JPH11209287A

JPH11209287A - 一酸化窒素産生阻害剤

Info

Publication number: JPH11209287A
Application number: JP10010973A
Authority: JP
Inventors: Naoyuki Taniguchi; 直之谷口; Kaoru Kobayashi; 馨小林; Masayuki Murota; 雅之室田
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 1999-08-03

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中の記号は、明細書に記載の意味を表わす。）で示
される化合物、それらの非毒性塩、酸付加物塩または水
和物を有効成分として含有する一酸化窒素産生阻害剤。【効果】一般式（Ｉ）で示される化合物は、一酸化窒
素産生阻害作用を有しており、ショック、低血圧、慢性
関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、虚血性脳障害、腫瘍、イ
ンスリン依存性糖尿病等の治療および／または予防に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−アミノキナゾ
リン誘導体、それらの非毒性塩、酸付加物塩または水和
物を有効成分として含有する一酸化窒素産生阻害剤に関
する。さらに詳しくは一般式（Ｉ）

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表す。）で示される４−アミノキナゾリン誘導体、それ
らの非毒性塩、酸付加物塩または水和物を有効成分とし
て含有する一酸化窒素産生阻害剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5); J. Immunol., 138, 550-565(1987)]。また、循環器
系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有す
る物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）
と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体が一酸化
窒素（ＮＯ）であることがわかった［Nature, 327, 524
-526 (1987)]。

【０００５】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。

【０００６】

【化３】

【０００７】ＮＯの作用は、多彩であり、例えば、血管
弛緩作用、血小板凝集抑制作用、粘着抑制、白血球粘着
・遊走抑制、交感神経活動抑制、エンドトキシンショッ
ク、エンドトキシン・サイトカインによる低血圧、神経
細胞間の情報伝達物質としての作用、虚血性脳細胞障
害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾患、結核、インスリ
ン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障害、拒絶反応等
が挙げられる。

【０００８】

【従来の技術】ＮＯ産生阻害を有する化合物としては、
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を阻害するものまたはそ
の他のメカニズムによって阻害するものが数多く研究さ
れている。なかでも、プテリジン誘導体のものが知られ
ている。例えば、一般式（Ｘ）

【０００９】

【化４】

【００１０】［式中、ＸＸは酸素原子、ＮＨまたはＮ
（Ｃ１〜５）アルカノイル基を表わし、ＲＸは水素原子
を表わし、Ｒ１Ｘは水素原子またはＣ１〜５アルカノイ
ル基を表わし、ＮＲＸＲ１Ｘはジメチルアミノメチレン
アミノ基を表わし、Ｒ２Ｘは水素原子、メチル基、フェ
ニル基、水酸基、メトキシ基またはアミノ基を表わし、
Ｒ３ＸはＯＲ４Ｘ、ＮＲ５ＸＲ６ＸまたはＳ（Ｏ）ｍＸ
Ｒ７Ｘを表わし、ｍＸは０、または１または２の整数を
表わし、Ｒ４Ｘは水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、シ
クロヘキシル基、ベンジル基等を表わし、Ｒ５Ｘおよび
Ｒ６Ｘはそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル
基、２−ヒドロキシエチル基、２−クロロエチル基等を
表わし、Ｒ７ＸはＣ１〜４アルキル基、ベンジル基、フ
ェニル基等を表わす。］（ただし、上記式および基中の記号は、必要な部分を抜
粋した。）で示される化合物が、一酸化窒素合成酵素
（ＮＯＳ）阻害活性を有することが開示されている（DE
4418096号参照）。

