JPH08502746A - エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な或る種のメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメル カプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類 発明の背景 本発明は、1992年10月30日に米国出願された米国出願番号第07/968.770号の一 部継続出願に対応する。 エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプチダーゼ-24.11は、ある 循環性調節ペプチド類の代謝的分解に関与している哺乳類のエクトエンザイム（ 細胞表層にあり活性部位を細胞外に向けている酵素）である。Zn⁺²金属ペプチダ ーゼであるこの酵素は、疎水性残基のアミノ基において細胞外ペプチド類を切断 することによってその効果を発揮し、調節メッセンジャーとしてのペプチド類を 不活性化する。 エンケファリナーゼは、β-エンドルフィンやエンケファリン類のようなエン ドルフィン類、心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide. ANP）、及びその他の循環性調節ペプチド類を含めた種々の循環性ペプチド類の 代謝的分解に関与している。 エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳のさまざまな領域でアヘ ン受容体に結合し、苦痛域値を上げることで鎮痛効果を与える。エンドルフィン 類はα-エンドルフィン、β-エンドルフィン、γ-エンドルフィ ン、並びにエンケファリン類を含めた種々の形で存在する。エンケファリン類、 すなわちMet-エンケファリンとLeu-エンケファリンは、脳組織の神経末端、脊髄 、及び胃腸管に存在するペンタペプチド類である。他のエンドルフィン類のよう に、エンケファリン類は脳のアヘン受容体に結合することにより、鎮痛効果を与 える。エンケファリナーゼを阻害することで、天然のエンドルフィン類とエンケ ファリン類の代謝的分解が抑制され、それによってエンドルフィンやエンケファ リンで媒介される有力な鎮痛効果を提供する。従って、エンケファリナーゼの阻 害は、急性又は慢性の痛みに悩む患者に有用である。エンケファリナーゼの阻害 はまた、抗うつ効果の提供や、アヘン又はモルヒネ投与停止と関連する禁断症状 の程度を軽減する上でも有用である。更に、エンケファリナーゼの阻害は、、刺 激性腸症侯群の処置にも有用である。 ＡＮＰは血圧と、ナトリウム及び水分の水準の恒常性調節に関与する天然ペプ チド類の一族である。ＡＮＰは約21から約126アミノ酸まで、長さが変化するこ とがわかっており、共通する構造的特長は１個以上のジスルフィドでループされ た17アミノ酸の配列であり、シスチン部分には種々のアミノ-及びカルボキシ-末 端配列が結合されている。ＡＮＰは腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑筋を含め た種々の組織で特定的な結合位置に結合することがわかっており、親和性は約50 ピコモル（pM）から 約500ナノモル（nM）の範囲にある［ニードルマン（Needleman）、Hypertension 7巻469頁（1985年）］。更に、ＡＮＰは脳内の特定の受容体に結合すると考え られ、恐らくは神経モジュレーター並びに慣用の末端ホルモンとしての働きがあ る。 ＡＮＰの生物学的性質は、強力な利尿性／ナトリウム利尿性効果と血管拡張／ 血圧低下効果、並びにレニンとアルドステロン分泌への抑制効果を伴っている［ デボルド（deBold）、Science 230巻767頁（1985年）］。エンケファリナーゼを 阻害することにより、天然ＡＮＰの代謝的分解が抑制され、そのため、強力なＡ ＮＰ媒介性の利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、アルドステロン低下効果を提供 する。従って、エンケファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼球内圧、 レニン、又はアルドステロンの恒常性異常を特長とする病状、例えば高血圧、腎 臓病、高アルドステロン症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかった 患者に有用である。 更に、本発明化合物類はアンギオテンシン転化酵素（angiotensin-converting enzyme．ACE）の阻害剤である。ＡＣＥはアンギオテンシンＩのアンギオテンシ ンIIへの転化を触媒するペプチジルジペプチダーゼである。アンギオテンシンII は血管収縮剤であって、副腎皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する。従っ て、ＡＣＥの阻害は高血圧やうっ血性心不全のような病状にかかっ た患者に有用である［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（William W．Douglas）、「ポ リペプチド類−アンギオテンシン、ブラスマキニン類、及びその他」、『グッド マン=ギルマンの治療の薬理学的基盤（GOODMAN AND GILLMAN's THE PARMACOLOGI CAL BASIS OF THERAPEUTICS）』第27章、第７版、1985年、652-3頁、マクミラン 出版社、ニューヨーク州ニューヨーク］。更に、ＡＣＥ阻害剤が認識障害の処置 に有用であることも発見された［1989年8月3日に公開されたドイツ特許出願第39 01-291-A］。 ブラジキニンは非常に強力な血管拡張剤である天然ペプチドを指しており、増 大する毛管透過性をもたらす。エンケファリナーゼとＡＣＥを阻害することによ り、ブラジキニンの代謝的分解が抑制され、それによって循環中に増大されたブ ラジキニン水準を提供する。 更に、本発明化合物類は平滑細胞増殖の抑制剤として有用である。筋動脈内膜 での平滑筋細胞増殖は、動脈硬化、血管手術後、及び冠状血管形成手術後の血管 狭窄の主原因である。幾つかの動物研究は、損傷へのこの血管応答においてレニ ン-アンギオテンシン系が重要な役割を演じることを示した。アンギオテンシン 転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤での慢性処置は、ラットの頸動脈又は大動脈における バルーン損傷に続く筋血管内膜の厚化を減少させた［パウエル・ジェイ・エス（ Powell，J.S.）、ミュラー・アール・ケイ・エム（Muller．R.K.M.）、及び バウムガートナー・エッチ・アール（Baumgartner，H.R.）、「損傷への血管応 答の抑制：アンギオテンシン転化酵素阻害剤の役割」J．Am．Coll．Cardiol．17 巻137B-42B、1991年］。もっと最近では、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮ Ｐ）が筋血管内膜の増殖を低下させることがわかった。ＡＮＰは、受容体で媒介 されるクリアランスにより、またニュートラルエンドペプチダーゼ（NEP）によ り、急速に代謝される。NEPの阻害は、バルーンで損傷させた兎の脈管系での増 殖を有意に減少させる［デービス・エッチ・アール（Davis，H.R.）、マクグレ ガー・ディー・シー（McGregor，D.C.）、フース・エル（Hoos，L.）、ムリンス ・ディー・イー（Mullins，D.E.）及びサイバーツ・イー・ジェイ（Sybertz，E. J.）「心房性ナトリウム利尿因子及びニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤SC H42495は血管損傷後、筋血管内膜の増殖を予防する」Circ．