JPH0841015A - 新規メルカプト−アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロ（低級）アルキ
ル、アリ−ルまたは複素環基、Ｒ²は複素環基、低級ア
ルキルまたは水素、Ｒ³は水素またはメルカプト保護
基、ＸはＳ、−、低級アルキレン、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ
⁴（式中、Ｒ⁴は低級アルキルを意味する）、Ｙは−また
は低級アルキレン、Ｚはカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、ｎは０または１の整数をそれぞれ示す］で表
わされる化合物およびその塩。 【効果】 目的化合物および医薬として許容されるその
塩は新規であり、ＮＥＰおよびＡＣＥに対する二重の阻
害作用を有し、ヒトまたは動物における高血圧症、心不
全、狭心症などの種々の心血管障害、腎不全、周期性浮
腫、高アルドステロン症、高カルシウム尿症などの治療
および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規メルカプト−アミ
ド誘導体およびその塩に関する。より詳しくは、本発明
は中性エンドペプチダ−ゼ（以下ＮＥＰと称す）、例え
ば中性エンドペプチダ−ゼＥＣ３．４．２４．１１およ
びアンジオテンシン転換酵素（以下ＡＣＥと称す）に対
する二重の阻害作用を有する新規メルカプト−アミド誘
導体およびその塩、その製造法、それを有効成分として
含有する医薬組成物ならびにヒトまたは動物における高
血圧症、心不全、狭心症などの種々の心血管障害、腎不
全、周期性浮腫、高アルドステロン症、高カルシウム尿
症などの治療および／または予防法に関する。さらに目
的化合物は、緑内障、喘息、炎症、疼痛、てんかん、痴
呆、肥満ならびに胃腸障害（特に下痢および過敏性腸症
候群）の治療剤および／または予防剤として、胃酸分泌
調節および高レニン血症の治療に、有用であると思われ
る。

【０００２】

【従来の技術】メルカプト−アミド誘導体のあるもの
は、エンケファリン分解酵素であるエンケファリナ−ゼ
の阻害薬として知られている（例えば、ヨ−ロッパ特許
出願公開０４８１５２２）。

【０００３】

【発明の目的】本発明の一つの目的は、ＮＥＰおよびＡ
ＣＥに対する阻害作用を有する新規かつ有用なメルカプ
ト−アミド誘導体を提供することである。本発明の他の
目的は、前記メルカプト−アミド誘導体およびその塩の
製造法を提供することである。本発明のさらに他の目的
は、前記メルカプト−アミド誘導体およびその医薬とし
て許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を
提供することである。本発明のいま一つの目的は、前記
メルカプト−アミド誘導体およびその医薬として許容さ
れる塩を用いてヒトまたは動物における前記疾患の治療
および／または予防のための方法を提供することであ
る。

【０００４】ＮＥＰは、強力な血管拡張作用、利尿作用
およびナトリウム排泄増加作用を有する心房ナトリウム
排泄ペプチド（以下ＡＮＰ）および内因性モルヒネ様ペ
プチドであるエンケファリンをはじめとする数種のペプ
チドホルモンの分解に関与することはよく知られてい
る。すなわち、ＮＥＰ阻害薬はＡＮＰとエンケファリン
の生物学的作用を強めることができる。従って、ＮＥＰ
を阻害する化合物は、高血圧症、心不全、狭心症などの
種々の心血管障害、腎不全、周期性浮腫、高アルドステ
ロン症、高カルシウム尿症、その他前記の疾患の治療お
よび／または予防に有用である。さらにＡＣＥが、アン
ジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩへ転換する触媒
作用をもつペプチジル ヂペプチダ−ゼであることはよ
く知られている。アンジオテンシンは、副腎皮質による
アルドステロン分泌も刺激する血管収縮剤である。すな
わち、ＡＣＥ阻害薬もまた、高血圧症、心不全などの種
々の心血管障害の治療および／または予防に有用であ
る。

【０００５】

【発明の開示】本発明の目的化合物であるメルカプト−
アミド誘導体は新規であり、下記の一般式［Ｉ］、好ま
しくは一般式［Ｉａ］で表わされる化合物およびその塩
である。

【０００６】

【化３】 ［式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロ（低級）アルキ
ル、アリ−ルまたは複素環基、Ｒ²は複素環基、低級ア
ルキルまたは水素、Ｒ³は水素またはメルカプト保護
基、ＸはＳ、−、低級アルキレン、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ
⁴（式中、Ｒ⁴は低級アルキルを意味する）、Ｙは−また
は低級アルキレン、Ｚはカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、ｎは０または１の整数をそれぞれ示す］

【０００７】

【化４】 ［式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロ（低級）アルキ
ル、アリ−ルまたは複素環基、Ｒ²は複素環基、低級ア
ルキルまたは水素、ＸはＳ、−、低級アルキレン、Ｙは
−または低級アルキレン、ｎは０または１の整数をそれ
ぞれ示す］

【０００８】目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記の諸
方法で製造することができる。 製造法１

【化５】

【０００９】製造法２

【化６】 ［上記各式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、Ｚおよ
びｎはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ³ _a はメルカ
プト保護基を意味する。］

【００１０】本明細書の前記ならびに後記の記載におい
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を
次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、１
ないし６個の炭素原子を有する基を意味する。

【００１１】好適な低級アルキルとしては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキ
シルなどの直鎖または分枝アルキルを挙げることができ
る。

【００１２】好適なシクロ（低級）アルキルとしては、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを挙げることができる。好適な「低級ア
ルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、エチルエチレンなどの直鎖または分枝ア
ルキレンを挙げることができ、なかでも好ましいのはメ
チレンである。

【００１３】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、エステル化されたカルボキシ基等が挙げられる。前
記エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル
（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソ
ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、等）；
低級アルケニルエステル（例えばビニルエステル、アリ
ルエステル等）；低級アルキニルエステル（例えばエチ
ニルエステル、プロピニルエステル等）；低級アルコキ
シアルキルエステル（例えばメトキシメチルエステル、
エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチル
エステル等）；低級アルキルチオアルキルエステル（例
えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエス
テル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメ
チルエステル等）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル（例えば２−ヨ−ドエチルエ
ステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等）；
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例
えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１または２
−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシ
エチルエステル等）；低級アルキルスルホニル（低級）
アルキルエステル（例えばメシルメチルエステル、２−
メシルエチルエステル、等）；アル（低級）アルキルエ
ステル、例えば適当な置換基１個以上を有していてもよ
いフェニル（低級）アルキルエステル（例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエス
テル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジ
ルエステル等）；複素環オキシカルボニルオキシ（低
級）アルキルエステル［例えば１または２−（テトラヒ
ドロピラン−４−イルオキシカルボニルオキシ）エチル
エステル等］；適当な置換基１個以上を有していてもよ
いアリ−ルエステル，例えば置換されたまたは非置換フ
ェニルエステル（例えばフェニルエステル、トリルエス
テル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−クロロ
フェニルエステル、４−メトキシフェニルエステル
等）；シクロ（低級）アルキルカルボニルオキシ（低
級）アルキルエステル（例えば、シクロヘキシルカルボ
ニルオキシメチルエステル等）；低級アルキルチオエス
テル（例えばメチルチオエステル、エチルチオエステル
等）等を挙げることができる。

【００１４】好適なアリ−ルとしては、フェニル、ナフ
チル、低級アルキル置換フェニル（例えばトリル、メシ
チル、クメニル、キシリル、ジエチルフェニル、ジイソ
プロピルフェニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルな
ど）などを挙げることができ、なかでも好ましいのはフ
ェニルあるいはトリルである。

【００１５】好適な複素環基としては、酸素原子、イオ
ウ原子、窒素原子などのようなヘテロ原子を少なくとも
１個含む飽和または不飽和、複素単環基または複素多環
基を意味する。とりわけ好ましい複素環基としては、窒
素原子１〜４個を含む不飽和３〜８員、さらに好ましく
は５または６員複素単環基、例えばピロニリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシ
ド、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリ
アゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；窒素原子
１〜４個を含む飽和３〜８員、さらに好ましくは５また
は６員複素単環基、例えばピロリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；窒素原子１〜４
個を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソ
インドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾ
リルなど；イオウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員、
さらに好ましくは５または６員複素単環基、例えばチエ
ニリ、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；
イオウ原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基、例えば
ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；酸素原子１個
を含む不飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６員
複素単環基、例えばフリルなど；酸素原子１〜２個を含
む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラニル、メチレ
ンジオキシフェニルなど；酸素原子１〜２個および窒素
原子１〜３個を含む不飽和３〜８員、さらに好ましくは
５または６員複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオ
キサゾリル、オキサジアゾリルなど；酸素原子１〜２個
および窒素原子１〜３個を含む飽和３〜８員、さらに好
ましくは５または６員複素単環基、例えばモリホリニ
ル、シドノリルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子
１〜３個を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンズオキ
サゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；イオウ原子１
〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員、
さらに好ましくは５または６員複素単環基、例えばチア
ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチ
アジニルなど；イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜
３個を含む飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６
員複素単環基、例えばチアゾリジニルなど；イオウ原子
１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素
環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など；酸素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含む不
飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６員複素単環
基、例えばジヒドロオキサチイニルなど；酸素原子１個
およびイオウ原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基、
例えばベンズオキサチイニルなどのような複素環基が挙
げられる。それらの中で好ましい複素環基としては、ベ
ンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアジア
ゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリルが挙げ
られる。

