JPH08333372A

JPH08333372A - チアゾロベンズアゼピン含有二重作用抑制剤

Info

Publication number: JPH08333372A
Application number: JP8140065A
Authority: JP
Inventors: Donald S Karanewsky; ドナルド・エス・カラニュースキー; Chong-Qing Sun; チョン−クィン・スン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1996-12-17
Also published as: GR3035318T3; CA2178352A1; DE69610873D1; ES2151978T3; ATE197459T1; AU5476196A; US5650408A; DE69610873T2; EP0747393A1; PT747393E; AU696659B2; DK0747393T3; EP0747393B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤
として有用な化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬的
に許容しうる塩、ならびに当該化合物を含有する心臓血
管病の治療に有用な医薬組成物。〔式中、Ａは式（１１）乃至（１４）の基であり；
Ｒ^１，Ｒ^１２は水素、メチル、シクロヘキシル、フェニ
ル等から選ばれ、またはそれらが結合している炭素原子
と共にシクロペンタン環、シクロヘキサン環等を形成
し；Ｒ^２は水素、アセチル等、Ｒ^３，Ｒ^５，Ｒ^７は水
素、メチル、ベンジル等、Ｒ^４はアルキル等、Ｒ^１３，
Ｒ^１４は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ等、からそ
れぞれ選ばれ；ｎ＝０，１，ｇ＝０，１，２，３，ｒ＝
０，１である〕【効果】Ａが（１１），（１２）の場合中性エンドペ
プチダーゼ・ＡＥＣの二重作用抑制剤として，（１
３），（１４）の場合選択的ＡＥＣ抑制剤として、作用
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はチアゾロベンズアゼ
ピン含有二重作用抑制剤、更に詳しくは、アンギオテン
シン変換酵素(ＡＣＥ)抑制剤として有用な、チアゾロベ
ンズアゼピンを含有する新規化合物に関する。これらの
化合物の幾つかは、中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)抑
制活性をも有する。また本発明は、かかる選択的または
二重作用抑制剤を含有する医薬組成物にも関係する。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明に係る新規なチアゾロベン
ズアゼピン抑制剤としては、下式(Ｉ)の化合物およびそ
の医薬的に許容しうる塩が包含される。

【化１４】 (式中、Ａは

【化１５】または

【化１６】Ｒ¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アル
ケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン
−、置換アリール−アルキレン−およびヘテロアリール
−アルキレン−から選ばれ、またはＲ¹とＲ¹²はそれら
が結合する炭素原子と共に合して、シクロアルキル環ま
たはベンゾ縮合シクロアルキル環を形成;Ｒ²は水素、

【化１７】またはＲ¹¹−Ｓ−;Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立し
て、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
Ｈ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−、ヘテロアリール
−(ＣＨ₂)p−、

【化１８】から選ばれ;Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ⁶
はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−
またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ⁸は水素、低級ア
ルキル、シクロアルキルまたはフェニル;Ｒ⁹は水素、低
級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル;Ｒ¹⁰は低
級アルキルまたはアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ¹¹は水素、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−
もしくはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−、または−Ｓ−Ｒ
¹¹は対称ジスルフィドを形成、ここで、Ｒ¹¹は

【化１９】Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、ア
ルコキシおよびアリール−アルキレン−から選ばれ、ま
たはＲ¹³とＲ¹⁴はそれらが結合する炭素原子と共に合し
て、６員芳香族環を形成;nは０または１;pは０または１
〜６の整数;qは０または１〜３の整数;およびrは０また
は１である)

【０００３】本明細書で用いる語句の定義を以下に列挙
する。これらの定義は、特定の場合において特に他の限
定がない限り、本明細書を通じて個別的にまたは別の基
の一部として用いる語句に適用される。「アルキル」と
は、炭素数７以下の直鎖または分枝鎖基を指称する。
「低級アルキル」とは、炭素数４以下の直鎖または分枝鎖
基を指称し、これがアルキルの好ましい下位群団であ
る。「置換アルキル」とは、上記炭素数１〜７の直鎖また
は分枝鎖基であって、その１個以上、好ましくは１、２
または３個の水素がヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ
(低級アルキル)₂、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
もしくはカルボキシで置換されたものを指称する。

【０００４】「低級アルコキシ」および「低級アルキルチ
オ」とは、上記低級アルキル基がそれぞれ酸素または硫
黄原子に結合したものを指称する。「シクロアルキル」と
は、炭素数３〜７の飽和環を指称し、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが
最も好ましい。「アルケニル」とは、１または２つの二重
結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を指称
する。好ましいアルケニル基は、１つの二重結合を有す
る炭素数３〜５の直鎖基である。

【０００５】「置換アルケニル」とは、上記１または２つ
の二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基
であって、その水素がヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリ
フルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ
(低級アルキル)₂、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
もしくはカルボキシで置換されたものを指称する。「ア
ルキレン」とは、炭素数７以下の直鎖または分枝鎖基を
指称し、すなわち、−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ
₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、

【化２０】等が挙げられる。「アリール」とは、フェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを指称する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)₂から
選ばれる置換基を有するフェニル、１−ナフチルおよび
２−ナフチル;並びにジ−およびトリ−置換フェニル、
１−ナフチルまたは２−ナフチル(ここで、置換基とし
てはメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ヒドロキシ
およびアミノから選ばれる)を指称する。

