JPH0840920A - 蛋白溶液からヴィールスを除去する方法 - Google Patents
蛋白溶液からヴィールスを除去する方法Info
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- JPH0840920A JPH0840920A JP7101380A JP10138095A JPH0840920A JP H0840920 A JPH0840920 A JP H0840920A JP 7101380 A JP7101380 A JP 7101380A JP 10138095 A JP10138095 A JP 10138095A JP H0840920 A JPH0840920 A JP H0840920A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 蛋白溶液からヴィールスを分離するために、
固相の粒子を前記蛋白溶液に懸濁する。 【構成】 該固相は、珪藻土群、ケイ酸、粘土鉱物、金
属水酸化物又は酸化水和物、セルロース、パーライト、
及び水不溶の合成ポリマーから選択される吸着剤であ
る。その後、吸着したヴィールスと一緒に固相を液相か
ら分離する。蛋白溶液は、少なくとも１回懸濁液が形成
される間に少なくとも１０分間固相と接触させる；次い
で、固相を液相から分離する。
固相の粒子を前記蛋白溶液に懸濁する。 【構成】 該固相は、珪藻土群、ケイ酸、粘土鉱物、金
属水酸化物又は酸化水和物、セルロース、パーライト、
及び水不溶の合成ポリマーから選択される吸着剤であ
る。その後、吸着したヴィールスと一緒に固相を液相か
ら分離する。蛋白溶液は、少なくとも１回懸濁液が形成
される間に少なくとも１０分間固相と接触させる；次い
で、固相を液相から分離する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本研究は、蛋白溶液から、特に、
治療と他の医療目的に使用される血液産物からヴィール
スを除去する方法に関する。蛋白溶液をヴィールスが結
合する吸着剤と接触させるものである。
治療と他の医療目的に使用される血液産物からヴィール
スを除去する方法に関する。蛋白溶液をヴィールスが結
合する吸着剤と接触させるものである。
【０００２】
【従来の技術】第２次世界大戦で、ヒト血漿から蛋白を
単離するため一つの方法がアメリカ合衆国で開発され
た。これらの単離した蛋白は、治療薬として、医療的に
使用された。アルブミン、免疫グロブリン、フィブリノ
ゲン、凝固因子、その他数多くの蛋白が、この方法によ
って得られた例である。アルブミンは、例えば火傷した
患者、あるいは、より一般的には血液体積を増加させな
ければならない病気に使用される。免疫グロブリンは、
防御的な抗体を自分自身で合成できない患者に使用され
うる。濃縮凝固因子（特に因子（ｈ）と因子（ｉ））
は、血友病患者に使用されている。多くの場合、これら
の製剤は、救命的で、それ故代用はできなくなってい
る。
単離するため一つの方法がアメリカ合衆国で開発され
た。これらの単離した蛋白は、治療薬として、医療的に
使用された。アルブミン、免疫グロブリン、フィブリノ
ゲン、凝固因子、その他数多くの蛋白が、この方法によ
って得られた例である。アルブミンは、例えば火傷した
患者、あるいは、より一般的には血液体積を増加させな
ければならない病気に使用される。免疫グロブリンは、
防御的な抗体を自分自身で合成できない患者に使用され
うる。濃縮凝固因子（特に因子（ｈ）と因子（ｉ））
は、血友病患者に使用されている。多くの場合、これら
の製剤は、救命的で、それ故代用はできなくなってい
る。
【０００３】血漿を個々の蛋白に分離する方法は、いく
つかの異なる原理に基づいている。広い範囲でまだ使用
されているより古い方法は、エタノールで蛋白を分別沈
殿し、次に遠心分離又は濾過により相分離する事に基づ
く。より新しい分別法では、他の分離法、例えばイオン
交換クロマトグラフィや、（免疫）アフィニティクロマ
トグラフィなどが同様に使用される。統合的な分離機構
は、通常いくつかの異なった方法を、最大限に活用した
プロセスで、結びつけている。ヒトの血漿蛋白を初めて
使用した年に、人血から得られた産物には、不利な点が
あることが明らかになった。すなわち、ヴィールスによ
り引き起こされる何らかの感染症をうつす可能性があ
る。初期の最も重要な、ヴィールスはウイルス性肝炎
（Ｂ型肝炎）である。後に肝炎の他の形態が知られた
（非−Ａ非−Ｂ肝炎は最近同定されＣ型肝炎と名付けら
れた）。血液と血液産物により伝染される最もよく知ら
れたヴィールスは、HIV ヴィールスであり、AIDS（後天
的免疫不全症候群）を引き起こす原因である。上記と
は、別に血漿と血漿誘導物により伝染される他のいくつ
かのヴィールスもある。
つかの異なる原理に基づいている。広い範囲でまだ使用
されているより古い方法は、エタノールで蛋白を分別沈
殿し、次に遠心分離又は濾過により相分離する事に基づ
く。より新しい分別法では、他の分離法、例えばイオン
交換クロマトグラフィや、（免疫）アフィニティクロマ
トグラフィなどが同様に使用される。統合的な分離機構
は、通常いくつかの異なった方法を、最大限に活用した
プロセスで、結びつけている。ヒトの血漿蛋白を初めて
使用した年に、人血から得られた産物には、不利な点が
あることが明らかになった。すなわち、ヴィールスによ
り引き起こされる何らかの感染症をうつす可能性があ
る。初期の最も重要な、ヴィールスはウイルス性肝炎
（Ｂ型肝炎）である。後に肝炎の他の形態が知られた
（非−Ａ非−Ｂ肝炎は最近同定されＣ型肝炎と名付けら
れた）。血液と血液産物により伝染される最もよく知ら
れたヴィールスは、HIV ヴィールスであり、AIDS（後天
的免疫不全症候群）を引き起こす原因である。上記と
は、別に血漿と血漿誘導物により伝染される他のいくつ
かのヴィールスもある。
【０００４】血液と血液誘導物の安全性は、異なるレベ
ルで取られる方法により高められうる。：（１）収集機
関は、伝染病をうつす高い危険性があることがわかって