【００１６】好適なメルカプト置換基としては、低級ア
ルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチルなど）、低級アルコキ
シ（低級）アルキル（例えばメトキシメチル、イソブト
キシメチルなど）、置換あるいは非置換アル（低級）ア
ルキル（例えばベンジル、メトキシベンジル、ニトロベ
ンジル、ジフェニルメチル、ビス（メトキシフェニルメ
チル、トリフェニルメチルなど）、置換あるいは非置換
アリ−ル（例えばフェニル、ジニトロフェニルなど）、
低級アルカノイルなどのアシル（例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、
低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルな
ど）、アロイル（例えばベンゾイルなど）、置換あるい
は非置換アル（低級）アルコキシカルボニル（例えばベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカル
ボニル、など）などを挙げることができ、なかでも好ま
しいのは、低級アルカノイルまたはアロイルで、最も好
ましいのはアセチルである。

【００１７】目的化合物［Ｉ］の好ましい実施態様は次
の通りである。Ｒ¹は低級アルキル、シクロプロピル、
メチレンジオキシフェニル、フェニルまたはトリル、Ｒ
²は水素、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンゾチアジアゾリル、メチレンジオキシフェニル、イン
ドリル、Ｒ³はアセチル、Ｘは−、メチレンまたはＳ、
Ｙは−またはメチレン、Ｚはカルボキシである。

【００１８】目的化合物［Ｉ］の医薬として許容される
好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との
塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩など）などを挙げることがで
きる。

【００１９】目的化合物［Ｉ］の製造法を次に詳細に説
明する。 製造法１ 化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］もしくは
カルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩
を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させることによ
って製造することができる。

【００２０】化合物［ＩＩＩ］の好適な塩としては、無
機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩など）などの酸付加塩などを挙げることがで
きる。化合物［ＩＩ］の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］で示したものと同じものを挙げることができる。

【００２１】化合物［ＩＩ］のカルボキシル基における
反応性誘導体の好適な例としては、酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができ
る。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸ア
ジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
スルホン酸（例えばメタンスルホン酸など）、脂肪族カ
ルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、
トリクロロ酢酸など）もしくは芳香族カルボン酸（例え
ば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無
水物；イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチル
ピラゾ−ル、トリアゾ−ルもしくはテトラゾ−ルとの活
性アミド；活性エステル（例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；も
しくはＮ−ヒドロキシ化合物［例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾ−ルなど］とのエステルなどを挙げることができ
る。これらの反応性誘導体は、使用する化合物［ＩＩ］
の種類に応じて適宜選択すればよい。

【００２２】反応は、通常、慣用の溶媒、例えば水、ア
ルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ルなど）、アセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、そ
の他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で
行われる。これらの慣用の溶媒は水との混合物として使
用することもできる。

【００２３】本反応において、化合物［ＩＩ］を遊離酸
の形またはその塩の形で用いる場合、反応は、慣用の縮
合剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカル
ボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−
ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビ
ス−（２−メチルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−ア
ルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファ
イト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ
塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホス
ホリルアジド；ジフェニルホスフィン酸クロライド；塩
化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル
（例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルな
ど）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒド
ロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル
−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子
内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル；１−ヒドロキ
シ−ベンゾトリアゾ−ル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメ
チル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆ
るヴィルスマイヤ−試薬などの存在下で行なうことが好
ましい。

【００２４】更に、カルボキシル基をもつ化合物［ＩＩ
Ｉ］を出発化合物として用いる本反応においては、好ま
しくはシリル化試薬（例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセタミドなど）の存在下で反応は行われる。

【００２５】本反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミンなどの無機または有機の塩基の存在下で行うこと
もできる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ない
し加熱下で反応は行われる。

【００２６】製造法２ 化合物［Ｉａ］またはその塩は、化合物［Ｉｂ］または
その塩をメルカプト保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。化合物［Ｉａ］および化合物
［Ｉｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で示したも
のと同じものを挙げることができる。メルカプト保護基
としては通常アシル基が用いられ、保護基は一般的には
ルイス酸を含む酸または塩基を使用する加水分解、塩基
を使用するアルコ−ルシス等のようなソルボリシスによ
って脱離することができる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。

【００２７】これらの反応に使用される好適な塩基とし
ては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カ
ルシウムなど）、それらの水酸化物もしくは炭酸塩もし
くは重炭酸塩、アンモニア、システアミン、トリアルキ
ルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
など）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノネン−５、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２．］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセン−７などの無機および有機の塩基を挙げ
ることができる。好適な酸としては、有機酸（例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸など）を挙げることができる。トリハロゲン化酢酸
（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）など
を使用した反応は、陽イオン捕捉剤（例えばフェノ−
ル、アニソ−ルなど）の添加によって加速される。

【００２８】加水分解反応は、通常、慣用の溶媒、例え
ば水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ルな
ど）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混
合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒
中で行われる。更に使用する酸または塩基が液体である
場合には、それらを溶媒として使用することもできる。
アルコ−ルシスは通常、メタノ−ル、エタノ−ル等のよ
うな常用のアルコ−ル中で行われる。

【００２９】製造法１ないし２で得られた化合物は、抽
出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ−、再晶
出等の慣用の方法で単離、精製することができる。

【００３０】この方法の原料化合物は、後記製造例に記
載した方法により製造することができる。なお、本明細
書中に記載の化合物［Ｉ］ならびにその他の化合物に
は、不斉炭素原子に基づく一つもしくはそれ以上の立体
異性体を示すことがあるが、それらの異性体やその混合
物もまた本発明の範囲に含まれる。

【００３１】目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許
容される塩は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対する二重の阻害
作用を有し、ヒトまたは動物における高血圧症、心不
全、狭心症などの種々の心血管障害、腎不全、周期性浮
腫、高アルドステロン症、高カルシウム尿症などの治療
および／または予防に有用である。さらに目的化合物
［Ｉ］は、緑内障、喘息、炎症、疼痛、てんかん、痴
呆、肥満ならびに胃腸障害（特に下痢および過敏性腸症
候群）の治療剤および／または予防剤として、胃酸分泌
調節および高レニン血症の治療に、有用であると思われ
る。

【００３２】

【発明の効果】目的化合物［Ｉ］の有用性を示すため、
化合物［Ｉ］の薬理試験デ−タを以下に示す。 試験１：中性エンドペプチダ−ゼ（ＮＥＰ）阻害作用 方法：”ペプチド”９巻、１７３−１８０頁（１９８
８）に記載のＪ．Ｌ．Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇらの方法に
よって雄性スプラ−グ・ド−リ−系ラットの腎から作成
した精製ＮＥＰを用いた。ＮＥＰ阻害活性は以下のよう
に測定した。

【００３３】培養混合液（総量２６２μｌ）には０．１
Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍｌα−
ｈＡＮＰ（α−ヒトＡＮＰ）、試験化合物（２μｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解）、ＮＥＰ（４５
−５０Ｕ／ｍｌ）が含まれていた。反応混合物を３７℃
で１５分間インキュベ−トし、１０％酢酸５０μｌを添
加して反応を停止させた。反応混合物５０μｌをＨＰＬ
Ｃに注入し、Ｃ１８カラム（ＹＭＣ、ＯＤＳ−Ａ２００
Ｓ）を用いて逆相ＨＰＬＣによってα−ｈＡＮＰの加水
分解を測定した。０．０５％トリフルオロ酢酸：６０％
ＣＨ３ＣＮ（７０：３０）から０．０５％トリフルオロ
酢酸：６０％ＣＨ３ＣＮ（５４：４６）への１５分間の
直線勾配溶出を用いた。ＮＥＰ阻害作用はα−ｈＡＮＰ
の加水分解の抑制と定義した。

【００３４】試験２：アンジオテンシン転換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害作用 方法：”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ”８７巻、２６５
−２７３頁（１９７８）に記載のＣａｒｍｅｌとＹａｒ
ｏｎの方法によって、試験化合物のＡＣＥ阻害活性を測
定した。

