JPH08333333A - １−［３−クロロ−（２ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２ｓ）−カルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 １−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピ
オニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を高品質
で収率よく、簡便かつ効率的に結晶として取得する。 【構成】 Ｌ−プロリンに対して１．０５倍モル量以下
の３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドを
Ｌ−プロリンと脱酸縮合剤とを含む塩基性水溶液中に添
加しつつ、全反応期間中ｐＨ１０以上、撹拌強度０．０
１ｋＷ／ｍ³以上の条件を維持しつつ反応させて１−
［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロ
リジン−（２Ｓ）−カルボン酸を製造したのち、えられ
た反応液をｐＨ３以下に酸性化して生成物を結晶化させ
て取得する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧剤として一般
名カプトプリルで知られているＮ−（Ｄ−α−メチル−
β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン（別名：
１−［３−メルカプト−（２Ｓ）−メチルプロピオニ
ル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸またはＮ−
（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオニル）−Ｌ
−プロリン）などの製造中間体として有用な、１−［３
−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸（別名：Ｎ−（３−クロロ−
２−Ｄ−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリン）を製造
する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプ
ロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸から
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）
−Ｌ−プロリンを製造する方法は、たとえば特開昭６１
−１８３２６３号公報、特公昭６３−４０４２４号公報
などに記載されている。

【０００３】また、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチ
ルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸
を製造する方法としては、３−クロロ−２−メチルプロ
ピオニルクロリドとＬ−プロリンとのショッテン−バウ
マン反応による方法が知られている。

【０００４】たとえば特公昭６０−５６７０５号公報に
は、ω−ハロゲンアルキルカルボニルハライドとＬ−プ
ロリンとのショッテン−バウマン反応についての一般的
な記述があるが、この反応についての詳細な説明および
実施例に関する記載はなく、また、１−［３−クロロ−
（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸の単離方法についても示されていな
い。

【０００５】また、ケミカル・アンド・ファマシュティ
カル・ブリチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）
３０（９），３１３９〜３１４６（１９８２）には、３
−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドとＬ−
プロリンとのショッテン−バウマン反応により１−［３
−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸を合成し、反応混合物を塩酸
で酸性化したのち、酢酸エチルで抽出、濃縮してシロッ
プをえ、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで結晶化させ
て精製することについて記載されており、また、米国特
許４３７１６９９号明細書には、３−クロロ−２−Ｄ−
メチルプロピオニルクロリドとＬ−プロリンとのショッ
テン−バウマン反応により１−［３−クロロ−（２Ｓ）
−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カル
ボン酸を合成し、反応混合物をリン酸で酸性化したの
ち、酢酸エチルで抽出し、溶剤を除去して白色固体を
え、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで結晶化させて精
製することについて記載されている。

【０００６】このように、３−クロロ−２−Ｄ−メチル
プロピオニルクロリドとＬ−プロリンとのショッテン−
バウマン反応を用いる１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン
酸の製造方法についてはいくつかの報告がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは前記の方
法を用いて種々検討を重ねた結果、反応後、１−［３−
クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン
−（２Ｓ）−カルボン酸を単離し、精製して結晶とする
ためには、分配率が高くて抽出溶剤として優れた溶剤が
ないことや晶析溶剤として適した溶剤がないこと、その
結果として大量の有機溶剤や回収再利用の難しい混合溶
剤を使用する必要があること、抽出および精製操作時に
収量ロスがあること、また、うまく結晶化させることが
難しく、油状物となって結晶化に時間がかかったり、油
状物が結晶化したとしても晶析缶内に大量の付着物が生
じたり、また、結晶の析出量が充分でないなどの欠点を
有していることが判明した。