86巻1-220頁、1992 年］。これらの研究は、ＡＣＥとＮＥＰの二重の阻害剤が、平滑細胞増殖の抑制 を必要とする症状の処置に治療上有用であることを暗示している［デービス及び サイバーツ、欧州特許出願第533084-Al、1993年3月24日］。 発明のまとめ 本発明は、式（Ｉ） の新規な化合物類、又は製薬上受け入れられるその塩類を提供している。式中、 Ｒは水素、Ｃ_1-4アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニル メチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である。 本発明は更に、必要な患者でエンケファリナーゼを阻害する方法を提供してお り、これは式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を患者に投与するこ とを含めてなる。本発明はまた、必要な患者でＡＣＥを阻害する方法を提供して おり、これは式（Ｉ）化合物のＡＣＥ阻害 有効量を患者に投与することを含めてなる。 更に、本発明は不活性担体と混合、又は他の形で組合せた式（Ｉ）化合物の検 定可能量を含めてなる組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製薬上 受け入れられる担体又は付形剤と混合、又は他の形で組合せた式（Ｉ）化合物の 阻害有効量を含めてなる製剤組成物を提供している。 発明の詳細な記載 本明細書で使用される「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」という用語は、1-4個の炭素原子 の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。「Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシ」という用語は1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルボキシ 基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イ ソブトキシ、第三ブトキシ等を包含する。 本明細書で使用される「Ar-Y-」という用語は、Ａｒがアリール基で、ＹがＣ₀ -Ｃ₄アルキルである場合の基を指す。用語「Ａｒ」はメチレンジオキシ、ヒドロ キシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選ばれる1-3個の 置換基で置換された、又は未置換のフェニル、2-ベンゾフラニル、又はナフチル 基を指す。「Ｃ₀-Ｃ₄アルキル」という用語は、0-4個の炭素原子の飽和直鎖又は 分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、結合、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含 する。「Ar-Y-」という用語の範囲に特定的に含まれるものは、フェニル、ナフ チル、フェニルメチル又はベンジル、フェニルエチル、ｐ-メトキシベンジル、3 ，4-メチレンジオキシ、p-フルオロベンジル、及びp-クロロベンジルである。 定されないキラル原子への結合を指す。 式（Ｉ）化合物類は任意の無毒性の有機酸又は無機酸と製薬上受け入れられる 塩類を形成できる。適当な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの ような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸類の例は、モノ、ジ 、及びトリ-カルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、ト リフルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グル タル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン 酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂 皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸、トリフルオ ロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン 酸のようなスルホン酸類である。 式（Ｉ）化合物類は、当業者によく知られ認められた手 順及び手法を利用して調製できる。これらの化合物類を調製するための一般的な 合成経路は反応経路Ａに描かれている。ここで他に指示がなければ、すべての置 換基はすでに定義されたとおりである。 反応経路Ａ Ｒ₁’＝ＣＯＣＨ₃又はＣＯＰｈ 段階ａで、構造式（1）の適当な二環式ラクタム化合物を構造式（2a）の適当 な（S）-ブロモ酸と反応させると、構造式（3a）の対応する（S）-ブロモアミド 化合物を生ずる。例えば、構造式（1）の適当な二環式ラクタム化合物を、塩化 メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、EEDQ（1-エトキシカルボニル-2 -エトキシ-1，2-ジヒドロキノリン）、DCC（（1，3-ジシクロヘキシルカルボジ イミド）、又はジエチルシアノホスホネートのようなカップリング試薬の存在下 に、構造式（2a）の適当な（S）-ブロモ酸と反応させると、構造式（3a）の適当 な（S）-ブロモアミド化合物を生ずる。 その代わりに、構造式（1）の適当な二環式ラクタム化合物を適当な（R）-ブ ロモ酸と反応させて、対応する（R）-ブロモアミドを生ずるか、又は構造式（1 ）の適当な二環式ラクタム化合物をブロモ酸の適当なエナンチオマー混合物と反 応させると、上記のブロモ酸の対応するエナンチオマー混合物を生ずる。 段階ｂで、構造式（3a）の適当な（S）-ブロモアミド化合物の（S）-ブロモ官 能基は、構造式（5a）の対応する（R）-チオアセテート又は（R）-チオベンゾエ ートに転化される。 例えば、構造式（3a）の適当な（S）-ブロモアミド化合物を、炭酸セシウムの ような塩基の存在下に、構造式（4）のチオール酢酸又はチオール安息香酸と反 応させる。典型的には、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフラン との混合物のような適当な有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型的には、反 応体類を室温で1-8時間一緒にかきまぜる。生ずる構造式（5a）の（R）-チオア セテート又は（R）-チオベンゾエートは、この技術で知られたとおりに、抽出法 により反応帯域から回収される。これをクロマトグラフィによって精製できる。 その代わりに、適当な（R）-ブロモアミドの（R）-ブロモ官能基を対応する（ S）-チオアセテート又は（S）-チオベンゾエートに転化するか、又はブロモアミ ドの適当なエナンチオマー混合物のブロモ官能基をチオアセテート又はチオベン ゾエート化合物類の対応するエナンチオマー混合物に転化する。 表１にまとめられているように、構造式（5）化合物類上のＲ及びＲ₁基は、当 業者によく知られ認められた手法及び手順を用いて操作されると、構造式（6）- （12）の対応する化合物類を生ずる。 適当な構造式（5）化合物の（R）-チオアセテート又は（R）-チオベンゾエー ト官能基を、テトラヒドロフランとエタノールのような適当な溶媒混合物中で水 酸化リチウムによって除去すると、構造式（6）の適当な（R）-チオ化合物を生 ずる。 その代わりに、適当な構造式（5）化合物のカルボン酸官能基を、この枝術で よく知られ認められた手法及び手順を用いて再エスチル化できる。