【０００６】「ヘテロアリール」とは、１または２個のＯ
および／またはＳ原子、および／または１〜４個のＮ原
子を含有する５または６員の不飽和環を指称し、但し、
環中のヘテロ原子の総数は４以下である。ヘテロアリー
ル環は、有効な炭素または窒素原子によって結合する。
好ましいヘテロアリール基としては、２,３−もしくは
４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２
−および３−チエニル、２−および３−フリルが挙げら
れる。また「ヘテロアリール」として、上述のＯ、Ｓおよ
び／またはＮ原子を含有する５または６員環がベンゼン
またはピリジル環に縮合したジ環式環も含まれる。好ま
しいジ環式環は、２−および３−インドリル、４−およ
び５−キノリニルである。これらのモノまたはジ環式ヘ
テロアリール環はさらに、有効な炭素原子において低級
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシクロヘ
キシルメチルで置換されていてもよい。また、モノまた
はジ環式環が有効Ｎ原子を有するとき、かかるＮ原子は
Ｎ−保護基、たとえば

【化２１】２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジルま
たはベンズヒドリルで置換されていてもよい。「ハロ」と
は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指称す
る。

【０００７】Ａが

【化２２】およびＲ²が水素である本発明化合物(Ｉ)は、下記反応
式１に示される概要手段によって製造することができ
る。

【化２３】

【化２４】

【０００８】反応式１に示されるように、グリシン誘導
体２の、適当に保護されたハライド３(ここで、Ｘは好
ましくはＢrまたはＩ;およびＰＧ¹は好ましくはシリル
または酸に不安定な保護基である)による非対称アルキ
ル化によって、化合物４が得られる。化合物２および３
は、文献で公知の方法によって誘導しうる。化合物４の
脱保護(１Ｎ水性塩化水素酸、および２Ｎ水性水酸化リ
チウムを使用)によって、アミノ酸５が得られる。アミ
ノ酸５の窒素保護(好ましくはフタロイル基、ＰＧ²を使
用)、次いで酸化を行ってアルデヒド７を得る。アルデ
ヒド７をシステイン誘導体(n＝０)またはホモシステイ
ン誘導体(n＝１)と縮合させて、化合物９を得る。化合
物９の環化(２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１,２−ジヒドロキノリン／テトラヒドロフランを使用)
によって、トリ環式化合物１０が得られる。化合物１０
の選択的脱保護(たとえばＰＧ²がフタロイル基の場合
は、ヒドラジンおよびメタノールを使用)によって、ア
ミン１１を得る。アミン１１と酸１２のカップリング
[ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯ
Ｐ試薬)、トリエチルアミンおよびジクロロメタンを使
用]によって、化合物１３を得る。化合物１３の脱保護
により、本発明化合物(Ｉ)を得る。

【０００９】Ｒ³が水素以外である本発明化合物(Ｉ)
は、上記中間体１３を適当な溶媒の１種または２種以上
の混合物(たとえばアセトニトリルおよびメタノール)
中、室温にて、トリフルオロ酢酸第二水銀と反応させる
ことによって、製造することができる。出発物質が完全
に消失すると、反応混合物を硫化水素ガスで手短かに処
理し、濾過して黒色沈殿物の硫化第二水銀を除去する。
所定の生成物を通常の方法で単離する。上記反応式１に
おける、Ｒ²が水素である生成物Ｉを式:

【化２５】 (式中、ハロはＦ、ＣlまたはＢrである)のアシルハライ
ド、または式:

【化２６】の酸無水物でアシル化して、Ｒ²が

【化２７】である他の生成物Ｉを得ることができる。

【００１０】Ｒ²が−Ｓ−Ｒ¹¹−、およびＲ¹¹がアルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p−、アリ
ール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ₂)p−である生成物(Ｉ)は、上記反
応式１におけるＲ²が水素である生成物Ｉを水性アルコ
ール溶媒中、式: Ｈ₃Ｃ−ＳＯ₂−Ｓ−Ｒ¹¹ のスルホニル化合物と反応させて、所望の生成物を得る
ことにより製造することができる。式:Ｈ₃Ｃ−ＳＯ₂−
Ｓ−Ｒ¹¹のスルホニル化合物は、文献で公知であるかま
たは公知の方法によって製造することができる。たとえ
ば、スミスらの「Ｂiochemistry」(１４、７６６−７７１
頁、１９７５年)参照。Ｒ²がＳＨである生成物(Ｉ)は、
上記反応式１におけるＲ²が水素である生成物Ｉを、式:
Ｈ₃Ｃ−ＳＯ₂−Ｓ−Ｒ¹¹(式中、Ｒ¹¹はトリフェニルメ
チルまたはトリアルキルシリル)のスルホニル化合物と
反応させた後、酸性条件下でトリフェニルメチルまたは
トリアルキルシリル基を脱離することにより製造するこ
とができる。

【００１１】式Ｉの対称ジスルフィド生成物は、上記反
応式１におけるＲ²が水素である生成物Ｉを、公知の手
順に従って沃素で直接酸化することにより製造すること
ができる。たとえば、オンデッティらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.
４１０５７７６参照。Ｒ¹²が水素であるアシルメルカプ
ト側鎖化合物は、文献に記載されている。たとえば、オ
ンデッティらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４１０５７７６および４
３３９６００、ハスランジャーらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４８
０１６０９、デラニィらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４７２２８１
０等参照。

【００１２】Ｒ¹およびＲ¹²が共に水素以外およびrが０
であるアシルメルカプト側鎖化合物１２は、以下の手順
に従って製造することができる。すなわち、式:

【化２８】の置換カルボン酸をリチウム・ジイソプロピルアミドの
存在下、ビス[(４−メトキシ)フェニル]メチルジスルフ
ィドと反応させて、式:

【化２９】の化合物を得る。この化合物を強酸、たとえばトリフル
オロメタンスルホン酸で処理して、メトキシベンジル保
護基を脱離した後、式:

【化３０】のアシルハライド、または式:

【化３１】の酸無水物でアシル化して、Ｒ¹およびＲ¹²が共に水素
以外およびrが０である化合物１２を得る。

【００１３】別法として、式:

【化３２】の置換カルボン酸をリチウム・ジイソプロピルアミドお
よび硫黄と反応させて、式：

【化３３】のメルカプタンを得ることができる。次いで、このメル
カプタンを式：

【化３４】のアシルハライド、または式:

【化３５】の酸無水物でアシル化して、Ｒ¹およびＲ¹²が共に水素
以外およびrが０である化合物１０を得ることができ
る。

【００１４】Ｒ¹およびＲ¹²が共に水素以外およびrが１
であるアシルメルカプト側鎖化合物１２は、以下の手順
に従って製造することができる。すなわち、式:

【化３６】の置換カルボン酸をピリジン中、パラ−トルエンスルホ
ニルクロリドと反応させて、式：

【化３７】のラクトンを得る。このラクトンをジメチルホルムアミ
ドの存在下、式：

【化３８】のセシウム・チオ酸で処理して、Ｒ¹およびＲ¹²が共に
水素以外およびrが１である所望のアシルメルカプト側
鎖化合物１２を得る。

【００１５】Ａが

【化３９】である本発明化合物(Ｉ)は、対応する上記アミン１１よ
り、当業者にとって公知の文献に記載の化学を用いて製
造しうる。Ａが

【化４０】である本発明化合物(Ｉ)は、式：

【化４１】（式中、Ｒ⁷は酸保護基である)の酸１４を上記の如きカ
ップリング剤の存在下、アミン１１とカップリングさせ
ることにより製造することができる。別法として、酸１
４をカップリング反応に先立ち、活性化体、たとえば酸
クロリドに変換することができる。

【００１６】酸１４は、ワーシャウスキィらのヨーロッ
パ特許出願Ｎo.５３４３９６および５３４４９２に記載
されている。光学的に純粋形状の本発明化合物(Ｉ)が好
ましいが、全ての形状の化合物が本発明の技術的範囲内
に属する。上記方法において、出発物質としてラセミ
体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用しう
る。ジアステレオマー化合物を製造するとき、これらを
通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離する
ことができる。

【００１７】本発明化合物(Ｉ)は、可能な場合には、医
薬的に許容しうる塩の形状で単離しうる。この目的に適
当な塩は、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属
塩;カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩;アルギニン、リシンなどのアミノ酸から誘導される
塩;並びにアルキルアミン(たとえばt−ブチルアミン、t
−アミルアミン等)、置換アルキルアミン(たとえばベン
ジルアミン)、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミ
ン(たとえばＮ−メチルグルカミン)、トリアルキルアミ
ン、置換トリアルキルアミンなどのアミン類から誘導さ
れる塩および第４級アンモニウム塩である。これらの塩
は、酸形状の化合物を、該塩が沈殿する媒体または水性
媒体中に所望イオンを供与する塩基と反応させ、次いで
凍結乾燥することによって得ることができる。好ましい
本発明化合物は、Ａが

【化４２】およびnが０である化合物である。最も好ましくは、Ａ
が

【化４３】Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ¹³およびＲ¹⁴が共に水素;Ｒ¹²がベンジル;n
が０;およびrが０の場合である。

【００１８】

【発明の実施の形態】Ａが

【化４４】である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
および中性エンドペプチダーゼを抑制する能力を持つ二
重作用抑制剤である。Ａが

【化４５】である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
を抑制する能力を持つ選択的抑制剤である。このよう
に、本発明化合物(Ｉ)は、その医薬的に許容しうる塩を
も含め、アンギオテンシン変換酵素抑制剤の有用性が認
められている生理的症状の治療に使用できる。かかる症
状としては、血圧、眼内圧およびレニンの異常を特徴と
する疾患状態が包含され、たとえば心臓血管病、特に高
血圧症およびうっ血性心不全、緑内障および腎性疾患、
たとえば腎不全、糖尿病性ネフロパシーおよびシクロス
ポリンあるいは他の免疫抑制薬による治療に伴なう腎障
害が挙げられる。アンギオテンシン変換酵素抑制剤の有
用性が報告されている他の症状としては、肝硬変が包含
され、アテローム硬化の進行を抑制し、高血圧性または
糖尿病性網膜症を予防または治療し、心筋梗塞中または
これに伴なう心筋機能不全を改善し、および血管形成後
の再狭窄を予防する。また二重作用抑制剤は、中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤の有用性が認められている生理的
症状の治療にも使用できる。かかる症状としても、心臓
血管病、特に高血圧症、高アルドステロン血症、腎性疾
患および緑内障が包含され、並びに急性もしくは慢性痛
みが軽減される。すなわち、本発明化合物(Ｉ)は血圧の
降下に有用であり、また式Ｉの二重作用抑制剤はさら
に、その利尿性およびナトリウム排泄増加性に基づく目
的にも使用できる。二重作用抑制剤は特に、うっ血性心
不全の治療に有用である。

【００１９】本発明化合物(Ｉ)は、その医薬的に許容し
うる塩をも含め、その効果を得るため、以前よりアンギ
オテンシン変換酵素抑制剤の場合に用いられていたもの
に類する量で投与することができる。たとえば、本発明
化合物(Ｉ)を哺乳動物宿主、たとえばヒトに対し、約
０.１〜１００mg／体重(kg)／日、好ましくは約０.５〜
２５mg／体重(kg)／日で投与することができる。本発明
化合物(Ｉ)は経口投与が好ましいが、非経口手段、たと
えば局所投与法として皮下注射、筋肉内注射および静脈
注射も使用できる。１日分の用量を１日１回で投与で
き、あるいは１日２〜４回に分けて投与してもよい。