【０００８】すなわち、これまで知られている方法で
は、たとえ３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルク
ロリドとＬ−プロリンとのショッテン−バウマン反応を
問題なく行なったとしても、大量の有機溶剤や混合溶剤
の使用、有機溶剤の分離および濃縮による時間の消費、
油状物が結晶化するまでの待ち時間、結晶性状のわるさ
に起因する結晶分離の難航、結晶の取得収率の低さ、晶
析缶内への付着を抑制するための特殊な装置、大量の溶
剤を使用するための大きな装置、反応から晶析（結晶
化）や精製までの複数の装置（反応缶、抽出缶、吸着設
備や晶析缶）の必要性など、商業的規模での生産におい
ては種々改善すべき課題があり、これらの課題を克服す
るための有効な方法はこれまで知られていないのが実状
である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオニルクロリドとＬ−プロリンとのショッテン−バウ
マン反応によりえられる１−［３−クロロ−（２Ｓ）−
メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボ
ン酸を、有機溶剤を使用して抽出して結晶化を行なうの
ではなく、ショッテン−バウマン反応液から、品質のよ
いものを収率よく、簡便かつ効率的に結晶として取得す
る方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、とくに、
水溶液中での１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の結晶
化の難しさ、結晶性状のわるさや結晶回収率の低さは、
ショッテン−バウマン反応時に３−クロロ−２−メチル
プロピオニルクロリドや１−［３−クロロ−（２Ｓ）−
メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボ
ン酸から加水分解反応や脱塩化水素反応して副生すると
考えられる３−クロロ−２−メチルプロピオン酸や１−
メタクリロイル−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸
（別名：Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−プロリン）などの副
生物が共存することに起因すること、また、３−クロロ
−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドとＬ−プロリン
とのショッテン−バウマン反応において、前記の加水分
解反応などを抑制するために非水系で反応を行なわなく
とも、水溶液中で特定の反応条件を選択すれば、従来知
られている反応方法と比較して前記の加水分解反応など
を大幅に抑制でき、高収率で目的とする１−［３−クロ
ロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−
（２Ｓ）−カルボン酸を合成することができ、さらに、
この反応混合物を酸性化すれば、非常に良好に高品質の
１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−
ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を高収率で析出させ
ることができることを見出し、有機溶剤を用いる必要が
なく、煩雑な単離・精製も必要としない、非常に簡便で
効率的かつ経済的な１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチ
ルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸
の製造方法を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、３−クロロ−２−Ｄ
−メチルプロピオニルクロリドとＬ−プロリンとから１
−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピ
ロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を製造する方法におい
て、Ｌ−プロリンに対して１．０５倍モル量以下の３−
クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドをＬ−プ
ロリンと脱酸縮合剤とを含む塩基性水溶液中に添加しつ
つ、全反応期間中、ｐＨ９．５以上、撹拌強度０．０１
ｋＷ／ｍ³以上の条件を維持しつつ反応させることを特
徴とする１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオ
ニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の製造方法
（請求項１）、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニ
ルクロリドとＬ−プロリンとから１−［３−クロロ−
（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸を製造する方法において、Ｌ−プロリ
ンに対して１．０５倍モル量以下の３−クロロ−２−Ｄ
−メチルプロピオニルクロリドをＬ−プロリンと脱酸縮
合剤とを含む塩基性水溶液中に添加しつつ、全反応期間
中、ｐＨ９．５以上、撹拌強度０．０１ｋＷ／ｍ³以上
の条件を維持しつつ反応させて１−［３−クロロ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボン酸を製造したのち、えられた反応液をｐＨ３以
下に酸性化して１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプ
ロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を結
晶化させることを特徴とする１−［３−クロロ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボン酸の製造方法（請求項２）、脱酸縮合剤として
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムを使
用し、硫酸または塩酸を使用して酸性化する請求項２記
載の製造方法（請求項３）、反応液をｐＨ２以下に酸性
化する請求項２または３記載の製造方法（請求項４）、
酸性化時の１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピ
オニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の濃度が
水に対して１０％（ｗ／ｖ）以上である請求項２、３ま
たは４記載の製造方法（請求項５）、脱酸縮合反応およ
び（または）結晶化を行なう際の温度が６０℃以下で溶
液が氷結しない温度である請求項１、２、３、４または
５記載の製造方法（請求項６）、Ｌ−プロリンに対して
１．０２倍モル量以下の３−クロロ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオニルクロリドを使用する請求項１、２、３、４、
５または６記載の製造方法（請求項７）、および３−ク
ロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドとＬ−プロ
リンとの反応を、撹拌強度０．１ｋＷ／ｍ³以上の条件
で実施する請求項１、２、３、４、５、６または７記載
の製造方法（請求項８）に関する。

【００１１】

【実施例】本発明の製造方法を詳細に説明する。

【００１２】本発明においては、３−クロロ−２−Ｄ−
メチルプロピオニルクロリドとＬ−プロリンとからショ
ッテン−バウマン反応により１−［３−クロロ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボン酸が製造されるが、その際、Ｌ−プロリンと脱
酸縮合剤とを含む塩基性水溶液中に３−クロロ−２−Ｄ
−メチルプロピオニルクロリドが添加される。

【００１３】前記３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオ
ニルクロリドは、特公昭６２−３２１８１号公報やケミ
カル・アンド・ファマシュティカル・ブリチン ３０
（９），３１３９〜３１４６（１９８２）に記載されて
いる方法などを用いて、たとえばＤ−β−ヒドロキシイ
ソ酪酸またはその塩を、三塩化リンや五塩化リン、オキ
シ塩化リンなどの塩化リン化合物や塩化チオニルなどの
塩素化試剤で処理することによりうることができる。

