JPH08337579A

JPH08337579A - グアニジノチアゾ−ルおよびその抗潰瘍剤、ｈ２−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途

Info

Publication number: JPH08337579A
Application number: JP14752995A
Authority: JP
Inventors: Yosuke Katsura; 洋介桂; Mitsuko Oono; 満津子大野; Shigetaka Nishino; 重孝西野; Tetsuo Fuji; 哲男冨士
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-06-14
Filing date: 1995-06-14
Publication date: 1996-12-24

Abstract

(57)【要約】【目的】抗潰瘍活性、Ｈ₂−受容体拮抗活性および抗菌
活性（特に抗ヘリコバクタ−ピロリ活性）を有する新規
なグアニジノチアゾ−ル誘導体およびその医薬上許容し
うる塩を提供すること【構成】式：（式中、Ｒ¹は低級アルキル基、高級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ（低
級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ
（低級）アルキル（低級）アルキル基、適当な置換基を
１個以上有していてもよいアル（低級）アルキル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ルアミノ
（低級）アルキル基または複素環（低級）アルキル基；
Ｒ²は低級アルキル基またはアミノ基；Ｑは低級アルキ
レン基、低級アルケニレン基または式： −Ａ−Ｘ−Ａ−、−ＣＯＮＨ−Ａ−、−ＣＯＯ−Ａ− （式中、Ａは低級アルキレン基；ＸはＳ、Ｏ、Ｎまたは
ＮＲ³、（Ｒ³は低級アルカノイル基））で示される化合
物およびその医薬上許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なグアニジノチア
ゾ−ル誘導体およびその医薬上許容しうる塩に関する。
さらに詳細には、本発明は、抗潰瘍活性、Ｈ₂−受容体
拮抗活性および抗菌活性（特に抗ヘリコバクタ−ピロリ
活性）を有するグアニジノチアゾ−ル誘導体およびその
医薬上許容しうる塩、その製造方法、それを有効成分と
して含有する医薬組成物ならびにヒトまたは動物におけ
る潰瘍および感染症の治療方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５５−５５１７４号、特開昭５７
−４９７７号および特開昭５７−５４１７７号には、抗
潰瘍活性およびＨ₂−受容体拮抗活性を有するグアニジ
ノチアゾ−ル誘導体が開示されている。

【０００３】

【発明の目的】本発明の一つの目的は、抗潰瘍活性、Ｈ
₂−受容体拮抗活性および抗菌活性（特に抗ヘリコバク
タ−ピロリ活性）を有する新規なグアニジノチアゾ−ル
誘導体およびその医薬上許容しうる塩を提供することに
ある。また本発明の他の目的は、当該グアニジノチアゾ
−ル誘導体およびその塩の製造方法を提供することにあ
る。更に本発明の他の目的は、当該グアニジノチアゾ−
ル誘導体またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とし
て含有する医薬組成物を提供することにある。更に本発
明のいま一つの目的は、当該グアニジノチアゾ−ル誘導
体またはその医薬上許容しうる塩を用いて、ヒトまたは
動物における潰瘍および感染症を処置するための治療方
法を提供することにある。

【０００４】

【発明の構成】本発明の目的化合物であるグアニジノチ
アゾ−ル誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で表
わされ、その医薬上許容しうる塩も含まれる。式：（式中、Ｒ¹は低級アルキル基、高級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ（低
級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ
（低級）アルキル（低級）アルキル基、適当な置換基を
１個以上有していてもよいアル（低級）アルキル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ルアミノ
（低級）アルキル基または複素環（低級）アルキル基；
Ｒ²は低級アルキル基またはアミノ基；Ｑは低級アルキ
レン基、低級アルケニレン基または式：−Ａ−Ｘ−Ａ
−、−ＣＯＮＨ−Ａ−、−ＣＯＯ−Ａ−（式中、Ａは低
級アルキレン基；ＸはＳ、Ｏ、ＮまたはＮＲ³、（Ｒ³は
低級アルカノイル基））で示される化合物およびその医
薬上許容しうる塩。

【０００５】目的化合物（Ｉ）またはその塩は下記の反
応式で示される方法により製造することができる。製造法１

【０００６】製造法２

【０００７】製造法３

【０００８】製造法４

【０００９】製造法５

【００１０】原料化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の製
造法を以下に説明する。其他の原料化合物は、後記製造
例に記載した方法により製造することができる。製造法Ａ

【００１１】製造法Ｂ

【００１２】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ、ＡおよびＸは
それぞれ前記定義の通りであり；Ｙはハロゲン；Ｚは酸
残基を意味する）。

【００１３】本明細書の前記および後記の記載におい
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例お
よび説明を以下に詳細に説明する。

【００１４】「低級」なる語は、特に断わりのない限
り、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個を
有する基を意味する。

【００１５】「高級」なる語は、特に断わりのない限
り、炭素原子７〜２０個、好ましくは炭素原子１２〜１
８個を有する基を意味する。

【００１６】好適な「低級アルキル基」、「低級アルコ
キシ（低級）アルキル基」、「シクロ（低級）アルキル
（低級）アルキル基」、「アリ−ルアミノ（低級）アル
キル基」および「複素環（低級）アルキル基」における
好適な低級アルキル部分および（低級）アルキル部分と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル等のような１から６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられ、好ましく
はＣ１−Ｃ５アルキルであり、より好ましくはメチル、
エチル、ブチル、イソペンチルである。

【００１７】好適な「高級アルキル基」としては、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エ
イコシル等が挙げられる。

【００１８】好適な「低級アルケニル基」としては、ビ
ニル、１−プロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブ
テニル、２−ペンテニル等が挙げられる。

【００１９】好適な「低級アルキニル基」としては、エ
チニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。

【００２０】好適な「低級アルコキシ（低級）アルキル
基」の低級アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等のような直鎖または分枝鎖アルコキシが挙げら
れ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、より好ま
しくはメトキシ、エトキシである。