いるドナーを除外するよう努める。このことは、アンケ
ートにより、危険性の高いヒトを除外することでなされ
る。高い危険因子を持つヒトは、例えば、罹患者、ある
国へ行ってまもなく供血するヒト、性的行為を通して危
険性を生むヒト、あるいは、汚染針を使用する薬剤耽溺
者である：（２）研究所での解析により、更なる調査分
析で除去しうる伝染性の供給物の決定を行うことができ
る。これら２つの方法を共に用いて、最も伝染性のある
供給物を除去できるが全てではない。（ａ）試験法の感
度はいまだ不十分である。（ｂ）特別なヴィールスに対
する試験は、いまだ利用できない。実際的な、経済的な
理由で全ての可能性あるヴィールスを予備選択すること
は不可能であるからである。（ｃ）試験は、ヴィールス
それ自身を検出するのではなく、むしろヴィールス感染
への反応として感染者に見いだされる抗体を検出する。
感染してから、検出可能な抗体が現れるまでは、２、３
週間ないし何週間も経過する（いわゆるウインドウ）。
この期間の抗体試験は無駄である。（ｄ）感染供給が、
書き誤りから行われ得る。（３）これら全ての理由か
ら、ヴィールスの感染に関する安全性は、血液と血液成
分の産生期間に保証されることが重要である。このこと
は産生過程で導入される特別なステップでなされる。
ルで取られる方法により高められうる。：（１）収集機
関は、伝染病をうつす高い危険性があることがわかって
いるドナーを除外するよう努める。このことは、アンケ
ートにより、危険性の高いヒトを除外することでなされ
る。高い危険因子を持つヒトは、例えば、罹患者、ある
国へ行ってまもなく供血するヒト、性的行為を通して危
険性を生むヒト、あるいは、汚染針を使用する薬剤耽溺
者である：（２）研究所での解析により、更なる調査分
析で除去しうる伝染性の供給物の決定を行うことができ
る。これら２つの方法を共に用いて、最も伝染性のある
供給物を除去できるが全てではない。（ａ）試験法の感
度はいまだ不十分である。（ｂ）特別なヴィールスに対
する試験は、いまだ利用できない。実際的な、経済的な
理由で全ての可能性あるヴィールスを予備選択すること
は不可能であるからである。（ｃ）試験は、ヴィールス
それ自身を検出するのではなく、むしろヴィールス感染
への反応として感染者に見いだされる抗体を検出する。
感染してから、検出可能な抗体が現れるまでは、２、３
週間ないし何週間も経過する（いわゆるウインドウ）。
この期間の抗体試験は無駄である。（ｄ）感染供給が、
書き誤りから行われ得る。（３）これら全ての理由か
ら、ヴィールスの感染に関する安全性は、血液と血液成
分の産生期間に保証されることが重要である。このこと
は産生過程で導入される特別なステップでなされる。
【０００５】このようなステップは、細胞を含む血液産
物（赤血球と血小板の濃縮物）で現在開発されている。
しかしながら、それらはまだ使用されていない。他方血
漿蛋白は、ヴィールスを不活化するか除去する特別な方
法で数年間処理されてきている。最も古い方法の１つ
は、パスツール法である（少なくとも６０℃で１０時間
ないしそれ以上溶液を加熱する）。この方法は、アルブ
ミン溶液におけるＢ型肝炎ヴィールスの不活性化の為に
最初は開発された。今日では、アルブミン、凝固因子濃
縮物、免疫グロブリン、ならびに他の血漿蛋白に加え
て、いくつかの製品を、ヴィールスに関して安全なもの
にするためパスツール法を行っている。
物（赤血球と血小板の濃縮物）で現在開発されている。
しかしながら、それらはまだ使用されていない。他方血
漿蛋白は、ヴィールスを不活化するか除去する特別な方
法で数年間処理されてきている。最も古い方法の１つ
は、パスツール法である（少なくとも６０℃で１０時間
ないしそれ以上溶液を加熱する）。この方法は、アルブ
ミン溶液におけるＢ型肝炎ヴィールスの不活性化の為に
最初は開発された。今日では、アルブミン、凝固因子濃
縮物、免疫グロブリン、ならびに他の血漿蛋白に加え
て、いくつかの製品を、ヴィールスに関して安全なもの
にするためパスツール法を行っている。
【０００６】ヴィールス感染に関して、血漿蛋白の安全
性を増すため、ここ数年付加的な方法が多数提唱されて
きた。中でもこれらの方法は、凍結乾燥した最終産物を
６０〜８０℃で２４〜７２時間加熱する；蛋白溶液をβ
ープロピオラクトンと紫外線で処理する（βーヒドロキ
シプロピオン酸の残留物を蛋白内に導入する）；溶媒と
洗剤の混合物で処理する（いわゆるＳ／Ｄ処理、ヴィー
ルスの脂質エンヴェロープを破壊する）；適当な染料を
添加後蛋白溶液を光処理する（光力学ヴィールス不活性
化；核酸の修飾を引き起こす）などである。血漿蛋白調
製でのヴィールスの不活性化の方法は、いくつかの論文
で論評されてきた（例えば”血漿産物でのヴィールスの
不活性化”Current Studies In Haematology and Blood
Transfusion; J.J.Morgenthaler, edt.; Kargr, Base
l, 1989）。これら全ての方法は、小さな非ーエンヴィ
ロープヴィールスよりエンヴィロープヴィールスにかな
り有効であることが、一般的にわかっている。
性を増すため、ここ数年付加的な方法が多数提唱されて
きた。中でもこれらの方法は、凍結乾燥した最終産物を
６０〜８０℃で２４〜７２時間加熱する；蛋白溶液をβ
ープロピオラクトンと紫外線で処理する（βーヒドロキ
シプロピオン酸の残留物を蛋白内に導入する）；溶媒と
洗剤の混合物で処理する（いわゆるＳ／Ｄ処理、ヴィー
ルスの脂質エンヴェロープを破壊する）；適当な染料を
添加後蛋白溶液を光処理する（光力学ヴィールス不活性
化；核酸の修飾を引き起こす）などである。血漿蛋白調
製でのヴィールスの不活性化の方法は、いくつかの論文
で論評されてきた（例えば”血漿産物でのヴィールスの
不活性化”Current Studies In Haematology and Blood
Transfusion; J.J.Morgenthaler, edt.; Kargr, Base
l, 1989）。これら全ての方法は、小さな非ーエンヴィ
ロープヴィールスよりエンヴィロープヴィールスにかな
