JPH0838592A - 向上した引張り特性を有するコラーゲン移植片 - Google Patents
向上した引張り特性を有するコラーゲン移植片Info
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- JPH0838592A JPH0838592A JP7069636A JP6963695A JPH0838592A JP H0838592 A JPH0838592 A JP H0838592A JP 7069636 A JP7069636 A JP 7069636A JP 6963695 A JP6963695 A JP 6963695A JP H0838592 A JPH0838592 A JP H0838592A
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- A61L27/14—Macromolecular materials
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- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 引張り強さおよび弾性が向上した、組織修復
用コラーゲンベース移植片を提供すること。 【構成】 コラーゲンベース移植片材料を調製する方法
であって、この方法は以下の工程を包含する。ａ．繊維
状コラーゲンおよび水溶性架橋剤の水性混合物を形成す
る工程；ｂ．該混合物をゲル状の成形物品に形成する工
程；ｃ．該ゲル状の成形物品を、１時間あたりの重量損
失が約１〜約50重量％となるような条件にて、該物品の
水分含量が約30〜約40重量％となるまで、約０℃〜約45
℃で乾燥する工程；およびｄ．該乾燥した物品を、不活
性ガスまたは減圧下にて45℃超〜約120℃で約１〜約48
時間、該物品の水分含量が30重量％未満となるまで加熱
して硬化する工程。
用コラーゲンベース移植片を提供すること。 【構成】 コラーゲンベース移植片材料を調製する方法
であって、この方法は以下の工程を包含する。ａ．繊維
状コラーゲンおよび水溶性架橋剤の水性混合物を形成す
る工程；ｂ．該混合物をゲル状の成形物品に形成する工
程；ｃ．該ゲル状の成形物品を、１時間あたりの重量損
失が約１〜約50重量％となるような条件にて、該物品の
水分含量が約30〜約40重量％となるまで、約０℃〜約45
℃で乾燥する工程；およびｄ．該乾燥した物品を、不活
性ガスまたは減圧下にて45℃超〜約120℃で約１〜約48
時間、該物品の水分含量が30重量％未満となるまで加熱
して硬化する工程。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、組織修復、特に軟骨修
復のためのコラーゲンベースの移植片の調製に関する。
この移植片は、向上した引張り特性および弾性を有す
る。
復のためのコラーゲンベースの移植片の調製に関する。
この移植片は、向上した引張り特性および弾性を有す
る。
【０００２】
【従来の技術】コラーゲンは、動物の骨、軟骨、皮膚お
よび結合組織の主要なタンパク質成分である。天然形態
のコラーゲンは、典型的には、剛直な棒状の分子であ
り、長さ約300nm、直径約1.5nmである。これは、堅密な
三重らせんを形成する、三本のコラーゲンポリペプチド
から構成される。これらのコラーゲンポリペプチドは、
繰り返し配列-Gly-X-Y-を有する長い中央部により特徴
付けられる。ここで、XおよびYは、しばしば、プロリン
またはヒドロキシプロリンであり、各末端に分子の約５
％未満を構成する「テロペプチド」領域が結合してい
る。コラーゲン鎖のテロペプチド領域は、典型的には、
鎖間の架橋を行い、そしてこのタンパク質の免疫原性の
原因である。コラーゲンは、異なる物理的および化学的
特性を有する、数種類のタイプとして存在する。最も豊
富なタイプはI〜IIIのタイプである。
よび結合組織の主要なタンパク質成分である。天然形態
のコラーゲンは、典型的には、剛直な棒状の分子であ
り、長さ約300nm、直径約1.5nmである。これは、堅密な
三重らせんを形成する、三本のコラーゲンポリペプチド
から構成される。これらのコラーゲンポリペプチドは、
繰り返し配列-Gly-X-Y-を有する長い中央部により特徴
付けられる。ここで、XおよびYは、しばしば、プロリン
またはヒドロキシプロリンであり、各末端に分子の約５
％未満を構成する「テロペプチド」領域が結合してい
る。コラーゲン鎖のテロペプチド領域は、典型的には、
鎖間の架橋を行い、そしてこのタンパク質の免疫原性の
原因である。コラーゲンは、異なる物理的および化学的
特性を有する、数種類のタイプとして存在する。最も豊
富なタイプはI〜IIIのタイプである。
【０００３】コラーゲンは、典型的には、天然源（例え
ば、ウシの皮、軟骨、または骨）から単離される。骨
は、通常、乾燥、脱脂、粉砕、そして無機質を除去して
コラーゲンを抽出し、一方、皮および軟骨は、通常、細
かく刻まれ、そしてタンパク質分解酵素(コラゲナーゼ
以外)で消化される。コラーゲンは大部分のタンパク質
分解酵素に耐性であるので、この手法は、コラーゲンと
共に見い出される大部分の混入タンパク質を除去するた
めに便利である。
ば、ウシの皮、軟骨、または骨）から単離される。骨
は、通常、乾燥、脱脂、粉砕、そして無機質を除去して
コラーゲンを抽出し、一方、皮および軟骨は、通常、細
かく刻まれ、そしてタンパク質分解酵素(コラゲナーゼ
以外)で消化される。コラーゲンは大部分のタンパク質
分解酵素に耐性であるので、この手法は、コラーゲンと
共に見い出される大部分の混入タンパク質を除去するた
めに便利である。
【０００４】Luckら、米国特許第4,488,911号は、溶液
コラーゲン(CIS)を調製する方法を開示しており、ここ
では、天然コラーゲンを動物組織から希釈酸性水溶液中
に抽出し、次に酵素（例えば、ペプシン、トリプシン、
またはプロナーゼ）で消化している。酵素消化によりコ
ラーゲン分子のテロペプチド部分が除去され、「アテロ
ペプチド」コラーゲンの溶液を与える。このようにして
生成したアテロペプチドCISは実質的に非免疫原性であ
り、そしてまた、主な架橋性領域が失われたことにより
実質的に架橋していない。次いで、CISを沈澱させて、
天然のコラーゲン繊維と似たコラーゲン繊維を生成し得
る。沈澱し、再構築された繊維は、化学薬剤（例えば、
ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドのようなア
ルデヒド）を用いて、あるいは熱または放射線を用いて
さらに架橋され得る。得られた生成物は、それらの生体
適合性および低減した免疫原性のために、医療用移植片
における使用に適する。
コラーゲン(CIS)を調製する方法を開示しており、ここ
では、天然コラーゲンを動物組織から希釈酸性水溶液中
に抽出し、次に酵素（例えば、ペプシン、トリプシン、
またはプロナーゼ）で消化している。酵素消化によりコ
