JPH08333255A - ピペリジン誘導体を含有する医薬 - Google Patents

ピペリジン誘導体を含有する医薬

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JPH08333255A
JPH08333255A JP8131521A JP13152196A JPH08333255A JP H08333255 A JPH08333255 A JP H08333255A JP 8131521 A JP8131521 A JP 8131521A JP 13152196 A JP13152196 A JP 13152196A JP H08333255 A JPH08333255 A JP H08333255A
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裕 土屋
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Norio Karibe
則夫 苅部
Yoshiharu Yamanishi
嘉晴 山西
Hiroo Ogura
博雄 小倉
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伸 荒木
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 種々の痴呆症、脳血管障害後遺症に有効な医
薬の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導体
又はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする各種老
人性痴呆症治療・予防剤。 【化１】 ｛式中、R1はピリジンから誘導される一価の基、X は-C
ONR3(CH2)n- (R3 はH,低級アルキル又はベンジル基、n
は１〜７）で示される基等、R2は低級アルキル基、ベン
ジル基、ピリジル基、ピリジルメチル基等を示す。｝

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ピペリジン誘導体及びその薬理
的に許容できる塩を含有する医薬に関する。更に詳しく
述べれば、次の一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１３】
【０００３】｛式中、R1は置換若しくは無置換のピリジ
ンから誘導される一価の基を意味する。Xは式−(CH2)m
−（式中、ｍは０〜７の整数を示す）で示される基、式
−O(CH2)n−で示される基、式−S(CH2)n−で示される
基、式−NH(CH2)n−で示される基、式−SO2NH(CH2)n−
で示される基、
【０００４】
【化１４】
【０００５】
【化１５】
【０００６】R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲ
ン基、低級アルコキシ基又は水酸基を有していてもよい
ベンジル基、置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ
基又は水酸基を有していてもよいベンゾイル基、ピリジ
ル基、２−ハイドロキシエチル基、ピリジルメチル基、
又は
【０００７】
【化１６】
【０００８】で表わされる基を意味する。｝で表わされ
るピペリジン誘導体又はその薬理的に許容できる塩を含
有する医薬に関する。
【０００９】式（Ｉ）の定義にみられる低級アルキル基
とは、いずれもメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜６の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味するが、メチル、
エチル基などが好ましい例である。また低級アルコキシ
基とはこれらから誘導される基を意味する。
【００１０】R1の定義中、置換若しくは無置換のピリジ
ンから誘導される一価の基において、置換基として好ま
しい例を挙げれば、例えば低級アルキル基、ハロゲン基
などを挙げることができる。
【００１１】次に本発明化合物の代表的な製造方法を挙
げれば次の通りである。製造方法Ａ
【００１２】
【化１７】
【００１３】
【化１８】
【００１４】（式中、Hal はハロゲン原子を意味し、
R1,R2,R3,n及び環A は前記の意味を有する。) 即ち、一般式(II)で表わされる酸ハロゲン化物と、一般
式(III) で表わされるピペリジン誘導体を、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリエチルアミンなどの脱塩剤の存在下に、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テト
ラハイドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）な
どの有機溶媒中、氷冷、室温若しくは加熱により反応さ
せ、容易に目的物質の一つである化合物(IV)を得ること
ができる。
【００１５】製造方法Ｂ 〔式(I) においてX が -SO2-NH(CH2)n- で示される基を
意味する場合〕
【００１６】
【化１９】
【００１７】（式中、Hal はハロゲン原子を意味し、
R1,R2,n 及び環A は前記の意味を有する。) 製造方法Ａと同様の処理を行い、上記の如くして目的物
質の一つである化合物(VII) を得ることができる。
【００１８】初老期痴呆、老年痴呆などを薬物で治療す
る試みは種々なされているが、これらの疾患に根本的に
有効とされる薬剤は今のところ存在しない。現時点にお
いて、有効であるとされているものとしては、抗コリン
エステラーゼ剤（例：フィゾスチグミン）である。しか
しながら、このフィゾスチグミンは、作用持続が短く、
副作用が強いなどの欠点を有している。
【００１９】そこで、本発明者等は、作用持続時間が長
く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって鋭
意研究を重ねてきた。その結果、次の一般式(I) で示さ
れるピペリジン誘導体が、所期の目的を達することが可
能であることを見出した。
【００２０】具体的には下記の構造式(I) で表わされる
本発明化合物は、強力かつ選択性の高い抗アセチルコ
リンエステラーゼ活性を有し、脳内のアセチルコリンを
増量すること、記憶障害モデルで有効であること、及
び従来この分野で汎用されているフィゾスチグミンと
比較し、作用持続時間が長く、安全性が高いという大き
な特徴を有しており、本発明の価値は極めて高い。
【００２１】即ち本発明化合物は、次の一般式
【００２２】
【化２０】
【００２３】｛式中、R1は置換若しくは無置換のピリジ
ンから誘導される一価の基を意味する。Xは式−(CH2)m
−（式中、ｍは０〜７の整数を示す）で示される基、式
−O(CH2)n−で示される基、式−S(CH2)n−で示される
基、式−NH(CH2)n−で示される基、式−SO2NH(CH2)n−
で示される基、
【００２４】
【化２１】
【００２５】
【化２２】
【００２６】R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲ
ン基、低級アルコキシ基又は水酸基を有していてもよい
ベンジル基、置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ
基又は水酸基を有していてもよいベンゾイル基、ピリジ
ル基、２−ハイドロキシエチル基、ピリジルメチル基、
又は
【００２７】
【化２３】
【００２８】で表わされる基を意味する。｝で表わされ
るピペリジン誘導体又はその薬理的に許容できる塩であ
る。
【００２９】従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、
脳血管障害後遺症に有効な化合物を有効成分とする新規
な医薬を提供するにある。
【００３０】本発明において、薬理的に許容できる塩と
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を
挙げることができる。また、本発明において水和物とな
ることもあるが、勿論本発明に含まれる。
【００３１】本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特に
アルツハイマー型老年痴呆；脳卒中（脳出血、脳梗
塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などの脳血管障害、脳炎
後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障害、意
欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異
常などの治療、予防、緩解、改善などに有効である。
【００３２】更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高
い抗コリンエステラーゼ作用を有するので、これらの作
用に基づく医薬としても有用である。
【００３３】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
るが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若
しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類; 有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約0.1 〜300mg 、好まし
くは約１〜100mg であり、これを通常１日１〜４回にわ
けて投与する。
【００３４】投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、舌下錠など
が挙げられる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、
常法により製造する。
【００３５】即ち、経口用固形製剤を調整する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠
剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００３６】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンな
どが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチ
ン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン
等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植
物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可
されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハ
ッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支え
ない。
【００３７】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により常法によ
り凍結乾燥物とすることも可能である。
【００３８】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００３９】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
【００４０】また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナト
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤
としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ル、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００４１】次に本発明の代表的化合物を実施例として
掲げるが、その目的とするところは、本発明の理解を助
けるためであって、本発明の範囲がこれらのみに限定さ
れることがないことはいうまでもない。なお、以下の実
施例において、NMR の値はフリー体での値を示す。
【００４２】実施例１N −〔4'−（1'−ベンジルピペリジン) エチル〕−４−
イソニコチン酸アミド・塩酸塩
【００４３】
【化２４】
【００４４】（製造例１）１−ベンジル−４−アミノエ
チルピペリジン 4.4g、炭酸カリウム5.6g、ジオキサン
50mlを氷冷撹拌下、イソニコチン酸クロライド塩酸塩2.
4gを少しづつ加える。室温で約１時間反応し、ジオキサ
ンを減圧で留去する。残渣に水50mlを加え、５％NaOH水
溶液20mlを加えアルカリ性とした後クロロホルムで抽出
する。水洗後、炭酸カリウムで乾燥し、クロロホルムを
減圧で留去する。２％メタノール−クロロホルム及び５
％メタノール−クロロホルム系でシリカゲルカラムに付
し精製する。10％塩酸−酢酸エチル溶液で塩酸塩とし、
標題化合物5.1g（収率70.0％) を得た。
【００４５】（製造例２）イソニコチン酸4.7gを、ジメ
チルホルムアミド−テトラハイドロフラン(1/1)の混液
に溶解し、−30〜−15℃で N−メチルモルホリン 3.85
g 、クロル炭酸エチル4.13g を加え、−15℃で５分間撹
拌する。この反応液に N−ベンジルピペリジルエチルア
ミン8.33g のジメチルホルムアミド−テトラハイドロフ
ラン溶液を加え、０℃で２時間、その後室温で１時間撹
拌する。析出物を濾別後濾液を濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに溶解する。次いで苛性ソーダ、水で洗條後、クロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルム
を留去する。油状残渣をシリカゲルクロマトで精製し、
標題化合物9.5g（収率77.0％) を得た。
【００４６】・NMR （δ値，DMSO) :1.14〜2.04(9H,m),
2.8 〜2.9(2H,bd), 3.36〜3.56(2H,m), 3.44(2H,s),6.