【００３５】試験化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）に溶解し、検定混合物（０．２Ｍトリス塩
酸（ｐＨ８．０）中の０．４Ｍｍ ｏ−アミノベンゾイ
ル−Ｇｌｙ−ｐ−ニトロフェニル−プロリン）に添加し
た。粗製酵素（モルモットの血清）５０μｌを添加して
反応を開始させた。反応混合物を３７℃で２０分間イン
キュベ−トし、０．１Ｍ ＥＤＴＡ・２Ｎａ ２．０ｍ
ｌを添加して反応を停止させた。蛍光分光計（日立Ｆ−
２０００）で蛍光測定を行った。励起波長および放出波
長はそれぞれ３６０ｎｍと４１０ｎｍであった。ＡＣＥ
阻害活性は、試験化合物の検定混合物とＤＭＦ対照化合
物との間の蛍光強度差から計算した。 結果：本発明の目的化合物のいくつかと比較対照化合物
ＳＣＨ４２３５４について、ＮＥＰおよびＡＣＥに対す
る２重の活性阻害作用を［表１］に示した。

【００３６】

【表１】

【００３７】治療のために、この発明の目的化合物
［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、経口投
与、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無
機の固体状、準固体状もしくは液状賦形剤のような医薬
として許容される担体と混合して、前記化合物を有効成
分として含有する常用の医薬製剤の形として使用され
る。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、座薬の
ような固体状であってもよく、または溶液、ロ−ショ
ン、懸濁液、エマルジョン、ゲル、軟膏等のような液状
であってもよい。必要に応じて、上記製剤中に助剤、安
定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝剤およびその他の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００３８】化合物［Ｉ］の投与量は、患者の年齢およ
び条件によって変化するが、目的化合物［Ｉ］は平均１
回投与量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇで
上記疾患治療に有効なことが分かった。一般的には、一
日当り０．１ｍｇと約１０００ｍｇの間の量を投与して
もよい。

【００３９】以下製造例および実施例に従って、この発
明をさらに詳細に説明する。 製造例１−１ ナトリウム（１０．４３ｇ）をエタノ−ル（４００ｍ
ｌ）に窒素雰囲気中で溶かし、これにアセトアミドマロ
ン酸ジエチル（８９．１ｇ）を加える。室温で３０分間
撹拌後、２−クロロメチル−１，３−ベンゾチアゾ−ル
（７５．１ｇ）のエタノ−ル（３００ｍｌ）溶液を１時
間かけて滴下し、続いてヨウ化ナトリウム（１２ｇ）を
加える。混合物を室温で２１時間、続いて５０℃で３時
間撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を１０％塩酸
水溶液で粉末化し、得られた結晶を濾別し３０％エタノ
−ル水溶液で洗浄して、２−アセタミド−２−（１，３
−ベンゾチアゾ−ル−２−イルメチル）プロパン二酸ジ
エチル（１０４．３ｇ）を得る。 融点９３−９４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１７４５，１６４２
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），４．１８（２
Ｈ，ｓ），４．３２ （４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，
ｍ），７．８−８．０５（２Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６４（Ｍ⁺）

【００４０】製造例１−２ ２−アセタミド−２−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２
−イルメチル）プロパン二酸ジエチル（６１．７１ｇ）
の１，４−ジオキサン（３１０ｍｌ）溶液に１０％水酸
化ナトリウム水溶液（２０５ｍｌ）を０℃で添加する。
反応混合物を室温で５時間撹拌し、１，４−ジオキサン
を減圧下で留去する。水溶液を濃塩酸（４５ｍｌ）で中
和し粗製生成物を得る。水洗し、１，４−ジオキサン
（３００ｍｌ）中に懸濁させたのち、反応混合物を１０
０℃で４０分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去する。残渣
をジエチルエ−テルとエタノ−ル（５０：１）の混液で
粉末化して、Ｎ−アセチル−３−（１，３−ベンゾチア
ゾ−ル−２−イル）−ＤＬ−アラニンの白色結晶（３
４．５ｇ）を得る。 融点１５７−１６０℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３６０，１７１０，１６６５，
１５０５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．８４（３Ｈ，
ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５． １
Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１５．１
Ｈｚ），４．７−４．８５（１Ｈ，ｍ），７．３５−
７．５５（２Ｈ，ｍ），７． ９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．３，７．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．３，７．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：２６４（Ｍ⁺）

【００４１】製造例１−３ Ｎ−アセチル−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−
イル）−ＤＬ−アラニン（３３．８５ｇ）を水（１７０
ｍｌ）に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し
て、３７℃でｐＨ７．４−７．５に調製する。アマノ
アシラ−ゼ１５０００（１．６９ｇ）および二塩化コバ
ルト６水和物（０．１７ｇ）を順次加え、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を添加してｐＨは初期値を維持する。反
応混合物を同温で７時間撹拌し、冷却後濾過する。沈澱
物を冷水およびエタノ−ルとジエチルエ−テルの混液で
順次洗浄し、６０℃で減圧乾燥して３−（１，３−ベン
ゾチアゾ−ル−２−イル）−Ｌ−アラニンの固体を得
る。 融点２０２−２０６℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２４０，２８００−２５００，
１６５０（ｓｈｏｕｌｄｅｒ），１６２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ，δ）：４．４７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．０，１５．７Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．２，１５．７Ｈｚ），５．１−５．３（１Ｈ，
ｍ），７．８−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１−８．３
５（２Ｈ，ｍ）ＥＩ−Ｍａｓｓ：２２２（Ｍ⁺）

【００４２】製造例２ 特開昭６２−２７０５５５号公報記載と同様の光学分別
法に従い、２−アセチルチオメチル−３−メチルブタン
酸（Ｉ）のラセミ体（Ｓ，Ｒ）を（Ｓ）−Ｎ−イソプロ
ピル−フェニルアラニノ−ルで分割して（Ｓ）−（Ｉ）
体の塩を単離し、次に１０％硫酸水溶液で処理して
（Ｓ）−（Ｉ）体の酸を分離する。

【００４３】製造例３−１ １−エチルプロピルプロパン二酸ジエチル（３０．７３
ｇ）の１，４−ジオキサン（３１０ｍｌ）溶液に水酸化
カリウム（８．２４ｇ）水溶液（１２５ｍｌ）を０℃で
５分間かけて滴下する。反応混合物を室温で一夜撹拌
し、溶媒を減圧下で留去する。残渣を水およびジエチル
エ−テルの間に分配し、水層を１０％塩酸水溶液（６５
ｍｌ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して１−エチルプロピ
ルプロパン二酸モノエチルエステルを得る。このモノエ
ステル、ピペリジン（２．７３ｍｌ）、パラホルムアル
デヒド（６．０１ｇ）のピリジン（６０ｍｌ）混合物を
６０℃で１時間撹拌し、氷水中に注ぐ。水溶液を濃塩酸
で０℃で中和し、ジエチルエ−テルで３回抽出する。抽
出液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナ
トリウム飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、大気圧下で濃縮すると、油状の２−（１
−エチルプロピル）プロペン酸エチルを得る。 ＩＲ（フィルム）：１７１０，１６１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．４−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．
５５（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２２（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）

【００４４】製造例３−２ メタノ−ル（１４２ｍｌ）および１，４−ジオキサン
（１４２ｍｌ）の混合溶媒に２−（１−エチルプロピ
ル）プロペン酸エチル（２０．２０ｇ）を溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（１４２ｍｌ）を０℃で添加す
る。反応混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を減圧下で留
去する。残渣を水およびジエチルエ−テルの間に分配
し、水層を１Ｎ塩酸水溶液（１４２ｍｌ）で中和したの
ちジエチルエ−テルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、大気圧下で濃縮して２−（１−エチ
ルプロピル）プロペン酸を得る。 ＩＲ（フィルム）：１６８０，１６１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），１．４５−１．６（４Ｈ，ｍ），２．３
５−２．５（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）

【００４５】製造例３−３ ２−（１−エチルプロピル）プロペン酸（９．１０ｇ）
およびチオ酢酸（６．８ｍｌ）の混合物を７０℃で２時
間撹拌する。過剰のチオ酢酸を減圧下で留去し、残渣を
シリカゲルおよびクロロホルム溶出液を使用するカラム
クロマトグラフィ−で精製して、油状の２−アセチルチ
オメチル−３−エチルペンタン酸を得る。 ＩＲ（フィルム）：１７００（ｂｒ） ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５−１．０５（６
Ｈ，ｍ），１．３−１．７（５Ｈ，ｍ），２．３３（３
Ｈ， ｓ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３．２Ｈｚ），３．
２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．２Ｈｚ）ＥＩ−
Ｍａｓｓ：２０１

【００４６】製造例４−１ 水酸化ナトリウム（０．２ｇ）のエタノ−ル（３ｍｌ）
溶液に、３，４−メチレンジオキシフェニルチオ−ル
（０．７９ｇ）および２−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１．０５ｇ）のエタノ−ル（１ｍｌ）溶液を室
温で添加する。反応混合物を同温で４．５時間撹拌した
のち、水およびジエチルエ−テルの間に分配させ、有機
層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下で留去する。残
渣をシリカゲルを用いｎ−ヘキサン、酢酸エチルの混液
（５０：１）を溶出液とするカラムクロマトグラフィ−
で精製して、無色油状の２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルチオ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。 ＩＲ（フィルム）：１７２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４１（１２Ｈ，ｓ），
３．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９７（２
Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，Ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：２８２

