JPH08337584A

JPH08337584A - 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法

Info

Publication number: JPH08337584A
Application number: JP8088174A
Authority: JP
Inventors: Shinji Kanbara; 新治神原; Kazuaki Kanai; 和昭金井; Shigeru Noguchi; 滋野口; Hirofumi Terasawa; 弘文寺沢; Hiroaki Kitaoka; 宏章北岡
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 1996-12-24

Abstract

(57)【要約】【解決手段】下記式（２）で表わされる化合物をメタ
ンスルホン酸で処理した後、再結晶する式（１）で表わ
される化合物の製造法、この化合物（１）又はその水和
物及びこれを含有する医薬。【化１】【効果】化合物（１）は、吸湿せず、濾過性及び溶解
性に優れ、取扱いに有利である。また本発明製造法は、
不要な異性体を目的とするものに変換でき、更に分離も
容易である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍活性を有す
るカンプトテシン誘導体、これを含有する医薬及びその
工業的に有利な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】次の式（４）

【０００３】

【化６】

【０００４】で表わされる化合物、すなわち［(1S,9S)-
1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロ
キシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]イ
ンドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,15H)-ジオン］又
はその塩は優れた抗腫瘍性を示すカンプトテシン誘導体
である。しかしながら、この化合物の従来の塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩又は硝酸塩等は、吸湿性がある、濾
過性又は溶解性が低い等の欠点があり、製造上の取扱い
が面倒であった。

【０００５】また、これらの無機塩を薬理学上有用な酸
付加塩である酒石酸塩、マロン酸塩又はリンゴ酸塩とす
るには、無機塩を一旦難溶性のフリー体とした後、更に
必要とする塩にしなければならず、工程が増えるととも
に、フリー体が難溶性で取扱いが困難であり工業的に不
利であった。

【０００６】一方、この化合物（４）は、従来の製造法
によれば、目的の立体異性体と共に不要な立体異性体が
理論的には等量生成してしまい、収率が悪く、更に必要
な立体異性体を取得するには高速液体クロマトグラフィ
ーを用いなければならず、工業的に有利に製造できなか
った。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、吸湿せず、濾過性及び溶解性に優れ、薬理学上有用
なカンプトテシン誘導体の新規な酸付加塩、これを含有
する医薬及びこの酸付加塩の工業的に有利な製造法を提
供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行ったところ、下記式（２）で表わさ
れる化合物をメタンスルホン酸で処理すればアミノ基の
保護基が除去される際に異性化が進行し、目的とする異
性体が収率よく得られること、またこの反応をくり返し
行えば、必要な異性体を分離した後の不要な異性体を更
に目的とする異性体に変換できること、また不要な異性
体との溶解度の差を利用して再結晶によって容易に目的
物を分取できること、更に目的物たるメタンスルホン酸
塩は、吸湿性がなく、濾過性及び溶解性が良好であるた
め医薬として有用であることを見出し本発明を完成し
た。

【０００９】すなわち本発明は、次の式（１）

【００１０】

【化７】

【００１１】で表わされるカンプトテシン誘導体のメタ
ンスルホン酸塩又はその水和物、及びその製造法を提供
するものである。また本発明はこのカンプトテシン誘導
体のメタンスルホン酸塩又はその水和物を有効成分とす
る医薬を提供するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）で表わされるメ
タンスルホン酸塩又はその水和物は吸湿性がなく、濾過
性及び溶解性に優れた結晶であり、操作及び取扱いが容
易である。また水和物としては、メタンスルホン酸塩の
２水和物が好ましい。

【００１３】本発明のメタンスルホン酸塩（１）は、例
えば次の反応式に従って製造することができる。

【００１４】

【化８】

【００１５】〔式中、Ｘはメタンスルホン酸によって除
去することができる保護基を示す〕すなわち、公知の方法（特開平６−８７７４６号公報）
に従い、化合物（５）と化合物（６）を反応せしめて化
合物（２）を得、これをメタンスルホン酸で処理した後
に再結晶すれば、式（１）で表わされるカンプトテシン
誘導体のメタンスルホン酸塩又はその水和物を得ること
ができる。