【００１１】また、一般式（Ｙ）

【００１２】

【化５】

【００１３】［式中、ＸＹは酸素原子またはＮＨを表わ
し、Ｒ１Ｙは水素原子、メチル基またはＣ１〜５アルカ
ノイル基等を表わし、Ｒ２Ｙ、Ｒ５Ｙ、Ｒ６ＹおよびＲ
７Ｙはそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を表わ
し、Ｒ３Ｙは水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル
基またはＣ１〜５アルカノイル基等を表わし、Ｒ４Ｙは
水素原子、Ｃ１〜４アルキルメルカプト基、Ｓ（Ｏ）
ｍＹＲ１０Ｙ、ＮＲ１１ＹＲ１２ＹまたはＯＲ１３Ｙを
表わし、Ｒ１０Ｙはメチル基を表わし、Ｒ１１Ｙおよび
Ｒ１２Ｙはそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を
表わし、Ｒ１３Ｙは水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、
２−メトキシエチル基等を表わし、ｍＹは１または２の
整数を表わす。］（ただし、上記式および基中の記号は、必要な部分を抜
粋した。）で示される化合物が、一酸化窒素合成酵素
（ＮＯＳ）阻害活性を有することが開示されている（DE
4418097号参照）。また、本発明化合物の一部の化合物
が、特開平６−１９２２３５号またはＷＯ９３／７１２
４号明細書に開示されているが、ｃＧＭＰホスフォジエ
ステラーゼ阻害剤としてである。

【００１４】

【発明の目的】本発明者らは、一酸化窒素の産生を阻害
する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般
式（Ｉ）で示される本発明化合物が目的を達成すること
を見出し、本発明を完成した。また、本発明化合物が一
酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害活性を有さず、一酸化
窒素合成酵素のｍＲＮＡの発現を抑制することも併せて
見出した。

【００１５】すなわち、本発明化合物は一酸化窒素合成
酵素（ＮＯＳ）阻害によって一酸化窒素の産生を阻害す
るのではなく、一酸化窒素合成酵素のｍＲＮＡの発現を
抑制することによって一酸化窒素の産生を阻害すること
を見出した。また、一方で、本発明化合物は、シクロオ
キシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）に対しても併せて誘
導阻害することを見いだした。

【００１６】

【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）

【００１７】

【化６】

【００１８】［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜４ア
ルキル基を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基また
は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ７
〜１４多環の脂式炭素環を表わし、Ｚは、単結合、メチ
レン、エチレン、ビニレンまたはエチニレン基を表わ
し、ＣｙＢは、(1)窒素原子１個を含有する４〜７員単
環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、(2)窒素原子
２個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和の
ヘテロ環基、(3)窒素原子３個を含有する４〜７員単環
の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、(4)酸素原子１
個または２個を含有する４〜７員単環の不飽和または部
分飽和のヘテロ環基、(5)イオウ原子１個または２個を
含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ
環基、(6)の窒素原子１個または２個およびイオウ原子
１個または２個を含有する４〜７員単環の不飽和または
部分飽和のヘテロ環基または、(7)の窒素原子１個また
は２個および酸素原子１個または２個を含有する４〜７
員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基を表わし、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコ
キシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基を表わし、
Ｒ４は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃ
１〜４アルコキシ基、(4)−ＣＯＯＲ８基（基中、Ｒ８
は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
(5)−ＮＲ９Ｒ１０基（基中、Ｒ９は水素原子、Ｃ１〜
４アルキルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキル基を表
わし、Ｒ１０は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わす。）、(6)−ＮＨＣＯＲ１１基（基中、Ｒ１１はＣ
１〜４アルキル基を表わす。）、(7)−ＮＨＳＯ２Ｒ１
１基（基中、Ｒ１１は前記と同じ意味を表わす。）、
(8)−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０基（基中、Ｒ９およびＲ１０
は前記と同じ意味を表わす。）、(9)−ＯＣＯＲ１１基
（基中、Ｒ１１は前記と同じ意味を表わす。）、(10)ハ
ロゲン原子、(11)トリフルオロメチル基、(12)ヒドロキ
シ基、(13)ニトロ基、(14)シアノ基、(15)−ＳＯ２Ｎ＝
ＣＨＮＲ１２Ｒ１３基（基中、Ｒ１２は水素原子または
Ｃ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１３はＣ１〜４アルキ
ル基を表わす。）、(16)−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基（基
中、Ｒ１４は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフェ
ニル（Ｃ１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ１５はＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、(17)Ｃ１〜４アルキルチオ
基、(18)Ｃ１〜４アルキルスルフィニル基、(19)Ｃ１〜
４アルキルスルホニル基、(20)エチニル基、(21)ヒドロ
キシメチル基、(22)トリ（Ｃ１〜４アルキル）シリルエ
チニル基、または(23)アセチル基を表わし、ｍおよびｎ
は独立して１または２を表わす。