例えば、構造 式（7）化 合物は、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホルムアミドのよ うな適当な非プロトン性溶媒中で、構造式（5）のカルボン酸化合物を適当なア ルキルハライドで処理することによって調製できる。 適当な構造式（7）化合物類の（R）-チオアセテート又は（R）-チオベンゾエ ート官能基は、メタノールのような適当なプロトン性溶媒中でアンモニアにより 、構造式（8）の対応する（R）-チオール化合物類に加水分解できる。 適当な構造式（6）化合物のチオール官能基は、この技術で認められた周知の 手法及び手順を用いてアルキル化できる。例えば、構造式（9）化合物は、炭酸 セシウム又はピリジシのような非親核性塩基を伴ったジメチルホルムアミドのよ うな適当な非プロトン性溶媒中で、構造式（6）のチオール化合物をクロロメチ ルピバレートで処理することによって調製できる。 適当な構造式（8）化合物のチオール官能基は、この技術で認められた周知の 手法及び手順によってアルキル化できる。例えば構造式（10）化合物は、（6） から（9）への転化について上に述べたとおりに、構造式（8）のチオール化合物 をクロロメチルピバレートで処理することによって調製できる。 適当な構造式（6）化合物のチオール官能基をアシル化すると、構造式（11） の4-モルホリノアセチル化合物を生ずる。例えば、構造式（11）化合物は、塩化 メチレンのよ うな適当な非プロトン性溶媒中で、DCCのようなカップリング試薬の存在下に、 構造式（6）のチオール化合物を4-モルホリンチオールアセテートで処理するこ とによって調製できる。 更に、構造式（11）の4-モルホリノアセチル化合物は、ジメチルホルムアミド のような適当な非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下に 、構造式（3）の（R）-又は（S）-ブロモアミド化合物をトリフェニルメチル4- モルホリンチオールアセテートで処理することによって調製できる。 適当な構造式（8）化合物のチオール官能基をアシル化すると、構造式（12） の4-モルホリノアセチル化合物を生ずる。例えば構造式（12）化合物は、塩化メ チレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、DCCのようなカップリング試薬の 存在下に、構造式（8）のチオール化合物を4-モルホリンチオールアセテートで 処理することによって調製できる。 反応経路Ａで述べた一般的合成手順に使用される出発材料は、当業者に容易に 入手できる。例えば、［3R-（3α，6α，9aβ）-6-アミノオクタヒドロ-5-オキ ソ-チアゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸は、米国特許第4,415,496号（198 3年11月15日）に記載されたとおりに調製できる。 その代わりに、構造式（1）の二環式ラクタム出発材料は、反応経路Ｂに説明 されるとおりに調製できる。反応経路Ｂで、他に指示がなければ、全置換基はす でに述べたとおりである。 反応経路Ｂ Ｐ ＝Boc、CBZ、又はＰhth Ｒ’＝Ｍｅ又はＥｔ 段階ａで、構造式（13）のアルデヒド化合物をL-セリン又はL-システイン（14 ）のエステルと縮合させると、構造式（15）のオキサゾリジン類又はチアゾリジ ン類のジアステレオマー混合物を生ずる。 段階ｂで、構造式（15）のオキサゾリジン類又はチアゾリジン類のジアステレ オマー混合物をN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1，2-ジヒドロキノリンで環 化させると、 保護された（S，R，R）及び（S，S，R）二環式ラクタムを生ずる。次に、保護二 環式ラクタムを分離すると、構造式（16）の保護二環式ラクタムを生ずる。 段階ｃで、構造式（16）の保護二環式ラクタムを脱保護すると、構造式（1） の二環式ラクタムを生ずる。 反応経路Ｂで使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる。例えば、5- ホルミル-2（S）-フタルイミドペンタン酸は米国特許第4,415.496号（1983年11 月15日）に記載されている。 以下の実施例は反応経路Ａに述べた典型的な合成を提示している。これらの実 施例は例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を限定す る意図のものではない。本明細書で使用される以下の用語は、指定の意味をもっ ている。「g」はグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリッ トルを指す。「bp」は沸点を指す。「℃」は摂氏の度数を指す。「mmHg」は水銀 のミリメートルを指す。「μL」はミクロリットルを指す。「μg」はミクログラ ムを指す。また「μM」はミクロモルを指す。 実施例１ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4 ］チアゼピン-3-カルボン酸 反応経路Ｂ、段階ａ：エチル2-［［［2'-カルボキシ-2'-ベンゾイロキシカル ボニル］エチル］エチルスルフィド］-4（R）-チアゾリジンカルボキシレート 窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（7.75g，パラフィン中59％分散液、191mm ol）を乾燥ヘキサン（2X）で洗う。無水ジメチルホルムアミド（90mL）を加え、 氷／メタノール浴で冷却する。L-システインエチルエステル塩酸塩（96.7mmol） を滴加し、５分かきまぜ、ヨウ化カリウム（5.2g，32mmol）を加える。ブロモア セトアルデヒドジエチルアセタール（14.5mL，96.7mmol）を滴加し、氷浴を除き 、室温で８時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させると、S-（2-ジエトキシエ チル）-L-システインエチルエステルを生じ、これを精製せずに次段階に使用す る。 S-（2-ジエトキシエチル）-L-システインエチルエステル（6.6mmol）とピリジ ン（60mL）を混合する。ベンジルクロロフォルメート（7.3mmol）を滴加し、一 夜かき まぜる。過剰なピリミジンを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル／水の２相混 合物中に溶解する。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（2X）で抽出する 。一緒にした有機相を水、次に塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中 で蒸発させると、N-（ベンジロキシカルボニル）-S-（2-ジエトキシエチル）-L- システインエチルエスチルを生ずる。 N-（ベンジロキシカルボニル）-S-（2-ジエトキシエチル）-L-システインエチ ルエスチル（21.7mmol）をエタノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウム （50mL）を加え、室温で一夜かきまぜる。1N塩酸でpH 4に注意ぶかく調整し、１ 時間かきまぜる。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発 させると、N-（ベンジロキシカルボニル）-S-（ホルミルメチル）-L-システイン を生ずる。 L-システインエチルエステル（12.7mmol）をテトラヒドロフラン（120mL）に 溶解し、N-（ベンゾイロキシカルボニル）-S-（ホルミルメチル）-L-システイン （12.7mmol）を加える。窒素雰囲気下に置き、３時間かきまぜる。溶媒を真空中 で蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、水（2×30mL）で洗う。