り有効であることが、一般的にわかっている。
【０００７】ヴィールスの不活化を特異的にねらったこ
れらの方法の他に、ある行程ステップがしばしば産物の
ヴィールス安全性を高めている：血漿分別中に、ヴィー
ルスと蛋白を異なる区画例えば上清と沈殿に分割するこ
とである。これは、特別な蛋白からヴィールスを物理的
に除去することに帰結しうる。HIVは、エタノール分別
中、免疫グロブリンから大変有効に分離されることが示
された（M.A. Well ら、 Transfusion 26, 210-213 198
6 ）。他の分離法、例えば、免疫ーアフィニティクロマ
トグラフィーでも、最終産物からヴィールスを除去する
ことができる（Piszkiewicz ら , Thrombosis Research
55, 627-634, 1989）。ここでは、Kenneth C. Houの特
許WO 00569/84とEP-A-O 085 917について述べなければ
ならない；それらは、少なくとも５％酸化珪素又は酸化
アルミニウムの粒子をμｍの大きさの範囲で含む自己支
持的な線維性隔壁の調製について述べている。そのよう
な隔壁又は濾過器は、脂質または脂質含有粒子に結合し
ているＢ型肝炎の表面抗原(HBsAg）と同様、液体、特に
生物的液体、例えば血清から脂質又は脂質含有粒子を除
去するのに使用されうる。しかしながら、自己支持的な
隔壁の構成は、現在述べられている粉末の添加によりヴ
ィールスを除去する方法とは、完全に異なっている。
れらの方法の他に、ある行程ステップがしばしば産物の
ヴィールス安全性を高めている：血漿分別中に、ヴィー
ルスと蛋白を異なる区画例えば上清と沈殿に分割するこ
とである。これは、特別な蛋白からヴィールスを物理的
に除去することに帰結しうる。HIVは、エタノール分別
中、免疫グロブリンから大変有効に分離されることが示
された（M.A. Well ら、 Transfusion 26, 210-213 198
6 ）。他の分離法、例えば、免疫ーアフィニティクロマ
トグラフィーでも、最終産物からヴィールスを除去する
ことができる（Piszkiewicz ら , Thrombosis Research
55, 627-634, 1989）。ここでは、Kenneth C. Houの特
許WO 00569/84とEP-A-O 085 917について述べなければ
ならない；それらは、少なくとも５％酸化珪素又は酸化
アルミニウムの粒子をμｍの大きさの範囲で含む自己支
持的な線維性隔壁の調製について述べている。そのよう
な隔壁又は濾過器は、脂質または脂質含有粒子に結合し
ているＢ型肝炎の表面抗原(HBsAg）と同様、液体、特に
生物的液体、例えば血清から脂質又は脂質含有粒子を除
去するのに使用されうる。しかしながら、自己支持的な
隔壁の構成は、現在述べられている粉末の添加によりヴ
ィールスを除去する方法とは、完全に異なっている。
【０００８】もう一つの特許は、本発明に関与している
が、ヴィールスの除去に共有結合的に修飾された担体物
質の使用を述べている（ H. Schwinn, WO 10507/91）。
物質は、一般式： （担体）−（スペーサー）−Ｏ−ＰＯ−（ＯＲ）2 のジアルコキシ燐酸誘導体である。ここで、スペーサー
は、３から８の炭素原子を持つ枝分かれのないアルキル
鎖から成り、Ｒは１から１０の炭素原子を持つアルキル
群である。この場合の方法の本質は、クロマトグラフィ
ーであって濾過ではない。ベントナイトの使用は、外因
性の有害活性、例えば、前カリクレイン賦活活性、不活
化された凝固因子やエステラーゼ活性を除去するため、
静脈内適用可能な血漿誘導体の調製で述べられてきた。
ヴィールスの除去は、この文献では、言及されていない
（D.T.H. Liu, A.L. S. Weidenbach, R. Pai, US-A-4 3
05 870）。凝固因子濃縮物からヴィールスを除去するた
め、水酸化アルミニウムを使用することは、ある会議で
言及された（S. Elodiら、 Annals of Hematology, Sup
plement 1, vol. 70, p. A35, 1995）。
が、ヴィールスの除去に共有結合的に修飾された担体物
質の使用を述べている（ H. Schwinn, WO 10507/91）。
物質は、一般式： （担体）−（スペーサー）−Ｏ−ＰＯ−（ＯＲ）2 のジアルコキシ燐酸誘導体である。ここで、スペーサー
は、３から８の炭素原子を持つ枝分かれのないアルキル
鎖から成り、Ｒは１から１０の炭素原子を持つアルキル
群である。この場合の方法の本質は、クロマトグラフィ
ーであって濾過ではない。ベントナイトの使用は、外因
性の有害活性、例えば、前カリクレイン賦活活性、不活
化された凝固因子やエステラーゼ活性を除去するため、
静脈内適用可能な血漿誘導体の調製で述べられてきた。
ヴィールスの除去は、この文献では、言及されていない
（D.T.H. Liu, A.L. S. Weidenbach, R. Pai, US-A-4 3
05 870）。凝固因子濃縮物からヴィールスを除去するた
め、水酸化アルミニウムを使用することは、ある会議で
言及された（S. Elodiら、 Annals of Hematology, Sup
plement 1, vol. 70, p. A35, 1995）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】人血を処理する企業
は、蛋白溶液からヴィールスを確実に除去するため、産
業上適用しうる方法を、今でも必要としている。そのよ
うな産物で処理される患者への感染の危険性を最小化す
るため、本発明の目的は、工場規模で、蛋白溶液からヴ
ィールスを分離できる方法を述べることである；この方
法は、現行の血漿分画機構の一部となりうる。
は、蛋白溶液からヴィールスを確実に除去するため、産
業上適用しうる方法を、今でも必要としている。そのよ
うな産物で処理される患者への感染の危険性を最小化す
るため、本発明の目的は、工場規模で、蛋白溶液からヴ
ィールスを分離できる方法を述べることである；この方
