JPH0841008A

JPH0841008A - 一酸化窒素合成酵素阻害剤

Info

Publication number: JPH0841008A
Application number: JP6197203A
Authority: JP
Inventors: Naoyuki Taniguchi; 直之谷口
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1996-02-13

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）及び（II）の化合物を有効成分
とする一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤［式中、Ｒ
¹はＨ、アルキル；Ｒ²は−Ａ−ＣＯＲ³、−（Ｃ
Ｈ₂）ｍ−Ｅ−Ｇ−Ｒ⁸、チアゾール−Ｌ−Ｒ¹⁷、−Ｍ
−Ｒ¹⁹、−Ｑ−Ｔ−Ｐｈ−Ｒ²⁴；Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹は
Ｈ、アルキル等；Ｒ³²は(1) Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹が同時に
Ｈを表わさないとき（置換）アルキル、−Ｕ−（Ｒ³⁶）
_u、−Ｖ−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ²⁹⁰）ＮＲ³⁰⁰Ｒ³¹⁰、(2)
Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹が同時にＨを表わすときＳＯ₃Ｈ置換
アルキル、−Ｕ−（Ｒ⁵⁰）_u、−Ｗ−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ
²⁹⁰）ＮＲ³⁰⁰Ｒ³¹⁰］。【化１】【効果】一般式（Ｉ）及び（II）の化合物とそれらの
塩は、ＮＯＳ阻害作用を有しており、ショック、低血
圧、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、虚血性脳障害、
腫瘍、インスリン依存性糖尿病等の治療及び／又は予防
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一酸化窒素合成酵素阻害
剤に関する。さらに詳しくは一般式（Ｉ）

【化１９】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）お
よび一般式（II）

【化２０】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を有効成分として含有する一酸化窒素合
成酵素阻害剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。

【０００３】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により生成される。

【化２１】

【０００４】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。

【０００５】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳは細
胞内に恒常的に存在し、生理的変化による酵素量の変化
はほとんど見られない。誘導型ＮＯＳは、肝実質細胞、
好中球、マクロファージ、平滑筋、線維芽細胞、腎メサ
ンギウム細胞、消化管上皮、膵島β細胞、血管平滑筋細
胞またはグリア細胞等に存在する。これは通常細胞内で
認められず、エンドトキシンや各種サイトカイン等によ
る刺激により誘導される。

【０００６】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、ほとんど全ての細胞がＮＯを産生し多くの生物
作用に関与するが、そのＮＯの作用が非誘導型ＮＯＳに
よるのか、誘導型ＮＯＳによるのかは明確ではない。作
用としては、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作
用、粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑
制、エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイト
カインによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質として
の作用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍・殺菌作用、自己免
疫疾患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織
障害、拒絶反応等が挙げられる。

【０００７】

【従来の技術】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノ−Ｌ−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当た
る。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤として
ジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエニ
ルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。また、遺伝子転写、誘導阻害するものとしては、コ
ルチコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０等
が挙げられる。

【０００８】また、（１）ＰＣＴ公開第WO9324126 号の
明細書中に一般式（Ａ）

【化２２】（式中、Ｒ^Aは−（ＣＨ₂）_yAＣＨ₃基または水素原子
を表わし、Ｒ^A1は−ＣＨ₂−または−ＣＨ（（ＣＨ₂）
_yAＣＨ₃）−基を表わし、Ｒ^A2は−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ（（ＣＨ₂）_yAＣＨ₃）−基を表わし、ｙＡは０〜５
を表わし、ｘＡは０〜１を表わし、Ｑ^AはＣ１〜６のア
ルキル基、アミノ基またはニトロ基を表わす。）で示さ
れる化合物が選択的に誘導型ＮＯＳを阻害するアルギニ
ン拮抗剤である旨の開示がある。

【０００９】（２）ＰＣＴ公開第WO9313055 号の明細書
中に一般式（Ｂ）

【化２３】（式中、Ｒ^1BはＣ１〜６のアルキル、Ｃ２〜６のアルケ
ニル、Ｃ２〜６のアルキニル、Ｃ３〜６のシクロアルキ
ル、Ｃ３〜６のシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基
を表わし、Ｑ^BはＣ１〜３のアルキル基１個以上で置換
されているかあるいは置換されていないＣ３〜６のアル
キレン、アルケニレン、アルキニレン基、−（ＣＨ₂）
_pB−Ｘ^B−（ＣＨ₂）_qB−または−（ＣＨ₂）_rB−Ａ^B
−（ＣＨ₂）_sB−を表わし、ｐＢは２または３を表わ
し、ｑＢは１または２を表わし、Ｘ^BはＳ（Ｏ）_xBまた
はＮＲ^2Bを表わし、ｘＢは０〜２を表わし、Ｒ^2Bは水素
原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わし、ｒＢおよび
ｓＢは０〜２を表わし、Ａ^BはＣ３〜６の炭素環または
ヘテロ環を表わす。）で示される化合物が非誘導型ＮＯ
Ｓに対し、誘導型ＮＯＳをより選択的に阻害する化合物
である旨の開示がある。

【００１０】（３）ＰＣＴ公開第WO9412163 号の明細書
中に一般式（Ｃ）

【化２４】（式中、Ｒ^1cは水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６
〜１２のアリール−（Ｃ１〜４）アルキル基等を表わ
し、Ｒ^2cは水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはＣ６
〜１２のアリール−（Ｃ１〜４）アルキル基を表わし、
Ｒ^3cはＣＯＯＲ^6c、ＣＨ（Ｒ^7c）ＯＲ^8c等を表わし、Ｒ
^4cは水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはＣ６〜１２
のアリール−（Ｃ１〜３）アルキル基を表わし、Ｗ^cは
Ｃ２〜４のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、
フェニレン基等を表わし、Ｒ^9cおよびＲ^10cは水素原子
またはＣ１〜６のアルキル基を表わし、Ｚ^cは硫黄原子
または置換されていてもよい窒素原子を表わし、Ｒ^5cは
置換されたフェニル基あるいはＣ９〜１４の二環または
三環の炭素環を表わし、Ｒ^6cは水素原子、Ｃ１〜６のア
ルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基等を表わし、Ｒ^7cは
水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜７のシクロア
ルキル基等を表わし、Ｒ^8cは水素原子、Ｃ１〜６のアル
キル基等を表わす。）で示される化合物がグアニル酸シ
クラーゼまたは一酸化窒素合成酵素の阻害剤である旨の
開示がある。