2(1H,bt), 7.24(5H,s), 7.54(2H,m), 8.68(2H,m) 実施例２N −メチル−N −〔4'−（1'−ベンジルピペリジル) エ
チル〕イソニコチン酸アミド・塩酸塩
【００４７】
【化２５】
【００４８】N −ベンジル−４−（N'−メチルアミノエ
チル) ピペリジン3.48g 、炭酸カリウム4.6gをクロロホ
ルム40mlと水10mlの混液に加え、氷冷撹拌下、イソニコ
チン酸クロライド塩酸塩3.2gを少しづつ加える。室温で
１時間撹拌後、水20mlと1N−NaOH水溶液10mlを加え、ク
ロロホルム層を分取する。水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。クロロホルムを減圧で留去後、油状物4.3gを
得る。これを実施例１と同様にシリカゲルカラムで精製
し、同様に塩酸塩とする。アセトン−エタノールから再
結晶して標題化合物4.0g(72.0 ％) を得た。
【００４９】・元素分析値：C21H27N3O・2HCl・1/2 H2O
として 理論値（％） C 60.14, H 7.21, N 10.12 実測値（％） C 60.02, H 7.01, N 10.16 実施例３〜１３ 実施例１〜２と同様にして合成した化合物を表１〜３に
示す。尚、表１〜３に示す化合物は、
【００５０】
【化２６】
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】次に本発明化合物の効果を詳細に示すため
に、動物による薬理実験例の一部を以下に示す。なお、
本薬理実験例のほかに、本発明者等はｄｄＹ系雄性マウ
スを用い、スコポラミンの受動回避学習障害に対する作
用に関する実験を行い、本発明化合物が優れた活性を有
することを見出している。
【００５５】実験例１ マウス脳ホモジネートを用いたアセチルコリンエステレ
ース阻害作用 アセチルコリンエステレース源として、マウス脳ホモジ
ネートを用いて、チオコリン法にてエステレース活性を
測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチ
ルチオコリン、被検体として本発明化合物及びＤＴＮＢ
｛5,5'−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）｝を添加
し、インキュベーションした後、産生したチオコリンが
ＤＴＮＢと反応し、黄色生成物を生じる。この反応物の
412nm における吸光度変化を測定することにより、アセ
チルコリンエステレース活性を求めた。
【００５６】被検化合物のアセチルコリンエステレース
阻害活性は50％阻害濃度(IC50)で表わした。
【００５７】結果を表４に示す。
【００５８】
【表４】
【００５９】（注）*1；フィゾスチグミン *2；テトラハイドロアミノアクリジン実験例２ ｄｄＹ系雄性マウスの急性毒性試験 ｄｄＹ系雄性マウスを用い、急性毒性試験を行った。
【００６０】結果を表５に示す。
【００６１】
【表５】
【００６２】（注）*1；分母は例数、分子は死亡数
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:10 213:16） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:26 213:81） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:26 213:38 213:81） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:26 213:74 213:81） (72)発明者 日暮 邦造 東京都墨田区緑２−４−３ (72)発明者 苅部 則夫 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エ ーザイ紫山寮 (72)発明者 山西 嘉晴 茨城県龍ヶ崎市若柴町2079 (72)発明者 小倉 博雄 茨城県土浦市大字永国1125−５ (72)発明者 荒木 伸 茨城県新治郡桜村竹園２−11−６ 柏マン ション401号 (72)発明者 窪田 篤彦 茨城県新治郡桜村並木４−15−１ ニュー ライフ並木406号 (72)発明者 大竹 美智子 茨城県水海道市諏訪町3369 (72)発明者 山津 清實 神奈川県鎌倉市今泉台７−23−７

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、R1は置換若しくは無置換のピリジンから誘導さ
    れる一価の基を意味する。Xは式−(CH2)m−（式中、ｍ
    は０〜７の整数を示す）で示される基、式−O(CH2)n−
    で示される基、式−S(CH2)n−で示される基、式−NH(CH
    2)n−で示される基、式−SO2NH(CH2)n−で示される基、 【化２】 【化３】 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は 【化４】 で表わされる基を意味する。｝で表わされるピペリジン
    誘導体又はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする
    各種老人性痴呆症治療・予防剤。
  2. 【請求項２】 各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老
    年痴呆である特許請求の範囲第１項記載の治療・予防
    剤。
  3. 【請求項３】 次の一般式（Ｉ） 【化５】 ｛式中、R1は置換若しくは無置換のピリジンから誘導さ
    れる一価の基を意味する。Xは式−(CH2)m−（式中、ｍ
    は０〜７の整数を示す）で示される基、式−O(CH2)n−
    で示される基、式−S(CH2)n−で示される基、式−NH(CH
    2)n−で示される基、式−SO2NH(CH2)n−で示される基、 【化６】 【化７】 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は 【化８】 で表わされる基を意味する。｝で表わされるピペリジン
    誘導体又はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする
    抗コリンエステラーゼ剤。
  4. 【請求項４】 次の一般式（Ｉ） 【化９】 ｛式中、R1は置換若しくは無置換のピリジンから誘導さ
    れる一価の基を意味する。Xは式−(CH2)m−（式中、ｍ
    は０〜７の整数を示す）で示される基、式−O(CH2)n−
    で示される基、式−S(CH2)n−で示される基、式−NH(CH
    2)n−で示される基、式−SO2NH(CH2)n−で示される基、 【化１０】 【化１１】 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は 【化１２】 で表わされる基を意味する。｝で表わされるピペリジン
    誘導体又はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする
    脳血管障害、脳炎後遺症又は脳性麻痺などに伴う注意力
    低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚
    −妄想状態、行動異常などの治療・予防・緩解・改善
    剤。
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