【００２０】式Ｉの抑制剤は、ヒトＡＮＦ(心房ナトリ
ウム排泄増加性因子)９９−１２６と組合せて投与でき
る。かかる組合せ製剤は、式Ｉの抑制剤を約１〜１００
mg／体重(kg)で、ヒトＡＮＦ９９−１２６を約０.００
１〜０.１mg／体重(kg)で含有する。式Ｉの抑制剤は、
他の種類の医薬的に活性な化合物と組合せて投与でき
る。たとえば、式Ｉの抑制剤を利尿薬、カルシウムチャ
ンネル遮断薬、カリウムチャンネル活性薬、コレステロ
ール降下薬、β−遮断薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬
等と共に投与できる。

【００２１】上述の医薬用途に対し、式Ｉの抑制剤また
はその医薬的に許容しうる塩と他の医薬的に許容しうる
成分を配合することができる。経口投与に好適な組成物
としては、錠剤、カプセル剤およびエリキシル剤が包含
され、また非経口投与に好適な組成物としては、殺菌溶
液および懸濁液が包含される。また緑内障の治療に好適
な組成物としては、溶液、軟膏およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４
４４２０８９に記載の固体インサートなどの局所組成物
が含まれる。約１０〜５００mgの活性成分を、承認医薬
実務で要求される単位投与剤形で、生理的に許容しうる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フ
レーバー等といっしょに配合する。

【００２２】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の具体例であ
る。温度は℃で表示する。薄層クロマトグラフィー(Ｔ
ＬＣ)は、他の特別な言及がない限り、シリカゲルにお
いて行った。実施例１下式の[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),１１bβ]]−２,３,５,
６,７,１１b−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキ
ソ−チアゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼピン−３−カル
ボン酸の製造：−

【化４６】Ａ．２−（ブロモメチル)ベンゼンメタノール０℃に冷却したジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶
液(４９.２ml、４９.２ミリモル)に、ジクロロメタン
(３０ml)中の１,３−ジヒドロイソベンゾ−フラン(１
７.４０g、１４２.６ミリミル)の溶液を、４５分にわた
って滴下する。滴下後、混合物を油浴で１時間加熱還流
し、次いで室温まで冷却し、水(５０ml)で反応を抑え
る。混合物を水(１００ml)、５０％飽和重炭酸ナトリウ
ム(１００ml)、水(１００ml)および塩水で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して茶色がかった固体
を得、これを酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して、１
６.４４２gの上記Ａ化合物を淡黄色結晶化合物で得る。
母液を濃縮し、残渣を結晶化(酢酸エチル／ヘキサン)し
て別途６.３０gの上記Ａ化合物を得る(上記Ａ化合物の
トータル量２２.７４２g、収率８０％)。

【００２３】Ｂ．１−(ブロモメチル)−２−[[[(１,１
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]ベン
ゼン０℃に冷却したジクロロメタン(８０ml)中の上記Ａ化合
物(１０g、５０ミリモル)の溶液に、２,６−ルチジン
(７.５７ml、６５ミリモル)を加えた後、t−ブチルジメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート(１４.９２
ml、６５ミリミル)を滴下する。反応混合物を０℃で４
５分間攪拌し、次いで水(２０ml)で反応を抑え、酢酸エ
チル(４５０ml)と水(１５０ml)間に分配する。有機層を
分離し、１０％重炭酸ナトリウム溶液および塩水(２回)
で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して黄色
シロップを得、これをシリカゲルカラムにて、１０〜５
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、１３.８９g(８８％)の上記Ｂ化合物を淡黄
色油状物で得る。Ｃ．[３aＳ−(３aα,６α,７aβ)]−１−[[[ビス(メチ
ルチオ)メチレン]アミノ]アセチル]ヘキサヒドロ−８,
８−ジメチル−３Ｈ−３a,６−メタノ−２,１−ベンズ
イソチアゾール・２,２−ジオキシドトルエン(２１０ml)中の[３aＳ−(３aα,６α,７aβ)]
−ヘキサヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３a,６−メ
タノ−２,１−ベンゾイソチアゾール・２,２−ジオキシ
ド(８.４０g、３９ミリモル)の溶液に、２.０Ｍトリメ
チルアルミニウム／トルエン溶液(２３.４ml、４６.８
ミリモル)を滴下する。滴下後、混合物を室温で１５分
間攪拌し、次いでトルエン１１５ml中のＮ−[ビス(メチ
ルチオ)メチレン]グリシン・メチルエステル(１０.５５
６g、５４.６１５ミリモル)の溶液を滴下する。滴下
後、混合物をアルゴン下５０℃で攪拌し、次いで室温ま
で冷却する。この攪拌混合物に水(１３.６ml)を２時間
にわたって滴下し(注意しながら)、残ったトリメチルア
ルミニウムを分解せしめた後、硫酸マグネシウムを加え
る。３０分間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮
して黄色シロップを得、これをシリカゲルカラムにて、
移動相として酢酸エチル／ヘキサン(１:４)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、１２.７８７g(収率８７％)
の上記Ｃ化合物を白色固体で得る。

【００２４】Ｄ．[３aＳ−[１(Ｒ＊),３aα,６α,７a
β]]−１−[２−[[ビス(メチルチオ)メチレン]アミノ]
−３−[２−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]メチル]フェニル]−１−オキソプロピル]ヘ
キサヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３a,６−メタノ
−２,１−ベンズイソチアゾール・２,２−ジオキシド −７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン溶液(６０m
l)に、２.５Ｍのn−ブチルリチウム／ヘキサン溶液(１
２.１０ml、３０.２４ミリモル)を３０分にわたって滴
下する。滴下後、テトラヒドロフラン(５０ml)中の上記
Ｃ化合物(１１.３８５g、３０.２３４ミリモル)を、滴
下漏斗で３０分にわたって滴下する。得られる黄色混合
物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで１５mlのテトラヒ
ドロフランおよび１５mlのヘキサメチルリン酸トリアミ
ド中の上記Ｂ化合物(１１.４４g、３６.２８ミリモル)
を２０分にわたって加えた(反応混合物の温度を＜−７
０℃に維持)後、n−テトラブチルアンモニウムヨージド
(６００mg)を一度に加える。添加後、反応混合物の温度
を１時間にわたり、−７０℃から−４０℃まで昇温せし
め、次いで別途１時間をかけて−４０℃から０℃まで昇
温せしめる。０℃にて水(１００ml)で反応を抑え、酢酸
エチル(１Ｌ)と水(３００ml)間に分配する。有機相を分
離し、水および塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
減圧濃縮して黄味がかったシロップを得、これをシリカ
ゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン(１０〜２５％)
で溶離するクロマトグラフィーに付して、１７.４０g
(収率９５％)の上記Ｄ化合物を淡黄色泡状物で得る(Ｈ
ＰＬＣによるd.e.＞９９％)。