【００１１】（４）ＰＣＴ公開第WO9412165 号の明細書
中に一般式（Ｄ）

【化２５】（式中、Ｒ^dは（ａ）Ｃ１〜１４の炭化水素基、（ｂ）
５または６員のヘテロ環、または（ｃ）９員の二環ヘテ
ロ環を表わし、Ｒ^d基には１または２個の置換基が置換
していてもよく、その置換基は以下から選ばれる。

【００１２】(i) ハロゲン原子、(ii)−ＸＲ^1d基（基
中、Ｘは酸素原子、Ｃ（Ｏ）_md（式中、ｍｄは１または
２を表わす。）、Ｓ（Ｏ）_nd（式中、ｎｄは０、１また
は２を表わす。）またはＮＲ^2d（式中、Ｒ^2dは水素原
子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル
基等を表わす。）を表わし、Ｒ^1dは水素原子、Ｃ１〜６
のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基、Ｃ３〜６のシ
クロアルキル基、Ｃ７〜９のアラルキル基、Ｃ６〜１０
のアリール基、５または６員のヘテロ環を表わすか、ま
たは上記した各基はＣ１〜３のアルキル基、水酸基、Ｃ
１〜３のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜３のアルキル
アミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ（Ｏ）_md'Ｒ^2d
（式中、ｍｄ’は１または２を表わし、Ｒ^2dは水素原子
またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）から選ばれる
基１または２個で置換されていてもよく、あるいはＮＲ
^3dＲ^4d（式中、Ｒ^3dおよびＲ^4dはそれぞれ独立して、水
素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または一緒になって、Ｃ
２〜６のアルキレン基を表わす。）を表わす。）、(ii
i)

【化２６】（式中、Ｙ^dは酸素原子、Ｓ（Ｏ）_nd（式中、ｎｄは前
記と同じ意味を表わす。）またはＮＲ^5d（式中、Ｒ^5dは
水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
し、ｗｄは０または１を表わし、Ｑ^dはＣ２〜４の炭化
水素基を表わす。）、(iv)Ａ基（基中、Ａは

【化２７】で置換されていてもよいヘテロ環を表わす。）、または
(v) Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基ま
たはＣ３〜６のシクロアルキル基。

【００１３】あるいはＲ^d基中の炭素原子１個が一般式
（Ｄ）中のイミノ基の窒素原子に結合して５または６員
のヘテロ環を表わす。）で示される化合物が一酸化窒素
合成酵素の阻害剤である旨の開示がある。

【００１４】また最近、（５）シトルリン誘導体とし
て、Ｌ−チオシトルリン、Ｌ−ホモチオシトルリンおよ
びＳ−メチル−Ｌ−チオシトルリン

【化２８】がＮＯＳ阻害作用を有する旨開示された[J. Med. Che
m., 37, 885-887 (1994)]。

【００１５】

【発明の目的】本発明者等は、一酸化窒素合成酵素（非
誘導型ＮＯＳおよび誘導型ＮＯＳ）を阻害する化合物を
見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）およ
び（II）で示される化合物が目的を達成することを見出
し、本発明を完成した。

【００１６】

【従来技術との比較】従来技術の項で記載した化合物
中、Ｌ−ＮＭＭＡ、Ｌ−ＮＮＡ、Ｌ−ＮＡＡ、一般式
（Ａ）および一般式（Ｂ）で示される化合物はアルギニ
ン構造を必須とする化合物群である。一般式（Ｃ）で示
される化合物はアミン構造を必須とする化合物であっ
て、グアニジル基やイソチオウレア構造は全く取り得な
い。一般式（Ｄ）で示される化合物はイソチオウレア誘
導体である。また、従来技術（５）で示した化合物はシ
トルリン誘導体であり、いずれも末端にアミノ酸構造を
有する。

【００１７】一方、本発明化合物中、一般式（Ｉ）で示
される化合物はグアニジル基を必須とする化合物群では
あるが、アルギニン誘導体とは全く異なる。また、一般
式（II）で示される化合物はイソチオウレア誘導体であ
るが、シトルリン誘導体とは全く異なる構造であるこ
と、またその基中の窒素原子に水素以外の置換基を有す
る化合物であること、またたとえその基中の窒素原子に
水素以外の置換基を有さない場合でも、硫黄原子の置換
基Ｒ³²が表わす基は、一般式（Ｄ）中のＲ^dが表わす基
とは全く異なることから、一般式（Ｄ）で示される化合
物とは重複しない。従って、本発明化合物は従来知られ
ている化合物とは異なった構造を有する化合物であり、
その化合物がＮＯＳ阻害作用を有するということは容易
に予測できないことである。

【００１８】

【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）

【化２９】［式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わし、Ｒ²は

【００１９】（１）−Ａ−ＣＯＲ³基（基中、ＡはＣ１
〜８のアルキレン基、または水酸基あるいはＮＨＣＯＣ
Ｈ₃基が置換しているＣ１〜８のアルキレン基を表わ
し、Ｒ³はＯＲ⁴基またはＮＨＲ⁵基を表わし、Ｒ⁴お
よびＲ⁵は、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または−
（ＣＨ₂）_l−Ｒ⁶基を表わし、ｌは１〜４の整数を表
わし、Ｒ⁶は

【化３０】を表わし、Ｒ⁷はＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、

【００２０】（２）−（ＣＨ₂）_m−Ｅ−Ｇ−Ｒ⁸基
（基中、ｍは０または１を表わし、Ｅはフェニレン基、
Ｃ４〜７のシクロアルキレン基、またはハロゲン原子あ
るいは−ＣＯＯＲ⁹基（基中、Ｒ⁹は水素原子またはＣ
１〜４のアルキル基を表わす。）で置換されたフェニレ
ン基を表わし、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ₂）_n−
Ｒ¹⁰−基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ¹¹−基、