【００１４】使用する３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオニルクロリドは、未精製のままでも使用しうるが、
塩化チオニルなどの低沸成分を除去したものや、チッ素
気流下で減圧蒸留する方法などにより単離・精製したも
のが好ましい。

【００１５】前記脱酸縮合剤としては、ショッテン−バ
ウマン反応に一般的に用いられる塩基、たとえばトリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基や、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基があげ
られるが、これらに限定されるものではない。これらは
単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。これら
のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチ
ウムが、反応混合物を酸性化して１−［３−クロロ−
（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸を結晶化するに際し、生成する塩の廃
棄処理の容易さや生成する塩による塩析効果などの点か
ら好ましい。とりわけ、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムが好ましい。

【００１６】前記塩基性水溶液の溶媒としては、通常、
水が用いられ、水のみを溶媒として用いるのが、反応濃
度や結晶化濃度を高くできる、有害な有機溶剤を用い
ず、廃水処理を含む後処理が容易である、結晶化時の回
収率を高くできるなどの点から好ましいが、水と有機溶
剤との混合物を用いてもよい。一般に、ショッテン−バ
ウマン反応における副反応の抑制のためや、未反応原料
や副反応生成物の抽出除去のために、前記の有機溶剤な
どが使用されるばあいがあるが、本発明においては、有
機溶剤などを全く使用しなくてもよい点に大きな有利性
がある。

【００１７】前記水と有機溶剤との混合物を溶媒として
使用するばあい、系は水と混和性の有機溶剤と水とが均
一に混合する系であってもよく、また、水と混和しない
有機溶剤と水との不均一な２層系であってもよいが、Ｌ
−プロリンの溶解度を高く保って高濃度で反応を行な
う、結晶化時の回収率を高める、溶剤回収が容易である
などの点から水と混和しない有機溶剤と水との不均一な
２層系であるのが好ましい。

【００１８】前記有機溶剤としては、たとえばジエチル
エーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル類、塩化
メチレンやジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、トルエン、メチルシクロヘキサン、ｎ−ヘキサンな
どの炭化水素類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの
脂肪酸エステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドンなどの非プロトン性極性溶剤などがあげ
られるが、これらに限定されるものではない。

【００１９】前記塩基性水溶液とは、溶媒である水また
は水と有機溶剤との混合物に、Ｌ−プロリンとともに加
える脱酸縮合剤によって塩基性にされた水溶液のことで
あり、特別に水溶液を塩基性にするために塩基を加える
必要はないが、反応期間中のｐＨの調整を行ないやすく
するために、リン酸水素２ナトリウム、塩酸、ホウ酸な
どを添加して緩衝性のある塩基性水溶液にしたものを使
用してもよい。また、前記塩基性水溶液には、界面活性
剤や相間移動触媒などを必要に応じて添加してもよい。
前記脱酸縮合剤の一部はＬ−プロリンのカルボン酸基を
塩にするために用いられる。

【００２０】前記３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオ
ニルクロリドが添加されるＬ−プロリンと脱酸縮合剤と
を含む塩基性水溶液は、Ｌ−プロリンを含む塩基性水溶
液に所定量の脱酸縮合剤をあらかじめ共存させたもので
あってもよく、Ｌ−プロリンを含む塩基性水溶液に、３
−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドの添加
にしたがって必要とされる脱酸縮合剤を逐次添加するか
分割添加するかして、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオニルクロリドが添加されるときに必要とされる量の
脱酸縮合剤が存在するようにしたものであってもよい。

【００２１】なお、Ｌ−プロリンは最初から全量加えて
おくのが、副生物の形成を抑制して高収率を確保する、
操作性を簡便にするなどの点から好ましい。

【００２２】前記３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオ
ニルクロリドの添加は、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオニルクロリドをそのまま加えてもよく、たとえば
塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの不活性液体に
溶かして添加してもよいが、Ｌ−プロリンと脱酸縮合剤
とを含む塩基性水溶液中に添加する方法で実施されなけ
ればならない。たとえば３−クロロ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオニルクロリドと脱酸縮合剤が共存する中にＬ−プ
ロリンを添加したり、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオニルクロリド中にＬ−プロリンと脱酸縮合剤とを添
加したりするなどのほかの添加方法を選択すると、３−
クロロ−２−メチルプロピオン酸や１−メタクリロイル
−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸（別名：Ｎ−メタ
クリロイル−Ｌ−プロリン）などの副生物が多量に形成
されるため、そののちの１−［３−クロロ−（２Ｓ）−
メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボ
ン酸の結晶化が難航したり、収率が低下したりするな
ど、単離・精製面での致命的な問題が生ずる。