水性抽出 液を一緒にし、クロロホルム（2×30mL）で抽出する。全有機抽出液を一緒にし 、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると表題化合物を生ずる。 反応経路Ｂ、段階ｂ：エチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジ ロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］ チアゼピン-3-カルボキシレート及びエチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aβ］］ -6-［ベンジロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a ］［1，4］チアゼピン-3-カルボキシレート エチル2-［［［2'-カルボキシ-2'-ベンジロキシカルボニル］エチル］エチル スルフィド］-4（R）-チアゾリジンカルボキシレート（12.7mmol）をテトラヒド ロフラン（30mL）に溶解し、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1，2-ジヒドロ キノリン（EEDQ）（469mg）を加える。室温で窒素雰囲気下に一夜かきまぜる。 溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルと希塩酸との間で分配する。有機相を分離 し、5％重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を 真空中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィによって異性体類を分離精製す ると、別個の異性体の表題化合物類を生ずる。 反応経路Ｂ、段階ｃ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-アミノ-オクタ ヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸 エチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジロキシカルボニルアミ ノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-ａ］［1，4］チアゼピン-3-カルボ キシレート（21.7mmol）をエタノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウム （50m L）を加え、室温で一夜かきまぜる。真空中で濃縮する。酢酸エチルと6N塩酸と の間で分配する。有機相を分離し、塩水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空 中で蒸発させると、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジロキシカル ボニルアミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン- 3-カルボン酸を生ずる。 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジロキシカルボニルアミノ］オ クタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2，-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸（ 27.7mmol）、トリフルオロ酢酸（75mL）及びアニソール（5mL）を混合する。室 温で一夜かきまぜる。水中に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで注意ぶかく中和す る。酢酸エチル（2X）で抽出し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空 中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 反応経路Ａ、段階ａ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2 （R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［ 3，2-ａ］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸 D-フェニルアラニン（186.4g，1.128mol）と49％臭化水素酸（372.8g）を混合 し、-5℃に冷却し、水（565mL）中の亜硝酸ナトリウム（77.9g）の溶液を１時間 に滴加する（激しいガス発生）。-5℃ないし0℃で４時間かきまぜ、エチルエー テル（3×1L）中に抽出し、乾燥（mgSO ₄ ）し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（5％酢酸／95％塩化メチ レン）によって精製し、蒸留すると、3-フェニル-2（R）-ブロモプロピオン酸（ 112g，43％）を生ずる。bp 128-135℃（0.25 torr）。 3-フェニル-2（R）-ブロモプロピオン酸（1.0mmol）と［3R-［3α，6α，（S^* ），9aα］］-6-アミノ-オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-ａ］［1，4］チ アゼピン-3-カルボン酸（1.0mmol）を塩化メチレン（6mL）中で混合する。EEDQ （247mg，1.0mmol）を加える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に15時間かきまぜる 。酢酸エチル（25mL）で希釈し、5％硫酸（15mL）、次に飽和炭酸水素ナトリウ ム（15ml）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグ ラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 段階Ａ、段階ｂ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾ ロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸 チオール酢酸（0.10mL，1.4mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、炭酸セシウ ム（228mg，0.70mmol）で処理する。黄色の溶液を30分かきまぜ、溶媒を真空中 で蒸発させる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド（10mL）で希釈し、テ トラヒドロフラン（6mL）中の［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オ キソ-2（R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチア ゾロ［3，2- a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸（1.0mmol）の溶液で処理する。室温で２ 時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル（75mL）と塩水（50mL）と の間で分配する。