【化３１】を表わし、ｎは０または１〜４の整数を表わし、Ｒ¹⁰お
よびＲ¹¹は、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ¹²−基、−ＳＯ₂
ＮＨ−基またはピペラジン−ジイル基を表わし、Ｒ¹²は
水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ⁸は
水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、−ＣＨ（ＣＨ₂Ｓ
Ｈ）−ＣＯＯＲ¹³基または−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁴基を表
わし、Ｒ¹³は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表
わし、ｐは１〜５の整数を表わし、Ｒ¹⁴は

【化３２】を表わし、Ｒ²⁸はＣ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４
のアルコキシ基を表わし、Ｒ¹⁵はＣ１〜４のアルキル基
を表わし、Ｒ¹⁶はＣ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４
のアルコキシ基を表わす。）、

【００２１】（３）

【化３３】（基中、ＬはＣ１〜７のアルキレン基、Ｃ１〜７のアル
キレン−Ｓ−基または−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜７のアルキ
レン）基を表わし、Ｒ¹⁷は

【化３４】を表わし、Ｒ¹⁸は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基
を表わす。）、

【００２２】（４）−Ｍ−Ｒ¹⁹基（基中、Ｍは単結合、
Ｃ１〜４のアルキレン基、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_q−（基
中、ｑは０または１を表わす。）、−Ｎ＝ＣＨ−または
−ＮＨＳＯ₂−基を表わし、Ｒ¹⁹はＣ１〜７のアルキル
基、ＮＨ₂が置換したＣ１〜７のアルキル基、

【化３５】を表わし、ｒは１または２を表わし、Ｒ²⁰は水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、スルファモイル基または−
（ＣＨ₂）_s−Ｒ²¹基を表わし、ｓは１〜７の整数を表
わし、Ｒ²¹は

【化３６】（基中、Ｒ²²は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
表わし、Ｒ²³は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
表わす。）、または

【００２３】（５）

【化３７】（基中、ＱはＣ１〜８のアルキレン基またはフェニレン
基を表わし、Ｔは−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−または−Ｃ
ＯＳ−基を表わし、Ｒ²⁴は−（ＣＨ₂）_t−ＣＯＯＲ²⁵
基または−ＳＯ₂ＮＲ²⁶Ｒ²⁷基を表わし、ｔは０または
１〜４の整数を表わし、Ｒ²⁵は水素原子またはＣ１〜４
のアルキル基を表わし、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、それぞれ独
立して水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わす。］で示される化合物、または

【００２４】一般式（II）

【化３８】［式中、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、それぞれ独立して水
素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ２〜４のアルケニル
基、フェニル基、または水酸基および／またはフェニル
基で置換されているＣ１〜４のアルキル基を表わし、

【００２５】Ｒ³²は、(1)Ｒ²⁹およびＲ³⁰が同時に水素
原子を表わさない場合、Ｒ³¹と一緒になってＣ２〜３の
アルキレン基を表わし、

【００２６】(2)Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹が同時に水素原
子を表わさない場合、（ａ）Ｃ１〜１２のアルキル基、

【００２７】（ｂ）水酸基、ＣＯＯＲ³³基（基中、Ｒ³³
は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、
スルホ基、ＮＲ³⁴Ｒ³⁵基（基中、Ｒ³⁴およびＲ³⁵はそれ
ぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
表わす。）および−Ｓ−（Ｃ１〜４のアルキル基）から
選ばれる基１個で置換されているＣ１〜１２のアルキル
基、または

【００２８】（ｃ）−Ｕ−（Ｒ³⁶）_u基（基中、Ｕは単
結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、ｕは１ま
たは２を表わし、Ｒ³⁶は、(i) Ｃ４〜７のシクロアルキ
ル基、(ii)

【化３９】（基中、Ｒ³⁷は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、−
ＣＯＯＲ⁴⁰基（基中、Ｒ⁴⁰は水素原子またはＣ１〜４の
アルキル基を表わす。）、−ＯＲ⁴¹基（基中、Ｒ⁴¹は水
素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキ
ルカルボニル基を表わす。）、−ＳＲ⁴²基（基中、Ｒ⁴²
は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のア
ルキルカルボニル基を表わす。）、ハロゲン原子が置換
しているフェニル基またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）、(iii)

【化４０】（基中、Ｒ³⁸は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、−
ＣＯＯＲ⁴³基（基中、Ｒ ⁴³は水素原子またはＣ１〜４の
アルキル基を表わす。）、−ＯＲ⁴⁴基（基中、Ｒ⁴⁴は水
素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキ
ルカルボニル基を表わす。）、−ＳＲ⁴⁵基（基中、Ｒ⁴⁵
は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のア
ルキルカルボニル基を表わす。）、ハロゲン原子が置換
しているフェニル基またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）、または(iv)置換されていないか、またはハロゲ
ン原子、ニトロ基、Ｃ１〜４のアルキル基、−ＣＯＯＲ
⁴⁶基（基中、Ｒ⁴⁶は水素原子またはＣ１〜４のアルキル
基を表わす。）、−ＯＲ⁴⁷基（基中、Ｒ⁴⁷は水素原子、
Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキルカルボ
ニル基を表わす。）、−ＳＲ⁴⁸基（基中、Ｒ⁴⁸は水素原
子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキルカ
ルボニル基を表わす。）、およびハロゲン原子が置換し
ているフェニル基から選ばれる基１〜４個で置換されて
いる酸素原子１個、窒素原子１個、窒素原子２個、窒素
原子１個および酸素原子１個または窒素原子１個および
硫黄原子１個を含有する４〜７員のヘテロ環あるいはそ
れにベンゼン環が縮合した環基を表わすか、または

【００２９】（ｄ）

【化４１】（基中、Ｖは単結合、Ｃ１〜８のアルキレン基または

【化４２】を表わし、Ｒ⁴⁹は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基
を表わし、ｗは１または２を表わし、Ｒ²⁹⁰、Ｒ³⁰⁰お
よびＲ³¹⁰は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４の
アルキル基、Ｃ２〜４のアルケニル基、フェニル基、ま
たは水酸基および／またはフェニル基で置換されている
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、