法は、現行の血漿分画機構の一部となりうる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】蛋白溶液に存する多くの
ヴィールスは（エンヴィロープ又は、非ーエンヴィロー
プのいずれか）は、ある物質、例えば、修飾セルロー
ス、珪藻土、ベントナイト、火山性土壌、人工ポリマー
粒子等上で吸着することが発見された。もし蛋白溶液が
充分長時間これらの物質と接触させられると、溶液が沈
殿と上清に分離する事により、本来沈殿ステップでもた
らされる除去に加えて、更にヴィールスの除去がおき
る。この効果は、エンヴィロープヴィールスでも、非エ
ンヴィロープヴィールスでも同様に証明された。上記述
べた物質は、エタノール分別中沈殿と上清の分離を容易
にするためいわゆる濾過補助剤として血漿分別により早
くから導入されてきた。濾過補助剤は、多孔性のフィル
ター膜の上部の層をなし、脂質は浸透可能であるが、固
体粒子は浸透できないため、それらは濾過を促進させ
る。濾過補助剤は、小さな蛋白質分解酵素の粒子によ
り、濾過小孔を詰まらせることを防いでいる。
ヴィールスは（エンヴィロープ又は、非ーエンヴィロー
プのいずれか）は、ある物質、例えば、修飾セルロー
ス、珪藻土、ベントナイト、火山性土壌、人工ポリマー
粒子等上で吸着することが発見された。もし蛋白溶液が
充分長時間これらの物質と接触させられると、溶液が沈
殿と上清に分離する事により、本来沈殿ステップでもた
らされる除去に加えて、更にヴィールスの除去がおき
る。この効果は、エンヴィロープヴィールスでも、非エ
ンヴィロープヴィールスでも同様に証明された。上記述
べた物質は、エタノール分別中沈殿と上清の分離を容易
にするためいわゆる濾過補助剤として血漿分別により早
くから導入されてきた。濾過補助剤は、多孔性のフィル
ター膜の上部の層をなし、脂質は浸透可能であるが、固
体粒子は浸透できないため、それらは濾過を促進させ
る。濾過補助剤は、小さな蛋白質分解酵素の粒子によ
り、濾過小孔を詰まらせることを防いでいる。
【００１１】本発明に従い、ヴィールスは固体相への吸
着により蛋白溶液から除去されるが、前述の固体相はヴ
ィールスを吸着するため、溶液に懸濁されているか、す
でに、予め多孔性フィルター上で形成されているかのい
ずれかである。蛋白溶液は、グループ珪藻土、珪藻土、
ケイ酸、粘土鉱物、金属水酸化物又は、酸化水和物、セ
ルロース、パーライト及び水に不溶な合成ポリマー、あ
るいはこれらの混合物かその組み合わせから選択される
吸着剤と、少なくとも１回は接触させられなければなら
ない；接触時間は、少なくとも１０分である。続いて、
懸濁液は、濾過又は他の適当な方法で上清と沈殿に分離
する。この方法の固体相は、たとえば、濾過補助剤セラ
イト（Johns-Manville Corp.）、アエロシＲ（Degussa
）、パーライト、熱膨張パーライト、ベントナイト又
は濾過や遠心分離で除去しうる、全体的に微細に分布し
た固体である。金属水酸化物ゲル（例えばアルヒドロゲ
ル：水酸化アルミニウムを水中でのゲルとして）の様な
物質は、例の１つとして後で示されるが、これも同様に
適している。
着により蛋白溶液から除去されるが、前述の固体相はヴ
ィールスを吸着するため、溶液に懸濁されているか、す
でに、予め多孔性フィルター上で形成されているかのい
ずれかである。蛋白溶液は、グループ珪藻土、珪藻土、
ケイ酸、粘土鉱物、金属水酸化物又は、酸化水和物、セ
ルロース、パーライト及び水に不溶な合成ポリマー、あ
るいはこれらの混合物かその組み合わせから選択される
吸着剤と、少なくとも１回は接触させられなければなら
ない；接触時間は、少なくとも１０分である。続いて、
懸濁液は、濾過又は他の適当な方法で上清と沈殿に分離
する。この方法の固体相は、たとえば、濾過補助剤セラ
イト（Johns-Manville Corp.）、アエロシＲ（Degussa
）、パーライト、熱膨張パーライト、ベントナイト又
は濾過や遠心分離で除去しうる、全体的に微細に分布し
た固体である。金属水酸化物ゲル（例えばアルヒドロゲ
ル：水酸化アルミニウムを水中でのゲルとして）の様な
物質は、例の１つとして後で示されるが、これも同様に
適している。
【００１２】言及した物質へのヴィールスの吸着は、使
用される物質とヴィールスおよびその環境による。環境
の体系的な変化により、同じ物質でもある特別なヴィー
ルスでは、その付着は変化する。例えば、セムリキ森林
ヴィールス、シンドビスヴィールス、水疱性口内炎ヴィ
ールス、コックスサッキーヴィールスでは、媒質のｐＨ
値を低下させることにより、セライト５７７への吸着が
著しく増加する事が可能である。イオン強度、塩及び有
機溶媒のような他の溶液パラメターでも、ヴィールスの
吸着に影響を与え、かつそれらは吸着を高め、それ故蛋
白溶液からヴィールス除去を高めるため使用されうる。
この方法での好ましい温度は２℃である。しかしなが
ら、他の温度、例えば室温で行うことも、産物がこれら
の条件で安定ならば可能である。
用される物質とヴィールスおよびその環境による。環境
の体系的な変化により、同じ物質でもある特別なヴィー
ルスでは、その付着は変化する。例えば、セムリキ森林
ヴィールス、シンドビスヴィールス、水疱性口内炎ヴィ
ールス、コックスサッキーヴィールスでは、媒質のｐＨ
値を低下させることにより、セライト５７７への吸着が
著しく増加する事が可能である。イオン強度、塩及び有
機溶媒のような他の溶液パラメターでも、ヴィールスの
吸着に影響を与え、かつそれらは吸着を高め、それ故蛋
白溶液からヴィールス除去を高めるため使用されうる。
この方法での好ましい温度は２℃である。しかしなが
ら、他の温度、例えば室温で行うことも、産物がこれら
の条件で安定ならば可能である。
【００１３】蛋白溶液を１０分間だけの短時間処理でも
実質的なヴィールスの除去になる。しかしながら、ヴィ
ールスの除去を高めるには、より長い時間処理する方が
有利であり得る。処理時間は、約１５分、約３０分、約
１時間、約２時間、約６時間、約８時間、約１２時間、
約１４時間、約１６時間、約２０時間である。吸着した