【００２３】３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニル
クロリドをＬ−プロリンと脱酸縮合剤とを含む塩基性水
溶液中に添加して反応させる際のＬ−プロリンと３−ク
ロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドとの割合
は、Ｌ−プロリンに対して３−クロロ−２−Ｄ−メチル
プロピオニルクロリドを１．０５倍モル量以下、好まし
くは１．０２倍モル量以下、さらには１．０１倍モル量
以下、０．８倍モル量以上、さらには０．９倍モル量以
上、とくには０．９５倍モル量以上である。３−クロロ
−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドの割合が前記割
合よりも多いばあいには、３−クロロ−２−Ｄ−メチル
プロピオニルクロリドから３−クロロ−２−メチルプロ
ピオン酸への加水分解反応などが多くなり、反応後に結
晶化させて、高品質の１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン
酸を取得することが困難になる。一方、３−クロロ−２
−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドの割合が前記割合よ
りも少ないばあいには、必要量以上のＬ−プロリンを使
用することになり、Ｌ−プロリンに対する収率が低下す
るなど不経済となる。

【００２４】３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニル
クロリドをＬ−プロリンと脱酸縮合剤とを含む塩基性水
溶液中に添加して反応させる際のｐＨとしては、全反応
期間中、ｐＨ９．５以上、通常１４〜１５程度以下が採
用される。反応期間中のｐＨが９．５未満になると、３
−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドから３
−クロロ−２−メチルプロピオン酸への加水分解反応な
どが多くなる。なお、ｐＨが１４〜１５をこえると、と
くに反応温度が高いばあい、副生物が増加して収率が低
下する傾向が生じる。

【００２５】前記のごとく、全反応期間中のｐＨを９．
５以上にたもつことが必要であり、このために、通常、
Ｌ−プロリンに対して脱酸縮合剤を、アルカリ金属水酸
化物のばあい約２．１倍モル量以上あらかじめＬ−プロ
リンを含む水溶液に添加しておくか、分割添加するかあ
るいは逐次添加するなどして添加される。脱酸縮合剤の
添加量の上限はアルカリ金属水酸化物のばあいおよそ
２．３倍モル量であり、この量をこえて使用しても不経
済になるだけである。

【００２６】脱酸縮合反応を行なう際の温度としては、
６０℃以下の溶液が氷結しない温度、一般的には約０〜
５０℃の範囲が採用される。前記反応温度が６０℃をこ
えるばあい、とくにアルカリ濃度が高い条件では、副生
物が増加して、収率が低下する傾向がある。

【００２７】３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニル
クロリドまたはその溶液の添加速度は、発生熱の除熱が
でき、過度の温度上昇がおこらない速度で行なうのが好
ましい。なお、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニ
ルクロリドの添加速度に反応速度が追いつかないばあい
には、主反応に対する副反応（とくに、３−クロロ−２
−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドから３−クロロ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸への加水分解反応）の比率が
高まるので、一括に添加することは好ましくなく、添加
量などにもよるが、通常、数分から数時間以上かけて全
量の添加が終了するように、一定速度で添加するとか少
量ずつ分割添加するなどして未反応の３−クロロ−２−
Ｄ−メチルプロピオニルクロリドが系中に長時間存在し
ないようにするのが好ましい。添加速度の目途として
は、所定の撹拌強度で撹拌したばあいに反応温度が約６
０℃以下、一般的には約０〜５０℃程度に維持できるよ
うにするのが好ましい。

【００２８】３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニル
クロリドをＬ−プロリンと脱酸縮合剤とを含む塩基性水
溶液中に添加して反応させる際の撹拌強度としては、
０．０１ｋＷ／ｍ³以上、好ましくは約０．１ｋＷ／ｍ³
以上、さらに好ましくは約０．５ｋＷ／ｍ³以上であ
り、撹拌強度は大きければ大きいほど好ましいが、撹拌
機の能力、消費動力などの面からの制限のため、上限は
５ｋＷ／ｍ³程度である。撹拌強度が前記値未満になる
と、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリド
の加水分解速度が比較的速いので、添加した３−クロロ
−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドとＬ−プロリン
との反応がおこる割合が低下する。撹拌強度のアップに
より、意外にも３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニ
ルクロリドと水またはＬ−プロリンとの反応のうち、目
的とする反応であるＬ−プロリンとの反応が極めて優勢
となる。

【００２９】前記撹拌強度とは、単位容積当たりの撹拌
所要動力Ｐｖのことであり、式： Ｐｖ＝Ｎ_p×Ｎ³×ｄ⁵×ρ÷Ｖ＝２πＮＴ／Ｖ Ｎ_p：動力数［−］ Ｎ：撹拌数［ｓ^-1］ ｄ：撹拌翼径［ｍ］ ρ：反応液密度［ｋｇ／ｍ³］ Ｖ：反応液量［ｍ³］ Ｔ：トルク［Ｗ・ｓ］ より求められる。