【００３０】(3)Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹が同時に水素原
子を表わす場合、（ａ）スルホ基で置換されたＣ１〜１２のアルキル基、

【００３１】（ｂ）−Ｕ−（Ｒ⁵⁰）_u基（基中、Ｕは単
結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、ｕは１ま
たは２を表わし、Ｒ⁵⁰は(i)

【化４３】（基中、Ｒ⁵¹はＣ１〜４のアルキルカルボニルオキシ
基、Ｃ１〜４のアルキルカルボニルチオキシ基またはハ
ロゲン原子が置換しているフェニル基を表わす。）、(i
i)

【化４４】（基中、Ｒ⁵²はＣ１〜４のアルキルカルボニルオキシ
基、Ｃ１〜４のアルキルカルボニルチオキシ基またはハ
ロゲン原子が置換しているフェニル基を表わす。）、ま
たは(iii)置換されていないか、またはＣ１〜４のアル
キルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜４のアルキルカルボニ
ルチオキシ基およびハロゲン原子が置換しているフェニ
ル基から選ばれる基１〜４個で置換されている酸素原子
１個、窒素原子１個、窒素原子２個、窒素原子１個およ
び酸素原子１個または窒素原子１個および硫黄原子１個
を含有する４〜７員のヘテロ環あるいはそれにベンゼン
環が縮合した環基を表わすか、または

【００３２】（ｃ）

【化４５】（基中、Ｗは単結合または

【化４６】を表わし、Ｒ⁵³はＣ１〜４のアルキル基を表わし、ｗは
１または２を表わし、Ｒ²⁹⁰、Ｒ³⁰⁰およびＲ³¹⁰は前
記と同じ意味を表わす。）を表わす。］で示される化合
物を有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤
に関する。

【００３３】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ
²²、Ｒ²³、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷およびＲ²⁸によって表わさ
れるＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル基およびそれらの異性体基である。

【００３４】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁹によって表わされる
Ｃ１〜７のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基およびそ
れらの異性体基である。一般式（Ｉ）中、ＡおよびＱに
よって表わされるＣ１〜８のアルキレン基とは、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメ
チレン基およびそれらの異性体基である。

【００３５】一般式（Ｉ）中、Ｅによって表わされるＣ
４〜７のシクロアルキル基とは、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基であ
る。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁶およびＲ²⁸によって表わされ
るＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体基であ
る。

【００３６】一般式（Ｉ）中、Ｌによって表わされるＣ
１〜７のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、ヘプタメチレン基およびそれらの異性体基であ
る。一般式（Ｉ）中、Ｍによって表わされるＣ１〜４の
アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基である。
一般式（Ｉ）中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素原子である。

【００３７】一般式（II）中、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、
Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ
⁴³、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷、Ｒ⁴⁸、Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵³、Ｒ
²⁹⁰、Ｒ³⁰⁰およびＲ³¹⁰によって表わされるＣ１〜４
のアルキル基、Ｒ³²中のＣ１〜４のアルキル基、並びに
Ｒ³⁶およびＲ⁵⁰中のヘテロ環の置換基としてのＣ１〜４
のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル
基およびそれらの異性体基である。

【００３８】一般式（II）中、Ｒ³²によって表わされる
Ｃ１〜１２のアルキル基とはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基およびそ
れらの異性体基である。一般式（II）中、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、
Ｒ³¹、Ｒ²⁹⁰、Ｒ³⁰⁰およびＲ³¹⁰によって表わされる
Ｃ２〜４のアルケニル基とはビニル、プロペニル、ブテ
ニルおよびそれらの異性体基である。

【００３９】一般式（II）中、Ｒ³¹とＲ³²が一緒になっ
て表わすＣ２〜３のアルキレン基とはエチレンおよびト
リメチレン基である。一般式（II）中、Ｒ³⁶によって表
わされるＣ４〜７のシクロアルキル基とは、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チル基である。一般式（II）中、Ｕによって表わされる
Ｃ１〜４のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基
である。

【００４０】一般式（II）中、Ｖによって表わされるＣ
１〜８のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれ
らの異性体基である。一般式（II）中、ＶまたはＷ中の
Ｃ１〜４のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基
である。一般式（II）中、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ
⁴⁷およびＲ⁴⁸によって表わされるＣ１〜４のアルキルカ
ルボニルとは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、
プロピルカルボニル、ブチルカルボニル基およびそれら
の異性体基である。

【００４１】一般式（II）中、Ｒ⁵¹およびＲ⁵²によって
表わされるＣ１〜４のアルキルカルボニルオキシ基、お
よびＲ⁵⁰中のヘテロ環の置換基としてのＣ１〜４のアル
キルカルボニルオキシ基とは、メチルカルボニルオキ
シ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキ
シ、ブチルカルボニルオキシ基およびそれらの異性体基
である。一般式（II）中、Ｒ⁵¹およびＲ⁵²によって表わ
されるＣ１〜４のアルキルカルボニルチオキシ基、およ
びＲ⁵⁰中のヘテロ環の置換基としてのＣ１〜４のアルキ
ルカルボニルチオキシ基とは、メチルカルボニルチオキ
シ、エチルカルボニルチオキシ、プロピルカルボニルチ
オキシ、ブチルカルボニルチオキシ基およびそれらの異
性体基である。

【００４２】一般式（II）中、ハロゲン原子とはフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。一般式（II）
中、Ｒ³⁶およびＲ⁵⁰によって表わされる窒素原子１個を
含有する４〜７員のヘテロ環とはピロール、ピリジン、
アゼピン環およびそれらの一部または全部が飽和した環
（ピロリン、ピロリジン、ピペリジン等）またはそれに
ベンゼン環が縮合した環（インドール、キノリン等）が
挙げられる。一般式（II）中、Ｒ³⁶およびＲ⁵⁰によって
表わされる窒素原子２個を含有する４〜７員のヘテロ環
とはジアゾール（イミダゾール、ピラゾール）、ジアジ
ン（ピリダジン、ピリミジン、ピラジン）、ジアゼピン
環およびそれらの一部または全部が飽和した環（イミダ
ゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、
ピペラジン等）またはそれにベンゼン環が縮合した環
（インダゾール、キナゾリン等）が挙げられる。