【００４７】製造例４−２ ２−（３，４−メチレンジオキシフェニルチオ）プロパ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ）のジエチルエ−テル
（６０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％、
３．５２ｇ）のジエチルエ−テル溶液を０℃で滴下す
る。反応混合物を同温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で
留去させたのち、酢酸エチルで希釈する。溶液をチオ炭
酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧
下で留去する。残渣をシリカゲルおよびクロロホルム溶
出液を使用するカラムクロマトグラフィ−で２回精製し
て、無色油状の２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ルスルフィニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。 ＩＲ（フィルム）：１７２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２３，１．４９（ｔｏ
ｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， １．
３８，１．４５（ｔｏｔａｌ９Ｈ，ｅａｃｈｓ），３．
３８，３．６８（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），６．０６（２Ｈ，ｓ），６．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５−７．２（２Ｈ，
ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：２９８

【００４８】製造例４−３ ２−（３，４−メチレンジオキシフェニルスルフィニ
ル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル （４．１ｇ）、無水
酢酸（１．９５ｍｌ）およびメタンスルホン酸（０．０
９８ｍｌ）の混合物の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を
７時間還流したのち、溶媒を減圧下で留去する。残渣を
水およびジエチルエ−テルの間に分配させ、有機層を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、溶媒を減圧下で留去して、２−（３，４
−メチレンジオキシフェニルチオ）プロペン酸ｔｅｒｔ
−ブチルの粗製油（３．８ｇ）を得る。この粗プロペン
酸（３．８ｇ）とチオ酢酸（１．９４ｍｌ）の混合物を
６０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去させる。残
渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ−で精
製して、無色油状の３−アセチルチオ−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニルチオ）プロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを得る。 ＩＲ（フィルム）：１７２０，１６８５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），
２．３３（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．９，１３．５Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１３．５Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．６，９．９Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．７
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０−７．１（２
Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３５６

【００４９】製造例４−４ ３−アセチルチオ−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニルチオ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８
ｇ）の塩化メチレン（２６ｍｌ）溶液に、トリフルオロ
酢酸（６．５８ｍｌ）を０℃で添加する。反応混合物を
室温で１夜撹拌し、溶媒を減圧下で留去させる。残渣を
シリカゲルを用いクロロホルム、メタノ−ル混液（１０
０：１）を溶出液とするカラムクロマトグラフィ−で精
製して、無色油状の３−アセチルチオ−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニルチオ）プロパン酸を得る。 ＩＲ（フィルム）：１７００（ｂｒ） ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），
３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１３．７Ｈｚ），
３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．７Ｈｚ），
３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．７Ｈｚ），
６．００（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３００

【００５０】製造例５ ３−アセチルチオ−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニルチオ）プロピオン酸（０．７５ｇ）の乾燥塩化メ
チレン（７．５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．５５ｍ
ｌ）を氷水冷却下に添加する。混合物にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１滴を加え室温で２．５時間撹拌したの
ち減圧濃縮して、褐色油状の３−アセチルチオ−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニルチオ）プロピオン
酸クロリド（０．９５ｇ）を得る。

【００５１】製造例６−１ トリエチルアミン（２０．２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、２−プロパンチオ−
ル（１１．９ｍｌ）および２−ブロモアクリル酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３０ｍｌ）溶液を０℃で順次滴下する。反応混合
物を室温で２時間、１２０℃で２時間撹拌したのち、氷
水（１５０ｍｌ）中に注ぎジエチルエ−テルで２回抽出
する。有機層を水（３回）、塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去する。残渣を６４〜７６℃／５ｍｍＨｇで
減圧蒸留し、黄色油状の２−（１−メチルエチルチオ）
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．
３５（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．３３
（１Ｈ，ｓ）

【００５２】製造例６−２ ２−（１−メチルエチルチオ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（６．０７ｇ）およびチオ酢酸（４．３ｍｌ）の混
合物を６０℃で２時間撹拌したのち、過剰のチオ酢酸を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを用いｎ−ヘキサ
ン、酢酸エチル（５０：１）混液を溶出液とするカラム
クロマトグラフィ−で精製して、無色油状の３−アセチ
ルチオ−２−（１−メチルエチルチオ）プロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（４Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：２７８

【００５３】製造例６−３ 製造例４−４と同様にして下記の化合物を得る。 ３−アセチルチオ−２−（１−メチルエチルチオ）プロ
パン酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２． ３６（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．２，１３．７Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．１Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．７Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．２Ｈｚ），４．０５−４．２
（１Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ， ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：２２２

【００５４】実施例１−１ ２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタン酸（１．
０３ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１滴）と塩化チオニル（０．７ｍ
ｌ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮
して酸クロライドを得る。一方、（Ｓ）−３−（１，３
−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）アラニン（１．１０
ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｏ−ビ
ス（トリメチルシリル）アセタミド（１０ｍｌ）を氷冷
下に加え、混合物を室温で３．５時間撹拌する。この混
合物に上記で調製した酸クロライドのアセトニトリル
（２ｍｌ）溶液を氷冷下に加え、混合物を室温で４時間
撹拌したのち、５％塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルを用い酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、酢
酸の混液（３００：１００：１〜４００：１００：１）
を溶出液とするカラムクロマトグラフィ−で精製して、
目的化合物Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４
−メチルペンタノイル］−３−（１，３−ジベンゾチア
ゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン（異性体Ａ、
０．３１ｇ）、異性体Ａと異性体Ｂの混合物（０．０９
ｇ）およびＮ−［（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４
−メチルペンタノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ
−ル−２−イル）−（Ｓ）アラニン（異性体Ｂ、０．１
３ｇ）をそれぞれ得る。

【００５５】異性体Ａ（目的化合物）の物性 ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３５０，１７１０，１６８５，
１６４５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．３−１．６５ （３Ｈ，ｍ），２．２３（３
Ｈ，ｓ），２．４５−２．６（１Ｈ，ｍ），２．９８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ），３．１１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．４Ｈｚ），３．６１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ），３．８４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，３．７Ｈｚ），４．９５
−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．
８５ − ８．０５（２Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０８（Ｍ⁺），３６４，２７７ 異性体Ｂの物性 融点１５２−１５４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３１０，１７１０，１６８０，
１６４５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．２−１．７（３Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，
ｓ），２．４５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ），３．０６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．５Ｈｚ），３．６９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．７Ｈｚ），３．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１５．７Ｈｚ），４．９５−
５．１５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８−
７． ９５（１Ｈ，ｍ），８．０−８．１（１Ｈ，
ｍ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）ＥＩ−Ｍａｓｓ：
４０８（Ｍ⁺） ［α］²⁸ _D ：１７．０７°（Ｃ＝０．９９，ＭｅＯ
Ｈ）

【００５６】実施例１−２ Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４−メチルペ
ンタノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−
イル）−（Ｓ）−アラニン（異性体Ａ、０．３１ｇ）の
溶液に、窒素雰囲気中、０〜５℃で２８％アンモニア水
（１ｍｌ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し
たのち、５％塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルを用い酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、酢酸
の混液（２５０：１００：１）を溶出液とするカラムク
ロマトグラフィ−で精製する。目的化合物を含む画分を
集め、溶媒を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエ−テ
ルで粉末化してＮ−［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−
４−メチルペンタノイル］−３−（１，３−ベンゾチア
ゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニンを得る。 融点１５６−１５７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２９０，１７００，１６３５
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．７Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ），１．３−１．６５ （４Ｈ，ｍ），２．４５−
２．９（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
６．０，７．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
６． ０，４．１Ｈｚ），５．０−５．１５（１Ｈ，
ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３
５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．８− ８．０５（２Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６６（Ｍ⁺），２７７，１７７ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として、 計算値：Ｃ；５５．７１，Ｈ；６．０５，Ｎ；７．６４ 実測値：Ｃ；５６．０８，Ｈ；６．３５，Ｎ；７．３６

【００５７】実施例１−３ 実施例１−２と同様にして、下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｒ）−メルカプトメチル−４−メチルペンタノ
イル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）
−（Ｓ）−アラニン 融点１４７−１４９℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３６０，１７３０，１６４５，
１６０５，１５１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．４５−０．６５（６
Ｈ，ｍ），０．９５−１．１（２Ｈ，ｍ），１．３５−
１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），
２．３−２．５５（２Ｈ，ｍ）２．６５−２．８５（１
Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．６（３
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．８１（１
Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６６（Ｍ⁺） 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として、 計算値：Ｃ；５５．７１，Ｈ；６．０５，Ｎ；７．６４ 実測値：Ｃ；５６．１９，Ｈ；６．０７，Ｎ；７．５９ ［α］²⁷ _D ：３２．７３°（Ｃ＝１．２８，ＣＨＣ
ｌ₃）