ラーゲン分子のテロペプチド部分が除去され、「アテロ
ペプチド」コラーゲンの溶液を与える。このようにして
生成したアテロペプチドCISは実質的に非免疫原性であ
り、そしてまた、主な架橋性領域が失われたことにより
実質的に架橋していない。次いで、CISを沈澱させて、
天然のコラーゲン繊維と似たコラーゲン繊維を生成し得
る。沈澱し、再構築された繊維は、化学薬剤（例えば、
ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドのようなア
ルデヒド）を用いて、あるいは熱または放射線を用いて
さらに架橋され得る。得られた生成物は、それらの生体
適合性および低減した免疫原性のために、医療用移植片
における使用に適する。
【０００５】先行技術は、医療用の膜または移植片を形
成するためのコラーゲンの使用を含む多くの用途を開示
している。例えば、米国特許第4,725,671号は、組織修
復における使用、または移植片としての使用に適する膜
を調製する方法を開示している。ここでは、コラーゲン
の酸性溶液を単独で、または架橋コラーゲンの懸濁液と
混合し、緩衝剤で処理することにより繊維懸濁液を形成
し、これをゲル化させている。次いで、このゲルを圧縮
してゲルから水性画分を除去または吸収し、繊維膜を形
成し、次にこれを空気中、室温で乾燥する。
成するためのコラーゲンの使用を含む多くの用途を開示
している。例えば、米国特許第4,725,671号は、組織修
復における使用、または移植片としての使用に適する膜
を調製する方法を開示している。ここでは、コラーゲン
の酸性溶液を単独で、または架橋コラーゲンの懸濁液と
混合し、緩衝剤で処理することにより繊維懸濁液を形成
し、これをゲル化させている。次いで、このゲルを圧縮
してゲルから水性画分を除去または吸収し、繊維膜を形
成し、次にこれを空気中、室温で乾燥する。
【０００６】米国特許第5,123,925号は、骨欠損を治療
するのに適した移植片の調製方法を開示している。この
方法は以下の工程を包含する：リン酸カルシウム無機質
粉末および再構築した繊維状アテロペプチドコラーゲン
の混合物を形成する工程；該混合物を成形する工程；乾
燥気流下35〜45℃で該混合物を乾燥し、水分含量を１％
未満とする工程；１〜６％の水分含量が達成されるま
で、該乾燥した構造物を再水和する工程；および該再水
和した構造物を放射線滅菌する工程。
するのに適した移植片の調製方法を開示している。この
方法は以下の工程を包含する：リン酸カルシウム無機質
粉末および再構築した繊維状アテロペプチドコラーゲン
の混合物を形成する工程；該混合物を成形する工程；乾
燥気流下35〜45℃で該混合物を乾燥し、水分含量を１％
未満とする工程；１〜６％の水分含量が達成されるま
で、該乾燥した構造物を再水和する工程；および該再水
和した構造物を放射線滅菌する工程。
【０００７】米国特許第5,246,457号は、向上した圧縮
弾性率および破壊強さを有する骨修復組成物を開示し、
これは、組成物を混合、成形および乾燥（凍結乾燥）す
ることにより形成される無機質粉末と10重量％未満の繊
維状コラーゲンとの混合物をベースとしている。この組
成物は乾燥する前に架橋され得、そして必要に応じて乾
燥後60〜120℃で４〜168時間加熱して熱硬化するか、ま
たは湿った状態にて37℃で１〜10日間熱硬化し、次に37
℃で乾燥する。
弾性率および破壊強さを有する骨修復組成物を開示し、
これは、組成物を混合、成形および乾燥（凍結乾燥）す
ることにより形成される無機質粉末と10重量％未満の繊
維状コラーゲンとの混合物をベースとしている。この組
成物は乾燥する前に架橋され得、そして必要に応じて乾
燥後60〜120℃で４〜168時間加熱して熱硬化するか、ま
たは湿った状態にて37℃で１〜10日間熱硬化し、次に37
℃で乾燥する。
【０００８】これらおよび他の先行技術の開示は、移植
片および膜の意図される使用における有効性を最適化す
るために、コラーゲン含有組成物を処理および処置する
一般的方法を開示するが、これらの材料を腱または軟骨
移植片としてさらに効果的とするような、より高い弾性
および靱性（引張り強さ）を有するコラーゲン構造移植
片材料を提供する必要性がいまなお存在する。
片および膜の意図される使用における有効性を最適化す
るために、コラーゲン含有組成物を処理および処置する
一般的方法を開示するが、これらの材料を腱または軟骨
移植片としてさらに効果的とするような、より高い弾性
および靱性（引張り強さ）を有するコラーゲン構造移植
片材料を提供する必要性がいまなお存在する。
【０００９】
【発明の要旨】本発明は、少なくとも部分的に架橋した
繊維状コラーゲンマトリックスを乾燥および硬化するこ
とにより、引張り強さ、可撓性、および弾性が向上した
軟骨様の移植片材料を与える方法を提供する。この方法
は以下の一般工程を包含する： ａ．繊維状コラーゲンおよびそれに対する水溶性架橋剤
を含有する水性混合物を形成する工程； ｂ．該混合物を成形したゲル状物品に形成する工程； ｃ．該成形したゲル状物品を、出発重量を基準とした１
時間あたりの重量損失が約１重量％から約50重量％の範
囲となるような乾燥条件下にて、該物品の水分含量が約
30重量％から約40重量％の範囲となるまで、約０℃から
約45℃の範囲の温度で乾燥する工程；および ｄ．該乾燥した物品を、不活性ガスまたは減圧下にて45
℃を超える温度から約120℃までの範囲の温度で約１時
間から約48時間の期間、該物品の水分含量が約30重量％
未満となるまで加熱することにより硬化する工程。
繊維状コラーゲンマトリックスを乾燥および硬化するこ
とにより、引張り強さ、可撓性、および弾性が向上した
軟骨様の移植片材料を与える方法を提供する。この方法
は以下の一般工程を包含する： ａ．繊維状コラーゲンおよびそれに対する水溶性架橋剤
を含有する水性混合物を形成する工程； ｂ．該混合物を成形したゲル状物品に形成する工程； ｃ．該成形したゲル状物品を、出発重量を基準とした１
時間あたりの重量損失が約１重量％から約50重量％の範
囲となるような乾燥条件下にて、該物品の水分含量が約
30重量％から約40重量％の範囲となるまで、約０℃から
約45℃の範囲の温度で乾燥する工程；および ｄ．該乾燥した物品を、不活性ガスまたは減圧下にて45
℃を超える温度から約120℃までの範囲の温度で約１時
間から約48時間の期間、該物品の水分含量が約30重量％
未満となるまで加熱することにより硬化する工程。
【００１０】本発明の制御された乾燥／硬化方法に従っ
て調製した移植片(例えば、ロッド状の物品)は、乾燥段
階で非常に向上した引張り特性を有する濃密で硬い物品
を提供し、平衡湿潤段階まで再水和したときの膨潤体積
も少ない。従って、架橋密度が高く、かつ引張り強さ、
可撓性、および弾性が向上した軟骨様の移植片が提供さ
れる。
て調製した移植片(例えば、ロッド状の物品)は、乾燥段
階で非常に向上した引張り特性を有する濃密で硬い物品
を提供し、平衡湿潤段階まで再水和したときの膨潤体積