【００４３】一般式（II）中、Ｒ³⁶およびＲ⁵⁰によって
表わされる酸素原子１個を含有する４〜７員のヘテロ環
とはフラン、ピラン、オキセピン環およびそれらの一部
または全部が飽和した環またはそれにベンゼン環が縮合
した環（ベンゾフラン、クロメン、クロマン等）が挙げ
られる。一般式（II）中、Ｒ³⁶およびＲ⁵⁰によって表わ
される窒素原子１個および酸素原子１個を含有する４〜
７員のヘテロ環とはオキサゾール、イソオキサゾール、
オキサジン、オキサゼピン環およびそれらの一部または
全部が飽和した環（モルホリン環等）またはそれにベン
ゼン環が縮合した環（ベンゾオキサゾール等）が挙げら
れる。

【００４４】一般式（II）中、Ｒ³⁶およびＲ⁵⁰によって
表わされる窒素原子１個および硫黄原子１個を含有する
４〜７員のヘテロ環とはチアゾール、イソチアゾール、
チアジン、チアゼピン環およびそれらの一部または全部
が飽和した環またはそれにベンゼン環が縮合した環（ベ
ンゾチアゾール等）が挙げられる。

【００４５】一般式（Ｉ）および一般式（II）で示され
る化合物のうち特に好ましい化合物は、次の表１から表
１３に示す化合物および実施例に挙げた化合物である。

【００４６】

【表１】

【００４７】

【表２】

【００４８】

【表３】

【００４９】

【表４】

【００５０】

【表５】

【００５１】

【表６】

【００５２】

【表７】

【００５３】

【表８】

【００５４】

【表９】

【００５５】

【表１０】

【００５６】

【表１１】

【００５７】

【表１２】

【００５８】

【表１３】

【００５９】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、およびアルケニル基には直
鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニル基中の二
重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。
また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素
原子の存在により生ずる異性体も含まれる。

【００６０】一般式（Ｉ）および（II）で示される本発
明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩
は、毒性のない水溶性のものが好ましい。適当な塩とし
ては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、
アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の
塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン
（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。

【００６１】一般式（Ｉ）および（II）で示される本発
明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換され
る。塩は、毒性のない水溶性のものが好ましい。適当な
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、ま
たは酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロ
ン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

【００６２】一般式

【化４７】で示される本発明化合物は以下の２つの一般式で示され
る化合物と同じ意味を表わす。

【００６３】

【化４８】（式中、ＨＺは酸付加塩を表わす。つまりＺ^-は塩素イ
オン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸
イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、乳酸イオン、酒石酸
イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸
イオン、クエン酸イオン、安息香酸イオン、メタンスル
ホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスル
ホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、イセチオン
酸イオン、グルクロン酸イオン、グルコン酸イオン等を
表わす。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００６４】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、特開昭64-83059号明細書、特開平2-765
号明細書、特開平3-204874号明細書、特公昭49-2107 号
明細書、特開昭49-24917号明細書、特開昭50-4038 号明
細書、特開昭54-70241号明細書または特開昭55-115865
号明細書中に記載されている方法によるか、あるいはそ
れらの記載に類似した方法またはその他の公知の方法に
よって製造することができる。

【００６５】例えば、

【化４９】で示される化合物の製造方法は、特開昭64-83059号明細
書に記載されている。

【００６６】また、

【化５０】で示される化合物の製造方法は、特開平2-765 号明細書
に記載されている。

【００６７】また、

【化５１】および

【化５２】で示される化合物の製造方法は、特開平3-204874号明細
書に記載されている。

【００６８】また、

【化５３】で示される化合物の製造方法は、特開昭49-24917号明細
書に記載されている。

【００６９】一般式（II）で示される本発明化合物は、（ａ）一般式（III ）

【化５４】（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物と、一般式（IV）

【化５５】Ｘ−Ｒ^32a （IV）（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、

【００７０】Ｒ^32aは、（１）Ｃ１〜１２のアルキル
基、

【００７１】（２）水酸基、−ＣＯＯＲ^33a基（基中、
Ｒ^33aは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）、スルホ基、−ＮＲ^34aＲ^35a基（基中、Ｒ^34a
およびＲ^35aはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１
〜４のアルキル基を表わす。）および−Ｓ−（Ｃ１〜４
のアルキル基）から選ばれる基１個で置換されているＣ
１〜１２のアルキル基、または

【００７２】（３）−Ｕ^a−（Ｒ^36a）_va基（基中、Ｕ
^aは単結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、ｖ
ａは１または２を表わし、Ｒ^36aは、(i) Ｃ４〜７のシ
クロアルキル基、(ii)

【化５６】（基中、Ｒ^37aは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
−ＣＯＯＲ^40a基（基中、Ｒ^40aは水素原子またはＣ１
〜４のアルキル基を表わす。）、−ＯＲ^41a基（基中、
Ｒ^41aは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜
４のアルキルカルボニル基を表わす。）、−ＳＲ^42a基
（基中、Ｒ^42aは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基また
はＣ１〜４のアルキルカルボニル基を表わす。）、ハロ
ゲン原子が置換しているフェニル基またはＣ１〜４のア
ルキル基を表わす。）、(iii)

【化５７】（基中、Ｒ^38aは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
−ＣＯＯＲ^43a基（基中、Ｒ^43aは水素原子またはＣ１
〜４のアルキル基を表わす。）、−ＯＲ^44a基（基中、
Ｒ^44aは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜
４のアルキルカルボニル基を表わす。）、−ＳＲ^45a基
（基中、Ｒ^45aは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基また
はＣ１〜４のアルキルカルボニル基を表わす。）、ハロ
ゲン原子が置換しているフェニル基またはＣ１〜４のア
ルキル基を表わす。）、または(iv)置換されていない
か、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、−ＣＯＯＲ^46a
基（基中、Ｒ^46aは水素原子またはＣ１〜４のアルキル
基を表わす。）、−ＯＲ^47a基（基中、Ｒ^47aは水素原
子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキルカ
ルボニル基を表わす。）、−ＳＲ^48a基（基中、Ｒ^48a
は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のア
ルキルカルボニル基を表わす。）、ハロゲン原子が置換
しているフェニル基およびＣ１〜４のアルキル基から選
ばれる基１から４個で置換されている窒素原子１個、窒
素原子２個、窒素原子１個および酸素原子１個または窒
素原子１個および硫黄原子１個を含有する４〜７員のヘ
テロ環またはそれにベンゼン環が縮合した環を表わ
す。）で示される化合物とを反応させるか、