【００１６】また、式（３）で表わされる化合物のアミ
ノ基をメタンスルホン酸によって除去することのできる
保護基、例えばアシル基、より好ましくはアルカノイル
基、特に好ましくはアセチル基により保護し、次いでメ
タンスルホン酸で処理した後に再結晶しても本発明のメ
タンスルホン酸塩（１）又はその水和物を得ることがで
きる。この際化合物（３）は、化合物（１）を分離した
後の不要な異性体から導かれるものであっても、化合物
（１）に変換できるので使用できる。

【００１７】以下、これら製造法について詳細に説明す
る。化合物（２）は公知の方法（特開平６−８７７４６
号公報記載の方法等。）によって、化合物（５）と化合
物（６）との反応によって得ることができる。化合物
（２）において保護アミノ基の結合した炭素原子は不斉
炭素である。化合物（２）は、通常、この不斉炭素原子
上での保護アミノ基の配置がＳ及びＲの混合の状態で得
られる。

【００１８】本発明のメタンスルホン酸塩（１）又はそ
の水和物は、化合物（２）をメタンスルホン酸で処理し
た後、再結晶すれば得ることができる。ここで、化合物
（２）のアミノ基の保護基は、後のメタンスルホン酸処
理によって脱離するものが好ましい。このような保護基
としては、例えば、アセチル基、クロロアセチル基、ト
リクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のハロ
ゲンが置換していてもよいアルカノイル基及びベンゾイ
ル基等のアシル基類；第三級ブチルオキシカルボニル基
等のアルコキシカルボニル基；トリチル基；ピバロイル
オキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基；テト
ラヒドロピラニル基及びホルミル基等が挙げられる。こ
れらのうちではアシル基が好ましいが、ハロゲンが置換
していてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル基がより好まし
く、特にアセチル基が経済性や操作性の点で好ましい。

【００１９】メタンスルホン酸による処理は、化合物
（２）の脱保護と同時に、吸湿性がなく濾過性及び溶解
性等に優れ、安定で操作が容易である塩を形成させるた
め及び必要な異性体への変換のため行われる。

【００２０】脱保護および塩形成反応に際して使用する
メタンスルホン酸の使用量は化合物（２）に対して５〜
３０倍（体積／重量：化合物（２）１ｇに対してメタン
スルホン酸を１mlの割合で使用するときを１倍とす
る。）の範囲が好ましいが、特に好ましくは１５倍程度
である（メタンスルホン酸を重量で秤量して使用すると
き、使用量は体積量を比重倍、すなわち約１．５倍すれ
ばよい。）。

【００２１】メタンスルホン酸による処理の際に、メタ
ンスルホン酸は水溶液として使用するのが簡便である。
メタンスルホン酸水溶液の濃度は１０〜６０％の範囲が
好ましいが、より好ましくは３０％程度の濃度である。

【００２２】メタンスルホン酸による処理は、メタンス
ルホン酸の水溶液だけで行ってもよいが、他の有機溶媒
を共存させてもよい。このような溶媒としては、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族系溶媒；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒；ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒等を
例示することができる。有機溶媒を使用する際の使用量
はメタンスルホン酸溶液の２倍量程度までの範囲とする
ことが好ましい。

【００２３】処理の際の温度は、室温から使用する溶媒
の還流する温度の範囲でよいが、好ましくは、１００〜
１２０℃の範囲である。

【００２４】処理に要する時間は、１時間〜数日間でよ
いが、通常はおよそ７時間程度、攪拌下で、処理すれば
脱保護は完結する。

【００２５】このメタンスルホン酸を使用した処理によ
って目的の立体配置を有する本発明の立体異性体と、不
要な立体異性体の割合がほぼ１：１である立体異性体混
合物が生成する。脱保護体はメタンスルホン酸塩となっ
ており、水相に溶解している。この水相の水を除去する
ことによって固体状の混合物が得られる。

【００２６】この固体状の異性体の混合物を、水とアル
コールとの混合物例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルコール系溶媒と水の混合溶媒で
再結晶すると、意外にも、化合物（３）のうちの目的と
する立体配置の化合物である、１位のアミノ基の配置が
Ｓで、９位がＳの配置を有する化合物（４）のメタンス
ルホン酸塩である化合物（１）が選択的に得られる。す
なわち目的とする配置の異性体のメタンスルホン酸塩の
方が溶解度が低いために結晶として得られ、容易に目的
物を分取できる。したがって、不要な配置の立体異性体
は再結晶母液中に溶液として得られる。