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマ トグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例２ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チア ゼピン-3-カルボン酸 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4 ］チアゼピン-3-カルボン酸（0.145mmol）を脱気したメタノール（3mL）とテト ラヒドロフラン（2mL）に溶解し、氷浴中で冷却し、水酸化リチウム（1M溶液0.6 mL，0.6mmol）を加える。反応混合物を３時間かきまぜ、1N塩酸を加える。塩化 メチレン （75mL）と水（25mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸 発させ、グロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例３ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ )-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg，4.0mmol）を無水ジメチルホルムアミド （4mL）に懸濁し、窒素雰囲気下に置く。溶液が生ずるまで、硫化水素ガスを懸 濁液に吹き込む。トリフェニルメチル4-モルホリンチオールアセテート（1.61g ，4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするため、溶液中に窒 素を吹き込みながら、1.5時間穏やかに加熱する。［3R-［3α，6α，（S^*），9a α］］-6-［［1-オキソ-2（R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒ ドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チ アゼピン-3-カルボン酸（2.0mmol）を加え、２時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢 酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ 、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例４ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4 ］オキサアゼピン-3-カルボン酸 反応経路Ｃ、段階ａ：エチル2-［［［2'-カルボキシ-2'-ベンゾイロキシカル ボニル］エチル］エチルエーテル］-4（R）-チアゾリジンカルボキシレート L-セリンメチルエステル（6.6mmol）とピリジン（60mL）を混合する。ベンジ ルクロロフォルメート（7.3mmol）を滴加し、一夜かきまぜる。過剰なピリジン を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル／水の２相混合物中に溶解する。有機相 を分離し、水相を追加の酢酸エチル（2X） で抽出する。一緒にした有機相を水、次に塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶 媒を真空中で蒸発させると、N-（ベンジロキシカルボニル）-L-セリンメチルエ ステルを生ずる。 N-（ベンジロキシカルボニル）-L-セリンメチルエステル（63mmol）を塩化メ チレン／シクロヘキサン（1：1、600mL）に溶解する。アリルトリクロロアセト イミデート（26g，128mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸（5mL，56.6mmol ）を加える。室温で窒素雰囲気下に５時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈する。 飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発さ せる。シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、N-（ベンジロキシカルボニル ）-0-2-プロペニル-L-セリンメチルエステルを生ずる。 N-（ベンジロキシカルボニル）-0-2-プロペニル-L-セリンメチルエステル（21 .7mmol）をエタノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウム（50mL）を加え 、室温で一夜かきまぜる。１時間還流させ、-10℃に冷却し、1N塩酸でpH 4に注 意ぶかく調整し、１時間かきまぜる。酢酸エチルに抽出し、乾燥（MgSO₄）し、 溶媒を真空中で蒸発させると、N-（ベンジロキシカルボニル）-0-2-プロペニル- L-セリンを生ずる。 N-（ベンジロキシカルボニル）-0-2-プロペニル-L-セリン（29.8mmol）を塩化 メチレン／メタノール（10：1、22 0mL）に溶解する。-78℃に冷却し、オゾン／酸素混合物で青色が持続するまで約 10分間散布する。過剰のオゾンを除くために、-78℃で10分間、窒素を散布する 。メチルスルフィド（12mL，0.164mol）で処理し、室温に暖まるようにする。室 温で24時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（200mL） に溶解する。水、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中 で蒸発させると、N-（ベンジロキシカルボニル）-0-2-オキソエチル-L-セリンメ チルエスチルを生ずる。 L-システインエチルエステル（12.7mmol）をテトラヒドロフラン（120mL）に 溶解し、N-（ベンジロキシカルボニル）-0-2-オキソエチル-L-セリンメチルエス テル（12.7mmol）を加える。窒素雰囲気下に置き、３時間かきまぜる。溶媒を真 空中で蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、水（2×30mL）で洗う。水性 抽出液を一緒にし、クロロホルム（2×30mL）で抽出する。全有機抽出液を一緒 にし、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 反応経路Ｂ、段階ｂ：エチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジ ロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］ オキサゼピン-3-カルボキシレート及びエチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aβ］ ］-6-［ベンジロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾ ロ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボキシレート エチル2-［［［2'-カルボキシ-2'-ベンゾイロキシカルボニル］エチル］エチ ルエーテル］-4（R）-チアゾリジンカルボキシレート（12.7mmol）をテトラヒド ロフラン（30mL）に溶解し、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1，2-ジヒドロ キノリン（EEDQ）（469mg）を加える。室温で窒素雰囲気下に一夜かきまぜる。 溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルと希塩酸との間で分配する。有機相を分離 し、5％重炭酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒 を真空中で蒸発させ、異性体類をシリカゲル・クロマトグラフィで分離精製する と、別個の異性体の表題化合物類を生ずる。 