【００７３】（ｂ）一般式（III ）

【化５８】（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物と、一般式（Ｖ）

【化５９】Ｘ−Ｖ^a−Ｘ（Ｖ）（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｖ^aはＣ１〜８の
アルキレン基または

【化６０】を表わし、Ｒ^49aは水素原子またはＣ１〜４のアルキル
基を表わす。）、ハロゲン原子が置換しているフェニル
基またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、ｗａは１また
は２を表わす。）で示される化合物とを反応させるか、

【００７４】（ｃ）一般式（III ）

【化６１】（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物と、酸化剤とを反応させるか、

【００７５】（ｄ）一般式（VI）

【化６２】Ｒ³⁰Ｒ³¹Ｎ−Ｃ≡Ｎ（VI）（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物と、一般式（VII ）

【化６３】Ｙ−Ｓ−Ｒ^32a （VII ）（式中、Ｙは水素原子あるいはアルカリ金属を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物とを反応させるか、

【００７６】（ｅ）一般式（VIII）

【化６４】Ｒ³⁰−ＮＨ−（ＣＨ₂）_x−Ｘ（VII
I）（式中、ｘは２〜３の整数を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式
（IX）

【化６５】（式中、Ｒ²⁹は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物とを反応させることにより製造することができ
る。

【００７７】反応（ａ）および（ｂ）は公知であり、例
えば、有機溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）
中、２５℃〜５０℃で反応させることにより行なわれ
る。反応（ｃ）は公知であり、例えば、塩酸存在下で過
酸化水素水中、０℃〜２５℃で反応させることにより行
なわれる。反応（ｄ）は公知であり、例えば、有機溶媒
（アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）中、２５
℃〜５０℃で反応させることにより行なわれる。反応
（ｅ）は公知であり、例えば、水溶液中、２５℃〜１５
０℃で反応させることにより行なわれる。

【００７８】本発明における出発物質および各試薬はそ
れ自体公知であるかまたは公知の方法により製造するこ
とができる。例えば、一般式（III ）で示される化合物
中、チオウレアは市販されている。また、実施例中に用
いた化合物（４２）〜（４９）はすでに市販されている
化合物である。

【００７９】

【本発明化合物の効果】一般式（Ｉ）および（II）で示
される本発明化合物は、一酸化窒素合成酵素の阻害活性
を有する。従って、一般式（Ｉ）および（II）で示され
る本発明化合物、およびそれらの非毒性塩および酸付加
塩は、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰
瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障
害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、
ショック性血管塞栓（ＤＩＣ）、虚血性脳障害、動脈硬
化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血
病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン
依存性糖尿病、肝性ポルフィリン、アルコール中毒、パ
ーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄
腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候
群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミ
ンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白
内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放
射線障害・火傷、体外受精効率化等の治療および／また
は予防に有用であることが期待される。また、一般式
（Ｉ）および（II）で示される本発明化合物の毒性は、
非常に低いものであり、医薬として使用するために十分
安全であると判断できる。

【００８０】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）および（II）で示され
る本発明化合物、およびそれらの非毒性塩および酸付加
塩は、一酸化窒素合成酵素を阻害する作用を有してお
り、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、慢性関節リウ
マチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰
瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障
害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、
ショック性血管塞栓（ＤＩＣ）、虚血性脳障害、動脈硬
化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血
病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン
依存性糖尿病、肝性ポルフィリン、アルコール中毒、パ
ーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄
腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候
群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミ
ンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白
内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放
射線障害・火傷、体外受精効率化等の治療および／また
は予防に有用であることが期待される。

【００８１】本発明に含まれる各有効成分およびその非
毒性の塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量
は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ
〜1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与される
か、または１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１
日１回から数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳
室内投与）される。もちろん、前記したように投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で
十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与する必要の
ある場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。

【００８２】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。この
ような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミル酸マグネシウム等）と混合
して用いられる。

【００８３】これらの組成物は、常法に従って、不活性
な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マ
グネシウム等）、崩壊剤（線維素グリコール酸カルシウ
ム等）、溶解補助剤（アルギニン、グルタミン酸、アス
パラギン酸等）や安定化剤（ヒト血清アルブミン、ラク
トース等）を含有していてもよい。錠剤または丸剤は、
必要により胃溶性または腸溶性物質（白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート等）のフィルムで被覆してい
てもよい。カプセル剤にはハードカプセルおよびソフト
カプセルが含まれる。

【００８４】経口投与のための液体組成物としては、溶
液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含
まれる。このような液体組成物においては、一般的に用
いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含
まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿
潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、芳香
剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のためのそ
の他の組成物としては、１種または２種以上の活性物質
を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれる。
スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜硫酸
ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩化ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国特許
第2868691 号、同第3095355 号明細書記載の方法を用い
ることができる。

【００８５】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような注射剤においては、１種または２種以上
の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の希釈剤
（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の希
釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられている。これらの注射
剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補助剤
（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリビ
ニルピロリドン等）のような補助剤を含有していてもよ
い。これらは、通常、バクテリア保留フィルター等を用
いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
るか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法
により固体組成物とし、使用直前に無菌水または無菌の
注射用希釈剤を加えて使用される。

【００８６】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、これらは本発明の範囲を制限するもので
はない。