ヴィールスを含む吸着剤の除去は、遠心分離か濾過のい
ずれかにより行われる。遠心分離は、異なった方法で、
例えばバッチ法や連続遠心により行われる。遠心力や遠
心分離時間は、懸濁した物質と上清の明確な分離が保証
されるよう調整されねばならない。研究室規模では、濾
過はブッフネル濾過器や同様の器具で行うことができ
る。大規模（製造には）、他の設備が好ましく、例えば
濾過圧搾機、回転濾過器である。
実質的なヴィールスの除去になる。しかしながら、ヴィ
ールスの除去を高めるには、より長い時間処理する方が
有利であり得る。処理時間は、約１５分、約３０分、約
１時間、約２時間、約６時間、約８時間、約１２時間、
約１４時間、約１６時間、約２０時間である。吸着した
ヴィールスを含む吸着剤の除去は、遠心分離か濾過のい
ずれかにより行われる。遠心分離は、異なった方法で、
例えばバッチ法や連続遠心により行われる。遠心力や遠
心分離時間は、懸濁した物質と上清の明確な分離が保証
されるよう調整されねばならない。研究室規模では、濾
過はブッフネル濾過器や同様の器具で行うことができ
る。大規模（製造には）、他の設備が好ましく、例えば
濾過圧搾機、回転濾過器である。
【００１４】
実施例１ 公知の力価を持つヴィールスの懸濁液１ｍｌを免疫グロ
ブリン溶液５０ｍｌに添加し、完全に混合する。一部を
除去しヴィールスの力価を分析する。その後、セライト
５７７を０．１ｇ添加し、懸濁液を１５分室温でマグネ
ティックスタラーで混合する。次いで懸濁液を、セルロ
ースフィルタＡＦ９に通して濾過する。ヴィールスは、
滴定により濾液中で分析した（次表の全てにおいて"E+
X" は”１０x ”と同一である）：
ブリン溶液５０ｍｌに添加し、完全に混合する。一部を
除去しヴィールスの力価を分析する。その後、セライト
５７７を０．１ｇ添加し、懸濁液を１５分室温でマグネ
ティックスタラーで混合する。次いで懸濁液を、セルロ
ースフィルタＡＦ９に通して濾過する。ヴィールスは、
滴定により濾液中で分析した（次表の全てにおいて"E+
X" は”１０x ”と同一である）：
【００１５】
【表１】
【００１６】調査した全てのヴィールスの力価は、数桁
の大きさで減少した。
の大きさで減少した。
【００１７】実施例２ 既知の力価のヴィールス懸濁液１ｍｌをそれぞれ５０ｍ
ｌの免疫グロブリン溶液ｐＨ６．５に加え完全に混合す
る。その後アルヒドロゲル懸濁液４．５ｇを加え、ｐＨ
を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで７．２に調整した。室温
下マグネティックスターラーで２時間混合後、ｐＨを
０．２Ｎ塩酸で６に下げる。更に１２時間混合後、セラ
イト５７７を１ｇ加え、混合をもう１５分続ける。最後
に、懸濁液を、セルロースフィルターＡＦ９に通して濾
過し、ヴィールスを濾液中滴定した。
ｌの免疫グロブリン溶液ｐＨ６．５に加え完全に混合す
る。その後アルヒドロゲル懸濁液４．５ｇを加え、ｐＨ
を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで７．２に調整した。室温
下マグネティックスターラーで２時間混合後、ｐＨを
０．２Ｎ塩酸で６に下げる。更に１２時間混合後、セラ
イト５７７を１ｇ加え、混合をもう１５分続ける。最後
に、懸濁液を、セルロースフィルターＡＦ９に通して濾
過し、ヴィールスを濾液中滴定した。
【００１８】
【表２】
【００１９】ＶＳＶとコックスサキーヴィールスの除去
は、アルヒドロゲル添加により非常に高められること
は、明白である。
は、アルヒドロゲル添加により非常に高められること
は、明白である。
【００２０】実施例３ いわゆる寒冷沈殿を、凍結し、２℃で解凍後、遠心分離
にかけることにより血漿から除去した。この処理後の上
清（いわゆる寒冷上清）を更に実験に用いた。１０8 Ｔ
ＣＩＤ50／ｍｌの力価を持つＡ肝炎ヴィールス（ＨＡ
Ｖ）１ｍｌを寒冷上清８５ｍｌに加えた。パーライトＪ
１００を０．４３ｇとセライト５７７を１．２８ｇ添加
し、懸濁液を室温で、１５分間混合した。懸濁液は、セ
ルロースフィルターＡＦ９で濾過しヴィールスを濾液中
で滴定した。２つの独立した分析では、６．３×１０5
と２．５×１０6 ＴＣＩＤ50トータル（幾何平均１．２
×１０6 ＴＣＩＤ50）であった。これは、因子８０のＨ
ＡＶの除去に相当する。
にかけることにより血漿から除去した。この処理後の上
清（いわゆる寒冷上清）を更に実験に用いた。１０8 Ｔ
ＣＩＤ50／ｍｌの力価を持つＡ肝炎ヴィールス（ＨＡ
Ｖ）１ｍｌを寒冷上清８５ｍｌに加えた。パーライトＪ
１００を０．４３ｇとセライト５７７を１．２８ｇ添加
し、懸濁液を室温で、１５分間混合した。懸濁液は、セ
ルロースフィルターＡＦ９で濾過しヴィールスを濾液中
で滴定した。２つの独立した分析では、６．３×１０5
と２．５×１０6 ＴＣＩＤ50トータル（幾何平均１．２
×１０6 ＴＣＩＤ50）であった。これは、因子８０のＨ
ＡＶの除去に相当する。
【００２１】実施例４ １０8 ＴＣＩＤ50／ｍｌの力価を持つＨＡＶ１ｍｌを血
漿蛋白溶液８５ｍｌに加えた。パーライトＪ１００を
０．９ｇとセライト５７７を０．９ｇ加えた後、懸濁液
を１０分間混合し、引き続きセルロースフィルターで濾
過をした。濾液のＨＡＶの滴定の結果は、１．０×１０
6 と１．９×１０5 ＴＣＩＤ50トータル（幾何平均４．
４×１０5 ）、従って減少因子（reduction factor）は
２．３×１０2 であった。
漿蛋白溶液８５ｍｌに加えた。パーライトＪ１００を
０．９ｇとセライト５７７を０．９ｇ加えた後、懸濁液
を１０分間混合し、引き続きセルロースフィルターで濾
過をした。濾液のＨＡＶの滴定の結果は、１．０×１０
6 と１．９×１０5 ＴＣＩＤ50トータル（幾何平均４．
４×１０5 ）、従って減少因子（reduction factor）は
２．３×１０2 であった。
【００２２】実施例５ ＨＡＶ調剤（力価１０8 ＴＣＩＤ50／ｍｌ）０．５ｍｌ
を、凝固因子（ｍ）を高濃度で含むヒト血漿蛋白の分屑
３５ｍｌに、加えた。ベントナイト０．１１ｇを加え、