【００３０】なお、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドの添加終了後、反応がほぼ完結するまで
の間、前記の好ましい反応条件に維持するのがよい。通
常、添加終了後、１時間以内に反応はほどんど完結す
る。

【００３１】仕込濃度は、溶媒に対する３−クロロ−２
−Ｄ−メチルプロピオニルクロリドの総量として、一般
に約１〜７０％（ｗ／ｖ）程度の範囲であるが、生産性
や、反応混合物を酸性化して１−［３−クロロ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボン酸を晶出、分離するばあいの回収率、品質、ス
ラリーの流動性などの面を考慮して、普通、約５〜５０
％（ｗ／ｖ）、さらには１０〜４０％（ｗ／ｖ）が好ま
しい。

【００３２】このようにしてえられる反応混合物は、通
常、生成した１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸は塩と
して溶媒に対して約１０〜８０％（ｗ／ｖ）、好ましく
は約１５〜６０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在しているの
で、水溶液中でそのまま酸により中和、酸性化すること
により結晶として取得することができる。もちろん、酸
により中和、酸性化してから、有機溶剤で抽出し、必要
に応じて結晶化させてもよく、また、未反応物や副生物
をあらかじめ抽出除去したのち、酸性化し、目的とする
１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−
ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を純粋な状態で抽出
あるいは結晶化させてもよい。必要ならば、結晶として
取得せずに、そのまま、さらなる反応（誘導体の製造）
に使用してもよい。

【００３３】前記反応混合物である水溶液をそのままま
たは未反応物や副生物をあらかじめ抽出除去したのち酸
により中和、酸性化するなどの方法により、１−［３−
クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン
−（２Ｓ）−カルボン酸を簡便に物性のよい高品質の結
晶として析出させて取得することができる。

【００３４】前記中和、酸性化に用いる酸としては、塩
酸や硫酸などの鉱酸を用いるのが好ましい。とくに、シ
ョッテン−バウマン反応時の脱酸縮合剤として水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアル
カリ金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩を用いたばあいに
は、塩酸や硫酸を用いて中和、酸性化することにより、
廃棄処理しやすい無機塩（塩化ナトリウムや硫酸ナトリ
ウムなどのアルカリ金属の塩化物や硫酸塩）を生成させ
るとともに、生成した無機塩による塩析効果により１−
［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロ
リジン−（２Ｓ）−カルボン酸の回収率を高めることが
できる。通常は、ことさら水量を増やす必要もないの
で、濃塩酸や濃硫酸、これらを若干水で希釈したものが
用いられる。もちろん、ほかの酸を使用してもよい。

【００３５】１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の析出
率を高めるためには、およそｐＨ３以下、好ましくはｐ
Ｈ２以下、さらに好ましくはｐＨ１以下まで酸性化する
のがよい。

【００３６】なお、酸性化に使用する反応混合物は、品
質面はもとより、えられる１−［３−クロロ−（２Ｓ）
−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）カルボ
ン酸の結晶化のしやすさ、濾過性、結晶性状や析出率な
どの観点からも、３−クロロ−２−メチルプロピオン酸
や１−メタクリロイル−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボ
ン酸（別名：Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−プロリン）など
の副生物の総量が１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチル
プロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸に
対して、約３．５重量％以下、とくに約２重量％以下で
あるのが好ましい。このように低い副生物量は、本発明
の製造方法によって見事に達成することができる。

【００３７】酸性化の速度は、たとえば数分から数時間
の範囲で行なえばよく、とくに制限はない。さらに長時
間かけて酸性化しても差し支えない。

【００３８】酸性化の方法としては、酸溶液中に反応混
合物を添加してもよいが、通常、良好な結晶をうるため
には、反応混合物中に酸を添加するとか、水中に酸と反
応混合物を添加する方法が好ましい。

【００３９】中和あるいは酸性化するときの撹拌にもと
くに制限はなく、緩やかな撹拌から非常に激しい撹拌ま
で、任意にえらべばよい。

【００４０】酸性化時の温度は、油状化せずに良好に結
晶化するように、約６０℃以下であるのが好ましい。通
常、酸性化時の発熱を効果的に除熱しつつ、約６０℃以
下の溶液が氷結しない温度、普通約０〜５０℃で酸性化
して結晶化させる。最終的に、２０℃以下、好ましくは
１０℃以下で充分に晶出させるのがさらに好ましい。