【００２１】「シクロ（低級）アルキル基」の好適な例
としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを挙
げることができる。

【００２２】「アル（低級）アルキル基」の好適な例と
しては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フ
ェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げら
れ、なかでも好ましいものはベンジル、フェネチルであ
る。

【００２３】「アリ−ル基」および「アリ−ルアミノ
（低級）アルキル基」の好適なアリ−ル部分としては、
フェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル（例え
ば、トリル、メシチル、クメニル、キシリル、ジエチル
フェニル、ジイソプロピルフェニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル等）等を挙げることができる。

【００２４】好適な「複素環（低級）アルキル基」にお
ける好適な複素環部分としては、酸素原子、硫黄原子、
窒素原子のようなヘテロ原子を少なくとも１個有する飽
和または不飽和の単環式または多環式複素環基が挙げら
れる。特に好ましい複素環基は、５員または６員芳香族
複素単環基（例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チア
ジアゾリル等）、５員または６員脂肪族複素単環基（例
えば、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等）、
１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を有する
不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等が挙げ
られる。このように定義される複素環部分は、アミノ、
オキソ、塩素のようなハロゲン、前記定義のような低級
アルキル等の適当な置換基を有していてもよい。置換基
を有する複素環基の好適な例としては、低級アルキルを
有するチアゾリル（例えば、４−メチルチアゾリル等）
が挙げられる。

【００２５】「低級アルキレン基」の好適な例として
は、メチレン、ジメチルメチレン、エチレン、トリメチ
レン、プロピレン、テトラメチレン、メチルトリメチレ
ン、ジメチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン等のような炭素原子１ないし６個（好ましくは１ない
し４個）を有する直鎖または分岐鎖アルキレン基が挙げ
られ、中でも好ましいのはメチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレンである。

【００２６】「低級アルケニレン基」の好適な例として
は、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２
−ペンテニル等が挙げられ、中でも好ましいのは１−ブ
テニルである。

【００２７】「低級アルカノイル基」の好適な例として
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル、ヘキサノイル、ピバロイル等を挙げることがで
き、これらの中でも好ましいものはアセチルである。

【００２８】好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

【００２９】好適な「酸残基」としては、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、アレン
スルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トシルオキシ等）、低級アルカンスルホニルオキシ
（例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）
等が挙げられ、これらの中でも好ましいものはハロゲン
である。

【００３０】「適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアル（低級）アルキル基」、「適当な置換基を１個以
上有していてもよいアリ−ル基」および「適当な置換基
を１個以上有していてもよいアリ−ルアミノ（低級）ア
ルキル基」の「適当な置換基」としては、ヒドロキシ、
ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ，ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等）等を挙げることができ、これらの中でさらに好
ましいものとしては、低級アルコキシを挙げることがで
きる。

【００３１】目的化合物（Ｉ）の医薬上許容しうる塩
は、慣用の無毒性の塩であって、無機酸塩（例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩
（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマ−ル酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩等）、アミノ酸との塩（例えば、アルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げら
れる。

【００３２】目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説
明する。製造法１目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩をヒドラジン１水和物と反応させることによ
って製造することができる。化合物（Ｉａ）および化合
物（ＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示した
ものと同じものを挙げることができる。

【００３３】反応は通常、アルコ−ル（例えばメタノ−
ル、エタノ−ル等）、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエ−テル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反応に
悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は室温、加温下ま
たは加熱下で反応は行われる。

【００３４】製造法２目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）
またはその塩を化合物（ＩＶ）と反応させることによっ
て製造することができる。化合物（Ｉｂ）および化合物
（ＩＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示した
ものと同じものを挙げることができる。

【００３５】反応は、通常、塩基の存在下で、溶媒の存
在下または溶媒を用いることなく行われる。この反応に
使用される好適な塩基としては、例えばアルカリ金属
（例えばナトリウム、カリウム、セシウム等）、アルカ
リ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、そ
れらの金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸
塩、アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブ
トキサイド等）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金
属燐酸塩、アルカリ金属燐酸水素塩（例えば燐酸水素二
ナトリウム、燐酸水素二カリウム等）、トリ（低級）ア
ルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリ
ン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン、キノリン等の無機および
有機の塩基を挙げることができる。

【００３６】反応は通常、アルコ−ル（例えばメタノ−
ル、エタノ−ル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン等の慣用の溶媒、または反応に悪影
響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。反応
温度は特に限定されないが、通常は室温、加温下または
加熱下で反応は行われる。

【００３７】製造法３目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｖ）もし
くはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩を化合物（ＶＩ）もしくはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造
することができる。化合物（Ｉｃ）および化合物（Ｖ
Ｉ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したものと
同じものを挙げることができる。化合物（Ｖ）の好適な
塩としては、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、
例えば有機アミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ−
ルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等）等；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸付加塩または
有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸（例えば、アル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等）と
の塩等が挙げられる。

【００３８】化合物（Ｖ）のカルボキシル基における好
適な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等を挙げることができる。その
好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例
えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、
ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、低級アル
カンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草
酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）もしくは芳香
族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無
水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ
−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルもしくはテト
ラゾ−ルとの活性アミド；活性エステル（例えばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ
ミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
等）；もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−
ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル等）とのエステル等を
挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用す
る化合物（Ｖ）の種類に応じてこれらの中から適宜選択
すればよい。化合物（ＶＩ）のアミノ基における好適な
反応誘導体としては、化合物（ＶＩ）とアルデヒド、ケ
トン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成
するシッフ塩基型のイミノ化合物またはその互変異性エ
ナミン型の異性体、化合物（ＶＩ）とビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセ
トアミド［例えばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド］、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル
化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物
（ＶＩ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって生
成する誘導体その他を挙げることができる。