３０分間撹拌後、懸濁液をセルロースフィルターを通し
て、濾過した。濾液は、ＨＡＶを７．９×１０5 ならび
に６．３×１０5 ＴＣＩＤ50トータル（幾何平均は、
７．０×１０5 ）を含み、減少因子７０に相当した。
を、凝固因子（ｍ）を高濃度で含むヒト血漿蛋白の分屑
３５ｍｌに、加えた。ベントナイト０．１１ｇを加え、
３０分間撹拌後、懸濁液をセルロースフィルターを通し
て、濾過した。濾液は、ＨＡＶを７．９×１０5 ならび
に６．３×１０5 ＴＣＩＤ50トータル（幾何平均は、
７．０×１０5 ）を含み、減少因子７０に相当した。
【００２３】実施例６ 免疫グロブリン溶液を５０ｍｌづつ４つの部分標本を採
り、それぞれｐＨ７と５に調整した。各溶液に、４つの
ヴィールス懸濁液の１つを１ｍｌと０．１ｇのセライト
５７７を加えた。１６時間撹拌後、セルロースフィルタ
ーを通して、それらを全て濾過した。ヴィールスは、全
ての濾液で滴定した。
り、それぞれｐＨ７と５に調整した。各溶液に、４つの
ヴィールス懸濁液の１つを１ｍｌと０．１ｇのセライト
５７７を加えた。１６時間撹拌後、セルロースフィルタ
ーを通して、それらを全て濾過した。ヴィールスは、全
ての濾液で滴定した。
【００２４】
【表３】
【００２５】多くの場合、減少因子は、高ｐＨよりも低
ｐＨで高くなっている。
ｐＨで高くなっている。
【００２６】実施例７ ヴィールス懸濁液１ｍｌを、免疫グロブリン溶液各５０
ｍｌづつに加えた。セライト５７７を０．１ｇ加え。懸
濁液を１５分間撹拌した後、セルロースフィルターを通
して濾過した。ヴィールスは滴定により濾液中で検定し
た。全ての実験は２０℃と４℃で行った。
ｍｌづつに加えた。セライト５７７を０．１ｇ加え。懸
濁液を１５分間撹拌した後、セルロースフィルターを通
して濾過した。ヴィールスは滴定により濾液中で検定し
た。全ての実験は２０℃と４℃で行った。
【００２７】
【表４】
【００２８】ヴィールスの滴定実験から、期待されうる
正確さを考慮すると、濾過によるヴィールス力価の減少
は、調査した温度範囲では温度に依存しない。
正確さを考慮すると、濾過によるヴィールス力価の減少
は、調査した温度範囲では温度に依存しない。
【００２９】実施例８ ＳＦＶ懸濁液１ｍｌを免疫グロブリン溶液５０ｍｌに加
えた。その後、セライト０．１ｇを加え、混合物を１５
分間撹拌した。懸濁液をセルロースフィルターで濾過し
た。ＳＦＶ力価は濾液中で分析した。セライトの添加、
撹拌、濾過及びヴィールスの分析は、最終的な濾液とと
もに２回繰り返した。
えた。その後、セライト０．１ｇを加え、混合物を１５
分間撹拌した。懸濁液をセルロースフィルターで濾過し
た。ＳＦＶ力価は濾液中で分析した。セライトの添加、
撹拌、濾過及びヴィールスの分析は、最終的な濾液とと
もに２回繰り返した。
【００３０】
【表５】
【００３１】この実施例は、順立ったいくつかの濾過
が、同じ溶液から付加的なヴィールスを除去することを
示している。
が、同じ溶液から付加的なヴィールスを除去することを
示している。
【００３２】
【発明の効果】以上の通り、本発明により蛋白溶液に存
するヴィールスを吸着する為に、吸着剤の粒子を懸濁
し、蛋白溶液から吸着したヴィールスを有する吸着剤を
分離して、蛋白溶液からヴィールスを分離する方法にお
いて、珪藻土、ケイ酸、粘土鉱物、金属水酸化物、金属
酸素水和物、セルロース、パーライト、ベントナイト、
水に不溶な合成ポリマー等から成る群から選択される少
なくとも１つの吸着剤と蛋白溶液を少なくとも１０分間
接触させるて、懸濁液を形成し、その後吸着剤を蛋白溶
液から分離することを特徴とする蛋白溶液からのヴィー
ルスの分離方法を提供することができる。
するヴィールスを吸着する為に、吸着剤の粒子を懸濁
し、蛋白溶液から吸着したヴィールスを有する吸着剤を
分離して、蛋白溶液からヴィールスを分離する方法にお
いて、珪藻土、ケイ酸、粘土鉱物、金属水酸化物、金属
酸素水和物、セルロース、パーライト、ベントナイト、
水に不溶な合成ポリマー等から成る群から選択される少
なくとも１つの吸着剤と蛋白溶液を少なくとも１０分間
接触させるて、懸濁液を形成し、その後吸着剤を蛋白溶
液から分離することを特徴とする蛋白溶液からのヴィー
ルスの分離方法を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/43 Ａ６１Ｋ 37/465 (72)発明者 ジャン−ジャック・モールゲンターラー スイス国 ボール、エーシヴェーク ９
Claims (18)
- 【請求項１】 蛋白溶液に存するヴィールスを吸着する
為に、吸着剤の粒子を懸濁し、蛋白溶液から吸着したヴ
ィールスを有する吸着剤を分離して、蛋白溶液からヴィ
ールスを分離する方法において、珪藻土、ケイ酸、粘土
鉱物、金属水酸化物、金属酸素水和物、セルロース、パ
ーライト、ベントナイト、水に不溶な合成ポリマー等か
ら成る群から選択される少なくとも１つの吸着剤と蛋白
溶液を少なくとも１０分間接触させるて、懸濁液を形成
し、その後吸着剤を蛋白溶液から分離することを特徴と
する蛋白溶液からのヴィールスの分離方法。 - 【請求項２】 吸着剤が、蛋白溶液から遠心分離又は濾
過により分離される請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 蛋白溶液が、ヒト血漿から調製される、
請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 吸着剤が、不溶な金属水酸化物又は酸素
水和物である請求項１から３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 吸着剤が、水酸化マグネシウム又は水酸
化アルミニウムである請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 吸着剤が、水酸化アルミニウムゲルを含
む請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 吸着剤が、セルロースを含む請求項１記