【００４１】酸性化時の、水に対する１−［３−クロロ
−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸の濃度は、生産性や、１−［３−クロ
ロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−
（２Ｓ）−カルボン酸を晶出、分離するばあいの回収率
などを考慮して、通常、約５％（ｗ／ｖ）以上で実施さ
れる。とくに、約１０％（ｗ／ｖ）以上では、１−［３
−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸の溶解割合をかなり少なくす
ることができ、析出量を高めることができるので、別
途、濃縮して水を留去するとか、塩化ナトリウム、硫酸
ナトリウム、硫酸アンモニウムなどの無機塩をさらに多
く共存させるなど煩雑なことをせずとも、充分な回収率
を確保することができる。通常、スラリーの粘性や流動
性などを考慮すると、およそ１０〜８０％（ｗ／ｖ）程
度、好ましくは、およそ１５〜６０％（ｗ／ｖ）程度で
実施するのが好ましい。

【００４２】なお、酸性化方法として、水素供給イオン
交換樹脂を使用することもできる。

【００４３】以下に、本発明の最も簡便で好ましい実施
態様の例を記載する。

【００４４】３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニル
クロリドとＬ−プロリンとから１−［３−クロロ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボン酸を製造する方法において、Ｌ−プロリンに対
して約０．９５〜１．０２倍モル量の３−クロロ−２−
Ｄ−メチルプロピオニルクロリドを、理論上えられる１
−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピ
ロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の濃度が水に対して約
１０〜８０％（ｗ／ｖ）となる量の水、Ｌ−プロリンお
よび脱酸縮合剤としてのアルカリ金属水酸化物（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム）か
らなる水溶液中に添加しつつ、その際、全反応期間中、
反応温度を５０℃以下で水溶液が氷結しない温度、撹拌
強度０．１ｋｗ／ｍ³以上、反応ｐＨを脱酸縮合剤とし
てのアルカリ金属水酸化物をＬ−プロリンに対して総量
約２．１〜２．３倍モル量用いて９．５以上に維持しつ
つ反応させて１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を製造
したのち、えられた反応液を５０℃以下で水溶液が氷結
しない温度において、塩酸または硫酸を用いてｐＨ２以
下に酸性化して１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプ
ロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を結
晶化させ、最終的に０〜１０℃付近まで冷却して析出量
を増加せしめたのち分離取得する。

【００４５】このようにしてえられる１−［３−クロロ
−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン（２
Ｓ）−カルボン酸の水性スラリーは、遠心分離、加圧濾
過などの一般的な方法で、結晶と濾液とに分離され、必
要に応じ、冷水などの適当な溶剤で洗浄し、常圧下での
気流乾燥あるいは真空乾燥せしめられ、１−［３−クロ
ロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−
（２Ｓ）−カルボン酸がえられる。

【００４６】以下に実施例をあげて本発明の製造方法を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００４７】実施例１ Ｌ−プロリン２０．４ｇを水１７０ｍｌに加え、３０重
量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加してｐＨ１１に調
整した。この溶液を撹拌下、約１０℃に保ちつつ、３−
クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリド２５．０
ｇを３０分かけて滴下し、滴下終了後にさらに１時間撹
拌を続けた。反応中の反応液ｐＨは３０重量％ＮａＯＨ
水溶液を滴下してｐＨ１１に調整した。なお、撹拌強度
はおよそ１ｋＷ／ｍ³であり、使用したＮａＯＨ量はＬ
−プロリンに対して２．１倍モル量であった。

【００４８】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９９モル％であった。

【００４９】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ０．０モ
ル％（０．０重量％（１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン
酸に対する割合、以下同様））および０．３モル％
（０．３重量％）であった。

【００５０】実施例２ 反応液のｐＨを常に１３．５に保った以外は実施例１と
同様に行なった。なお、使用したＮａＯＨ量はＬ−プロ
リンに対して２．２倍モル量であった。

【００５１】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９９モル％であった。

【００５２】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ０．０モ
ル％（０．０重量％）および０．２モル％（０．２重量
％）であった。

【００５３】実施例３ 反応液のｐＨを常に１０に保った以外は実施例１と同様
に行なった。なお、使用したＮａＯＨ量はＬ−プロリン
に対して２．１倍モル量であった。

【００５４】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９７モル％であった。

【００５５】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ２．０モ
ル％（１．１重量％）および０．３モル％（０．３重量
％）であった。

【００５６】比較例１ 反応液のｐＨを常に９に保った以外は実施例１と同様に
行なった。なお、使用したＮａＯＨ量はＬ−プロリンに
対して２．０倍モル量であった。

【００５７】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９０モル％であった。

【００５８】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ８．２モ
ル％（４．６重量％）および０．５モル％（０．４重量
％）であった。