も少ない。従って、架橋密度が高く、かつ引張り強さ、
可撓性、および弾性が向上した軟骨様の移植片が提供さ
れる。
【００１１】
【発明の構成】本発明の構造物を調製するのに使用され
得る繊維状コラーゲン材料は、Collagen Corporationよ
りVITROGEN(登録商標)100という商品名で市販されてい
るようなコラーゲン溶液から再構成したコラーゲンを包
含する。この材料は、pHが約２で、ウシのアテロペプチ
ドコラーゲンを約２〜４mg/ml含有する溶液である。コ
ラーゲンは、0.2M Na2HPO4/0.09M NaOH緩衝液、pH 11.2
を約10重量％用いて中和することにより、不溶化され繊
維状形態になり得る。
得る繊維状コラーゲン材料は、Collagen Corporationよ
りVITROGEN(登録商標)100という商品名で市販されてい
るようなコラーゲン溶液から再構成したコラーゲンを包
含する。この材料は、pHが約２で、ウシのアテロペプチ
ドコラーゲンを約２〜４mg/ml含有する溶液である。コ
ラーゲンは、0.2M Na2HPO4/0.09M NaOH緩衝液、pH 11.2
を約10重量％用いて中和することにより、不溶化され繊
維状形態になり得る。
【００１２】さらに好ましい実施態様では、使用される
コラーゲンは、ZYDERM(登録商標)Collagen Implant(ZC
I)という商品名でCollagen Corporationから入手可能な
分散体のように、既に繊維状の形態をしている。これら
は、生理食塩水中の繊維状コラーゲン分散体であり、一
般に食塩水1mlあたり30〜70mgのアテロペプチドコラー
ゲンを含有する。
コラーゲンは、ZYDERM(登録商標)Collagen Implant(ZC
I)という商品名でCollagen Corporationから入手可能な
分散体のように、既に繊維状の形態をしている。これら
は、生理食塩水中の繊維状コラーゲン分散体であり、一
般に食塩水1mlあたり30〜70mgのアテロペプチドコラー
ゲンを含有する。
【００１３】コラーゲン源はまた、繊維間架橋反応を受
けたグルタルアルデヒド架橋のアテロペプチド繊維(GA
X)（例えば、米国特許第4,582,640号の技法に従って調
製した材料）を包含し得る。この種の材料はまた、ZYPL
AST(登録商標)Collagen Implantという商品名でCollage
n Corporationから入手可能である。
けたグルタルアルデヒド架橋のアテロペプチド繊維(GA
X)（例えば、米国特許第4,582,640号の技法に従って調
製した材料）を包含し得る。この種の材料はまた、ZYPL
AST(登録商標)Collagen Implantという商品名でCollage
n Corporationから入手可能である。
【００１４】さらに他のコラーゲンソースとしては、変
性コラーゲン（例えば、メチル化またはスクシニル化し
たコラーゲンであって、これは、単離したコラーゲン
を、４〜40℃で0.5〜168時間、メタノール性塩酸または
無水コハク酸の溶液で処理し、次いで洗浄することによ
り調製される）が挙げられる。
性コラーゲン（例えば、メチル化またはスクシニル化し
たコラーゲンであって、これは、単離したコラーゲン
を、４〜40℃で0.5〜168時間、メタノール性塩酸または
無水コハク酸の溶液で処理し、次いで洗浄することによ
り調製される）が挙げられる。
【００１５】これらの種々のコラーゲン材料の混合物も
また使用され得る。
また使用され得る。
【００１６】本発明の第一工程では、繊維状分散体の形
態をしたコラーゲンが、コラーゲン繊維の間に繊維間架
橋を形成し得る適切な架橋剤の水溶液(緩衝化されてい
るか、または緩衝化されていない)と混合される。適切
な架橋剤としては、ジカルボン酸無水物（例えば、無水
グルタル酸または無水コハク酸）と、ジオール（例え
ば、約400〜10,000ダルトン、好ましくは約500〜5,000
ダルトンの分子量を有するポリエチレンまたはポリプロ
ピレングリコール）とを反応させて調製される二官能性
ポリマーが挙げられ、形成したポリマー誘導体（例え
ば、スクシネート）は、次いで、適切な脱離基（例え
ば、N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジスクシンイ
ミジルオキサレート、N,N'-ジスクシンイミジルカルボ
ネートなど）でのエステル化により活性化され得る。架
橋組成物を形成するために用いられる好ましいジカルボ
ン酸無水物としては、無水グルタル酸、無水アジピン
酸、無水コハク酸、1,8-ナフタレンジカルボン酸無水物
などが挙げられる。これらの材料およびその調製方法
は、米国特許第5,162,430号にさらに特定して開示され
ており、この文献の全ての開示は本明細書中に参考とし
て援用されている。
態をしたコラーゲンが、コラーゲン繊維の間に繊維間架
橋を形成し得る適切な架橋剤の水溶液(緩衝化されてい
るか、または緩衝化されていない)と混合される。適切
な架橋剤としては、ジカルボン酸無水物（例えば、無水
グルタル酸または無水コハク酸）と、ジオール（例え
ば、約400〜10,000ダルトン、好ましくは約500〜5,000
ダルトンの分子量を有するポリエチレンまたはポリプロ
ピレングリコール）とを反応させて調製される二官能性
ポリマーが挙げられ、形成したポリマー誘導体（例え
ば、スクシネート）は、次いで、適切な脱離基（例え
ば、N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジスクシンイ
ミジルオキサレート、N,N'-ジスクシンイミジルカルボ
ネートなど）でのエステル化により活性化され得る。架
橋組成物を形成するために用いられる好ましいジカルボ
ン酸無水物としては、無水グルタル酸、無水アジピン
酸、無水コハク酸、1,8-ナフタレンジカルボン酸無水物
などが挙げられる。これらの材料およびその調製方法
は、米国特許第5,162,430号にさらに特定して開示され
ており、この文献の全ての開示は本明細書中に参考とし
て援用されている。
【００１７】他の適切な架橋剤としては、アルデヒドの
ようなより通常の材料が挙げられる。適切なアルデヒド
は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、酸アルデ
ヒド、グリオキサール、グリオキサールピルビン酸アル
デヒド、およびアルデヒドスターチである。
ようなより通常の材料が挙げられる。適切なアルデヒド
は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、酸アルデ
ヒド、グリオキサール、グリオキサールピルビン酸アル
デヒド、およびアルデヒドスターチである。
【００１８】コラーゲン分散体と混合される架橋剤の量
は一般に過剰であり、コラーゲン固形分１モルを基準に
して約３〜10モル過剰の架橋剤が用いられる。
は一般に過剰であり、コラーゲン固形分１モルを基準に
して約３〜10モル過剰の架橋剤が用いられる。