【００２５】Ｅ．[３aＳ−[１(Ｒ＊),３aα,６α,７a
β]]−１−[２−アミノ−３−[２−(ヒドロキシメチル)
フェニル]−１−オキソプロピル]ヘキサヒドロ−８,８
−ジメチル−３Ｈ−３a,６−メタノ−２,１−ベンズイ
ソチアゾール・２,２−ジオキシド０℃に冷却したテトラヒドロフラン(３６ml)およびエチ
レングリコールジメチルエーテル(１２ml)の混合溶剤中
の上記Ｄ化合物(６.０９g、１０ミリモル)に、１Ｎ水性
塩化水素酸(３０ml)および水(１５ml)を加える。二相混
合物をアルゴン下室温にて２４時間攪拌する。得られる
均質溶液を減圧濃縮して、テトラヒドロフランおよびエ
チレングリコールジメチルエーテルのほとんどを除去す
る。残った水性混合物を０℃に冷却し、１０Ｎ水酸化ナ
トリウムでpＨ７に調整し、酢酸エチル(１２０ml×４)
で抽出する。コンバインした酢酸エチル層を水および塩
水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して上
記Ｅ化合物を淡黄色泡状物で得、これを精製せずに次反
応に用いる。

【００２６】Ｆ．(Ｓ)−α−アミノ−２−(ヒドロキシ
メチル)ベンゼンプロピオン酸テトラヒドロフラン(５４ml)中の上記Ｅ化合物(約１０
ミリモル)の溶液に、水性水酸化リチウム(水２７ml中の
１.６９gの水酸化リチウム・モノ水和物)を加える。混
合物をアルゴン下室温にて２４時間攪拌し、５０mlの水
で希釈し、ジクロロメタン(１００ml×４)で抽出する。
水性相を６Ｎ塩化水素酸でpＨ５.３５に調整し、減圧濃
縮して水のほとんどを除去する。残った約３０mlの水性
相を凍結乾燥して、４.０１gの淡黄色固体を得、該固体
は上記Ｆ化合物および塩化リチウム塩を含有する。この
粗生成物を精製せずに、次反応に用いる。ＣＨＰ−２０
カラムにて精製を行い、純生成物のサンプルを白色粉末
で得る。 [α]_D(室温)＝−３０.５°(Ｃ＝０.５７、メタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ、２７０ＭＨz):δ３.０５(dd、Ｊ＝
８.８、１４.６Ｈz、１Ｈ)、３.１１(dd、Ｊ＝４.０、
１４.６Ｈz、１Ｈ)、３.９０(m、１Ｈ)、４.６５(s、２
Ｈ)、７.２０〜７.４０(m、５Ｈ)¹³ Ｃ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ、６７.７ＭＨz):δ３４.９８，５
７.５１，６３.４５，１２９.８７，１３０.７４，１３
１.８１，１３２.３８，１３５.９６，１４０.２６，１
７５.９４マススペクトル(ＦＡＢ):[Ｍ＋Ｈ]⁺１９６、ＭＷ＝１９
５ＩＲ(ＫＢr):３４２２、３０６３、１６３２、１４９
５、１４０２、１３３７、１００９、７６２cm^-1 元素分析(Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₃・０.３５Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.６３、Ｈ６.８５、Ｎ６.９５実測値:Ｃ５９.７２、Ｈ６.６８、Ｎ６.８６

【００２７】Ｇ．(Ｓ)−α−(１,３−ジヒドロ−１,３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−
(ヒドロキシメチル)ベンゼンプロピオン酸１５mlの水中の粗上記Ｆ化合物(約１０ミリモル)の溶液
に、重炭酸ナトリウム(１.６８g、２０ミリモル)、次い
で１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル(２.１９２g、
１０ミリモル)を加える。得られる懸濁液を室温で２時
間攪拌する(１時間後にほぼ均質となる)。混合物を濾過
し、濾液を酢酸エチル(１００ml×２)で抽出する。水性
相を６Ｎ塩化水素酸でpＨ２.７５に酸性化し、酢酸エチ
ル(１００ml×４)で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル抽出物を水および塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、減圧濃縮する。粗生成物を０.５〜２％酢酸／酢
酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、３.
０５gの上記Ｇ化合物を白色泡状物で得、これは¹Ｈ−Ｎ
ＭＲで判定した７５％純粋な上記Ｇ化合物を含有する。