【００１９】ただし、Ｚがビニレンまたはエチニレン基
のときは、ＣｙＢはＺに対して窒素原子を介して結合し
ない。］で示される４−アミノキナゾリン誘導体、それ
らの非毒性塩、酸付加物塩または水和物を有効成分とし
て含有する一酸化窒素産生阻害剤に関する。

【００２０】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、アルケニレン基およびアル
キニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま
れ、またアルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、Ｚおよび
ＥＺ混合物であるものが含まれる。分枝鎖のアルキル
基、アルコキシ基、アルキレン基、アルケニレン基およ
びアルキニレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存
在により生ずる異性体も含まれる。

【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ
１４およびＲ１５中のＣ１〜４アルキル基とは、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体
基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ２が表わすＣ１〜６アル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル基およびそれらの異性体基である。一般
式（Ｉ）中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中のＣ１〜４アルコ
キシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ基およびそれらの異性体基である。

【００２２】一般式（Ｉ）中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中
のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
である。

【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ２が表わすＣ７〜１４
多環の脂式炭素環としては、例えば、ビシクロ、トリシ
クロ、テトラシクロ環のものを含み、例えば、アダマン
タン、ノルピナン、ノルボルナン、ノルカラン、ビシク
ロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン、ビ
シクロオクタンおよびこれらの部分飽和の環が挙げられ
る。

【００２４】一般式（Ｉ）中、ＣｙＢ−が表わす(1)の
窒素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和または部
分飽和のヘテロ環基としては、例えば、アゼピン、ピリ
ジン、ピロールおよびこれらの部分飽和の環が挙げられ
る。

【００２５】一般式（Ｉ）中、ＣｙＢ−が表わす(2)窒
素原子２個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分
飽和のヘテロ環基としては、例えば、ジアゼピン、ジア
ジン、ジアゾール、これらの異性環およびこれらの部分
飽和の環が挙げられる。

【００２６】一般式（Ｉ）中、ＣｙＢ−が表わす(3)窒
素原子３個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分
飽和のヘテロ環基としては、例えば、トリアゼピン、ト
リアジン、トリアゾール、これらの異性環およびこれら
の部分飽和の環が挙げられる。

【００２７】一般式（Ｉ）中、ＣｙＢ−が表わす(4)酸
素原子１個または２個を含有する４〜７員単環の不飽和
または部分飽和のヘテロ環基としては、例えば、オキセ
ピン、ピラン、ジオキシン、フラン、これらの異性環お
よびこれらの部分飽和の環が挙げられる。一般式（Ｉ）
中、ＣｙＢ−が表わす(5)のイオウ原子１個または２個
を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテ
ロ環基としては、例えば、チエピン、チオフェン、チア
イン、ジチアイン、これらの異性環およびこれらの部分
飽和の環が挙げられる。一般式（Ｉ）中、ＣｙＢ−が表
わす(6)の窒素原子１個または２個および硫黄原子１個
または２個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分
飽和のヘテロ環基としては、例えば、チアゾ−ル、チア
ジン、チアゼピン、これらの異性環およびこれらの部分
飽和の環が挙げられる。一般式（Ｉ）中、ＣｙＢ−が
表わす(7)の窒素原子１個または２個および酸素原子１
個または２個を含有する４〜７員単環の不飽和または部
分飽和のヘテロ環基としては、例えば、オキサゾ−ル、
オキサジン、オキサゼピン、これらの異性環およびこれ
らの部分飽和の環が挙げられる。本発明では、個々の有
効成分を単独で用いてもよいが、２種以上の有効成分を
配合してひとつの製剤とすることもできる。