【００１９】繊維状コラーゲンの架橋は、約100重量部
のコラーゲン水性分散体（約10〜約100mg/mlのコラーゲ
ンを含有する）と、約５〜約100重量部の水性架橋剤溶
液（約１〜約20重量％の溶解した架橋剤を含有する）と
のよく混ざり合った混合物を形成することにより開始さ
れる。さらに好ましくは、コラーゲン水性分散体は、約
20〜50mg/mlのコラーゲンを含有し、そして水性架橋溶
液は、約４〜約10重量％の溶解した架橋剤を含有する。
のコラーゲン水性分散体（約10〜約100mg/mlのコラーゲ
ンを含有する）と、約５〜約100重量部の水性架橋剤溶
液（約１〜約20重量％の溶解した架橋剤を含有する）と
のよく混ざり合った混合物を形成することにより開始さ
れる。さらに好ましくは、コラーゲン水性分散体は、約
20〜50mg/mlのコラーゲンを含有し、そして水性架橋溶
液は、約４〜約10重量％の溶解した架橋剤を含有する。
【００２０】混合した後、組成物を注型、または押出成
形して所望の形状とし、そしてインキュベートしてゲル
状の成形品を形成する。適切な形状としては、シート
状、チューブ状、シリンダー状、コード状、またはロー
プ状が挙げられる。腱または靱帯移植片の場合、ロッド
またはフィラメントを形成してコード状またはロープ状
に作製することが好ましい。このコードまたはロープ
は、ブロックまたはシリンダーの形をした型または皮下
注射針中で調製され得る。
形して所望の形状とし、そしてインキュベートしてゲル
状の成形品を形成する。適切な形状としては、シート
状、チューブ状、シリンダー状、コード状、またはロー
プ状が挙げられる。腱または靱帯移植片の場合、ロッド
またはフィラメントを形成してコード状またはロープ状
に作製することが好ましい。このコードまたはロープ
は、ブロックまたはシリンダーの形をした型または皮下
注射針中で調製され得る。
【００２１】成形物品のインキュベートは20〜45℃、さ
らに好ましくは35〜40℃の範囲の温度で、５〜30時間、
さらに好ましくは16〜20時間行われる。得られたインキ
ュベーション生成物は少なくとも部分的に架橋したゲル
状の生成物である。
らに好ましくは35〜40℃の範囲の温度で、５〜30時間、
さらに好ましくは16〜20時間行われる。得られたインキ
ュベーション生成物は少なくとも部分的に架橋したゲル
状の生成物である。
【００２２】ゲル状コラーゲンは、インキュベーション
の後に型から取り出され、そして必要に応じてリン酸緩
衝溶液を用いて数回洗浄することにより、過剰の未反応
の架橋剤が除去され得る。しかしながら、好ましくは、
生成物は、その乾燥および硬化段階においてさらなる架
橋を生じさせるために、上記の段階では洗浄されない。
の後に型から取り出され、そして必要に応じてリン酸緩
衝溶液を用いて数回洗浄することにより、過剰の未反応
の架橋剤が除去され得る。しかしながら、好ましくは、
生成物は、その乾燥および硬化段階においてさらなる架
橋を生じさせるために、上記の段階では洗浄されない。
【００２３】ゲル状物品を乾燥および硬化する条件は、
それが再水和したときに増強された引張り特性および向
上した可撓性ならびに伸び率を示す、硬く濃密な移植片
を得ることに関して重要である。乾燥工程は、１時間あ
たりの重量損失が約10〜約30重量％の範囲となるような
乾燥条件下、オーブンまたは他の適切な容器中にて、約
０℃〜約45℃、好ましくは約20℃〜約40℃、さらに好ま
しくは約20℃〜40℃の範囲の温度で、一定流量の空気ま
たは不活性ガス(ヘリウムまたは窒素)に物品をさらすこ
とにより行われる。約３〜10時間の期間後、水分含量が
約30〜約40重量％の範囲である乾燥生成物が得られる。
一般に、この段階における乾燥生成物は、乾燥前のゲル
状物品の重量および体積の約５〜10％、さらに好ましく
は約６〜８％の範囲の重量および体積を有する。
それが再水和したときに増強された引張り特性および向
上した可撓性ならびに伸び率を示す、硬く濃密な移植片
を得ることに関して重要である。乾燥工程は、１時間あ
たりの重量損失が約10〜約30重量％の範囲となるような
乾燥条件下、オーブンまたは他の適切な容器中にて、約
０℃〜約45℃、好ましくは約20℃〜約40℃、さらに好ま
しくは約20℃〜40℃の範囲の温度で、一定流量の空気ま
たは不活性ガス(ヘリウムまたは窒素)に物品をさらすこ
とにより行われる。約３〜10時間の期間後、水分含量が
約30〜約40重量％の範囲である乾燥生成物が得られる。
一般に、この段階における乾燥生成物は、乾燥前のゲル
状物品の重量および体積の約５〜10％、さらに好ましく
は約６〜８％の範囲の重量および体積を有する。
【００２４】得られた乾燥生成物の硬化工程は、オーブ
ン中にて45℃を超える温度から約120℃までの範囲の温
度で生成物を加熱し、そして物品の水分含量が、30重量
％未満、さらに好ましくは約25重量％未満、そして最も
好ましくは約10〜25重量％の範囲になるまで、約１〜約
48時間の期間、減圧下または一定流量の不活性ガス下で
物品をその温度範囲に維持することにより行われる。さ
らに好ましい実施態様では、硬化工程は、約10〜約24時
間、好ましくは約10〜24時間、最も好ましくは約15〜20
時間の期間、約80℃〜約100℃で加熱することにより行
われる。
ン中にて45℃を超える温度から約120℃までの範囲の温
度で生成物を加熱し、そして物品の水分含量が、30重量
％未満、さらに好ましくは約25重量％未満、そして最も
好ましくは約10〜25重量％の範囲になるまで、約１〜約
48時間の期間、減圧下または一定流量の不活性ガス下で
物品をその温度範囲に維持することにより行われる。さ
らに好ましい実施態様では、硬化工程は、約10〜約24時
間、好ましくは約10〜24時間、最も好ましくは約15〜20
時間の期間、約80℃〜約100℃で加熱することにより行
われる。
【００２５】得られた硬化した成形物品は、20〜45℃の
温度で水分含量が40重量％未満になるまでゲル状物品を
単に空気乾燥することにより調製される同様の物品と比
較して優れた引張り強さを示す、濃密で硬い材料であ
る。この段階における硬化物品の引張り強さは、一般
に、約35〜約45N/mm2、好ましくは約35〜45N/mm2の範囲
であり、これは移植片として使用され得る。
温度で水分含量が40重量％未満になるまでゲル状物品を
単に空気乾燥することにより調製される同様の物品と比
較して優れた引張り強さを示す、濃密で硬い材料であ
る。この段階における硬化物品の引張り強さは、一般
に、約35〜約45N/mm2、好ましくは約35〜45N/mm2の範囲
であり、これは移植片として使用され得る。
【００２６】移植前に、本発明に従って調製した硬化物
品は水中で水の取り込みが平衡に達するまで再水和さ
れ、そしてこの時点で洗浄されて、未反応のいかなる架
橋剤および存在し得る他のいかなる不純物も除去され得
る。再水和した移植片はまた、この段階で、米国特許第
5,123,925号に開示されるような当該分野に周知の技術