【００３９】本反応において、化合物（Ｖ）を遊離酸の
形またはその塩の形で用いる場合、反応は、慣用の縮合
剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカル
ボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−
ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビ
ス−（２−メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−ア
ルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファ
イト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ
塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホス
ホリルアジド；ジフェニルホスフィン酸クロライド；塩
化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル
（例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル
等）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒド
ロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル
−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子
内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル；Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾ−ル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチ
ル、オキシ塩化燐等と反応させて調製されるいわゆるビ
ルスマイヤ−試薬などの存在下で行なうことが好まし
い。

【００４０】反応は通常、水、アセトン、アルコ−ル
（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反
応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われ
る。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として
使用することもできる。縮合剤存在下での反応は、通常
無水条件下であるが特に限定されない条件下で行われ
る。使用する塩基または縮合剤が液体である場合には、
それを溶媒として使用することもできる。反応温度は特
に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下で反応
は行われる。

【００４１】本反応は、アルカリ金属水酸化物（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ
金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルア
ミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、
ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在
下で行うこともできる。

【００４２】製造法４目的化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｖ）もし
くはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩を化合物（ＶＩＩ）もしくはヒドロキシ基における
その反応性誘導体またはその塩と反応させることによっ
て製造することができる。化合物（Ｉｄ）の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）で示したものと同じものを挙げる
ことができる。化合物（ＶＩＩ）のヒドロキシ基にあけ
る好適な反応性誘導体としては、例えば塩化物、臭化
物、沃化物等のハロゲン化物、例えばメタンスルホン酸
エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、トルエンスル
ホン酸エステル等のスルホン酸エステル等のような常用
のものが挙げられ、さらに好ましい例としてはスルホン
酸エステルが挙げられる。

【００４３】この反応は慣用のエステル化によって行う
ことができる。化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体またはその塩は、製造法３で例示した
ものと同じでよい。本反応において、化合物（Ｖ）を遊
離酸の形で用いる場合には、製造法３で述べた塩基の存
在下で反応を行うことが望ましい。

【００４４】反応は通常、アルコ−ル（例えば、メタノ
−ル、エタノ−ル等）、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチ
ルスルホキサイド等の慣用の溶媒、または反応に悪影響
を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。反応温
度は特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下
で反応は行われる。

【００４５】製造法５目的化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）ま
たはその塩をシアン酸カリウムと反応させることによっ
て製造することができる。化合物（Ｉｅ）および化合物
（Ｉａ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したも
のと同じものを挙げることができる。

【００４６】反応は通常、水溶媒中、塩酸酸性下で行わ
れる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温
または加温下で反応は行われる。

【００４７】この方法の原料化合物（ＩＩＩ）および
（ＩＩ）は、製造法ＡまたはＢに記載した方法によりそ
れぞれ製造することができる。製造法Ａ化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）
またはその塩を化合物（ＩＸ）と反応させることによっ
て製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）の好適な
塩としては、化合物（Ｉ）で示したものと同じものを挙
げることができる。

【００４８】本反応は、アルカリ金属水酸化物（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ
金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルア
ミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、
ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在
下で行うこともできる。使用する塩基が液体である場合
には、それを溶媒として使用することもできる。

【００４９】反応は通常、水、アセトン、アルコ−ル
（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、エチレングリコ
−ルジメチルエ−テル、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、ま
たは反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で
行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物
として使用することもできる。反応温度は特に限定され
ないが、通常は室温、加温下または加熱下で反応は行わ
れる。

【００５０】製造法Ｂ化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）ま
たはその塩を化合物（Ｘ）と反応させることによって製
造することができる。この反応については、前記製造法
Ａの説明を参照すればよい。

【００５１】上記の各製造法で得られた化合物は、抽
出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ−、再晶
出等の慣用の方法で単離、精製することができる。

【００５２】

【発明の効果】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すため、
化合物（Ｉ）の薬理試験デ−タを以下に示す。

【００５３】試験例：麻酔ラットにおける腔潅流胃から
の胃酸分泌（１）試験方法スプラ−グ−ド−リ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）雄性ラット（体重約２５０ｇ）を使用した。ラット
を２４時間絶食させた（但し水は自由に摂取させた）。
１．２５ｇ／ｋｇウレタンを腹腔内投与することにより
ラットを麻酔した。開腹し試験中を通じて胃腔を生理食
塩水で潅流した。２５ｍＭ水酸化ナトリウムを滴定液と
して自動滴定装置を用いて潅流液を滴定した。胃酸分泌
はヒスタミン（３ｍｇ／ｋｇ／時間）を静脈内注入して
誘発させた。プラト−に達した後、試験化合物（１ｍｇ
／ｋｇ）を静脈内投与した。薬効は酸分泌の最大阻害率
で示した。

【００５４】（２）試験化合物：２−［（アミノ）（ｎ
−ブチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（３−アセチ
ルアミノプロピル）チアゾ−ル・シュウ酸塩

【００５５】（３）試験結果：阻害率１００％

【００５６】治療のために、この発明の目的化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、経口投
与、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無
機の固体状、準固体状もしくは液状賦形剤のような医薬
として許容される担体と混合して、前記化合物を有効成
分として含有する常用の医薬製剤の形として使用され
る。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、座薬の
ような固体状であってもよく、または溶液、ロ−ショ
ン、懸濁液、エマルジョン、ゲル、軟膏等のような液状
であってもよい。必要に応じて、上記製剤中に助剤、安
定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝剤およびその他の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００５７】化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢およ
び条件によって変化するが、目的化合物（Ｉ）は平均１
回投与量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇで
上記疾患治療に有効なことが分かった。一般的には、一
日当り０．１ｍｇと約１０００ｍｇの間の量を投与して
もよい。