【００５８】実施例２−１ 実施例１−１と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［２（Ｓ），３（Ｒ，Ｓ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−メチルペンタノイル］−３−（１，３−ベンゾ
チアゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン（異性体
Ａ、極性小）およびＮ−［２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ）−２
−アセチルメチル−３−メチルペンタノイル］−３−
（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−ア
ラニン（異性体Ｂ、極性大） 異性体Ａの物性 融点１５７−１５９℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３１０，１６９０，１６４０，
１５１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８−１．０（６Ｈ，
ｍ），１．０−１．４（１Ｈ，ｍ），１．４−１．８
（２Ｈ，ｍ）， ２． １５（３Ｈ，ｓ），２．２−
２．４（１Ｈ，ｍ），２．８−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．９Ｈｚ），
３． ６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．９Ｈ
ｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．９Ｈ
ｚ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），
７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０８（Ｍ⁺），３６４ 異性体Ｂの物性 融点９２−９７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２７５，１６９０，１６４０，
１５０５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７−１．０（６Ｈ，
ｍ），１．０−１．８（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，
ｓ），２．２−２．５（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０
（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１
３．４Ｈｚ），３．５−３．９（２Ｈ，ｍ），４．９−
５．１（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０８（Ｍ⁺），３６４

【００５９】実施例２−２ 実施例１−２と同様にして、異性体Ａから下記の化合物
を得る。 Ｎ−［２（Ｓ），３（Ｒ，Ｓ）−２−メルカプトメチル
−３−メチルペンタノイル］−３−（１，３−ベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン 融点１５９−１６１℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７０５，１６３５，
１５００ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７−１．０（６Ｈ，
ｍ），１．０−１．３（１Ｈ，ｍ），１．３−１．８
（３Ｈ，ｍ），２．１−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−
２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．８Ｈｚ），
３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．８Ｈｚ），
４．９−５．２（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．８
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６６（Ｍ⁺），３３３，３１９ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として、 計算値：Ｃ；５５．７１，Ｈ；６．０５，Ｎ；７．６４ 実測値：Ｃ；５５．６４，Ｈ；５．９９，Ｎ；７．４８

【００６０】実施例２−３ 実施例１−２と同様にして、異性体Ｂから下記の化合物
を得る。 Ｎ−［２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ）−２−メルカプトメチル
−３−メチルペンタノイル］−３−（１，３−ベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン 融点７４−７６℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，１７１５，１６３５，
１５０５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．５−１．０（６Ｈ，
ｍ），１．０−１．７（４Ｈ，ｍ），２．１−２．４
（１Ｈ，ｍ），２．４−２．７（１Ｈ，ｍ），２．６−
２．９（１Ｈ，ｍ），３．５−３．９（２Ｈ，ｍ），
５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），７．１− ７．６（３
Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６６（Ｍ⁺），３３３，３１９ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として、 計算値：Ｃ；５５．７１，Ｈ；６．０５，Ｎ；７．６４ 実測値：Ｃ；５４．８６，Ｈ；５．９７，Ｎ；７．１８

【００６１】実施例３−１ 実施例１−１と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−シクロプ
ロピルプロパノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−
ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン（異性体Ａ）および
Ｎ−［（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−３−シクロプ
ロピルプロパノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−
ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン（異性体Ｂ） 異性体Ａの物性 融点１４５−１４７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，１７４０，１６７０，
１６５０，１５４０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：−０．１−０．１（２
Ｈ，ｍ），０．２−０．４（２Ｈ，ｍ），０．５−０．
８（１Ｈ， ｍ），１．１−１．３５（１Ｈ，ｍ），
１．３５−１．６（１Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，
ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１５．１， ９．２Ｈｚ），３．５９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．０Ｈｚ），４．７−４．
９（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０６（Ｍ⁺），３６２，３３１，１
７７，１４９ 異性体Ｂの物性 融点１８４−１８８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３２０，１６８５，１５４５，
１５１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：−０．３−０．４（５
Ｈ，ｍ），１．０−１．２（１Ｈ，ｍ），１．２−１．
６（１Ｈ， ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４−
２．６（１Ｈ，ｍ），２．７−３．１（２Ｈ，ｍ），
３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．２Ｈｚ），
３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０Ｈｚ），
４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６（２Ｈ，
ｍ），７．８９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０６（Ｍ⁺），３６２，３３１，１
７７，１４９

【００６２】実施例３−２ 実施例１−２と同様にして、異性体Ａから下記の化合物
を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−メルカプトメ
チルプロパノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル
−２−イル）−（Ｓ）−アラニン 融点１７６−１７８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３１０，１７１５，１６４０，
１５２５，１５００ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：−０．１−０．２（２
Ｈ，ｍ），０．２−０．４（２Ｈ，ｍ），０．５−０．
８（１Ｈ， ｍ），１．１−１．６（２Ｈ，ｍ），１．
８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３−２．７
（５Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝８．８，
１５．１Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，
１５．１Ｈｚ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．３
−７．６（２Ｈ， ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６４（Ｍ⁺），３３１ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；５６．０２，Ｈ；５．５３，Ｎ；７．６９ 実測値：Ｃ；５５．５４，Ｈ；５．４１，Ｎ；７．５７

【００６３】実施例３−３ 実施例１−２と同様にして、下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−シクロプロ
ピルプロパノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル
−２−イル）−（Ｓ）−アラニン 融点１６５−１６６℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，１７３５，１６４５，
１５４０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：−０．３−−０．１
（２Ｈ，ｍ），−０．１−０．１（２Ｈ，ｍ），０．１
−０．４（１Ｈ，ｍ），１．０−１．２（１Ｈ，
ｍ），１．２−１．５（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３− ２．８（５Ｈ，
ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１５．１１
Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．１
Ｈｚ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６
（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６４（Ｍ⁺），３３１ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂ ・ １／２Ｈ₂Ｏ とし
て、 計算値：Ｃ；５４．６７，Ｈ；５．６２，Ｎ；７．５０ 実測値：Ｃ；５４．４７，Ｈ；５．４２，Ｎ；７．４３

【００６４】実施例４−１ ２（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル
フェニル）プロパン酸（１．２６ｇ）の塩化メチレン
（１０ｍｌ）混合液に塩化チオニルを氷水冷却下に滴下
する。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴）
を加え室温で２．５時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を
塩化メチレンに溶解し、再び減圧濃縮して過剰塩化チオ
ニルを除去して酸クロライドを得る。一方、（Ｓ）−３
−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）アラニンの
アセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液にビス（トリメチル
シリル）アセタミド（３．７ｍｌ）を氷水冷却下に滴下
し、混合物を室温で３時間撹拌する。この混合物に上記
で調製した酸クロライドのアセトニトリル（５ｍｌ）溶
液を氷水冷却下に滴下し、混合物を室温で一夜撹拌した
のち、酢酸エチルと水の混液中に注ぎ、濾過して不溶副
成物を除去する。濾液から分別した有機層を水および塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮する。残渣をジエチルエ
−テルで粉末化したのち濾別し、シリカゲル（２０ｇ）
を用い酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、酢酸の混液（２０
０：１００：１）を溶出液とするカラムクロマトグラフ
ィ−で精製して、Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオメ
チル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−３
−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−
アラニンの白色結晶を得る。 融点１４７−１４８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３５０，１７２０，１６９０，
１６６０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．０４（３Ｈ，
ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６−３．０（５Ｈ，
ｍ），３．１−４．７（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９
（１Ｈ，ｍ），６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），７．３−
７．６（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．９０（１
Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４５６（Ｍ⁺）

【００６５】実施例４−２ Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（２−
メチルフェニル）プロパノイル］−３−（１，３−ベン
ゾチアゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン（０．７
８ｇ）に、窒素雰囲気中、２８％アンモニア水（１．１
ｍｌ）および水（２．２ｍｌ）を添加する。混合物を室
温で５分間撹拌したのち、５％硫酸水素ナトリウム水溶
液および酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、水お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
（２０ｇ）を用い酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、酢酸の混
液（２００：１００：１）を溶出液とするカラムクロマ
トグラフィ−で精製して、Ｎ−［２（Ｓ）−２−メルカ
プトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイ
ル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−
（Ｓ）−アラニン（０．２３ｇ）を得る。 融点１７７−１７９℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３３０，１７２０，１６４５，
１５１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．０−２．２（１
Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３−２．５（１
Ｈ，ｍ），２．６−２．９（４Ｈ，ｍ），３．３−３．
７（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），６．９
−７．２（４Ｈ，ｍ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４１４（Ｍ⁺） 元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として、 計算値：Ｃ；６０．８４，Ｈ；５．３５，Ｎ；６．７６ 実測値：Ｃ；６０．６６，Ｈ；５．４０，Ｎ；６．４３