【００２７】なお、この再結晶によってさらに純粋な目
的の異性体を得るには更に再結晶を数回反復すればよ
い。

【００２８】再結晶母液中に残存した化合物（３）のう
ちの不要な立体異性体は、更に次の方法によって目的の
立体配置を有する化合物（１）に変換できる。すなわ
ち、不要な立体異性体、例えば１位のアミノ基の立体配
置がＲ、９位がＳである立体配置を有する化合物の１位
のアミノ基に保護基を導入して、次いでこれを脱保護反
応に付せば脱保護と同時にアミノ基の結合した炭素原子
上での異性化が進行し、目的とする化合物（１）が得ら
れる。ここで保護基の導入及び脱保護反応は前記と同様
の条件で行われる。これら一連の反応を反復して行え
ば、化合物（３）及び化合物（２）はほとんど化合物
（１）へ変換することができる。

【００２９】本発明方法は、更に次の反応式に示す如
く、化合物（Ａ）及び（Ｃ）を得る方法に応用すること
ができる。

【００３０】

【化９】

【００３１】［式中、R¹およびR²は各々独立に、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基または炭素数１〜６のアルキ
ル基を示し、R³は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｙ
は酸により除去することができる保護基を示し、ｎは１
〜３の整数を示す］すなわち、公知の方法（特開平６−８７７４６号公報）
により、化合物（Ｄ）と（Ｅ）から化合物（Ｂ）を得
て、この化合物（Ｂ）を酸存在下処理した後、再結晶す
れば、化合物（Ａ）が得られる。また式（Ｃ）で表わさ
れる化合物のアミノ基を酸により除去することのできる
置換基により保護し、次いで酸で処理した後再結晶して
も化合物（Ａ）を得ることができる。

【００３２】もちろん、これは、式（Ｂ）で表わされる
化合物の置換基『−ＮＨＹ』部分の立体配置がＲである
異性体を多く含む異性体混合物を、酸存在下に処理した
後、再結晶することによって式（Ａ）で表される化合物
の置換基『−ＮＨＹ』部分の立体配置がＳである異性体
およびその塩を選択的に製造する方法としても応用でき
る。

【００３３】本発明のカンプトテシン誘導体のメタンス
ルホン酸塩（１）又はその水和物は、特開平６−８７７
４６号公報記載の如く抗腫瘍活性を有し、かつ安全性が
高いだけでなく、後記試験例に示す如く、吸湿せず、濾
過性及び溶解性に優れ、取扱いが有利であることから医
薬品、特に抗腫瘍剤として有用である。

【００３４】本発明化合物（１）を有効成分とする抗腫
瘍剤は、例えば肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳
癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、コウ丸腫瘍等の各
種癌の治療剤として用いることができる。

【００３５】本発明の医薬は、静脈内注射、筋肉内注
射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは経口投
与、経皮投与等の種々の方法によって投与することがで
きる。これらの投与法の中では水性製剤による静脈内投
与、及び経口投与が好ましい。製剤の調製方法としては
投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている
各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の医薬の剤型
のうち経口用製剤としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油
性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤の場合は
製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤等を使用すること
もできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容
器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調
製の製剤としても良い。液体製剤としては、溶液、懸濁
液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を
調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用す
ることもできる。

【００３６】本発明医薬は、哺乳類、特にヒトの癌治療
に用いることができ、ヒトに投与する場合、非経口投与
のときには、一般に１日当たり体表面積１ｍ²につき約
０．５mgから５０mg、好ましくは約１mgから２０mgの範
囲で一回投与し、３〜４週毎に繰り返すのが望ましい。
経口投与のときには、１日当たり体表面積１ｍ²につき
約０．５mgから５０mg、好ましくは約１mgから２０mgの
範囲で一回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望まし
い。

【００３７】

【実施例】次に、本発明を実施例によって詳細に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００３８】参考例１(4S)-4-エチル-7,8-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ
[3,4-f]インドリジン-3,6,10(4H)-トリオン (4S)-4-エチル-6,6-(エチレンジオキシ)-7,8-ジヒドロ-
4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3,4-f]インドリジン-3,10(4H)
-ジオン３．５ｇを９０％トリフルオロ酢酸９０mlに室
温下５分かけて加え、同温にて３０分撹拌した。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、更に、真空ポンプにてよ
く溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル２０ml
を加え、析出した結晶を濾取し、標記の化合物２．４ｇ
を得た。