【００２８】Ｈ．(Ｓ)−α−(１,３−ジヒドロ−１,３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−
ホルミルベンゼンプロピオン酸ジクロロメタン(７０ml)中の粗上記Ｇ化合物(２.４９g)
の溶液に、二酸化マンガン(７.５g)を加える。黒色懸濁
液を室温で６時間攪拌し、セライト(Ｃelite、登録商
標)のパッドで濾過する。該セライトパッドをメタノー
ル／ジクロロメタン(２０:８０、１Ｌ)および酢酸／メ
タノール／ジクロロメタン(５:２０:７５、２Ｌ)で洗
う。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、移動相とし
て１〜３％酢酸／ジクロロメタンを用いるクロマトグラ
フィーに付して、１.３１２gの純粋な上記Ｈ化合物をオ
フホワイト固体で得る(上記Ｄ化合物より４工程にわた
る収率５０％)。Ｉ．(αＳ,４Ｒ)−α−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−[４−
(メトキシカルボニル)−２−チアゾリジニル]ベンゼン
プロピオン酸３０mlの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ｈ化合物(１.
３１g)の溶液に、システイン・メチルエステル塩酸塩
(０.６９６g、４.０５６ミリモル)、次いでトリエチル
アミン(０.５６６ml、４.０５６ミリモル)を加える。得
られる懸濁液をアルゴン下室温で４.５時間攪拌し、次
いで減圧濃縮する。残渣をクロロホルム(１２０ml)と水
(３０ml)間に分配する。有機相を水洗し、コンバインし
た水性相をクロロホルムで逆抽出する。コンバインした
クロロホルム抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮す
る。残渣をジクロロメタン／トルエン(２回)と共に蒸発
し、減圧乾燥して上記Ｉ化合物を白色泡状物で得、これ
を精製せずに、次反応に用いる。

【００２９】Ｊ．[３Ｒ−(３α,６α)]−６−(１,３−
ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル)−２,３,５,６,７,１１b−ヘキサヒドロ−５
−オキソチアゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼピン−３−
カルボン酸メチルエステル乾燥テトラヒドロフラン(１４０ml)中の上記Ｉ化合物の
溶液に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,
２−ジヒドロキノリン(１.３０５g、５.２７３ミリモ
ル)を加える。得られる溶液をアルゴン下室温にて３.５
日間攪拌する。テトラヒドロフランの減圧除去後、残っ
た残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶かし、５％重炭酸カ
リウム、飽和重硫酸ナトリウム、水および塩水で洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルにて、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するクロマトグラフィーに付して、１.４８gの上記Ｊ化
合物(上記Ｈ化合物より２工程にわたる収率８６％)をジ
アステレオマー混合物(ＨＰＬＣにより約１:７)で得
る。Ｋ．[３Ｒ−(３α,６α)]−６−アミノ−２,３,５,６,
７,１１b−ヘキサヒドロ−５−オキソチアゾロ[２,３−
a][２]ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルエステルメタノール(２０ml)中の上記Ｊ化合物(１.３９g、３.２
９４ミリモル)の懸濁液に、ヒドラジン・モノ水和物
(０.３２３ml、６.５８ミリモル)を滴下する。１０分間
の攪拌後、懸濁液に２mlのジクロロメタンを加える。得
られる溶液をアルゴン下室温で２６時間攪拌する(１２
時間の攪拌後、白色懸濁液となる)。この懸濁液を０.５
Ｎ塩化水素酸(３３ml)で処理し、０℃で４時間攪拌した
後濾過する。濾液(塩化水素酸水溶液)を酢酸エチル(２
回)で抽出し、コンバインした酢酸エチル抽出物を０.５
Ｎ塩化水素酸で逆抽出する。コンバインした塩化水素酸
溶液を０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウムを滴下して
pＨ９に調整し、ジクロロメタン(４回)で抽出する。コ
ンバインしたジクロロメタン抽出物を水および塩水で洗
い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で濃縮乾固し
て、０.９２g(９５％)の上記Ｋ化合物を黄色泡状物で
得、これを精製せずに、次反応に用いる。

【００３０】Ｌ．(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプ
ロピオン酸硫酸(２.５Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン(３
０.０g、１８１ミリモル)および臭化カリウム(７３.５
g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１０.３g、２８０ミリ
モル)を加え、その間、反応混合物の温度を０℃に維持
する。混合物をさらに０℃で１時間攪拌し、次いで室温
で１時間攪拌する。反応溶液をエーテルで抽出し、エー
テル層を水で逆抽出し、該エーテル層を硫酸ナトリウム
上で乾燥する。エーテルを減圧除去し、油状残渣の蒸留
を行って、２５.７gの(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼン
プロピオン酸を得る。b.p.１４１℃(０.５５mmＨg);
[α]_D＝＋１４.５°(Ｃ＝２.４、クロロホルム)。アセ
トニトリル(１８０.５ml)中のチオ酢酸(７ml、９７.９
ミリモル)および水酸化カリウム(５.４８g、９７.９ミ
リモル)の混合物を、アルゴン下室温にて１.７５時間攪
拌する。混合物を氷浴で冷却し、アセトニトリル(２０m
l)中の(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸
(２０.４g、８９ミリモル)の溶液を１０分にわたって加
える。反応液をアルゴン下室温にて５時間攪拌し、濾過
し、アセトニトリルを減圧除去する。油状残渣を酢酸エ
チルに溶解し、１０％重硫酸カリウムおよび水で洗う。
酢酸エチルの減圧除去を行って、１９.６gの粗生成物を
得る。結晶化の溶剤としてイソプロピルエーテルを用
い、粗生成物をそのジシクロヘキシルアミン塩を経由し
て精製する。酢酸エチルより再結晶して、(Ｓ)−２−
(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシル
アミン塩の分析サンプルを調製する。m.p.１４６〜１４
７℃;[α]_D＝−３９.６°(Ｃ＝１.３９、クロロホル
ム)。元素分析(Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓ・Ｃ₁₂Ｈ₂₃Ｎとして) 計算値:Ｃ６８.１１、Ｈ８.７０、Ｎ３.４５、Ｓ７.９１実測値:Ｃ６７.９３、Ｈ８.７１、Ｎ３.３７、Ｓ７.９４