【００６６】実施例５−１ 実施例４−１と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニル
プロパノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２
−イル）−（Ｓ）−アラニン 融点１４８−１５０℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３３０，１６９０，１６５５
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．０３（３Ｈ，
ｓ），２．５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．１Ｈｚ），４．７−４．９
（１Ｈ，ｍ），７．０−７．３（５Ｈ，ｍ），７．３−
７．６（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．
５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．９（１Ｈ，
ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４４２（Ｍ⁺），３５３，１７７，１
４９

【００６７】実施例５−２ 実施例１−２と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプ
ロパノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−
イル）−（Ｓ）−アラニン 融点１２１−１２５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２７５，１７００，１６３５
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．０２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．
５−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，
ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．２Ｈ
ｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５． ２，１５．２
Ｈｚ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．０−７．３
（５Ｈ，ｍ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４００（Ｍ⁺）

【００６８】実施例６−１ 実施例４−２と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル］−３−（１，３−ベン ゾチアゾ−ル−２−イル）−（Ｓ）−アラニン 融点１４４−１４６℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３０５，１７１５，１６９５，
１６４０，１５１０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．７−
３．１（３Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．０，９．１Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．０，５．０Ｈｚ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），
７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ），１
２．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６６（Ｍ⁺），３２２，２７９

【００６９】実施例６−２ 実施例１−２と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−
（Ｓ）−アラニン 融点１６０−１６４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，１７００，１６３５
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），２．３− ２．７（５Ｈ，ｍ），３．４５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．２Ｈｚ），３．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１５．２Ｈｚ），４．７７−
４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５５（２Ｈ，
ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３２４（Ｍ⁺）

【００７０】実施例７−１ 実施例１−１と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−メチルブ
タノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）−（Ｓ）−アラニン 融点１６４−１６７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３１０，１６８５，１６４０，
１５００ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．６−０．９（１Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，
ｓ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．８Ｈｚ），２．９８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ），３．３９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．７Ｈｚ），３．５９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．９Ｈｚ），４．７−５．
０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３９４（Ｍ⁺），３５０，３１９，３
０５

【００７１】実施例７−２ 実施例１−２と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチルブタ
ノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）−（Ｓ）−アラニン 融点１９８−２００℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２９５，１７０５，１６３５
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８３（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．
０−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．７（２Ｈ，
ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．２Ｈ
ｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２， １５．２
Ｈｚ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６
（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３５２（Ｍ⁺） 元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；５４．５２，Ｈ；５．７２，Ｎ；７．９５ 実測値：Ｃ；５４．２７，Ｈ；５．７１，Ｎ；７．７６

【００７２】実施例８−１ （Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−メチルブタン酸
（０．５ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に塩化チオ
ニル（０．５７ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１滴）を氷水冷却下で加える。混合物を室温で２．５
時間撹拌し、減圧下で留去する。残渣を塩化メチレンに
溶解し、再び減圧下で留去して過剰塩化チオニルを除去
して酸クロライドを得る。一方、（Ｓ）−３−（１，３
−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）アラニン（０．５５
ｇ）のアセトニトリル（５．６ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセタミド（１．２３ｍｌ）
を氷水冷却下に滴下し、混合物を同温で３０分間、続い
て室温で１時間撹拌する。この混合物に上記で調製した
酸クロライドのアセトニトリル溶液を氷水冷却下に滴下
して、混合物を同温で３０分間、続いて室温で１時間撹
拌したのち、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液および塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をジエチルエ−テルで粉末
化したのち濾別し、Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオ
メチル−３−メチルブタノイル］−３−（１，３−ベン
ゾチアゾ−ル−２−イル）−２（Ｓ）−アラニンの薄黄
色結晶（０．６０ｇ）を得る。 融点１６４−１６７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３１０，１６８５，１６４０，
１５００ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．６−０．９（１Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，
ｓ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．８Ｈｚ），２．９９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ），３．３９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．７Ｈｚ），３．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．１Ｈｚ），４．７−５．
０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３９４（Ｍ⁺），３５０

【００７３】実施例８−２ 実施例１−２と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−メチルブタ
ノイル］−３−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）−（Ｓ）−アラニン 融点１９０−１９３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２９０，１７００，１６４０，
１５０５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８３（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．
０−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．７（２Ｈ，
ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．１Ｈ
ｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１， １５．１
Ｈｚ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．３−７．６
（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） 元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；５４．５２，Ｈ；５．７２，Ｎ；７．９５ 実測値：Ｃ；５４．５６，Ｈ；５．７１，Ｎ；７．６５

【００７４】実施例８−３ （Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフ
ェニル）プロパン酸（０．７６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１滴）の乾燥塩化メチレン（７．６
ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．８８ｍｌ）を０℃で滴
下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧
下に留去して酸クロライドを得る。（Ｓ）−２−（１，
３−ベンゾチアゾ−ル）アラニン メチルエステル・二
塩酸塩（０．９３ｇ）およびピリジン（０．９７ｍｌ）
の乾燥塩化メチレン（９．３ｍｌ）溶液に上記で調製し
た酸クロライドの乾燥塩化メチレン（７．６ｍｌ）溶液
を０℃で加える。反応混合物を室温で４５分間撹拌した
のち、１０％塩酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲルおよびｎ−ヘキサ
ン、酢酸エチルの混液（２：１）の溶出液を使用するカ
ラムクロマトグラフィ−で精製し、ジイソプロピルエ−
テルで粉末化して、Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオ
メチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−
（Ｓ）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イルアラニン
メチルエステルを得る。 融点９６−９７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３３０，１７３０，１６６０，
１６３５，１５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃δ）：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．
３３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７５（１Ｈ，ｍ），
２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．９Ｈｚ），
２．９５−３．２（３Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．９−
５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３−
７．５（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（２Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４７１（Ｍ⁺＋１） 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として、 計算値：Ｃ；６１．２０，Ｈ；５．５７，Ｎ；５．９５ 実測値：Ｃ；６１．００，Ｈ；５．５３，Ｎ；５．９０ ［α］²⁰ _D ：−１９．８０°（Ｃ＝１．０３，ＣＨＣ
ｌ₃）

【００７５】実施例８−４ 製造例３−１と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−（２−
メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−１，３−ベ
ンゾチアゾ−ル−２−イルアラニン エチルエステル 融点８７−８９℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３２０，１７２０，１６７５，
１６３５，１５３５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３
Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．９Ｈｚ），２．９
５−３．２（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．９−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ７．０５−７．２（４
Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．
９５（２Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４８５（Ｍ⁺＋１） 元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；６１．９６，Ｈ；５．８２，Ｎ；５．７８ 実測値：Ｃ；６１．９４，Ｈ；５．８５，Ｎ；５．７６ ［α］²⁰ _D ：−２１．９０°（Ｃ＝１．０５，ＣＨＣ
ｌ₃）

【００７６】実施例９−１ （Ｓ）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イルアラニン
（１．５６ｇ）のアセトニトリル（３１ｍｌ）懸濁液に
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（３．４
３ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌す
る。この混合物に２−アセチルチオメチル−３−エチル
ペンタン酸クロリド（２−アセチルチオメチル−３−エ
チルペンタン酸（１．６１ｇ）および塩化チオニル
（２．０３ｍｌ）から調製）を０℃で加え、反応混合物
を室温で１時間撹拌したのち、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣を５％塩酸水溶液と酢酸エチルとの間に分配さ
せ、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲルおよびトルエン、酢酸エチル、酢
酸の混液（２０：１：０．５〜１０：２：１）の溶出液
を使用するカラムクロマトグラフィ−で精製し、ジイソ
プロピルエ−テルで粉末化して、下記の２種の異性体を
得る。 Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−エチル
プロパノイル］−（Ｓ）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−
２−イルアラニン（異性体Ａ、極性大）およびＮ−［２
（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−３−エチルプロパノ
イル］−（Ｓ）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル
アラニン（異性体Ｂ、極性小）

【００７７】異性体Ａの物性 融点１５８−１６０℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１６９０，１６４０，
１５０５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．７９（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５−１．５（５Ｈ，ｍ），
１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），
２．５５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０５（１
Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１５．
２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．
２Ｈｚ），４．７−４．９５（１Ｈ，ｍ），７．３−
７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９−８．１（２Ｈ，ｍ），
８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．８（１
Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４２３（Ｍ⁺＋１） 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；５６．８５，Ｈ；６．２０，Ｎ；６．６３ 実測値：Ｃ；５６．９０，Ｈ；６．２８，Ｎ；６．７１ ［α］²⁷ _D ：−１０９．１２°（Ｃ＝１．０３，Ｍｅ
ＯＨ） 異性体Ｂの物性 融点１３７−１３８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７４０，１６８０，
１６４５，１５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．４５−０．７（６
Ｈ，ｍ），０．９−１．３５（５Ｈ，ｍ），２．２１
（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４（１Ｈ，ｍ），２．６
５−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．６，１３．１Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．８，１５．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．６，１５．０Ｈｚ），４．７−４．８５（１Ｈ，
ｍ），７．３−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８５−８．
０５（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），１２．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４２３（Ｍ⁺＋１） 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；５６．８５，Ｈ；６．２０，Ｎ；６．６３ 実測値：Ｃ；５６．４４，Ｈ；６．１５，Ｎ；６．５０ ［α］²⁷ _D ：＋４７．２８°（Ｃ＝１．０３，ＭｅＯ
Ｈ）