【００５８】

【実施例】以下、製造例および実施例に従って、この発
明をさらに詳細に説明する。

【００５９】製造例１３−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレン］チオ
尿素（５．２２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０
ｇ）のエチレングリコ−ルジメチルエ−テル（７５ｍ
ｌ）中の混合物に３−ブロモピルビン酸エチル（７．１
５ｇ）を室温で加える。同温で１時間攪拌したのち、反
応混合物を２０分間還流する。反応混合物を氷冷水（１
００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣を５％メタノ−ル／クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに
かけ、２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレン
アミノ］−４−エトキシカルボニルチアゾ−ル（５．６
８ｇ）を得る。融点１０２−１０４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，１６９５，１５９０，
１５７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．２４−１．５８（４Ｈ，ｍ），３．０６−
３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６０（１
Ｈ，ｓ）

【００６０】製造例２３−ブロモピルビン酸（５．０ｇ）、３−［（アミノ）
（ｎ−ブチルアミノ）メチレン］チオ尿素（５．２２
ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）のメタノ−ル
（１００ｍｌ）中の混合物を１時間還流する。溶媒を除
去後、残渣を水（１５０ｍｌ）に溶解し、６Ｎ塩酸でｐ
Ｈを６．５に調整する。得られた沈澱を濾過して集め水
洗して、２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレ
ンアミノ］チアゾ−ル−４−カルボン酸（７．３０ｇ）
を得る。融点２４７−２５０℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２００，１６６０，１６２０，
１５００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２−１．６２（４Ｈ，ｍ），
３．０６−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）

【００６１】製造例３１−ブロモ−５−フタルイミド−２−ペンタノン（１．
５ｇ）および３−［（アミノ）（２−メトキシフェネチ
ルアミノ）メチレン］チオ尿素（１．１ｇ）のアセトニ
トリル溶液を攪拌下に２時間還流する。溶媒を除去後、
残渣を水（３０ｍｌ）に溶解する。溶液を炭酸カリウム
２０％水溶液でｐＨ１０にアルカリ性化し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を５％メタノ
−ル／クロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィにかけ、２−［（アミノ）（２−メトキ
シフェネチルアミノ）メチレンアミノ］−４−（３−フ
タルイミドプロピル）チアゾ−ル（１．４８ｇ）を油状
物として得る。ＩＲ（フィルム）：３３５０，１７７０，１７０５，１
６１０，１５４０ｃｍ ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．８３−２．０６
（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．
７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３５−３．４
６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），
６．８４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５
（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：４６４（Ｍ⁺）

【００６２】製造例４製造例３と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（２−フタルイミドエチル）チアゾ−ル融点１７６−１７８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３２０，３２５０，１７７０，
１７２０，１６７０，１６４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８−１．６６（４Ｈ，ｍ），
２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１９−
３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７８−
７．９０（４Ｈ，ｍ），８．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００６３】製造例５製造例３と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（３−フタルイミドプロピル）チアゾ−ル融点７５−８２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，１７６５，１７０５，
１６２０，１６００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４−１．６８（４Ｈ，ｍ），
１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６
（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．
６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，
ｓ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８−７．９
（４Ｈ，ｍ）

【００６４】製造例６製造例３と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ−ル融点８０−８５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，１７６８，１７２０，
１７００，１６５０，１６００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２−１．５３（４Ｈ，ｍ），
１．５４−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４
（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．
５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，
ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７７−７．９
１（４Ｈ，ｍ）

【００６５】製造例７製造例３と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−５−（４−フタルイミドブチル）チアゾ−ル（油
状物）ＩＲ（フィルム）：３４００，３１５０，１７７０，１
７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．６７（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１−１．４２（８Ｈ，ｍ），
２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８０−
３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），７．５６−７．７０（４Ｈ，ｍ）

【００６６】製造例８４−（２−フタルイミドエトキシ）−２−ブタノン
（２．６１ｇ）のメタノ−ル（３０ｍｌ）溶液に臭素
（０．５１ｇ）を室温で攪拌下に滴下する。同温で２時
間攪拌後、溶液を濃縮乾固する。得られた残渣および３
−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレン］チオ尿
素（１．７４ｇ）のアセトニトリル溶液を攪拌下に２時
間還流する。溶媒を除去後、残渣を水（２０ｍｌ）に溶
解し、溶液を炭酸カリウム２０％水溶液でｐＨ１０にア
ルカリ性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をクロロホルム／メタノ−ル（２０／１）
を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにか
け、２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンア
ミノ］−４−［（２−フタルイミドエトキシ）エチル］
チアゾ−ルを油状物として得る。ＩＲ（フィルム）：３４００，３１００，１７７０，１
７１０，１６４０，１５９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７−１．６０（４Ｈ，ｍ），
２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５−３．３２（２
Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５９（１
Ｈ，ｓ），７．７５−７．９２（４Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：４１６（Ｍ＋１）

【００６７】製造例９製造例８と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−［（２−フタルイミドエトキシ）
エチル］チアゾ−ルＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，１７７０，１７１０，
１６３０，１５９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．５０−３．０５
（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．８３（８Ｈ，ｍ），３．
７９（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．８１−
７．３６（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．９１（４Ｈ，
ｍ）

【００６８】製造例１０製造例８と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（イソアミルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（３−フタルイミドプロピル）チアゾ−ルＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，１７７０，１７１０，
１６３０，１６００，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８９（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．９３（５Ｈ，ｍ），
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０８−
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７２（２Ｈ，
ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．９２（４
Ｈ，ｍ）

【００６９】製造例１１製造例８と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（イソアミルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ−ルＩＲ（フィルム）：３３５０，１７７０，１７００，１
６００，１５４０ｃｍ ^-1

【００７０】製造例１２製造例８と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−（４−フタルイミドブチル）チア
ゾ−ルＩＲ（ヌジョ−ル）：３２００，１７７０，１７１０，
１６７５，１６１５，１５３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４７−１．７０
（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４
７−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），
６．８３−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．７７−７．９１
（４Ｈ，ｍ）