【００３１】Ｍ．[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),１１bβ]]
−６−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]アミノ]−２,３,５,６,７,１１b−ヘキサヒ
ドロ−５−オキソ−チアゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼ
ピン−３−カルボン酸メチルエステル０℃に冷却したジクロロメタン(２５ml)中の上記Ｌ化合
物(８４０mg)および上記Ｋ化合物(９２０mg、３.１４７
ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(５１７μl、３.
７１３ミリモル)を加えた後、ベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート(１.６４２g)を加える。混合物
を０℃で１時間、次いで室温で２.５時間攪拌する。揮
発分を減圧除去する。残渣を酢酸エチル(２５０ml)に溶
かし、５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、蒸発乾固して、ジアステレオマー混合物を得る。
粗生成物をシリカゲルにて、２０〜４０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して、１５５.４mg(１０％)の上記Ｌ化合物を白色泡状
物で、および９７６mg(６２％)の[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ
＊),１１bα]]−６−[[２−(アセチルチオ)−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−２,３,５,６,７,
１１b−ヘキサヒドロ−５−オキソチアゾロ[２,３−a]
[２]ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルエステルを
白色泡状物で得る。

【００３２】Ｎ．[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),１１bβ]−
２,３,５,６,７,１１b−ヘキサヒドロ−６−[(２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−
５−オキソ−チアゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼピン−
３−カルボン酸０℃に冷却したテトラヒドロフラン(１.６ml)、エチレ
ングリコールジメチルエーテル(０.５ml)および水(０.
８ml)中の上記Ｍ化合物(１３１mg、０.２６３ミリモル)
の溶液を、アルゴンで１時間パージし、次いで水酸化リ
チウム・モノ水和物(４４mg)で滴下処理する。得られる
黄色溶液を０℃で２時間攪拌し、その間、アルゴンの吹
き込みを維持し、次いで１Ｍ重硫酸カリウムでpＨ１〜
２に酸性化し、酢酸エチル(３回)で抽出する。コンバイ
ンした酢酸エチル抽出物を塩水(２回)で洗い、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固する。残渣をシリ
カゲルにて、移動相として０.３〜０.５％酢酸／酢酸エ
チルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、
７７mg(５８％)の標記化合物を白色泡状物で得る。

【００３３】ＴＬＣ:Ｒf＝０.３４、１％酢酸／酢酸エ
チル(ＵＶおよびＰＭＡ検出)、シリカゲル [α]_D(室温)＝＋１２.２°(Ｃ＝０.５、メタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃、４００ＭＨz):δ２.０３(d、Ｊ
＝８.５Ｈz、１Ｈ)、２.９５〜３.１７(m、３Ｈ)、３.
２０〜３.４０(m、３Ｈ)、３.５８(m、１Ｈ)、４.９３
(m、１Ｈ)、５.３０(m、１Ｈ)、６.４５(s、１Ｈ)、７.
０８(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ)、７.１５〜７.３５(m、
７Ｈ)、７.４７(d、Ｊ＝５.５Ｈz、１Ｈ)、7.６５(d、Ｊ
＝８.５Ｈz、１Ｈ)¹³ Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃、１００ＭＨz):δ３１.８９，
３６.６９，４１.３５，４４.３３，４９.８３，６３.
３１，６５.２０，１２６.５３，１２６.６４，１２７.
０２，１２８.４８，１２９.０７，１２９.４２，１３
１.１４，１３３.５８，１３５.２８，１３７.４７，１
６９.６４，１７１.５７，１７２.０８マススペクトル:[Ｍ＋Ｈ]⁺(高分割ＦＡＢ)、Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ
₂Ｏ₄Ｓ₂の計算値４４３.１０９９、実測値４４３.１０
８３(偏差３.６ppm) ＩＲ(ＫＢr):３４２２、３０６１、３０２８、２９２
８、２５５８、１７３６、１６５１、１５２０、１４９
７、１４４５、１２００、７５６、７００cm^-1 元素微量分析(Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として) 計算値:Ｃ５９.７１、Ｈ５.０１、Ｎ６.３３、実測値:Ｃ５９.６６、Ｈ５.０９、Ｎ６.４７

【００３４】実施例２下式の[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),１１bα]]−２,３,５,
６,７,１１b−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキ
ソ−チアゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼピン−３−カル
ボン酸の製造:−

【化４７】Ａ．[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),１１bα]]−２,３,５,
６,７,１１b−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキ
ソ−チアゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼピン−３−カル
ボン酸０℃に冷却したテトラヒドロフラン(７.０ml)中の[３Ｒ
−[３α,６α(Ｓ＊),11bα]]−６−[[２−(アセチルチ
オ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−２,
３,５,６,７,１１b−ヘキサヒドロ−５−オキソ−チア
ゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼピン−３−カルボン酸メ
チルエステル(５９９mg、１.２０３ミリモル、上記実施
例１の記載に準じ製造)の溶液をアルゴンで３０分間パ
ージし、次いで、予めパージした水酸化リチウム水溶液
(水３.５ml中の２０２mgの水酸化リチウム)で滴下処理
する。得られる濁った溶液を０℃で２.５時間攪拌し、
その間、アルゴンの吹き込みを維持する(１時間の攪拌
後に透明となる)。次いで、化合物を１Ｍ重硫酸ナトリ
ウムでpＨ２に酸性化し、酢酸エチル(３回)で抽出す
る。コンバインした酢酸エチル抽出物を５０％飽和塩水
および塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
蒸発乾固する。残渣を、移動相としてアセトニトリル／
水(４５:５５)中の０.１％トリフルオロ酢酸を用いる分
取ＨＰＬＣで精製し、３３２.６mg(６２％)の標記化合
物を白色粉末で得る。