反応経路Ｂ、段階ｃ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-アミノ-オクタ ヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸 エチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジロキシカルボニルアミ ノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］オキセピン-3-カルボキ シレート（21.7mmol）をエタノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウム（5 0mL）を加え、室温で一夜かきまぜる。真空中で濃縮する。酢酸エチルと6N塩酸 との間で分配する。有機相を分離し、塩水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真 空中で蒸発させると、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジロキシカ ルボニルアミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］ ［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸を生ずる。 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［ベンジロキシカルボニルアミノ］オ クタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1,4］オキサゼピン-3-カルボン酸（2 7.7mmol）、トリフルオロ酢酸（75mL）及びアニソール（5mL）を混合する。室温 で一夜攪拌する。水中に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで注意深く中和する。酢 酸エチル（2X）で抽出し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸 発させ、クロマトグラフィで精製し、表題化合物を生ずる。 反応経路Ａ、段階ａ：［3R-［3α，6α，（S^*），9ａα］］-6-［［1-オキソ- 2（R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸 3-フェニル-2（R）-ブロモプロピオン酸（1.0mmol）と［3R-［3α，6α，（S^* ），9aα］］-6-アミノ-オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］オ キサゼピン-3-カルボン酸（1.0mmol）を塩化メチレン（6mL）中で混合する。EED Q（247mg，1.0mmol）を加える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に15時間かきまぜ る。酢酸エチル（25mL）で希釈し、5％硫酸（15mL）、次に飽和炭酸水素ナトリ ウム（15ml）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマト グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 段階Ａ、段階ｂ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］ オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸 チオール酢酸（0.10mL，1.4mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、炭酸セシウ ム（228mg，0.70mmol）で処理する。黄色の溶液を30分攪拌し、溶媒を真空中で 蒸発させる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド(10mL）で希釈し、テト ラヒドロフラン（6mL）中の［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキ ソ-2（R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾ ロ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸（1.0mmol）の溶液で処理する 。室温で２時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル（75mL）と塩水（ 50mL）との間で分配する。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ 、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例５ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］オキ サゼピン-3-カルボン酸 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4 ］オキサゼピン-3-カルボン酸（0.145mmol）を脱気したメタノール（3mL）とテ トラヒドロフラン（2mL）に溶解し、氷浴中で冷却し、水酸化リチウム（1M溶液0 .6mL，0.6mmol）を加える。反応混合物を３時間かきまぜ、1N塩酸を加える。塩 化メチレン（75mL）と水（25mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を 真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例６ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］ア ゼピン-3-カルボン酸 反応経路Ｂ、段階ａ：エチル2-（4'-カルボキシ-4-フタルイミドブチル）-4（ R）-オキサゾリジンカルボキシレート L-セリンエチルエステル（12.7mmol）をテトラヒドロ フラン（120mL）に溶解し、5-ホルミル-2（S）-フタルイミドペンタン酸（12.7m mol）を加える。窒素雰囲気下に置き、３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発 させ、残留物をクロロホルム中に溶解し、水（2×30mL）で洗う。水性抽出液を 一緒にし、クロロホルム（2×30mL）で抽出する。全有機抽出液を一緒にし、乾 燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 反応経路Ｂ、段階ｂ：エチル［3R-［3α，6α，（S^*），9ａα］］-6-フタル イミドオクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボキシレ ート及びエチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aβ］］-6-フタルイミドオクタヒド ロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボキシレート エチル2-（4'-カルボキシ-4-フタルイミドブチル）-4（R）-オキサゾリジンカ ルボキシレート（12.7mmol）をテトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、N-エトキ シカルボニル-2-エトキシ-1，2-ジヒドロキノリン（EEDQ）（469mg）を加える。 室温で窒素雰囲気下に一夜かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルと 希塩酸との間で分配する。