【００７８】実施例９−２ Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−エチル
ペンタノイル］−（Ｓ）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−
２−イルアラニンの水（２ｍｌ）懸濁液に２８％アンモ
ニア水（０．９９ｍｌ）を室温で添加する。反応混合物
を同温で１５分間撹拌したのち、５％硫酸水素カリウム
水溶液（４０ｍｌ）中に注ぎ、生成した沈澱を濾別し水
洗して、Ｎ−［２（Ｓ）−３−メルカプトメチルペンタ
ノイル］−（Ｓ）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イ
ルアラニンの無色固体を得る。 融点１４５−１４７℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７１０，１６３５，
１５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．６−０．９（６
Ｈ，ｍ），１．０５−１．５（５Ｈ，ｍ），１．８３
（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２５−２．７（３Ｈ，ｍ），
３．３−３．７（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，
ｍ），７．３−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８５−８．
１（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３８１（Ｍ⁺＋１） 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂・Ｈ₂Ｏとして、 計算値：Ｃ；５４．２５，Ｈ；６．５８，Ｎ；７．０３ 実測値：Ｃ；５４．１０，Ｈ；６．２６，Ｎ；７．２１ ［α］²³ _D ：−４１．０°（Ｃ＝０．９２，ＤＭＳ
Ｏ）

【００７９】実施例９−３ 実施例９−２と同様にして異性体Ｂから下記の化合物を
得る。 Ｎ−［２（Ｒ）−３−エチル−２−メルカプロメチルペ
ンタノイル］−（Ｓ）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２
−イルアラニン 融点１３９−１４０℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３３０，１７４０，１６５０，
１５１５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．３−０．７（６
Ｈ，ｍ），０．８−１．２（５Ｈ，ｍ），２．２−２．
７（４Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，
１５．１Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，
１５．１Ｈｚ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），７．３
−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３８１（Ｍ⁺＋１） 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂・Ｈ₂Ｏとして、 計算値：Ｃ；５４．２５，Ｈ；６．５８，Ｎ；７．０３ 実測値：Ｃ；５４．３５，Ｈ；６．２９，Ｎ；７．４１ ［α］²³ _D ：−１９．８９°（Ｃ＝０．９９，ＤＭＳ
Ｏ）

【００８０】実施例１０−１ ３−アセチルチオ−２−フェニルチオプロパン酸（１．
１３ｇ）、グリシンメチルエステル・塩酸塩（０．５５
ｇ）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ−ル１水和
物（０．６０ｇ）の混合物の塩化メチレン（１１ｍｌ）
溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド（１．０３ｇ）を０℃でゆっくり添
加する。反応混合物を０℃で１０分間続いて室温で１時
間撹拌したのち、５％塩酸水溶液、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧
下に留去する。残渣をシリカゲルを用いメタノ−ル、ク
ロロホルムの混液（１：５０）を溶出液とするカラムク
ロマトグラフィ−で精製し、ジイソプロピルエ−テルで
粉末化して、固体状の３−アセチルチオ−２−フェニル
チオプロパノイルグリシン メチルエステルを得る。 融点８１−８２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２５０，１７５０，１６９０，
１６３５，１５６５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），
３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（３
Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７４（１
Ｈ，ｂｒ ｔ），７．２５−７．６（５Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３２７（Ｍ⁺），２５２ 元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ Ｏ₄Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；５１．３６，Ｈ；５．２３，Ｎ；４．２８ 実測値：Ｃ；５１．５１，Ｈ；５．０９，Ｎ；４．２５

【００８１】実施例１０−２ ３−アセチルチオ−２−フェニルチオプロパノイルグリ
シン メチルエステル（０．６５ｇ）のメタノ−ル
（８．８ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（４．４ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で１０分間かけて滴
下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸水
溶液（４．４ｍｌ）で中和したのち、溶媒を減圧下に留
去する。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機
層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。残渣を
シリカゲルを用いメタノ−ル、クロロホルムの混液
（１：９、ｖ／ｖ）を溶出液とするカラムクロマトグラ
フィ−で精製し、ジイソプロピルエ−テルで粉末化し
て、固体状の３−メルカプト−２−フェニルチオプロパ
ノイルグリシンを得る。 融点７７−７９℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３５０，２７５０（ｓｈｏｕｌ
ｄｅｒ），２６５０，２５６０，１７２０，１６６０，
１５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．４−２．６（１
Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８−３．
０（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．７Ｈ
ｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：２３７ 元素分析 Ｃ₁₁Ｈ₁₃Ｎ Ｏ₃Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；４８．６９，Ｈ；４．８３，Ｎ；５．１６ 実測値：Ｃ；４８．７０，Ｈ；４．８５，Ｎ；５．０８

【００８２】実施例１１−１ ３−アセチルチオ−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニルチオ）プロパン酸（０．５ｇ）、グリシンｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル・塩酸塩（０．２８ｇ）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物（０．２３ｇ）の
混合物の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・
塩酸塩（０．３９ｇ）を０℃で添加する。反応混合物を
室温で１時間撹拌し塩化メチレンで希釈する。溶液を５
％塩酸水溶液および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下
に留去する。残渣をジエチルエ−テルで粉末化して、３
−アセチルチオ−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニルチオ）プロピオニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエス
テルの無色結晶を得る。 融点９２−９３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３１０，１７４０，１６８０，
１６４０，１５３５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），
２．３３（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５，７．９Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５，７．９Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．３，７．９
Ｈｚ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４１３

【００８３】実施例１１−２ ３−アセチルチオ−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニルチオ）プロピオニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（０．５５ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に
トリフルオロ酢酸（１．４８ｍｌ）を０℃で添加する。
反応混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１夜撹拌し
たのち、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを
用いメタノ−ル、クロロホルムの混液（１：１００、ｖ
／ｖ）を溶出液とするカラムクロマトグラフィ−で精製
し、無色油状の３−アセチルチオ−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルチオ）プロピオニルグリシンを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．３４（３Ｈ，ｓ），
３．２９（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），４．１
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２，Ｈｚ），５．９７（２Ｈ，
ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８
８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．００−７．０５（２Ｈ，
ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３５７

【００８４】実施例１１−３ ３−アセチルチオ−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニルチオ）プロピオニルグリシン（０．２５ｇ）の水
溶液（０．８ｍｌ）に２８％アンモニア水（０．４３ｍ
ｌ）を窒素雰囲気中で滴下する。反応混合物を室温で３
時間撹拌したのち、５％塩酸水溶液で中和し、溶液を酢
酸エチルおよび水の間に分配させる。有機層を塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを
用い酢酸、メタノ−ル、クロロホルムの混液（８０：
２：１、ｖ／ｖ）を溶出液とするカラムクロマトグラフ
ィ−で精製し、ジエチルエ−テルで粉末化して、３−メ
ルカプト−２−（３，４−メチレンジオキシフェニルチ
オ）プロピオニルグリシンの固体を得る。 融点１１３−１１５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，３０８０，１７２０，
１６５０，１５６０，１５００ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．３−２．５（１
Ｈ，ｍ），２．５−２．８（１Ｈ，ｍ），２．７−３．
０（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），６．０
５（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈ
ｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５
−８．７（１Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３１５（Ｍ⁺） 元素分析 Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ Ｏ₅Ｓ₂ として、 計算値：Ｃ；４５．６３，Ｈ；３．９９，Ｎ；４．３１ 実測値：Ｃ；４５．７０，Ｈ；４．１６，Ｎ；４．４４

【００８５】実施例１２−２ 実施例９−１と同様にして下記の化合物を得る。 ２（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニルチオ）プロピオニル−Ｌ−トリプトフ
ァン（異性体Ａ）および２（Ｒ）−３−アセチルチオ−
２−（３，４−メチレンジオキシフェニルチオ）プロピ
オニル−Ｌ−トリプトファン（異性体Ｂ） 異性体Ａの物性 ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００（ｂｒ．），１７２０，
１６５５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，
ｍ），５．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５−６．７
（２Ｈ，ｍ），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），７．０−
７．３（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４８６ 異性体Ｂの物性 ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３２０，１７１５，１６８０，
１６６０，１５４０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．２５（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．６（５Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，
ｍ），５．８−６．０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６５−６．８（２Ｈ，
ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０
５−７．２（４Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４８６

【００８６】実施例１２−３ 実施例９−２と同様にして異性体Ａから下記の化合物を
得る。 ２（Ｓ）−３−メルカプト−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニルチオ）プロピオニル−Ｌ−トリプトファ
ン 融点〜９０℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３５０−３３００（ｂｒ．），
１７１５，１６４５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−
３．１（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），
３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．５Ｈｚ），
４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．９１（２Ｈ，ｓ），
６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６−６．
８（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．０−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４４４