載の方法。 - 【請求項８】 吸着剤が、珪藻土、パーライト、熱膨張
したパーライト、ベントナイト又はタルクである請求項
１記載の方法。 - 【請求項９】 吸着剤が、ゲルの形態で存在する請求項
１記載の方法。 - 【請求項１０】 蛋白溶液を、少なくとも２回新しい吸
着剤と接触させる請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 吸着剤と蛋白溶液を、少なくとも３回
接触させ、その都度吸着剤を新しく供給する請求項１０
記載の方法。 - 【請求項１２】 蛋白溶液のｐＨ値が、４〜７の範囲で
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項１３】 吸着剤と蛋白溶液とを接触中に、蛋白
溶液のｐＨ値及び／又はイオン強度を、少なくとも１回
変える請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 行程中にｐＨ値を低下させる請求項１
２記載の方法。 - 【請求項１５】 蛋白溶液と吸着剤との接触時間は、３
〜４８時間内とする請求項１記載の方法。 - 【請求項１６】 蛋白溶液と吸着剤との接触時間が、３
０分〜１２時間である請求項１記載の方法。 - 【請求項１７】 蛋白溶液の温度が、０〜２０℃の範囲
である請求項１記載の方法。 - 【請求項１８】 蛋白溶液の温度が、約２℃である請求
項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH94810231-4 | 1994-04-25 | ||
| EP94810231A EP0679405A1 (de) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Verfahren zur Abtrennung von Viren aus Proteinlösungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840920A true JPH0840920A (ja) | 1996-02-13 |
| JP2987554B2 JP2987554B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=8218245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7101380A Expired - Lifetime JP2987554B2 (ja) | 1994-04-25 | 1995-04-25 | 蛋白溶液からヴィールスを除去する方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5696236A (ja) |
| EP (1) | EP0679405A1 (ja) |
| JP (1) | JP2987554B2 (ja) |
| KR (1) | KR950032269A (ja) |
| AU (1) | AU689546B2 (ja) |
| CA (1) | CA2147797A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ270987A (ja) |
| TW (1) | TW365540B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0798003B1 (en) * | 1996-03-21 | 2006-05-31 | Bayer Corporation | Use of structured depth filters for virus removal |
| AT403477B (de) * | 1996-04-30 | 1998-02-25 | Immuno Ag | Biologisches material frei von viralen und molekularen pathogenen und verfahren zur herstellung |
| EP0896590A1 (en) | 1996-05-03 | 1999-02-17 | Warner-Lambert Company | Rapid purification by polymer supported quench |
| US5770705A (en) * | 1996-11-01 | 1998-06-23 | Shanbrom Technologies Llc | Method for recovering proteins from plasma using insoluble, water-absorbing material |
| DE69811628T2 (de) * | 1998-02-11 | 2003-12-18 | Zlb Bioplasma Ag, Bern | Verfahren zur Entfernung von Erregern übertragbarer spongiformer Encephalophatien aus Proteinlösungen |
| AT406873B (de) * | 1998-02-25 | 2000-10-25 | Immuno Ag | Verfahren zur abreicherung von pathogenen aus proteinhaltigen lösungen |
| US20040152635A1 (en) * | 1998-06-22 | 2004-08-05 | Albrecht Groner | Modified C1 esterase inhibitor for blocking the infectiousness of HIV |
| DE19827750C1 (de) | 1998-06-22 | 1999-07-29 | Centeon Pharma Gmbh | Verfahren zum Abtrennen von HIV aus einer Flüssigkeit |