【００７１】製造例１３５−フタルイミド−２−ペンタノン（４．６２ｇ）のメ
タノ−ル（２５ｍｌ）溶液に臭素（３．２ｇ）を室温で
滴下し、同温で２時間攪拌する。溶媒を除去後、残渣を
アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解する。これに３−
［（アミノ）（２−プロポキシベンジルアミノ）メチレ
ン］チオ尿素（３．７３ｇ）およびトリエチルアミン
（２．８ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流する。溶
媒を除去後、残渣を水および酢酸エチルに溶解させる。
混合物を炭酸カリウム２０％水溶液でｐＨ１０にアルカ
リ性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣を５％メタノ−ル／クロロホルムを溶出液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、２−
［（アミノ）（２−プロポキシベンジルアミノ）メチレ
ンアミノ］−４−（３−フタルイミドプロピル）チアゾ
−ル（１．９６ｇ）を油状物として得る。ＩＲ（フィルム）：３４００，１７７０，１７０５，１
６２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．００（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−２．３０（４Ｈ，ｍ），
２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０−４．０３（２Ｈ，
ｍ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．３
３（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．２８（４Ｈ，ｍ），
７．７７−７．９２（４Ｈ，ｍ）

【００７２】製造例１４塩化３−クロロ−２−オキソプロピルトリフェニル
ホスホニウム（３．８９ｇ）、３−フタルイミドプロパ
ナ−ル（２．０３ｇ）および１．８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−７エン（１．６７ｇ）のアセ
トニトリル（３０ｍｌ）溶液を攪拌下に３５時間還流す
る。この溶液に３−［（アミノ）（２−メトキシフェネ
チルアミノ）メチレン］チオ尿素（１．５１ｇ）を添加
し、攪拌下に２時間還流する。溶媒を除去後、残渣を水
に溶解させる。溶液を炭酸カリウム２０％水溶液でｐＨ
１０にアルカリ性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣を３％メタノ−ル／クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに
かけ、２−［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミ
ノ）メチレンアミノ］−４−（４−フタルイミド−１−
ブテニル］チアゾ−ル（２．１８ｇ）を非晶質粉末とし
て得る。ＩＲ（フィルム）：３４００，３３００，１７７０，１
６５０，１６２０，１５９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．４８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．０
−６．３（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．８
−７．０（２Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
７．９（４Ｈ，ｍ）

【００７３】製造例１５製造例１４と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−フタルイミド−１−ブテニル］チアゾ
−ル融点１４３−１４５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４５０，１７７０，１７０５，
１６５０，１５９０，１５２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２−１．６３（４Ｈ，ｍ），
３．１８−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．２０−６．３９（２Ｈ，
ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０−８．１０（４
Ｈ，ｍ）

【００７４】製造例１６製造例１４と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−エトキシエチルアミノ）メチレ
ンアミノ］−４−（４−フタルイミド−１−ブテニル］
チアゾ−ル融点５２−５３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７７０，１７０５，
１６００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．１２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３７−２．５４（２Ｈ，ｍ），
３．２０−３．５２（６Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８−６．３６（２Ｈ，
ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．７７−７．８２（４Ｈ，ｍ）

【００７５】製造例１７製造例１４と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（イソアミルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−フタルイミド−１−ブテニル］チアゾ
−ルＩＲ（ヌジョ−ル）：１７７０，１７１０，１６２０，
１６００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．９０（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３１−１．５６（２Ｈ，ｍ），
１．６２−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５３
（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．
７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０４−６．３
０（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．２５（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７６−７．９０（４Ｈ，ｍ）

【００７６】実施例１２−［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−（３−フタルイミドプロピル）チ
アゾ−ル（１．３２ｇ）およびヒドラジン１水和物のエ
タノ−ル（３０ｍｌ）溶液を攪拌下に１時間還流する。
不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮乾固する。得られた
残渣と無水酢酸（２ｍｌ）とのクロロホルム（３０ｍ
ｌ）溶液を室温で２時間攪拌する。得られた混合物を更
に１時間攪拌した後、炭酸カリウム２０％水溶液でｐＨ
１０にアルカリ性化し、クロロホルムで抽出する。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をクロロホルム／メタノ−ル（２０／１）を溶出液と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、２−
［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミノ）メチレ
ンアミノ］−４−（３−アセチルアミノプロピル）チア
ゾ−ルを油状物として得る。得られた油状物をシュウ
酸、メタノ−ルおよび酢酸エチルでシュウ酸塩に変え
る。融点９９−１０１℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１６８５，１６３５，
１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．５８−１．８２
（２Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．４５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．９６−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．
２８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），
６．２７（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．９０（１Ｈ，
ｍ），６．８４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１６−
７．４０（４Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３７６（Ｍ＋１）

【００７７】実施例２実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（２−アセチルアミノエチル）チアゾ−ル・
シュウ酸塩融点８２−８４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１６８０，１６５０，
１５９０，１５３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．６９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８−１．４８（４Ｈ，ｍ），
１．５７（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．７３（２Ｈ，
ｍ），２．８５−３．２２（４Ｈ，ｍ），６．１１（１
Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５１（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３８４（Ｍ⁺）元素分析計算値：Ｃ；４１．７５，Ｈ；６．３７，Ｎ；１
６．２３実測値：Ｃ；４１．６０，Ｈ；６．０４，Ｎ；１
５．９６

【００７８】実施例３実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（３−アセチルアミノプロピル）チアゾ−ル
・シュウ酸塩融点１０１−１０３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２００，３１００，１６９０，
１６５０，１６２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．６１（４Ｈ，ｍ），
１．６７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，
ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０
０−３．３２（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：２９８（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ；４６．５０，Ｈ；６．５０，Ｎ；１
８．０８実測値：Ｃ；４６．４３，Ｈ；６．７４，Ｎ；１
７．９７