【００８７】実施例１２−４ 実施例９−２と同様にして異性体Ｂから下記の化合物を
得る。２（Ｒ）−３−メルカプト−２−（３，４−メチ
レンジオキシ）フェニルチオ−Ｌ−トリプトファン 融点〜７５℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３２５，１７１５，１６４５
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８５
−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，
ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．８−５．
０（１Ｈ，ｍ），５．８９（２Ｈ，ｓ），６．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８，８．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４４４

【００８８】実施例１３−１ 実施例９−１と同様にして下記の化合物を得る。２
（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−（１−メチルエチルチ
オ）プロピオニル−Ｌ−トリプトファン（異性体Ａ、極
性小、非晶質）および２（Ｒ）−３−アセチルチオ−２
−（１−メチルエチルチオ）プロピオニル−Ｌ−トリプ
トファン（異性体Ｂ、極性大、非晶質） 異性体Ａの物性 ＩＲ（フィルム）：３３５０，１７３０，１６６０，１
５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６−２．８５（１
Ｈ，ｍ），３．２−３．５５（５Ｈ，ｍ），４．８５−
５．０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），７．０５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．２６
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０８ 異性体Ｂの物性 ＩＲ（フィルム）：３３３０，１７３０，１６８０，１
６６０，１５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８−３．０（１Ｈ，
ｍ），３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），４．８５−５．０
（１Ｈ，ｍ），７．０−７．７（５Ｈ，ｍ），８．２４
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０８

【００８９】実施例１３−２ 実施例９−２と同様にして異性体Ａから下記の化合物を
得る。 ２（Ｓ）−３−メルカプト−２−（１−メチルエチルチ
オ）プロピオニル−Ｌ−トリプトファン（白色非晶質） ＩＲ（フィルム）：（ＣＨＣｌ₃）：３４１０，３３３
０，２５３０，１７２５，１６４０，１５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．８７（１Ｈ， ｂｒｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
２．４５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０
（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（３Ｈ，ｍ），
４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），７．０５−７．７（５Ｈ，ｍ），８．２４
（１Ｈ，ｂｒｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６６（Ｍ⁺） 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として、 計算値：Ｃ；５５．７１，Ｈ；６．０５，Ｎ；７．６４ 実測値：Ｃ；５５．６０，Ｈ；６．３９，Ｎ；７．２４ ［α］²⁶ _D ：５０．４゜（Ｃ＝０．９３，ＭｅＯＨ）

【００９０】実施例１３−３ 実施例９−２と同様にして異性体Ｂから下記の化合物を
得る。 ２（Ｒ）−３−メルカプト−２−（１−メチルエチルチ
オ）プロピオニル−Ｌ−トリプトファン（白色非晶質） ＩＲ（フィルム）：３４１０，３３３０，２５５０，１
７２０，１６４０，１５２０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），１．６３（１Ｈ， ｂｒｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
２．７−３．０（３Ｈ，ｍ），３．３−３．５（３Ｈ，
ｍ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．１１（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０５−７．７（５Ｈ，ｍ），８．
２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６６（Ｍ⁺） 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂ として 計算値：Ｃ；５５．７１，Ｈ；６．０５，Ｎ；７．６４ 実測値：Ｃ；５５．６３，Ｈ；６．４０，Ｎ；７．３３ ［α］²⁶ _D ：−４９．８゜（Ｃ＝１．２９，ＭｅＯ
Ｈ）

【００９１】実施例１４−１ 実施例９−１と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４−メチル
ペンタノイル］−（３，４−メチレンジオキシ）−フェ
ニルアラニン（異性体Ａ、極性小）およびＮ−［２
（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタノ
イル］−（３，４−メチレンジオキシ）−フェニルアラ
ニン（異性体Ｂ、極性大） 異性体Ａの物性 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３３００，１７３０，１６９０，
１６４０，１５３０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７−１．１（６Ｈ，
ｍ），１．２５−１．４（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．
７５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３−
２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．３（４Ｈ，
ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，
ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５
５−６．９（３Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３９５ 異性体Ｂの物性 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３３００，１７２０，１６９０，
１６４５，１５４０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．２５−１．６（３Ｈ，ｍ），２．３１（３
Ｈ，ｓ），２．３５−２．５（１Ｈ，ｍ），２．９−
３．２５（４Ｈ，ｍ），４．８−４．９５（１Ｈ，
ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３９５

【００９２】実施例１４−２ 実施例９−２と同様にして異性体Ａから下記の化合物を
得る。 Ｎ−［２（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペ
ンタノイル］−（３，４−メチレンジオキシ）−フェニ
ルアラニン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．１５−１．４（１Ｈ，ｍ），１．４０（１
Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．５−１．６５
（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６
５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２５（２Ｈ，
ｍ），４．８５−５．０（１Ｈ，ｍ），５．９３（２
Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．６５−６．８（３Ｈ，ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３５３

【００９３】実施例１４−３ 実施例９−２と同様にして異性体Ｂから下記の化合物を
得る。 Ｎ−［２（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペ
ンタノイル］−（３，４−メチレンジオキシ）−フェニ
ルアラニン ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，１７２５，１６４０，
１５３５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７−０．９（６Ｈ，
ｍ），１．１５−１．４（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．
７（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．５（２Ｈ，ｍ），２．
７−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．６，１４．２Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．３，１４．２Ｈｚ），４．８−４．９５（１Ｈ，
ｍ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ）， ６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
６，７．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３５３

【００９４】実施例１５−１ 実施例９−１と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−［２（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４−メチル
ペンタノイル］−（Ｓ）−（２，１，３−ベンゾチアジ
アゾール−５−イル）−アラニン（異性体Ａ、極性小、
白色非晶質）およびＮ−［２（Ｒ）−２−アセチルチオ
メチル−４−メチルペンタノイル］−（Ｓ）−（２，
１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−アラニン
（異性体Ｂ、極性大、白色非晶質） 異性体Ａの物性 ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２７０，１７３０，１６８０，
１６３５，１５３０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５−０．９５（６
Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．４５−
１．６５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３
５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０５（２Ｈ，
ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．１Ｈ
ｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．０Ｈ
ｚ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．４４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．６，９．０Ｈｚ），７．８５−８．０（２Ｈ，
ｍ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０９ 異性体Ｂの物性 ＩＲ（ヌジョ−ル）：３２８０，１７３０，１６８５，
１６３５，１５３０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．６−０．７５（６Ｈ，
ｍ），０．８−０．９（１Ｈ，ｍ），１．１−１．３５
（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），２．２８
（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５（１Ｈ，ｍ），２．９
−３．０（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，１４．１Ｈｚ），３．４５−３．５５（１Ｈ，
ｍ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．６，９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：４０９

【００９５】実施例１５−２ 実施例９−２と同様にして異性体Ａから下記の化合物を
得る。 Ｎ−［２（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペ
ンタノイル］−（Ｓ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾ
ール−５−イルアラニン（白色非晶質） ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７３５，１６４０，
１５３０ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７−０．９５（６Ｈ，
ｍ），１．１５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４（１
Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝ｃａ．８．５Ｈｚ）），１．４５−
１．６５（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
２．６５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ），３．４−３．５５
（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６，９．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６７

【００９６】実施例１５−３ 実施例９−２と同様にして異性体Ｂから下記の化合物を
得る。 Ｎ−［２（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペ
ンタノイル］−（Ｓ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾ
ール−５−イルアラニン（白色非晶質） ＩＲ（ヌジョ−ル）：３３００，１７３０，１６４５，
１５３５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．５５−０．７（６Ｈ，
ｍ），１．０−１．７（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．５
（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．
２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．２Ｈｚ），３．
５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．２Ｈｚ），５．
０５−５．２（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，
９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ＥＩ−Ｍａｓｓ：３６７

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 323/62 7419−4Ｈ 327/20 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/20 8217−4Ｃ 277/64 285/14 317/60 317/62 405/12 ２０９ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 209:20 317:60）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロ（低級）アルキ
   ル、アリ−ルまたは複素環基、Ｒ²は複素環基、低級ア
   ルキルまたは水素、Ｒ³は水素またはメルカプト保護
   基、ＸはＳ、−、低級アルキレン、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ
   ⁴（式中、Ｒ⁴は低級アルキルを意味する）、Ｙは−また
   は低級アルキレン、Ｚはカルボキシまたは保護されたカ
   ルボキシ、ｎは０または１の整数をそれぞれ示す］で表
   わされる化合物およびその塩。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロ（低級）アルキ
   ル、アリ−ルまたは複素環基、Ｒ²は複素環基、低級ア
   ルキルまたは水素、ＸはＳ、−、低級アルキレン、Ｙは
   −または低級アルキレン、ｎは０または１の整数をそれ
   ぞれ示す］で表わされる化合物およびその塩。