【００３９】参考例２(9S)-1-アセチルアミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒ
ドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ
[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,15
H)-ジオン 2-アセチルアミノ-8-アミノ-6-フルオロ-5-メチル-1-テ
トラロン１５０mgと(4S)-4-エチル-7,8-ジヒドロ-4-ヒ
ドロキシ-1H-ピラノ[3,4-f]インドリジン-3,6,10(4H)-
トリオン１５８mgにトルエン３０ml、次いで、ピリジニ
ウム p-トルエンスルホナート１５０mgを加え、外温１
２０℃にて２８時間加熱還流した。反応終了後、減圧下
に溶媒を留去し、残留物にアセトンを加えて析出した結
晶を濾取して標記の化合物１６９mgを得た。

【００４０】融点：225 - 235 ℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.05(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.88(2H,
q, J = 7.4Hz), 2.15(3H, s),2.19 - 2.43(2H, m), 2.
44(3H, s), 3.12 - 3.17(2H, m), 3.72(1H, s),5.15 -
5.33(3H, m), 5.58 - 5.72(2H, m), 5.98(1H, br-s),7.
57(1H, s), 7.67(1H, d, J = 10.9 Hz).

【００４１】参考例３(9S)-1-アセチルアミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒ
ドロ-9-ヒドロキシ−4-メチル-lH,12H-ベンゾ[de]ピラ
ノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,
15H)-ジオン 2-アセチルアミノ-8-アミノ-6-フルオロ-5-メチル-1-テ
トラロン 2.00 g と(4S)-4-エチル-7,8-ジヒドロ-4-ヒ
ドロキシ-1H-ピラノ[3,4-f]インドリジン-3,6,10(4H)-
トリオン２．１０ｇにトルエン２５０ml、次いでピリジ
ニウム p-トルエンスルホナート０．１ｇを加え、３時
間加熱還流した後、ピリジニウム p-トルエンスルホナ
ート０．１ｇを加えて加熱還流を２．５時間、更にピリ
ジニウム p-トルエンスルホナート０．１ｇを加え、３
８時間加熱還流した。反応液を冷却し、減圧下に溶媒を
留去した。結晶性残留物にアセトンを加え、析出した結
晶を濾取して標記の化合物３．４８ｇを得た。

【００４２】融点：225 - 235℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.05(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.88(2H,
q, J = 7.4 Hz), 2.15(3H, s),2.19 - 2.43(2H, m),
2.44(3H, s), 3.12 - 3.17(2H, m), 3.72(1H, s),5.15
- 5.33(2H, m), 5.58 -5.72(2H, m), 5.98(1H, br-s),
7.57(lH, s), 7.67(10H, d, J = 10.9 Hz).

【００４３】実施例１(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-
9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',
4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,15H)-
ジオン・メタンスルホン酸塩・二水和物 (9S)-1-アセチルアミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒ
ドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ
[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,15
H)-ジオン５．０ｇに水１５０mlを加え、更にメタンス
ルホン酸７５mlを加えた後、トルエン１５０mlを加え、
６．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、分液ロート
にて水層を分取した。得られた水層はガラスフィルター
にて濾過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残留物に
メタノール３００ml、次いで、エタノール２００mlを加
え冷却後、生じた結晶を濾取してエタノールにて洗浄
し、粗晶２．６ｇと母液を得た。

【００４４】得られた粗晶はメタノール中でスラリー状
態として攪拌処理を行い、粗晶２．２ｇを得た。更に、
得られた粗晶に水１４０mlを加え、メンブランフィルタ
ーにて濾過した後、エタノールを加えて留去した。得ら
れた残留物にエタノール：水＝４：１の混合溶媒、１６
５mlを加えて、加熱して溶解した後、室温にて１晩放置
した。析出した結晶を濾過し、エタノールにて洗浄して
標記の化合物１．６ｇを得た。

【００４５】融点：245 - 255 ℃（分解）¹ H-NMR(D₂O)δ：0.73(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75(2H,
q, J = 7.3 Hz), 2.13(3H, s),2.50 - 2.62(2H, m), 2.
65(3H, s), 2.83 - 3.00(1H, m),3.18 - 3.30(1H, m),
5.16 - 5.45(5H, m), 7.06(1H, s),7.10(1H, d, J = 1
0.6 Hz).