【００２８】本明細書に記載した本発明化合物は、公知
の方法で非毒性の塩または酸付加塩に変換される。

【００２９】塩は、毒性のない、水溶性のものが好まし
い。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナト
リウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグ
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容され
る有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチル
アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリ
ジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アル
ギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げら
れる。

【００３０】酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが
好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられるが、好ましくは塩
酸塩である。

【００３１】本明細書に記載した本発明化合物またはそ
の非毒性の塩または酸付加塩は、公知の方法により、水
和物に変換できる。

【００３２】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物のうち、一般式（ＩＡ）：

【００３３】

【化７】

【００３４】（式中、Ｒ４１は、水素原子、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯＯＲ８（Ｒ８は前
記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ９１Ｒ１０１（Ｒ９
１およびＲ１０１は、それぞれ前記のＲ９およびＲ１０
と同じ意味を表わすが、同時に水素原子を表わさな
い。）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前
記と同じ意味を表わす。）、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリ
（Ｃ１〜４アルキル）シリルエチニル、−ＳＯ２Ｎ＝Ｃ
ＨＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２およびＲ１３は前記と同じ意
味を表わす。）を表わし、ＣｙＢ１は前記のＣｙＢと同
じ意味を表わすが、Ｚが結合する位置は環中の炭素原子
であるものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）および一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（ＩＢ）：

【００３５】

【化８】

【００３６】（式中、Ｚ１は、単結合またはメチレンを
表わし、ＣｙＢ２は前記のＣｙＢと同じ意味を表わす
が、Ｚ１が結合する位置は環中の窒素原子であるものと
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）および
本発明化合物（Ｉ）のうち、一般式（ＩＣ）：

【００３７】

【化９】

【００３８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、それぞれ、次の反応行
程式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に従って製造すること
ができる。反応行程式中、Ｒ５０はＣ１〜４アルキルを
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

【００３９】

【化１０】

【００４０】

【化１１】

【００４１】

【化１２】

【００４２】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ
４がアミノである化合物は、Ｒ４がニトロである化合物
を有機溶媒中、亜鉛などを用いた還元反応により製造す
ることができる。一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ４が水酸基である化合物は、Ｒ４がアルコキシで
ある化合物を臭化水素または三臭化ホウ素によるエーテ
ルの開裂により製造することができる。

【００４３】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ
４が式−ＮＨＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同じ意
味を表わす。）である化合物は、Ｒ４がニトロである化
合物を相当する酸（酢酸等）中、亜鉛粉末の存在下、反
応させることにより製造することができる。一般式
（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ４が式−ＮＨＳＯ２
Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同じ意味を表わす。）で
ある化合物は、Ｒ４がアミノである化合物と相当するア
ルキルスルフォニルクロライド（メタンスルフォニルク
ロライド等）を反応させることにより製造することがで
きる。

【００４４】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ
４が式−ＯＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同じ意味
を表わす。）である化合物は、Ｒ４が水酸基である化合
物を相当する酸（酢酸等）とエステルか反応させること
により製造することができる。一般式（Ｉ）で示される
化合物のうち、Ｒ４がＣ１〜４アルキルスルフィニルま
たはＣ１〜４アルキルスルホニルである化合物は、Ｒ４
がアルキルチオである化合物を酸化剤（過酸化水素等）
により酸化することにより製造することができる。

【００４５】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ
４がヒドロキシメチルである化合物は、Ｒ４がアルコキ
シカルボニルである化合物を還元剤（リチウムボロハイ
ドライド等）で還元することにより製造することができ
る。一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ４がエチ
ニルである化合物は、Ｒ４がトリ（アルキル）シリルエ
チニルである化合物をテトラブチルアンモニウムハライ
ドで処理することにより製造することができる。

【００４６】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ
４がアセチルである化合物は、Ｒ４がエチニルである化
合物を酸性条件下、硫酸水銀と酢酸を用いて、反応させ
ることにより製造することができる。本明細書中の各反
応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧
下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸
マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフ
ィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することが
できる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつ
かの反応終了後に行なってもよい。本発明における他の
出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは
公知の方法により製造することができる。