【００５９】実施例４ 反応液の撹拌強度を約０．１ｋＷ／ｍ³に保った以外は
実施例１と同様に行なった。

【００６０】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９８モル％であった。

【００６１】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ１．７モ
ル％（０．９重量％）および０．４モル％（０．３重量
％）であった。

【００６２】実施例５ 反応液の撹拌強度を約０．０１ｋＷ／ｍ³に保った以外
は実施例１と同様に行なった。

【００６３】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９４モル％であった。

【００６４】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ４．８モ
ル％（２．７重量％）および０．６モル％（０．５重量
％）であった。

【００６５】比較例２ Ｌ−プロリン２０．４ｇをＮａＯＨ７．１０ｇと水８７
ｍｌの混合物に加えた。この溶液を撹拌下、０〜５℃に
保ちつつ、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルク
ロリド２５．０ｇおよびＮａＯＨ７．１０ｇの水溶液
（水８７ｍｌ）を同時に３０分かけて滴下し、滴下終了
後にさらに１時間撹拌を続けた。なお、撹拌強度はおよ
そ０．５ｋＷ／ｍ³であり、反応液の初期のｐＨはおよ
そ１３付近であったが、反応後半には５まで低下した。

【００６６】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９２モル％であった。

【００６７】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ６．９モ
ル％（３．８重量％）および０．４モル％（０．３重量
％）であった。

【００６８】比較例３ Ｌ−プロリン２０．５ｇを２ＮのＮａＯＨ１８０ｍｌに
加えた。この溶液を撹拌下、約０℃に保ちつつ、３−ク
ロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリド２５．０ｇ
を３０分かけて滴下し、滴下終了後にさらに１時間撹拌
を続けた。なお、撹拌強度はおよそ０．５ｋＷ／ｍ³で
あったが、反応後半の反応液のｐＨは５まで低下した。

【００６９】反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の収率
は９１モル％であった。

【００７０】また、３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オニルクロリドから３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−（２
Ｓ）−カルボン酸が生成した割合は、それぞれ７．３モ
ル％（４．１重量％）および０．７モル％（０．６重量
％）であった。

【００７１】実施例６ 実施例１と同様の方法でえられた反応終了液（１−［３
−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸として１６．４ｇを含有す
る）を撹拌下約５℃に保ちつつ、３５％ＨＣｌを１０分
かけて滴下してｐＨ０．５にしたところ、良好に結晶が
析出した。さらに１時間撹拌を続けてから濾過し、１−
［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロ
リジン−（２Ｓ）−カルボン酸１５．８ｇ（回収率９６
％）を取得した。

【００７２】えられた結晶中のクロロ−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸および１−メタクリロイル−ピロリジン−
（２Ｓ）−カルボン酸の含有量はそれぞれ０．０重量
％、０．１重量％であった。

【００７３】実施例７ 反応液のｐＨを常に１０．５に保った以外は実施例１と
同様の方法でえられた、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−
メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボ
ン酸７．１０ｇ（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオ
ン酸０．３重量％および１−メタクリロイル−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸０．３重量％を含む）を含む
反応終了液５０ｇを撹拌下約５℃に保ちつつ、３５％Ｈ
Ｃｌを１０分かけて滴下してｐＨ０．５にしたところ、
良好に結晶が析出した。さらに１時間撹拌を続けてから
遠心分離機で分離した。少量の冷水で洗浄後、真空乾燥
し、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニ
ル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸６．６７ｇ
（回収率９４％）を取得した。

【００７４】えられた結晶中の３−クロロ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸および１−メタクリロイル−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸の含有量はそれぞれ０．０重
量％、０．１重量％であった。えられた結晶の融点は１
３１〜１３２℃、比旋光度［α］_D ²⁵は−１０２゜（Ｃ
＝２．０、ＥｔＯＨ）であり、ケミカル・アンド・ファ
マシュティカル・ブリチン ３０（９），３１３９〜３
１４６（１９８２）に記載の値と一致した。

【００７５】実施例８ 反応液のｐＨを常に９．６に保った以外は実施例１と同
様の方法でえられた、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン
酸７．１０ｇ（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸２．１重量％および１−メタクリロイル−ピロリジン
−（２Ｓ）−カルボン酸０．３重量％を含む）を含む反
応終了液約５０ｇを実施例７と同様に撹拌下約５℃に保
ちつつ、３５％ＨＣｌを１０分かけて滴下してｐＨ０．
５にしたところ、良好に結晶が析出した。さらに１時間
撹拌を続けてから遠心分離機で分離した。少量の冷水で
洗浄後、真空乾燥し、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン
酸６．５７ｇ（回収率９３％）を取得した。

【００７６】えられた結晶中の３−クロロ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸および１−メタクリロイル−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸の含有量はそれぞれ０．１重
量％および０．１重量％であった。