有機相を分雌し、5％重炭酸ナトリウム溶液、水、及 び塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、異性体類をシリカ ゲル・クロマトグラフィで分離精製すると、別個の異性体の表題化合物類を生ず る。 反応経路Ｂ、段階ｃ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-アミノ-オクタ ヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼ ピン-3-カルボン酸 エチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-フタルイミドオクタヒドロ-5- オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［1，4］オキセピン-3-カルボキシレート（0.517m mol）をメタノール（5mL）に溶解し、ヒドラジン一水塩（1Mメタノール溶液1.1m L，1.1mmol）で処理する。室温で44時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残 留物を塩化メチレン（10mL）中でスラリー化する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発 させると、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-アミノ-オクタヒドロ-5-オキ ソ-オキサゾロ［3，2-a］［1，4］オキセピン-3-カルボキシレートを生ずる。 エチル［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-フタルイミド-オクタヒドロ-5- オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボキシレート（21.7mmol）をエタ ノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウム（50mL）を加え、室温で一夜か きまぜる。１時間還流させ、真空中で濃縮する。酢酸エチルと6N塩酸との間で分 配する。有機相を分離し、塩水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発 させると、表題化合物を生ずる。 反応経路Ａ、段階ａ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2 （R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾ ロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸 3-フェニル-2（R）-ブロモプロピオン酸（1.0mmol）と ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-アミノ-オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸（1.0mmol）を塩化メチレン（6mL）中で 混合する。EEDQ（247mg，1.0mmol）を加える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に15 時間かきまぜる。酢酸エチル（25mL）で希釈し、5％硫酸（15mL）、次に飽和炭 酸水素ナトリウム（15ml）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、真空中で濃縮し、シリカ ゲルクロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 反応経路Ａ、段階ｂ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2 （S）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オ キサゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸 チオール酢酸（0.10mL，1.4mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、炭酸セシウ ム（228mg，0.70mmol）で処理する。黄色の溶液を３０分かきまぜ、溶媒を真空 中で蒸発させる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド（10mL）で希釈し、 テトラヒドロフラン（6mL）中の［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1- オキソ-2（R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ- オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸（1.0mmol）の溶液で処理する。室 温で２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル（75mL）と塩水（50 mL）との間で分配する。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、 クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例７ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3 -カルボン酸 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］ア ゼピン-3-カルボン酸（0.145mmol）を脱気したメタノール（3mL）とテトラヒド ロフラン（2mL）に溶解し、氷浴中で冷却し、水酸化リチウム（1M溶液0.6mL，0. 6mmol）を加える。反応混合物を３時間かきまぜ、1N塩酸を加える。塩化メチレ ン（75mL）と水（25mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で 蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例８ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］アゼピ ン-3-カルボン酸 反応経路Ａ、段階ａ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2 （R）-ブロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［ 3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸 3-フェニル-2（R）-プロモプロピオン酸（1.0mmol）と［3R-（3α，6α，9aα ）］-6-アミノオクタヒドロ-5-オキソ-チアゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン 酸（1.0mmol）を塩化メチレン（6mL）中で混合する。EEFO（247mg．1.0mmol）を 加える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に15時間かきまぜる。酢酸エチル（25mL） で希釈し、5％硫酸（15mL）、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15ml）で洗う。乾 燥（Na₂S0₄）し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、 表題化合物を生ずる。 