【００７９】実施例４実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−アセチルアミノブチル）チアゾ−ル・
シュウ酸塩融点１２８−１３０℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１７００，１６８０，
１６４０，１５６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５−１．６２（８Ｈ，ｍ），
１．７８（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．９４−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０
−３．３６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．
８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析計算値：Ｃ；４７．８７，Ｈ；６．７８，Ｎ；１
７．４４実測値：Ｃ；４７．４９，Ｈ；６．８１，Ｎ；１
７．２２

【００８０】実施例５実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−５−（４−アセチルアミノブチル）チアゾ−ル・
シュウ酸塩融点１５０−１５２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１６８０，１６３０，
１５６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６−１．６４（８Ｈ，ｍ），
１．７８（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．９７−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１８
−３．３６（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．
８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３１２（Ｍ⁺）元素分析計算値：Ｃ；４７．８７，Ｈ；６．７８，Ｎ；１
６．４４実測値：Ｃ；４７．７３，Ｈ；６．７８，Ｎ；１
６．７２

【００８１】実施例６実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−アセチルアミノ−１−ブテニル）チア
ゾ−ル・シュウ酸塩融点１７６−１７７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１７１０，１６７０，
１６３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０−１．６６（４Ｈ，ｍ），
１．７９（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３５（２Ｈ，
ｍ），３．０８−３．３６（４Ｈ，ｍ），６．１４−
６．３７（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．９
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４４（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３１０（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ；４８．１１，Ｈ；６．３１，Ｎ；１
７．５３実測値：Ｃ；４８．１０，Ｈ；６．６２，Ｎ；１
７．３４

【００８２】実施例７実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−（４−アセチルアミノ−１−ブテ
ニル）チアゾ−ル・シュウ酸塩融点１５０−１５７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７００，１６７０，
１５９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．７９（３Ｈ，
ｓ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０７−３．２０（２
Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７７
（３Ｈ，ｓ），６．０２−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．
７７−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（２
Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）

【００８３】実施例８実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−［２−（２−アセチルアミノエトキシ）エチ
ル］チアゾ−ル・シュウ酸塩融点１５０−１５２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１７２０，１６８０，
１６３０，１６２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４−１．６３（４Ｈ，ｍ），
１．７９（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），３．１２−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．４０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．８６
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３８２（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ；４６．０３，Ｈ；６．５２，Ｎ；１
６．７８実測値：Ｃ；４５．８７，Ｈ；６．５５，Ｎ；１
７．０４

【００８４】実施例９実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（２−アセチルアミノエトキシカルボニル）
チアゾ−ル・シュウ酸塩融点１３３−１３４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４２０，３３００，１７００，
１６５０，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６−１．５８（４Ｈ，ｍ），
１．８２（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２３（２Ｈ，
ｍ），３．２８−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．１６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．７Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３２８（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ；４７．６９，Ｈ；６．４６，Ｎ；２
１．３９実測値：Ｃ；４７．８４，Ｈ；６．５７，Ｎ；２
１．３３

【００８５】実施例１０実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（イソアミルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（３−アセチルアミノプロピル）チアゾ−ル
・シュウ酸塩融点１０４−１０５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３３０，３１００，１６９０，
１６５０，１５４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４０−１．５６（２Ｈ，ｍ），
１．５９−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，
ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０
０−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３６（２
Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）元素分析計算値：Ｃ；４７．８７，Ｈ；６．７８，Ｎ；１
７．４４実測値：Ｃ；４７．９３，Ｈ；７．０８，Ｎ；１
７．３３

【００８６】実施例１１実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−［２−（２−アセチルアミノエト
キシ）エチル］チアゾ−ル・シュウ酸塩融点１２６−１２７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，３１８０，１６９０，
１６４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．７９（３Ｈ，
ｓ），１．７０−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．１０−
３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．６７（６Ｈ，
ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），
６．８３−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．１４−７．３６
（２Ｈ，ｍ）元素分析計算値：Ｃ；５０．９０，Ｈ；５．９０，Ｎ；１
４．１３実測値：Ｃ；５０．５３，Ｈ；５．９９，Ｎ；１
３．７９

【００８７】実施例１２実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（イソアミルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−アセチルアミノ−１−ブテニル）チア
ゾ−ル・シュウ酸塩融点１０４−１０５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２４０，１７１５，１６８０，
１６２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４３−１．５６（２Ｈ，ｍ），
１．５９−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，
ｓ），２．２２−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．０３−
３．３８（４Ｈ，ｍ），６．２２−６．３９（２Ｈ，
ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．７Ｈｚ）元素分析計算値：Ｃ；４９．３８，Ｈ；６．５８，Ｎ；１
６．９４実測値：Ｃ；４９．３４，Ｈ；６．８０，Ｎ；１
６．４３

【００８８】実施例１３実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−エトキシエチルアミノ）メチレ
ンアミノ］−４−（４−アセチルアミノ−１−ブテニ
ル）チアゾ−ル・シュウ酸塩融点１３０−１３２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，３１００，１７４０，
１７１０，１６８０，１６３０，１５４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．２０−
２．３８（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２３（２Ｈ，
ｍ），３．４０−３．６８（６Ｈ，ｍ），６．２３−
６．４２（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．９
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）元素分析計算値：Ｃ；４６．２０，Ｈ；６．０６，Ｎ；１
６．８６実測値：Ｃ；４６．２３，Ｈ；６．２５，Ｎ；１
６．６９

【００８９】実施例１４実施例１と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−プロポキシベンジルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−（３−アセチルアミノプロピル）
チアゾ−ル・シュウ酸塩融点１３２−１３３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２６０，１６４０，１６１５，
１５９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．０１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−１．８７（４Ｈ，ｍ），
１．７９（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），２．９０−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．９６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．８３−
７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），
７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３９０元素分析計算値：Ｃ；５８．５９，Ｈ；６．９９，Ｎ；１
７．９８実測値：Ｃ；５８．４１，Ｈ；７．１４，Ｎ；１
７．４８