により、γ線を用いて滅菌され得る。
品は水中で水の取り込みが平衡に達するまで再水和さ
れ、そしてこの時点で洗浄されて、未反応のいかなる架
橋剤および存在し得る他のいかなる不純物も除去され得
る。再水和した移植片はまた、この段階で、米国特許第
5,123,925号に開示されるような当該分野に周知の技術
により、γ線を用いて滅菌され得る。
【００２７】本発明に従って調製される再水和した移植
片は、向上した靱性、可撓性、および伸び特性を示し、
これらの特性によって腱または靱帯の修復に理想的とさ
れる。本明細書中に示される乾燥および硬化工程を組み
合わせることによって、水和が平衡に達した後には最小
の膨潤しか示さない、より堅く架橋した生成物が生じ
る。再水和の平衡値は、乾燥、硬化段階から水和段階へ
の重量の増加として表され、一般に、約350重量％未
満、好ましくは350重量％未満、より好ましくは約300重
量％未満、さらに好ましくは約250重量％〜300重量％、
最も好ましくは250〜300重量％の範囲である。一般に、
移植片は、水和後の重量および体積が、乾燥前のゲル状
物品の重量および体積の約15〜25％、さらに好ましくは
約20〜25％の範囲になるような程度、再水和される。
片は、向上した靱性、可撓性、および伸び特性を示し、
これらの特性によって腱または靱帯の修復に理想的とさ
れる。本明細書中に示される乾燥および硬化工程を組み
合わせることによって、水和が平衡に達した後には最小
の膨潤しか示さない、より堅く架橋した生成物が生じ
る。再水和の平衡値は、乾燥、硬化段階から水和段階へ
の重量の増加として表され、一般に、約350重量％未
満、好ましくは350重量％未満、より好ましくは約300重
量％未満、さらに好ましくは約250重量％〜300重量％、
最も好ましくは250〜300重量％の範囲である。一般に、
移植片は、水和後の重量および体積が、乾燥前のゲル状
物品の重量および体積の約15〜25％、さらに好ましくは
約20〜25％の範囲になるような程度、再水和される。
【００２８】正常組織の治療または再増殖を助ける増殖
因子および生物活性因子もまた、本発明に従って調製さ
れる移植片中に含まれ得る。これらは、ゲル化前のコラ
ーゲン分散体に添加され得るか、または再水和する時点
で、乾燥移植片中に注入され得る。これらの因子には、
形質転換増殖因子(TGF-αまたはTGF-β)、血小板由来増
殖因子、結合組織活性化ペプチド、および、米国特許第
5,024,841号および第5,162,430号に開示される同様の因
子が挙げられる。
因子および生物活性因子もまた、本発明に従って調製さ
れる移植片中に含まれ得る。これらは、ゲル化前のコラ
ーゲン分散体に添加され得るか、または再水和する時点
で、乾燥移植片中に注入され得る。これらの因子には、
形質転換増殖因子(TGF-αまたはTGF-β)、血小板由来増
殖因子、結合組織活性化ペプチド、および、米国特許第
5,024,841号および第5,162,430号に開示される同様の因
子が挙げられる。
【００２９】本発明の組成物は、軟骨を置換するのに十
分濃密かつ剛直な形態に調製され得る。これらの組成物
は、ある程度の構造を要する組織を修復および支持する
ために（例えば、鼻、耳、膝、喉頭、気管軟骨、および
関節面の再構築に）有用である。あるものはまた、適当
に形成した軟骨様材料を用いて、腱、靱帯、および血管
組織を置換し得る。これらの適用において、材料は、一
般に、注型または成形により形づくられる。腱および靱
帯の場合、フィラメントを形成してコードまたはロープ
に編むのが好ましい。人工血管の場合、強化メッシュ
（例えば、ナイロンなど）を組み込むことが有利であり
得る。
分濃密かつ剛直な形態に調製され得る。これらの組成物
は、ある程度の構造を要する組織を修復および支持する
ために（例えば、鼻、耳、膝、喉頭、気管軟骨、および
関節面の再構築に）有用である。あるものはまた、適当
に形成した軟骨様材料を用いて、腱、靱帯、および血管
組織を置換し得る。これらの適用において、材料は、一
般に、注型または成形により形づくられる。腱および靱
帯の場合、フィラメントを形成してコードまたはロープ
に編むのが好ましい。人工血管の場合、強化メッシュ
（例えば、ナイロンなど）を組み込むことが有利であり
得る。
【００３０】本発明の組成物はまた、移植用物品または
比較的長期間体内に所在させる物品を被覆するために有
用である。このような表面処理によって、目的物は非免
疫原性となり、そして異物反応の発生が低下する。従っ
て、カテーテル、カニューレ、骨補てつ、軟骨置換材、
胸部移植片、ミニポンプおよび他の薬剤送達デバイス、
人工器官などに本発明の組成物を適用し得る。目的物を
反応混合物に浸漬することにより付与され得、そして本
明細書中に示したように架橋が起こり、乾燥および硬化
させる。浸漬が不都合な場合、反応混合物を注ぐか、他
の方法で適用し得る。あるいは、コラーゲン−ポリマー
結合体の可撓性シートまたは膜状物を使用して目的物を
包み、反応混合物で角および端をシールし得る。
比較的長期間体内に所在させる物品を被覆するために有
用である。このような表面処理によって、目的物は非免
疫原性となり、そして異物反応の発生が低下する。従っ
て、カテーテル、カニューレ、骨補てつ、軟骨置換材、
胸部移植片、ミニポンプおよび他の薬剤送達デバイス、
人工器官などに本発明の組成物を適用し得る。目的物を
反応混合物に浸漬することにより付与され得、そして本
明細書中に示したように架橋が起こり、乾燥および硬化
させる。浸漬が不都合な場合、反応混合物を注ぐか、他
の方法で適用し得る。あるいは、コラーゲン−ポリマー
結合体の可撓性シートまたは膜状物を使用して目的物を
包み、反応混合物で角および端をシールし得る。
【００３１】他の実施態様において、目的物は、それが
完全に被覆されるまで、粘性の繊維状コラーゲン溶液中
に浸漬され得る。コラーゲン溶液は、上記コラーゲン被
覆物をdPEG*(pH 7)溶液浴に浸漬し、次いで本明細書中
に記載されるように乾燥および硬化することにより、目
的物に固定される。
完全に被覆されるまで、粘性の繊維状コラーゲン溶液中
に浸漬され得る。コラーゲン溶液は、上記コラーゲン被
覆物をdPEG*(pH 7)溶液浴に浸漬し、次いで本明細書中
に記載されるように乾燥および硬化することにより、目
的物に固定される。
【００３２】以下の実施例は本発明の実例である。
【００３３】
（実施例１）本実施例は、活性化した二官能性ポリエチ
レングリコールベースの架橋剤の調製について詳述す
る。二官能性PEG 3400(34ｇ, 10mmol, Aldrich Chemica
l Co.)を1,2-ジクロロエタン(250mL)中に溶解し、そし
て窒素下で３日間、無水グルタル酸(10ｇ)およびピリジ
ン(4mL)と共に加熱還流する。次いで、この溶液を濾過
し、溶媒をエバポレートし、残渣を水(100mL)に溶解
し、そしてジエチルエーテル(２×50mL)で洗浄する。得
られたPEGジグルタレートを水からクロロホルム(２×50