【００３５】ＴＬＣ:Ｒf＝０.４１、３％酢酸／酢酸エ
チル(ＵＶおよびＰＭＡ検出),シリカゲル [α]_D(室温)＝−７.９°(Ｃ＝０.６、メタノール)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃、３００ＭＨz):δ２.１３(d、Ｊ
＝９.０Ｈz、１Ｈ)，２.８０〜３.７０(m、７Ｈ)，４.
１０(m、１Ｈ)，５.２０(d、Ｊ＝５.４Ｈz、１Ｈ)，６.
６０(s、１Ｈ)，７.２０〜７.４０(m、８Ｈ)，７.７３
(d、Ｊ＝６.４Ｈz、１Ｈ)，７.８４(m、１Ｈ)¹³ Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃、１００ＭＨz):δ３０.４７，
３４.４１，４１.４７，４３.９７，５５.０６，６１.
５４，６６.２１，１２４.９２，１２６.９０，１２７.
８１，１２８.４３，１２８.７４，１２９.３４，１２
９.４４，１２９.９１，１３５.５６，１３７.６３，１
６９.９４，１７１.４２，１７３.２６マススペクトル:(Ｍ＋Ｈ)⁺(相対強さ)、４４３(１００) ＩＲ(ＫＢr):３３６８、３０６３、３０３０、２９３
２、１７４２、１６４２、１５２４、１４００、１３３
９、１１７１、７５２、７００cm^-1 元素微量分析(Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂・０.４０Ｈ₂Ｏ・０.
０７Ｃ₇Ｈ₁₆として) 計算値:Ｃ５９.１４、Ｈ５.２８、Ｎ６.１３、Ｓ１４.
０４実測値:Ｃ５９.１６、Ｈ５.１１、Ｎ５.９６、Ｓ１３.
６２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者チョン−クィン・スンアメリカ合衆国08520ニュージャージー州イースト・ウィンザー、ダッチ・ネック・ロード527番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式、【化１】 (式中、Ａは【化２】Ｒ¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アル
ケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン
−、置換アリール−アルキレン−およびヘテロアリール
−アルキレン−から選ばれ、またはＲ¹とＲ¹²はそれら
が結合する炭素原子と共に合して、シクロアルキル環ま
たはベンゾ縮合シクロアルキル環を形成;Ｒ²は水素、【化３】またはＲ¹¹−Ｓ−;Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立し
て、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
Ｈ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−、ヘテロアリール
−(ＣＨ₂)p−、【化４】から選ばれ;Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ⁶
はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−
またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ⁸は水素、低級ア
ルキル、シクロアルキルまたはフェニル;Ｒ⁹は水素、低
級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル;Ｒ¹⁰は低
級アルキルまたはアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ¹¹は水素、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−
もしくはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−、または−Ｓ−Ｒ
¹¹は対称ジスルフィドを形成、ここで、Ｒ¹¹は【化５】Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、ア
ルコキシおよびアリール−アルキレン−から選ばれ、ま
たはＲ¹³とＲ¹⁴はそれらが結合する炭素原子と共に合し
て、６員芳香族環を形成;nは０または１;pは０または１
〜６の整数;qは０または１〜３の整数;およびrは０また
は１である)で示される化合物、またはその医薬的に許
容しうる塩。
【請求項２】Ａが【化６】Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ¹³およびＲ¹⁴が共に水素;Ｒ¹²がベンジル;n
が０;およびrが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 [３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),１１bβ]]−
２,３,５,６,７,１１b−ヘキサヒドロ−６−[(２−メル
カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−
５−オキソ−チアゾロ[２,３−a][２]ベンズアゼピン−
３−カルボン酸;および[３Ｒ−[３α,６α(Ｓ＊),１１b
α]]−２,３,５,６,７,１１b−ヘキサヒドロ−６−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−５−オキソ−チアゾロ[２,３−a][２]ベンズア
ゼピン−３−カルボン酸から選ばれる請求項１に記載の
化合物。
【請求項４】医薬的に許容しうる担体および下式で示
される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の少なく
とも１種から成ることを特徴とする心臓血管病の治療に
有用な医薬組成物。【化７】 (式中、Ａは【化８】または【化９】Ｒ¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アル
ケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル−アルキレン−、アリール−アルキレン
−、置換アリール−アルキレン−およびヘテロアリール
−アルキレン−から選ばれ、またはＲ¹とＲ¹²はそれら
が結合する炭素原子と共に合して、シクロアルキル環ま
たはベンゾ縮合シクロアルキル環を形成;Ｒ²は水素、【化１０】またはＲ¹¹−Ｓ−;Ｒ³,Ｒ⁵およびＲ⁷はそれぞれ独立し
て、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
Ｈ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−、ヘテロアリール
−(ＣＨ₂)p−、【化１１】から選ばれ;Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ⁶
はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−
またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ⁸は水素、低級ア
ルキル、シクロアルキルまたはフェニル;Ｒ⁹は水素、低
級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル;Ｒ¹⁰は低
級アルキルまたはアリール−(ＣＨ₂)p−;Ｒ¹¹は水素、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p
−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−
もしくはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−、または−Ｓ−Ｒ
¹¹は対称ジスルフィドを形成、ここで、Ｒ¹¹は【化１２】Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、ア
ルコキシおよびアリール−アルキレン−から選ばれ、ま
たはＲ¹³とＲ¹⁴はそれらが結合する炭素原子と共に合し
て、６員芳香族環を形成;nは０または１;pは０または１
〜６の整数;qは０または１〜３の整数;およびrは０また
は１である）
【請求項５】式、【化１３】（式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ
ゲン、アルコキシおよびアリール−アルキレン−から選
ばれ、またはＲ¹³とＲ¹⁴はそれらが結合する炭素原子と
共に合して、６員芳香族環を形成;nは０または１;Ｒ³は
水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p
−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−
(ＣＨ₂)p−;およびpは０または１〜６の整数である)で
示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】Ｒ¹³およびＲ¹⁴が共に水素;nが０;およ
びＲ³がメチルである請求項５に記載の化合物。