【００４６】元素分析値；C₂₄H₂₂FN₃O₄・CH₃SO₃H・2H₂Oと
して：計算値：C, 52.90; H, 5.33; N, 7.40(%) 実測値：C, 52.74; H, 5.15; N, 7.35(%）

【００４７】IR(KBr)cm^-1：3409, 2936, 1747, 1658, 1
589, 1503, 1420, 1252, 1165, 1112, 1044,884, 773,
554.

【００４８】実施例２実施例１にて得られた母液を減圧濃縮し、得られた残留
物にメタノール２００mlを加え、氷冷下、トリエチルア
ミン１６２mlを滴下し、反応液が酸性でないことを確か
めてから、室温にて無水酢酸９．９mlを加え、同温にて
１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、析出
した結晶を濾過して、水、エタノールにて洗浄後、減圧
下に乾燥して、(9S)-1-アセチルアミノ-9-エチル-5-フ
ルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-
ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノ
リン-10,13(9H,15H)-ジオン１．９ｇを得た。本品は実
施例１に従って脱保護を行うことにより、(1S,9S)-1-ア
ミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ
-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インド
リジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,15H)-ジオン・メタン
スルホン酸塩に導くことができた。

【００４９】試験例１本発明の(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-
ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピ
ラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9
H,15H)-ジオン・メタンスルホン酸塩・二水和物とこの
塩酸塩（比較品）との吸湿性について試験を行った。す
なわち、それぞれの塩を２５℃で相対湿度８３％と９３
％の高湿度条件下に置き、その重量変化を５日間にわた
り調べた。結果を図１に示す。この結果から比較品が高
吸湿性で吸湿変化が速やかであるのに対し、本発明のメ
タンスルホン酸塩は若干吸湿性はあるものの、その変化
はゆるやかで少ないことが判る。

【００５０】なお、比較品は、高相対湿度下に保存した
資料は着色変化（黄褐色〜褐色：原体；黄色）が認めら
れ、吸湿による分解の可能性が示唆された。そこで色差
計による着色変化の度合を調べた。この比較品を相対湿
度９３％に保存して測定を行い、得られた結果を表１に
示す。ここでＬａｂは色度（明るさ）を、ΔＥ（Ｈ）は
色差の度合を示し、このΔＥ（Ｈ）が３〜４以上では肉
眼でも明らかに色差があることを示す。２５℃で相対湿
度９３％で１カ月保存した試料のΔＥ（Ｈ）は７〜８、
２カ月保存した試料ではΔＥ（Ｈ）が１５〜１９と得ら
れ、比較品は吸湿することにより分解すると断定した。

【００５１】

【表１】

【００５２】一方、本発明のメタンスルホン酸塩は着色
変化は認められなかった。

【００５３】

【発明の効果】本発明のカンプトテシン誘導体のメタン
スルホン酸塩（１）又はその水和物は、優れた抗腫瘍活
性を有し、かつ安全性が高いだけでなく、吸湿せず、濾
過性及び溶解性に優れ、取扱いが有利であることから医
薬品、特に抗腫瘍剤として有用である。また、本発明の
製造法は、メタンスルホン酸処理を行うことにより、不
要な異性体を目的とする異性体に変換でき、再結晶によ
り、目的物を容易に分取でき、工業的に有利である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明品と比較品の吸湿による重量変化を示す
図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者野口滋東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者寺沢弘文東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者北岡宏章東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（１）【化１】で表わされるカンプトテシン誘導体のメタンスルホン酸
塩又はその水和物。
【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分とする
医薬。
【請求項３】抗腫瘍剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】次の式（２）【化２】〔式中、Ｘはメタンスルホン酸によって除去することが
できる保護基を示す〕で表わされる化合物をメタンスル
ホン酸で処理した後に、再結晶することを特徴とする次
の式（１）【化３】で表わされるカンプトテシン誘導体のメタンスルホン酸
塩又はその水和物の製造法。
【請求項５】次の式（３）【化４】で表わされる化合物のアミノ基を、メタンスルホン酸に
よって除去することのできる保護基によって保護し、次
いでメタンスルホン酸で処理した後、再結晶することを
特徴とする次の式（１）【化５】で表わされるカンプトテシン誘導体のメタンスルホン酸
塩又はその水和物の製造法。
【請求項６】メタンスルホン酸によって除去すること
のできる保護基がアセチル基である請求項４又は５記載
の製造法。
【請求項７】再結晶に用いる溶媒が水とアルコールの
混合物である請求項４、５又は６記載の製造法。