| PT1144015E (pt) | 1999-01-19 | 2004-09-30 | Common Services Agency | Tratamento de liquidos contendo proteinas |
| US20040259076A1 (en) * | 2003-06-23 | 2004-12-23 | Accella Scientific, Inc. | Nano and micro-technology virus detection method and device |
| ES2908318T3 (es) * | 2013-12-02 | 2022-04-28 | Univ Queensland | Separador. |
| GB2578880A (en) | 2018-11-09 | 2020-06-03 | For Spills Ltd | Method and composition |
| GB2579252A (en) | 2018-11-28 | 2020-06-17 | For Spills Ltd | Biocidal formulation |
| DE102021000578A1 (de) | 2021-01-28 | 2022-07-28 | Apodis Gmbh | Filterelement zur Filterung von Viren und/oder Bakterien aus einem Fluid |
| DE102021000579B3 (de) | 2021-01-28 | 2022-01-27 | Apodis Gmbh | Filterelement zur Filterung von Viren und/oder Bakterien aus einem Fluid, Filteranlage, Atemschutzmaske, Verfahren zur Herstellung des Filterelements und Verwendung einer Materialzusammensetzung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617335B2 (de) * | 1966-11-05 | 1977-02-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von lipoproteinfreiem, stabilem und sterilem serum |
| DE1617319A1 (de) * | 1951-01-28 | 1971-02-11 | Biotest Serum Institut Gmbh | Verfahren zur Herstellung von stabilem,hepatitisfreiem Serum |
| US4156681A (en) * | 1974-03-28 | 1979-05-29 | Plasmesco Ag | Process for isolating albumin from blood |
| US4305870A (en) * | 1979-01-31 | 1981-12-15 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Intravenous plasma derivatives and their production |
| US4511473A (en) * | 1982-02-09 | 1985-04-16 | Amf Incorporated | Fibrous media containing millimicron-sized particulates |
| US4578150A (en) * | 1982-07-23 | 1986-03-25 | Amf Inc. | Fibrous media containing millimicron-sized particulates |
| US5051189A (en) * | 1989-01-31 | 1991-09-24 | University Of Florida | Method of removing an unwanted impurity from an aqueous material |
| DE4001098A1 (de) * | 1990-01-17 | 1991-07-18 | Octapharma Ag | Traegergebundene dialkoxyphosphorverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1994
- 1994-04-25 EP EP94810231A patent/EP0679405A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-04-18 TW TW084103779A patent/TW365540B/zh active
- 1995-04-21 US US08/426,054 patent/US5696236A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1995-04-24 AU AU17642/95A patent/AU689546B2/en not_active Ceased
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- 1995-04-25 CA CA002147797A patent/CA2147797A1/en not_active Abandoned
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|---|---|
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| CA2147797A1 (en) | 1995-10-26 |
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