【００４７】

【効果】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、それら
の非毒性塩、酸付加塩または水和物は、一酸化窒素産生
を阻害する作用を有しており、敗血症、エンドトキシン
ショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ性炎
症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、
ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、結核、
臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急
性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内
血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬
化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血
病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン
依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、
パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄
腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候
群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミ
ンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白
内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放
射線障害、火傷、体外受精効率化等の治療および／また
は予防に有用であることが期待される。

【００４８】また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、それらの非毒性塩、酸付加塩または水和物は、シク
ロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）に対しても併せ
て誘導阻害することを見いだした。このため、炎症、ア
レルギーの治療および／または予防に有用であることが
期待される。

【００４９】

【毒性】本発明化合物の毒性（急性毒性、肝毒性等）は
十分に低いものであり、医薬品として使用するために十
分安全であることが確認された。

【００５０】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上
記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、
経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇか
ら１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与さ
れるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍ
ｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投
与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１
時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。

【００５１】もちろん前記したように、投与量は、種々
の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のため
の内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のため
の注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経口投与
のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカ
プセルおよびソフトカプセルが含まれる。

【００５２】このような内服用固形剤においては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形
剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セ
ルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カ
ルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム
等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いら
れる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよ
いし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。

【００５３】経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に
許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤
（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、
懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩
衝剤等を含有していてもよい。非経口投与のための注射
剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶
解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射
剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、
懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば
注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなア
ルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。
さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン
酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）
等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等
を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌す
るか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の
固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌
化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して
使用することもできる。非経口投与のためのその他の製
剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、
常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入
剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリ
ー等が含まれる。

【００５４】スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤
以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を
与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸
ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有して
いてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許
第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載
されている。

【００５５】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。参考例１

【００５６】

【化１３】

【００５７】２−クロロ−４−ｔ−ブチルアミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン１.
００ｇ（３.９ｍｍｏｌ、ランカスターカタログ番号
（ＬＡＮＣＡＳＴＥＲＣａｔａｌｏｇＮｏ．）６０
５１）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブチル
アミン０.６ｍｌ（５.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン１.０ｍｌ（７.２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃ にて
５日間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、塩化
メチレンにて抽出。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧溜去した。得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム）に付し、下記物性値を有する標題化
合物１.１５ｇ（３.９ｍｍｏｌ）を得た。形状：淡黄色粉末; 1H-NMR (200MHz, CDCl3 / TMS) δppm : 7.12 (1H, s),
6.73 (1H, s), 5.32 (1H, br s), 4.00 (3H, s), 3.97
(3H, s), 1.60 (9H, s); Rf 0.75 (CHCl3/MeOH, 10/1)。実施例１

【００５８】

【化１４】

【００５９】２−（２−イソプロピル−１−イミダゾリ
ル）−４−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキシキナ
ゾリン塩酸塩２−クロロ−４−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキ
シキナゾリン（参考例１で製造した）０.８４ｇ（２.８
ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍｌ）溶液に、２−
イソプロピルイミダゾール１.３７ｇ（１２.４ｍｍｏ
ｌ）を加え、１２０℃ にて２日間撹拌した。反応終了
後、反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧溜去。得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル、５０／１）に付し、白色粉末０.８７ｇを得た。こ
れを１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解させ、４ＮＨＣｌ
／１，４−ジオキサン０.６ｍｌ（２.４ｍｍｏｌ）を加
え室温にて３０分撹拌した後、析出物をろ取し、１，４
−ジオキサン、ジエチルエーテルにて順次洗浄し、下記
物性値を有する標題化合物０.９１ｇ（２.２ｍｍｏｌ）
を得た。形状：白色粉末； 1H-NMR (200MHz, d6-dmso=2.49ppm) δppm :15.3-14.4
(1H, br), 8.05 (1H, d,J=2.2Hz), 7.83 (1H, s), 7.78
(1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, s), 7.14 (1H,s), 4.41
(1H, hept, J=7.0Hz), 3.95 (3H, s), 3.92 (3H, s),
1.57 (9H, s),1.44 (6H, d, J=7.0Hz)； IR (KBr) νmax cm-1 : 3133, 2997, 2623 (br), 163
6, 1586, 1562, 1517, 1489, 1376, 1288, 1220, 1155,
1100, 1022, 997, 876, 770, 719, 651, 614, 506； TLC : Rf 0.48 (CHCl3/MeOH, 10/1)。実施例１（ａ）−１（ｃ）参考例１および実施例１と同様の操作により下記の物性
値を有する化合物を得た。実施例１（ａ）２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４−ｔ−ブチ
ルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩

【００６０】

【化１５】

【００６１】形状：白色粉末； 1H-NMR (200MHz, d6-dmso=2.49ppm) δppm :15.3-14.5
(1H, br), 8.09 (1H, d,J=2.2Hz), 7.81 (1H, s), 7.73
(1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (1H, br s), 7.16 (1H, s),
3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.06 (3H, s), 1.59 (9
H, s)； IR (KBr) νmax cm-1 : 3351, 3286, 3130, 2966, 265
1, 1620, 1543, 1510, 1497, 1439, 1370, 1303, 1278,
1249, 1224, 1174, 1142, 1094, 1028, 1003, 913, 85
5, 787, 757, 721； TLC : Rf 0.55 (CHCl3/MeOH, 9/1)。実施例１（ｂ）２−（２−エチル−４−メチル−１−イミダゾリル）−
４−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
塩酸塩

【００６２】

【化１６】

【００６３】形状：白色粉末 1H-NMR (200MHz, d6-dmso=2.49ppm) δppm :15.0-14.2
(1H, br), 7.83 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.64 (1H,
s), 7.12 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s),3.48
(2H, q, J=7.4Hz), 2.35 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.38
(3H, t, J=7.4Hz)； IR (KBr) νmax cm-1 : 3299, 2970, 1641, 1602, 154
3, 1517, 1484, 1452, 1369, 1318, 1278, 1252, 1224,
1203, 1002, 857, 787, 661； TLC : Rf 0.46 (CHCl3/MeOH, 10/1)。実施例１（ｃ）２−（１−イミダゾリル）−４−ｔ−ブチルアミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩

【００６４】

【化１７】

【００６５】形状：白色粉末； 1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, DMSO-d6=2.49ppm)δppm 9.7
0 (1H, br s), 8.27 (1H, br s), 7.86 (1H, br s), 7.
85 (1H, s), 7.78 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 3.94 (3
H, s), 3.92 (3H, s), 1.61 (9H, s); IR (KBr)νmax cm-1 : 3442 (br), 3135, 2976, 2582
(br), 1645, 1573, 1514,1486, 1439, 1381, 1288, 121
8, 1201, 1102, 1023, 995, 872, 771, 704, 649, 621; TLC : Rf 0.57 (CHCl3/MeOH, 10/1)。実施例２：一酸化窒素産生阻害活性マウス由来のマクロファージ様細胞RAW264.7を５×１０
５／wellで培養プレートに播種し、３７℃で２４時間イ
ンキュベーションした。この培養プレートにリポポリサ
ッカライド（ＬＰＳ，10ng/ml）および種々の濃度の被
検化合物を添加して、３７℃で２０時間インキュベーシ
ョンした。得られた培養液（１００μｌ）とGriess試薬
（１００μｌ）を反応させ、540nmの吸光度を測定し
た。被検化合物非存在下での吸光度を１００％とし、被
検化合物存在下での百分率（％）を求め、阻害率を算出
した。その結果を表１に示す。

【００６６】

【表１】

【００６７】

【製剤例】製剤例１以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得
た。・２−（２−エチル−４−メチル−１−イミダゾリル）−４−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩 …… 10.0 ｇ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1 ｇ・微結晶セルロース …… 9.7 ｇ

