薬株式会社 | エポキシスクシナム酸誘導体およびその中間体 |
| TW438591B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-07 | Arris Pharm Corp | Reversible cysteine protease inhibitors |
| CN1195343A (zh) * | 1995-07-13 | 1998-10-07 | 千寿制药株式会社 | 哌啶衍生物及其用途 |
| US6214800B1 (en) | 1995-10-25 | 2001-04-10 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiogenesis inhibitor |
| DE69625622T2 (de) * | 1995-10-25 | 2003-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiogenese Inhibitoren |
| US5733911A (en) * | 1996-01-26 | 1998-03-31 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Method for inducing death of neoplastic cells using piperazne derivatives |
| EP1342720A3 (en) * | 1997-09-04 | 2004-02-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
| JP2008207199A (ja) * | 2007-02-26 | 2008-09-11 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 溶接方法および溶接装置 |
-
1987
- 1987-05-08 JP JP11214087A patent/JPH0832698B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63275575A (ja) | 1988-11-14 |
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