【００９０】実施例１５２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−クロロメチルチアゾ−ル・塩酸塩（６０２ｍ
ｇ）、３−アセチルアミノプロパンチオ−ル（５３２ｍ
ｇ）およびナトリウムメトキシドの２８％メタノ−ル溶
液（１．５４ｇ）のエタノ−ル（１０ｍｌ）溶液を室温
で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解
させ、溶液を炭酸カリウム２０％水溶液でｐＨ１０にア
ルカリ性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾
固する。残渣を３％メタノ−ル／クロロホルムを溶出液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、２−
［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］−
４−（３−アセチルアミノプロピルチオメチル）チアゾ
−ル（６２０ｍｇ）を油状物として得る。得られた油状
物をシュウ酸、メタノ−ルおよび酢酸エチルでシュウ酸
塩に変える。融点１０１−１０３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７０５，１６７０，
１６２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０−１．７０（４Ｈ，ｍ），
１．７８（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５５（４Ｈ，
ｍ），３．０２−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．６８（２
Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），８．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３４４（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ；４４．３３，Ｈ；６．２８，Ｎ；１
６．１５実測値：Ｃ；４４．４０，Ｈ；６．４２，Ｎ；１
５．９０

【００９１】実施例１６３−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレン］チオ
尿素（０．９７ｇ）および１，３−ジクロロアセトン
（０．７１ｇ）のエタノ−ル（１０ｍｌ）中の混合物を
２時間還流する。室温に冷却後、混合物をナトリウムメ
トキシドの２８％メタノ−ル溶液（２．１５ｇ）および
２−メルカプトエチルアミン（０．４３ｇ）のエタノ−
ル（５ｍｌ）溶液に添加する。混合物を１７時間攪拌
後、無水酢酸（０．５７ｇ）を加え、得られた混合物を
更に３時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルと炭酸カリウム２０％水溶液とに混合する。分離し
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固す
る。残渣をクロロホルム／メタノ−ル（５０：１）を溶
出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ
る。得られた遊離塩基を常法でシュウ酸塩に変えて、４
−（２−アセチルアミノエチルチオメチル）−２−
［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミノ］チ
アゾ−ル・シュウ酸塩（０．４５ｇ）を得る。融点１０６−１０８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３２０，３２５０，３１００，
１７３０，１６２５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２−１．５５（４Ｈ，ｍ），
１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．６３（２Ｈ，
ｍ），３．１６−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．７２（２
Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），８．５８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析Ｃ₁₃Ｈ₂₃Ｎ₅ＯＳ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として、計算値：Ｃ；４２．９５，Ｈ；６．００，Ｎ；１
６．６９実測値：Ｃ；４２．８９，Ｈ；６．３０，Ｎ；１
６．９６

【００９２】実施例１７実施例１６と同様にして下記の化合物を得る。４−（２−アセチルアミノエチルチオメチル）−２−
［（アミノ）（２−メトキシエチルアミノ）メチレンア
ミノ］チアゾ−ル・シュウ酸塩融点１２１−１２２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１７８０，１７２５，
１６７０，１６３０，１５４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．８０（３Ｈ，
ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１
６−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），
３．３５−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，
ｓ），６．０４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９１（１Ｈ，
ｓ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４
８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００９３】実施例１８２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−クロロメチルチアゾ−ル・塩酸塩（１．５０
ｇ）および２−アセチルアミノエチルアミン（１．５０
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液
を５０℃で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
クロロホルム（１０ｍｌ）および無水酢酸（３ｍｌ）に
溶解させる。室温で３時間攪拌後、溶媒を減圧留去す
る。残渣を水（２０ｍｌ）に溶解させ、溶液を炭酸カリ
ウム２０％水溶液でｐＨ１０にアルカリ性化し、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固し、残渣を１０％メタノ−ル／クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに
かける。薄層クロマトグラフィ（１０％メタノ−ル／ク
ロロホルム）で高Ｒｆ値を示す区画分を溶媒留去して、
２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−［Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−Ｎ−
アセチルアミノメチル］チアゾ−ル（５３３ｍｇ）を油
状物として得る。得られた油状物をシュウ酸、メタノ−
ルおよび酢酸エチルでシュウ酸塩に変える。融点１５９−１６０℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，３１００，１７４０，
１６７０，１６３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０−１．６０（４Ｈ，ｍ），
１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１０−３．４０（６
Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），７．８６（１／２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０２
（１／２Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３５５（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ；４５．９４，Ｈ；６．３５，Ｎ；１
８．９１実測値：Ｃ；４５．６１，Ｈ；６．４５，Ｎ；１
８．５６

【００９４】実施例１９２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メチレンアミ
ノ］チアゾ−ル−４−カルボン酸（１．２１ｇ）、２−
アセチルアミノエチルアミン（６１２ｍｇ）、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル（９１８ｍｇ）およびＮ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド・塩酸塩（１．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１５ｍｌ）中の混合物を室温で５時間攪拌
する。溶媒を減圧留去後、残渣を水（３０ｍｌ）に溶解
させ、溶液を炭酸カリウム２０％水溶液でｐＨ１０にア
ルカリ性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮する。残渣を５％メタノ−ル／クロロホルムを溶出液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、得ら
れた非晶質粉末を酢酸エチルとジエチルエ−テルとから
結晶化して、２−［（アミノ）（ｎ−ブチルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−（２−アセチルアミノエチルカル
ボキサミド）チアゾ−ル（１．４０ｇ）を得る。融点１５４−１５６℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，３３００，１６４０，
１６０５，１５８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４−１．５３（４Ｈ，ｍ），
１．８１（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．３２（６Ｈ，
ｍ），７．３０（３Ｈ，ｓ），８．０２−８．１５（１
Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（１Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３２７（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ；４７．８７，Ｈ；６．７９，Ｎ；２
５．３５実測値：Ｃ；４７．６３，Ｈ；６．８０，Ｎ；２
５．０８