mL)で抽出し、そしてクロロホルムをエバポレートしてP
EGジグルタレートを得る。次いで、PEGジグルタレート
を37℃でDMF(200mL)に溶解し、そしてN-ヒドロキシスク
シンイミド(10％モル過剰(xs))を添加する。溶液を０℃
まで冷却し、そして当量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドをDMF溶液(10mL)に添加する。この混合物を室温で2
4時間放置し、次いで濾過する。次いで冷ベンゼン(100m
L)を加え、そして０℃で石油エーテル(200mL)を加える
ことによりPEG-ジ(スクシンイミジルグルタレート)(dPE
G-SG)を沈澱させる。沈殿物を焼結ガラスフィルター上
に集める。ベンゼン中に溶解し、次いで石油エーテルで
沈澱し、これを３回繰り返し、「活性化した」dPEGを得
る。
レングリコールベースの架橋剤の調製について詳述す
る。二官能性PEG 3400(34ｇ, 10mmol, Aldrich Chemica
l Co.)を1,2-ジクロロエタン(250mL)中に溶解し、そし
て窒素下で３日間、無水グルタル酸(10ｇ)およびピリジ
ン(4mL)と共に加熱還流する。次いで、この溶液を濾過
し、溶媒をエバポレートし、残渣を水(100mL)に溶解
し、そしてジエチルエーテル(２×50mL)で洗浄する。得
られたPEGジグルタレートを水からクロロホルム(２×50
mL)で抽出し、そしてクロロホルムをエバポレートしてP
EGジグルタレートを得る。次いで、PEGジグルタレート
を37℃でDMF(200mL)に溶解し、そしてN-ヒドロキシスク
シンイミド(10％モル過剰(xs))を添加する。溶液を０℃
まで冷却し、そして当量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドをDMF溶液(10mL)に添加する。この混合物を室温で2
4時間放置し、次いで濾過する。次いで冷ベンゼン(100m
L)を加え、そして０℃で石油エーテル(200mL)を加える
ことによりPEG-ジ(スクシンイミジルグルタレート)(dPE
G-SG)を沈澱させる。沈殿物を焼結ガラスフィルター上
に集める。ベンゼン中に溶解し、次いで石油エーテルで
沈澱し、これを３回繰り返し、「活性化した」dPEGを得
る。
【００３４】（実施例２）本実施例は、本発明に従った
硬化コラーゲン移植片の調製について詳述する。35mg/m
lの濃度(pH 7.2)の繊維状コラーゲン分散体26.1mLを60c
cのシリンジに移した。実施例１で調製したdPEG 293mg
を2.9mLのリン酸緩衝溶液(pH 7.2)に溶解し、そしてこ
の溶液を第二の60ccのシリンジに移した。次いで、２種
の成分を、ルアーロックコネクターで結合したシリンジ
間で往き来させて混合し、均質な溶液を形成し、次いで
これをチューブ形の型に注いでインキュベートした。型
を37℃で18時間インキュベートし、この後、固まったコ
ラーゲンゲルを型から取り出した。
硬化コラーゲン移植片の調製について詳述する。35mg/m
lの濃度(pH 7.2)の繊維状コラーゲン分散体26.1mLを60c
cのシリンジに移した。実施例１で調製したdPEG 293mg
を2.9mLのリン酸緩衝溶液(pH 7.2)に溶解し、そしてこ
の溶液を第二の60ccのシリンジに移した。次いで、２種
の成分を、ルアーロックコネクターで結合したシリンジ
間で往き来させて混合し、均質な溶液を形成し、次いで
これをチューブ形の型に注いでインキュベートした。型
を37℃で18時間インキュベートし、この後、固まったコ
ラーゲンゲルを型から取り出した。
【００３５】上記の固まったコラーゲンゲルを37℃で乾
燥し、水分含量を34.8重量％とした。この段階で、乾燥
した材料の重量および体積は、乾燥する前の最初の重量
および体積の約８％に達した。乾燥生成物の引張り強さ
は39.1N/mm2であり、ピーク融点温度は水和形態で60.2
℃であることが示差走査熱量計により測定された。次
に、乾燥材料を80℃、減圧下で一晩硬化した。硬化した
材料は、水分含量が24.6％であり、引張り強さが41.6N/
mm2であり、そしてピーク融点温度は水和形態で62.8℃
であることが示差走査熱量計により測定された。
燥し、水分含量を34.8重量％とした。この段階で、乾燥
した材料の重量および体積は、乾燥する前の最初の重量
および体積の約８％に達した。乾燥生成物の引張り強さ
は39.1N/mm2であり、ピーク融点温度は水和形態で60.2
℃であることが示差走査熱量計により測定された。次
に、乾燥材料を80℃、減圧下で一晩硬化した。硬化した
材料は、水分含量が24.6％であり、引張り強さが41.6N/
mm2であり、そしてピーク融点温度は水和形態で62.8℃
であることが示差走査熱量計により測定された。
【００３６】上記の乾燥材料および硬化材料をリン酸緩
衝食塩水(PBS)中で再水和すると、室温で30分後に平衡
に達した。この材料の水分含量は75.7％であり、そして
この材料の重量および体積は、乾燥する前の最初の重量
および体積の約23％であった。
衝食塩水(PBS)中で再水和すると、室温で30分後に平衡
に達した。この材料の水分含量は75.7％であり、そして
この材料の重量および体積は、乾燥する前の最初の重量
および体積の約23％であった。
【００３７】上記の測定に用いた試験方法は以下のよう
であった： １．引張り強さ：Instron Model 4202、および5KNの引
張りロードセルを用いた。試料を各側のテープ上にCraz
y Glueで接着し、次いでグリップ部分でテープを保持し
た。試料を真ん中で破壊するのに必要とされる力を測定
した。力を試料断面あたりの値に換算した。結果をN/mm
2で表した。 ２．示差走査熱量計(DSC)：各試料のピーク融点温度
を、Mettler DifferentialScanning Calorimetry Instr
ument TA3000により測定した。
であった： １．引張り強さ：Instron Model 4202、および5KNの引
張りロードセルを用いた。試料を各側のテープ上にCraz
y Glueで接着し、次いでグリップ部分でテープを保持し
た。試料を真ん中で破壊するのに必要とされる力を測定
した。力を試料断面あたりの値に換算した。結果をN/mm
2で表した。 ２．示差走査熱量計(DSC)：各試料のピーク融点温度
を、Mettler DifferentialScanning Calorimetry Instr
ument TA3000により測定した。
【００３８】向上した引張り強さ、伸び率、および可撓
性を有するコラーゲンベースの移植片、例えば軟骨移植
片が開示される。この移植片は、アテロペプチドコラー
ゲン繊維と架橋剤との混合物を形成する工程、該混合物
をゲル状の成形品に形成する工程、該ゲル状の成形品を
制御した乾燥条件下で乾燥し、水分レベルを30〜40重量
％にする工程、および該乾燥した物品を制御した硬化条
件下で硬化し、水分レベルを30重量％未満にする工程に