【００８７】実施例１：非誘導型ＮＯＳの阻害作用（in
vitro）５０ｍＭＨｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペ
ラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）（ｐＨ7.8 ）、
１ｍＭＤＴＴ（ジチオトレイトール）、１ｍＭＣａ
Ｃｌ₂、１ｍＭＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドア
デニンジヌクレオチドリン酸）、0.1 ｍＭ Biopterin
（ビオプテリン）、１０μＭＦＡＤ（フラビンアデニ
ンジヌクレオチド）を含む溶液（７０μｌ）に、Ｌ−
［Ｕ−¹⁴Ｃ］アルギニン（0.05μＣｉ）（１μｌ）、ラ
ット脳ホモジネート（１０μｌ）および化合物（１０μ
ｌ）を加え、水で１００μｌとした。溶液を３７℃で１
０分間インキュベーションし、Dowex ５０ＷＸ（Na+ fo
rm, vol.２５０μｌ）にアプライした。１００ｍＭＨ
ｅｐｅｓ（５００μｌ；ｐＨ5.4 ）および１０ｍＭＥ
ＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）をDowex ５０ＷＸに
通し、未反応のＬ−アルギニンを除いて、液体シンチレ
ーションカウンターでＮＯ合成酵素によってＬ−［Ｕ−
¹⁴Ｃ］アルギニンから変換されるＬ−シトルリンの生成
阻害率を測定し、ＮＯ合成酵素の阻害活性とした。結果
を表１４および表１５に示す。

【００８８】

【表１４】

【００８９】

【表１５】

【００９０】表１４および表１５より、本発明化合物は
非誘導型ＮＯＳに対する阻害作用を有することが確認さ
れた。

【００９１】実施例２：誘導型ＮＯＳの阻害作用マウス由来のマクロファージ様細胞であるRAW264.7（１
０６／ｍｌ）を３５ｍｍ dish に固定し、一夜培養後、
インターフェロンγ（ＩＦＮγ）（５０Ｕ／ｍｌ）とリ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ）（１００ｎｇ／ｍｌ）お
よび化合物を添加し、インキュベーターで３７℃、２４
時間培養した。培養液（１００μｌ）にGriess試薬（１
００μｌ）を加えて、５４０ｎｍでの吸光度の変化によ
り、蓄積されたＮＯ₂の量を測定し、ＮＯ合成酵素の阻
害活性とした。結果を表１６および表１７に示す。

【００９２】

【表１６】

【００９３】

【表１７】

【００９４】表１６および表１７より、本発明化合物は
誘導型ＮＯＳに対する阻害作用を有することが確認され
た。

【００９５】実施例１および２で用いた化合物の構造を
以下の表１８から表２４に示す。

【００９６】

【表１８】

【００９７】

【表１９】

【００９８】

【表２０】

【００９９】

【表２１】

【０１００】

【表２２】

【０１０１】

【表２３】

【０１０２】

【表２４】

【０１０３】製剤実施例１：錠剤の製造以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。・４−（４−（２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン）エチル）ピペラジニル）フェニルグアニジン……………………………１０ｇ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）…………………………２００ｍｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）………………………………１００ｍｇ・微結晶セルロース…………………………………………………………9.7 ｇ