【００９５】実施例２０２−［（アミノ）（イソアミルアミノ）メチレンアミ
ノ］−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ−ル（１
１．５ｇ）およびヒドラジン１水和物（１０．０ｇ）の
メタノ−ル（２００ｍｌ）溶液を攪拌下に０．５時間還
流する。得られた混合物を蒸発乾固させ、残渣を炭酸カ
リウム１０％水溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、蒸発乾固する。残渣とシアン酸カリウム（８
９２ｍｇ）とを水（２０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（１０ｍ
ｌ）に溶解させる。得られた混合物を室温で３時間攪拌
し、炭酸カリウム１０％水溶液でアルカリ性化し、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をメタノ−ル／クロロ
ホルム（１：１０）を溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィにかける。得られた油状物を常法でシュ
ウ酸塩に変えて、２−［（アミノ）（イソアミルアミ
ノ）メチレンアミノ］−４−（４−ウレイドブチル）チ
アゾ−ル・シュウ酸塩（４８３ｍｇ）を得る。融点１２９−１３０℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３５０，１７３５，１６９０，
１６４０，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３１−１．７５（７Ｈ，ｍ），
２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０−
３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．３３（２Ｈ，
ｍ），５．３６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），８．４
６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／Ｚ）：３２７（Ｍ⁺）元素分析計算値：Ｃ；４６．１４，Ｈ；６．７８，Ｎ；２
０．１８実測値：Ｃ；４５．９８，Ｈ；７．０３，Ｎ；１
９．９９

【００９６】実施例２１実施例２０と同様にして下記の化合物を得る。２−［（アミノ）（２−メトキシフェネチルアミノ）メ
チレンアミノ］−４−（４−ウレイドブチル）チアゾ−
ル・シュウ酸塩融点１５１−１５３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３４００，３３４０，１７４５，
１６８５，１６４０，１５５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．２８−１．６７
（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７５
−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．８０（４Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７
０（１Ｈ，ｓ），６．８１−７．１４（４Ｈ，ｍ），
８．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析（０．３Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ；４９．４３，Ｈ；５．９３，Ｎ；１
７．２９実測値：Ｃ；４９．４７，Ｈ；５．８６，Ｎ；１
６．９０

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：（式中、Ｒ¹は低級アルキル基、高級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ（低
級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ
（低級）アルキル（低級）アルキル基、適当な置換基を
１個以上有していてもよいアル（低級）アルキル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ルアミノ
（低級）アルキル基または複素環（低級）アルキル基；
Ｒ²は低級アルキル基またはアミノ基；Ｑは低級アルキ
レン基、低級アルケニレン基または式： −Ａ−Ｘ−Ａ−、−ＣＯＮＨ−Ａ−、−ＣＯＯ−Ａ− （式中、Ａは低級アルキレン基；ＸはＳ、Ｏ、Ｎまたは
ＮＲ³、（Ｒ³は低級アルカノイル基））で示される化合
物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】式：（式中、Ｒ¹は低級アルキル基、高級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ（低
級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ
（低級）アルキル（低級）アルキル基、適当な置換基を
１個以上有していてもよいアル（低級）アルキル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ル基、適
当な置換基を１個以上有していてもよいアリ−ルアミノ
（低級）アルキル基または複素環（低級）アルキル基；
Ｒ²は低級アルキル基またはアミノ基；Ｑは低級アルキ
レン基、低級アルケニレン基または式： −Ａ−Ｘ−Ａ−、−ＣＯＮＨ−Ａ−、−ＣＯＯ−Ａ− （式中、Ａは低級アルキレン基；ＸはＳ、Ｏ、Ｎまたは
ＮＲ³、（Ｒ³は低級アルカノイル基））で示される化合
物およびその医薬上許容しうる塩の製造法であって、
（ａ）式：（式中、Ｒ¹およびＱはそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる化合物またはその塩をヒドラジン１水和物と反応さ
せて式：（式中、Ｒ¹およびＱはそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる化合物またはその塩を得るか、または（ｂ）式：（式中、Ｒ¹およびＡはそれぞれ前と同じ意味であり、
Ｙはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその
塩を式：ＨＸ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｒ² （ＩＶ）（式中、Ｒ²、ＡおよびＸはそれぞれ式前と同じ意味で
ある）で示される化合物と反応させて、式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＸはそれぞれ前と同じ意
味）で示される化合物またはその塩を得るか、または
（ｃ）式：（式中、Ｒ¹は前と同じ意味）で示される化合物もしく
はカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその
塩を、式：Ｈ₂Ｎ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｒ² （ＶＩ）（式中、Ｒ²およびＡはそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる化合物またはその塩と反応させて、式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡはそれぞれ前と同じ意味）で
示される化合物またはその塩を得るか、または（ｄ）
式：（式中、Ｒ¹は前と同じ意味）で示される化合物もしく
はカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその
塩を、式：ＨＯ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｒ² （ＶＩＩ）（式中、Ｒ²およびＡはそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる化合物と反応させて、式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡはそれぞれ前と同じ意味）で
示される化合物またはその塩を得るか、または（ｅ）
式：（式中、Ｒ¹およびＱはそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる化合物またはその塩をシアン酸カリウムと反応させ
て、式：（式中、Ｒ¹およびＱはそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる化合物またはその塩を得る前記グアニジノチアゾ−
ル化合物の製造法。
【請求項３】請求の範囲第１項に記載の化合物または
その医薬上許容しうる塩を有効成分として、医薬上許容
しうる担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項４】請求の範囲第１項に記載の化合物または
その医薬上許容しうる塩をヒトまたは動物に投与するこ
とを含む潰瘍の治療方法。
【請求項５】請求の範囲第１項に記載の化合物または
その医薬上許容しうる塩の抗潰瘍剤、Ｈ₂−受容体拮抗
剤および抗ヘリコバクタ−ピロリ剤としての用途。