より調製される。上記乾燥条件および硬化条件によっ
て、350重量％未満の水和平衡値を有する、堅く架橋し
た再水和移植片が得られる。
性を有するコラーゲンベースの移植片、例えば軟骨移植
片が開示される。この移植片は、アテロペプチドコラー
ゲン繊維と架橋剤との混合物を形成する工程、該混合物
をゲル状の成形品に形成する工程、該ゲル状の成形品を
制御した乾燥条件下で乾燥し、水分レベルを30〜40重量
％にする工程、および該乾燥した物品を制御した硬化条
件下で硬化し、水分レベルを30重量％未満にする工程に
より調製される。上記乾燥条件および硬化条件によっ
て、350重量％未満の水和平衡値を有する、堅く架橋し
た再水和移植片が得られる。
【００３９】本発明の上記の好ましい実施態様は、請求
項に示される本発明の範囲を限定することを意図せず、
当業者は、最低限の実験を行うことにより、上記の開示
された本発明の概念を本発明の請求項に記載された範囲
まで拡張し得る。
項に示される本発明の範囲を限定することを意図せず、
当業者は、最低限の実験を行うことにより、上記の開示
された本発明の概念を本発明の請求項に記載された範囲
まで拡張し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プレマ アール． ラオ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95032, ロス ガトス，セバスチャン コート 106
Claims (12)
- 【請求項１】 以下の工程を包含する、向上した引張り
強さを有するコラーゲンベースの移植片材料を調製す
る、方法： ａ．繊維状コラーゲンおよびそれに対する水溶性架橋剤
を含有する水性混合物を形成する工程； ｂ．該混合物をゲル状の成形物品に形成する工程； ｃ．該ゲル状の成形物品を、出発重量を基準とした１時
間あたりの重量損失が約１重量％から約50重量％の範囲
となるような乾燥条件下にて、該物品の水分含量が約30
重量％から約40重量％の範囲となるまで、約０℃から約
45℃の範囲の温度で乾燥する工程；および ｄ．該乾燥した物品を、不活性ガスまたは減圧下にて45
℃を超える温度から約120℃までの範囲の温度で約１時
間から約48時間の期間、該物品の水分含量が30重量％未
満となるまで加熱することにより硬化する工程。 - 【請求項２】 前記工程(c)における１時間あたりの重
量損失が、約10重量％から約30重量％の範囲である、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記工程(c)における乾燥温度が、約20
℃から約40℃の範囲である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記工程(d)における硬化温度が、約80
℃から約100℃の範囲である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 前記工程(d)における硬化時間が、約10
時間から約24時間の範囲である、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項６】 前記工程(d)による物品の水分含量が、
約25重量％未満である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記硬化した物品が、約350重量％未満
の再水和の平衡値を示す、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記再水和の平衡値が、約300重量％未
満である、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 前記再水和の平衡値が、約250重量％か
ら300重量％の範囲にある、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記工程(c)より乾燥した物品が、乾
燥前の前記ゲル状物品の重量および体積の約５から10％
の範囲の重量および体積を示す、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１１】 前記工程(d)による硬化した物品を水
と接触させ、再水和することによって、再水和した該物
品の重量および体積が、乾燥前の前記ゲル状物品の重量
および体積の約15％から25％の範囲になるようにする、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 約35N/mm2から約45N/mm2の引張り強さ
を有するコラーゲンベースの移植片であって、請求項１
に記載の方法により調製される移植片。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21931994A | 1994-03-29 | 1994-03-29 | |
| US08/219,319 | 1994-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0838592A true JPH0838592A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=22818805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7069636A Withdrawn JPH0838592A (ja) | 1994-03-29 | 1995-03-28 | 向上した引張り特性を有するコラーゲン移植片 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0674908A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0838592A (ja) |
| CA (1) | CA2142209A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008079548A (ja) * | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Osaka Univ | 細胞培養用担体 |
| US11559603B2 (en) | 2016-12-28 | 2023-01-24 | Koken Co., Ltd. | High-strength collagen sponge |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2165728A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-15 | Woonza M. Rhee | Use of hydrophobic crosslinking agents to prepare crosslinked biomaterial compositions |