【００７７】比較例４ 反応液のｐＨを常に８．５に保った以外は実施例１と同
様の方法でえられた、１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン
酸７．１０ｇ（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸８．９重量％および１−メタクリロイル−ピロリジン
−（２Ｓ）−カルボン酸０．３重量％を含む）を含む反
応終了液約５０ｇを実施例７と同様に撹拌下約５℃に保
ちつつ、３５％ＨＣｌを１０分かけて滴下してｐＨ０．
５としたところ、粘着性のある半固体状のものが分離し
た。さらに１時間撹拌を続けたが、そのまま変化しなか
った。これを遠心分離機で分離したところ、分離性は非
常にわるく、一部油状物が濾液側に通過した。少量の冷
水で洗浄後、真空乾燥したところ、粘着性の高い１−
［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロ
リジン−（２Ｓ）−カルボン酸の固体５．４ｇ（回収率
７６％）を取得した。

【００７８】えられた固体中の３−クロロ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸および１−メタクリロイル−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸の含有量はそれぞれ１．２重
量％および０．２重量％であった。

【００７９】実施例９ 実施例７と同様に、実施例５でえられた反応終了液（１
−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル−ピロ
リジン−（２Ｓ）−カルボン酸を５．０ｇを含有する）
を結晶化、分離、洗浄、乾燥したところ、１−［３−ク
ロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−
（２Ｓ）−カルボン酸４．６ｇ（回収率９２％）を取得
した。

【００８０】えられた結晶中の３−クロロ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸および１−メタクリロイル−ピロリジ
ン−（２Ｓ）−カルボン酸の含有量はいずれも０．２重
量％であった。なお、この結晶の融点は１３０〜１３１
℃であった。

【００８１】

【発明の効果】本発明によれば、３−クロロ−２−Ｄ−
メチルプロピオニルクロリドとＬ−プロリンを出発原料
として、高純度かつ高収率で１−［３−クロロ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボン酸を簡便かつ効率的に取得することができる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニ
   ルクロリドとＬ−プロリンとから１−［３−クロロ−
   （２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２
   Ｓ）−カルボン酸を製造する方法において、Ｌ−プロリ
   ンに対して１．０５倍モル量以下の３−クロロ−２−Ｄ
   −メチルプロピオニルクロリドをＬ−プロリンと脱酸縮
   合剤とを含む塩基性水溶液中に添加しつつ、全反応期間
   中、ｐＨ９．５以上、撹拌強度０．０１ｋＷ／ｍ³以上
   の条件を維持しつつ反応させることを特徴とする１−
   ［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロ
   リジン−（２Ｓ）−カルボン酸の製造方法。
2. 【請求項２】 ３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニ
   ルクロリドとＬ−プロリンとから１−［３−クロロ−
   （２Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２
   Ｓ）−カルボン酸を製造する方法において、Ｌ−プロリ
   ンに対して１．０５倍モル量以下の３−クロロ−２−Ｄ
   −メチルプロピオニルクロリドをＬ−プロリンと脱酸縮
   合剤とを含む塩基性水溶液中に添加しつつ、全反応期間
   中、ｐＨ９．５以上、撹拌強度０．０１ｋＷ／ｍ³以上
   の条件を維持しつつ反応させて１−［３−クロロ−（２
   Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
   カルボン酸を製造したのち、えられた反応液をｐＨ３以
   下に酸性化して１−［３−クロロ−（２Ｓ）−メチルプ
   ロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸を結
   晶化させることを特徴とする１−［３−クロロ−（２
   Ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−
   カルボン酸の製造方法。
3. 【請求項３】 脱酸縮合剤として水酸化ナトリウム、水
   酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
   カリウムまたは炭酸リチウムを使用し、硫酸または塩酸
   を使用して酸性化する請求項２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 反応液をｐＨ２以下に酸性化する請求項
   ２または３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 酸性化時の１−［３−クロロ−（２Ｓ）
   −メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２Ｓ）−カル
   ボン酸の濃度が水に対して１０％（ｗ／ｖ）以上である
   請求項２、３または４記載の製造方法。
6. 【請求項６】 脱酸縮合反応および（または）結晶化を
   行なう際の温度が６０℃以下で溶液が氷結しない温度で
   ある請求項１、２、３、４または５記載の製造方法。
7. 【請求項７】 Ｌ−プロリンに対して１．０２倍モル量
   以下の３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニルクロリ
   ドを使用する請求項１、２、３、４、５または６記載の
   製造方法。
8. 【請求項８】 ３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロピオニ
   ルクロリドとＬ−プロリンとの反応を、撹拌強度０．１
   ｋＷ／ｍ³以上の条件で実施する請求項１、２、３、
   ４、５、６または７記載の製造方法。