【０１０４】製剤実施例２：錠剤の製造以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。・Ｓ，Ｓ′−（１，２−（４，５−ジメチルフェニレン）ビス（１，２−エタンジイル）ジイソチオウレア…………………………………………………１０ｇ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）…………………………２００ｍｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）………………………………１００ｍｇ・微結晶セルロース…………………………………………………………9.7 ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/19 9455−4Ｃ 31/215 9455−4Ｃ 31/255 9455−4Ｃ 31/35 31/425 31/445 31/495 Ｃ０７Ｃ 335/32 7106−4Ｈ 335/36 7106−4ＨＣ０７Ｄ 211/14 277/26 277/34 295/16 Ａ 311/58 311/72 １０１Ｃ０７Ｈ 5/10 13/06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わし、Ｒ²は（１）−Ａ−ＣＯＲ³基（基中、ＡはＣ１
〜８のアルキレン基、または水酸基あるいはＮＨＣＯＣ
Ｈ₃基が置換しているＣ１〜８のアルキレン基を表わ
し、Ｒ³はＯＲ⁴基またはＮＨＲ⁵基を表わし、Ｒ⁴お
よびＲ⁵は、水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または−
（ＣＨ₂）_l−Ｒ⁶基を表わし、ｌは１〜４の整数を表
わし、Ｒ⁶は【化２】を表わし、Ｒ⁷はＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、
（２）−（ＣＨ₂）_m−Ｅ−Ｇ−Ｒ⁸基（基中、ｍは０
または１を表わし、Ｅはフェニレン基、Ｃ４〜７のシク
ロアルキレン基、またはハロゲン原子あるいは−ＣＯＯ
Ｒ⁹基（基中、Ｒ⁹は水素原子またはＣ１〜４のアルキ
ル基を表わす。）で置換されたフェニレン基を表わし、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁰−基、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｒ¹¹−基、【化３】を表わし、ｎは０または１〜４の整数を表わし、Ｒ¹⁰お
よびＲ¹¹は、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ¹²−基、−ＳＯ₂
ＮＨ−基またはピペラジン−ジイル基を表わし、Ｒ¹²は
水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ⁸は
水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、−ＣＨ（ＣＨ₂Ｓ
Ｈ）−ＣＯＯＲ¹³基または−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁴基を表
わし、Ｒ¹³は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表
わし、ｐは１〜５の整数を表わし、Ｒ¹⁴は【化４】を表わし、Ｒ²⁸はＣ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４
のアルコキシ基を表わし、Ｒ¹⁵はＣ１〜４のアルキル基
を表わし、Ｒ¹⁶はＣ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４
のアルコキシ基を表わす。）、（３）【化５】（基中、ＬはＣ１〜７のアルキレン基、Ｃ１〜７のアル
キレン−Ｓ−基または−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜７のアルキ
レン）基を表わし、Ｒ¹⁷は【化６】を表わし、Ｒ¹⁸は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基
を表わす。）、（４）−Ｍ−Ｒ¹⁹基（基中、Ｍは単結
合、Ｃ１〜４のアルキレン基、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_q−
（基中、ｑは０または１を表わす。）、−Ｎ＝ＣＨ−ま
たは−ＮＨＳＯ₂−基を表わし、Ｒ¹⁹はＣ１〜７のアル
キル基、ＮＨ₂が置換したＣ１〜７のアルキル基、【化７】を表わし、ｒは１または２を表わし、Ｒ²⁰は水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、スルファモイル基または−
（ＣＨ₂）_s−Ｒ²¹基を表わし、ｓは１〜７の整数を表
わし、Ｒ²¹は【化８】（基中、Ｒ²²は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
表わし、Ｒ²³は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
表わす。）、または（５）【化９】（基中、ＱはＣ１〜８のアルキレン基またはフェニレン
基を表わし、Ｔは−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−または−Ｃ
ＯＳ−基を表わし、Ｒ²⁴は−（ＣＨ₂）_t−ＣＯＯＲ²⁵
基または−ＳＯ₂ＮＲ²⁶Ｒ²⁷基を表わし、ｔは０または
１〜４の整数を表わし、Ｒ²⁵は水素原子またはＣ１〜４
のアルキル基を表わし、Ｒ²⁶およびＲ²⁷は、それぞれ独
立して水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わす。］で示される化合物、または一般式
（II）【化１０】［式中、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、それぞれ独立して水
素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ２〜４のアルケニル
基、フェニル基、または水酸基および／またはフェニル
基で置換されているＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ
³²は、 (1)Ｒ²⁹およびＲ³⁰が同時に水素原子を表わさない場
合、Ｒ³¹と一緒になってＣ２〜３のアルキレン基を表わ
し、 (2)Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹が同時に水素原子を表わさな
い場合、（ａ）Ｃ１〜１２のアルキル基、（ｂ）水酸基、ＣＯＯＲ³³基（基中、Ｒ³³は水素原子ま
たはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、スルホ基、Ｎ
Ｒ³⁴Ｒ³⁵基（基中、Ｒ³⁴およびＲ³⁵はそれぞれ独立し
て、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）
および−Ｓ−（Ｃ１〜４のアルキル基）から選ばれる基
１個で置換されているＣ１〜１２のアルキル基、または（ｃ）−Ｕ−（Ｒ³⁶）_u基（基中、Ｕは単結合またはＣ
１〜４のアルキレン基を表わし、ｕは１または２を表わ
し、Ｒ³⁶は、(i) Ｃ４〜７のシクロアルキル基、(ii) 【化１１】（基中、Ｒ³⁷は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、−
ＣＯＯＲ⁴⁰基（基中、Ｒ⁴⁰は水素原子またはＣ１〜４の
アルキル基を表わす。）、−ＯＲ⁴¹基（基中、Ｒ⁴¹は水
素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキ
ルカルボニル基を表わす。）、−ＳＲ⁴²基（基中、Ｒ⁴²
は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のア
ルキルカルボニル基を表わす。）、ハロゲン原子が置換
しているフェニル基またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）、(iii) 【化１２】（基中、Ｒ³⁸は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、−
ＣＯＯＲ⁴³基（基中、Ｒ⁴³は水素原子またはＣ１〜４の
アルキル基を表わす。）、−ＯＲ⁴⁴基（基中、Ｒ⁴⁴は水
素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキ
ルカルボニル基を表わす。）、−ＳＲ⁴⁵基（基中、Ｒ⁴⁵
は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のア
ルキルカルボニル基を表わす。）、ハロゲン原子が置換
しているフェニル基またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）、または(iv)置換されていないか、またはハロゲ
ン原子、ニトロ基、Ｃ１〜４のアルキル基、−ＣＯＯＲ
⁴⁶基（基中、Ｒ⁴⁶は水素原子またはＣ１〜４のアルキル
基を表わす。）、−ＯＲ⁴⁷基（基中、Ｒ⁴⁷は水素原子、
Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキルカルボ
ニル基を表わす。）、−ＳＲ⁴⁸基（基中、Ｒ⁴⁸は水素原
子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４のアルキルカ
ルボニル基を表わす。）、およびハロゲン原子が置換し
ているフェニル基から選ばれる基１〜４個で置換されて
いる酸素原子１個、窒素原子１個、窒素原子２個、窒素
原子１個および酸素原子１個または窒素原子１個および
硫黄原子１個を含有する４〜７員のヘテロ環あるいはそ
れにベンゼン環が縮合した環基を表わすか、または（ｄ）【化１３】（基中、Ｖは単結合、Ｃ１〜８のアルキレン基または【化１４】を表わし、Ｒ⁴⁹は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基
を表わし、ｗは１または２を表わし、Ｒ²⁹⁰、Ｒ³⁰⁰お
よびＲ³¹⁰は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４の
アルキル基、Ｃ２〜４のアルケニル基、フェニル基、ま
たは水酸基および／またはフェニル基で置換されている
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、 (3)Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹が同時に水素原子を表わす場
合、（ａ）スルホ基で置換されたＣ１〜１２のアルキル基、（ｂ）−Ｕ−（Ｒ⁵⁰）_u基（基中、Ｕは単結合またはＣ
１〜４のアルキレン基を表わし、ｕは１または２を表わ
し、Ｒ⁵⁰は(i) 【化１５】（基中、Ｒ⁵¹はＣ１〜４のアルキルカルボニルオキシ
基、Ｃ１〜４のアルキルカルボニルチオキシ基またはハ
ロゲン原子が置換しているフェニル基を表わす。）、(i
i) 【化１６】（基中、Ｒ⁵²はＣ１〜４のアルキルカルボニルオキシ
基、Ｃ１〜４のアルキルカルボニルチオキシ基またはハ
ロゲン原子が置換しているフェニル基を表わす。）、ま
たは(iii)置換されていないか、またはＣ１〜４のアル
キルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜４のアルキルカルボニ
ルチオキシ基およびハロゲン原子が置換しているフェニ
ル基から選ばれる基１〜４個で置換されている酸素原子
１個、窒素原子１個、窒素原子２個、窒素原子１個およ
び酸素原子１個または窒素原子１個および硫黄原子１個
を含有する４〜７員のヘテロ環あるいはそれにベンゼン
環が縮合した環基を表わすか、または（ｃ）【化１７】（基中、Ｗは単結合または【化１８】を表わし、Ｒ⁵³はＣ１〜４のアルキル基を表わし、ｗは
１または２を表わし、Ｒ²⁹⁰、Ｒ³⁰⁰およびＲ³¹⁰は前
記と同じ意味を表わす。）を表わす。］で示される化合
物を有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素阻害
剤。