| US6962979B1 (en) | 1995-03-14 | 2005-11-08 | Cohesion Technologies, Inc. | Crosslinkable biomaterial compositions containing hydrophobic and hydrophilic crosslinking agents |
| US5580923A (en) * | 1995-03-14 | 1996-12-03 | Collagen Corporation | Anti-adhesion films and compositions for medical use |
| US6569172B2 (en) | 1996-08-30 | 2003-05-27 | Verigen Transplantation Service International (Vtsi) | Method, instruments, and kit for autologous transplantation |
| US5989269A (en) | 1996-08-30 | 1999-11-23 | Vts Holdings L.L.C. | Method, instruments and kit for autologous transplantation |
| US20040081704A1 (en) | 1998-02-13 | 2004-04-29 | Centerpulse Biologics Inc. | Implantable putty material |
| CN1323228A (zh) | 1998-08-14 | 2001-11-21 | 维里根国际移植服务(Vtsi)股份公司 | 用于软骨细胞移植的方法、器械和材料 |
| US6623963B1 (en) | 1999-12-20 | 2003-09-23 | Verigen Ag | Cellular matrix |
| US20020114795A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-08-22 | Thorne Kevin J. | Composition and process for bone growth and repair |
| CA2623106C (en) | 2005-09-19 | 2013-12-24 | Histogenics Corporation | Cell-support matrix having narrowly defined uniformly vertically and non-randomly organized porosity and pore density and a method for preparation thereof |
| US7718616B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-05-18 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof |
| RU2353397C2 (ru) * | 2007-04-13 | 2009-04-27 | Закрытое акционерное общество "БиоФАРМАХОЛДИНГ" | Биорассасываемая коллагеновая матрица, способ ее получения и применение |
| RU2385739C1 (ru) * | 2008-12-25 | 2010-04-10 | Ирина Александровна Маклакова | Способ получения материала для хирургического лечения глаукомы |
| AU2011329054B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-28 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Bone void fillers |
| US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4544516A (en) * | 1982-07-28 | 1985-10-01 | Battelle Development Corporation | Collagen orientation |
| US5263984A (en) * | 1987-07-20 | 1993-11-23 | Regen Biologics, Inc. | Prosthetic ligaments |
| US5378469A (en) * | 1990-04-06 | 1995-01-03 | Organogenesis, Inc. | Collagen threads |
| FR2675048B1 (fr) * | 1991-04-12 | 1995-06-23 | Coletica | Utilisation de collagene reticule par un agent de reticulation pour la fabrication de fils de collagene destines a constituer un implant pour le comblement de tissus mous et implant ainsi obtenu. |
-
1995
- 1995-02-09 CA CA 2142209 patent/CA2142209A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-24 EP EP95104389A patent/EP0674908A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-28 JP JP7069636A patent/JPH0838592A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008079548A (ja) * | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Osaka Univ | 細胞培養用担体 |
| US11559603B2 (en) | 2016-12-28 | 2023-01-24 | Koken Co., Ltd. | High-strength collagen sponge |
| US12303613B2 (en) | 2016-12-28 | 2025-05-20 | Koken Co., Ltd. | High-strength collagen sponge |
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