【００６８】製剤例２以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、５ｍｌずつ、アンプルに充填し、常法によ
り凍結乾燥し、１アンプル中、２０ｍｇの活性成分を含
有するアンプル１００本を得た。・２−（２−エチル−４−メチル−１−イミダゾリル）−４−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩 …… ２ｇ・マンニット …… ５ｇ・蒸留水 …… 1000ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＹＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＹＡＣＶＡＣＶ // Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わし、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基または、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルで置換されていてもよいＣ７〜１４多環の脂
式炭素環を表わし、Ｚは、単結合、メチレン、エチレ
ン、ビニレンまたはエチニレン基を表わし、ＣｙＢは、
(1)窒素原子１個を含有する４〜７員単環の不飽和また
は部分飽和のヘテロ環基、(2)窒素原子２個を含有する
４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、
(3)窒素原子３個を含有する４〜７員単環の不飽和また
は部分飽和のヘテロ環基、(4)酸素原子１個または２個
を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘテ
ロ環基、(5)イオウ原子１個または２個を含有する４〜
７員単環の不飽和または部分飽和のヘテロ環基、(6)の
窒素原子１個または２個およびイオウ原子１個または２
個を含有する４〜７員単環の不飽和または部分飽和のヘ
テロ環基または、(7)の窒素原子１個または２個および
酸素原子１個または２個を含有する４〜７員単環の不飽
和または部分飽和のヘテロ環基を表わし、Ｒ３は、水素
原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ４は、(1)
水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃ１〜４アルコ
キシ基、(4)−ＣＯＯＲ８基（基中、Ｒ８は水素原子ま
たはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、(5)−ＮＲ９Ｒ
１０基（基中、Ｒ９は水素原子、Ｃ１〜４アルキルまた
はフェニル（Ｃ１〜４）アルキル基を表わし、Ｒ１０は
水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、(6)
−ＮＨＣＯＲ１１基（基中、Ｒ１１はＣ１〜４アルキル
基を表わす。）、(7)−ＮＨＳＯ２Ｒ１１基（基中、Ｒ
１１は前記と同じ意味を表わす。）、(8)−ＳＯ２ＮＲ
９Ｒ１０基（基中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同じ意味
を表わす。）、(9)−ＯＣＯＲ１１基（基中、Ｒ１１は
前記と同じ意味を表わす。）、(10)ハロゲン原子、(11)
トリフルオロメチル基、(12)ヒドロキシ基、(13)ニトロ
基、(14)シアノ基、(15)−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ１２Ｒ１
３基（基中、Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜４アルキル
基を表わし、Ｒ１３はＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、(16)−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基（基中、Ｒ１４は
水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフェニル（Ｃ１〜
４）アルキル基を表わし、Ｒ１５はＣ１〜４アルキル基
を表わす。）、(17)Ｃ１〜４アルキルチオ基、(18)Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル基、(19)Ｃ１〜４アルキルス
ルホニル基、(20)エチニル基、(21)ヒドロキシメチル
基、(22)トリ（Ｃ１〜４アルキル）シリルエチニル基、
または(23)アセチル基を表わし、ｍおよびｎは独立して
１または２を表わす。ただし、Ｚがビニレンまたはエチ
ニレン基のときは、ＣｙＢはＺに対して窒素原子を介し
て結合しない。］で示される４−アミノキナゾリン誘導
体、それらの非毒性塩、酸付加物塩または水和物を有効
成分として含有する一酸化窒素産生阻害剤。
【請求項２】２−（２−イソプロピル−１−イミダゾ
リル）−４−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン、２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−４
−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、
２−（２−エチル−４−メチル−１−イミダゾリル）−
４−ｔ−ブチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン、２−（１−イミダゾリル）−４−ｔ−ブチルアミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン、それらの非毒性塩、
酸付加物塩または水和物を有効成分として含有する一酸
化窒素産生阻害剤。
【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
４−アミノキナゾリン化合物、それらの非毒性塩、酸付
加物塩または水和物を有効成分として含有する敗血症、
エンドトキシンショック、心不全、ショック、低血圧、
リウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰
瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫
疾患、結核、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再
灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓
（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性
脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌
形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎
炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、ア
ルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血
病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人
性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性
硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジス
トロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリ
ア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化等の
予防および／または治療剤。