反応経路Ａ、段階ｂ：［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2 （S）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチア ゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸 チオール酢酸（0.10mL，1.4mmol）をメタノール（5mL） に溶解し、炭酸セシウム（228mg， 0.70mmol）で処理する。黄色の溶液を30分か きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド （10mL）で希釈し、テトラヒドロフラン（6mL）中の［3R-［3α，6α，（S^*）， 9aα］］-6-［［1-オキソ-2（R）-アロモ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタ ヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸（1.0mmol）の溶液 で処理する。室温で２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル（75 mL）と塩水（50mL）との間で分配する。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空 中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例９ ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カ ルボン酸 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］アゼピ ン-3-カルボン酸（0.145m mol）を脱気したメタノール（3mL）とテトラヒドロフラン（2mL）に溶解し、氷 浴中で冷却し、窒素雰囲気下に置き、水酸化リチウム（1M溶液0.6mL，0.6mmol） を加える。反応混合物を３時間かきまぜ、1N塩酸を加える。塩化メチレン（75mL ）と水（25mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ 、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 以下の化合物類は、上に実施例１−９で述べたものと同様な手順によって調製 できる。 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［1 ，4］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［1，4］オ キサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［1 ，4］チアゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チア ゼピン-3-カルホン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸；及び ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸。 本明細書で使用される用語の「患者」は、ハツカネズミ、ラット、及びヒトを 含めた温血動物又は哺乳類を指す。急性又は慢性の苦痛に悩み、エンドルフィン 又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする患者は、エンケファリナ ーゼを阻害する処置を必要としている。 更に、患者が体液、電解質、血圧、眼球内圧、レニン、又はアルドステロンの恒 常性異常を特長とする病状、例えば限定はされないが、高血圧、腎臓病、高アル ドステロン症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている時は、エ ンケファリナーゼの阻害処置を必要としている。これらの場合、患者はＡＮＰで 媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、アルドステロン低下効果を必要と している。エンケファリナーゼの阻害は、エンドルフィン類とエンケファリン類 の代謝的分解を抑制することにより、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介 される鎮痛効果を提供しよう。エンケファリナーゼの阻害は、ＡＮＰの代謝的分 解を阻害することにより、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低下 、アルドステロン低下効果を提供しよう。また、エンケファリナーゼの阻害は、 ブラジキニンの内在水準を相乗化しよう。また、エンケファリナーゼの阻害は、 腸平滑筋収縮性を調整し、刺激的な腸症侯群の処置に有用であろう。 更に、抗うつ効果や、アヘン又はモルヒネ投与の終結に関連する禁断症状の軽 減を必要とする患者は、エンケファリナーゼの阻害処置を必要としている。 エンケファリナーゼの阻害処置を必要とする患者の確認は、当業者の能力と知 識の範囲内にある。臨床当業者は、臨床試験、身体検査、及び既往暦／家族暦を 用いて、 ンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする患者や、Ａ ＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、又はアルドステロン低下効 果を必要とする患者を容易に確認できる。 式（Ｉ）化合物のエンケファリン抑制有効量は、エンケファリナーゼを阻害す ることで、エンケファリン類を含めたエンドルフィン類とＡＮＰのような天然の 循環性調節ペプチド類の代謝的分解を抑制するのに有効な量である。順調な処置 は、患者が近い将来に急性慢性の痛みを受ける場合や、術前手順においてなどの 場合に、患者を処置する予防を含めるものと理解される。 式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、必要な患者でエンケファ リナーゼ阻害に有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリンで 媒介される鎮痛効果や、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、 又はアルドステロン低下効果をもたらす量である。 エンケファリナーゼ阻害有効投与量は、慣用の手法を用いて、また類似状況で 得られる結果を観察することにより、容易に決定できる。有効投与量を決定する には、限定はされないが、患者の種；その体格、年齢及び全般的健康；関与して いる特定の病気；関与の程度、又は病気の程度；個々の患者の応答；投与される 特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ば れる最適投与計画；及び併用投薬の使用を含めた幾つかの要因が考慮される。 式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、一般に１日当たり体重kg 当たり約0.01ミリグラムないし約20mg／kg／日の範囲で変わる。約0.1mg／kgな いし約10mg／kgの１日量が好ましい。 更に、本発明は必要な患者でＡＣＥを阻害する方法を提供しており、この方法 は式（Ｉ）化合物のＡＣＥ阻害有効量を患者に投与することを含めてなる。患者 は、高血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン症、又は認識障害にかかっ ているとき、ＡＣＥを阻害する処置を必要としている。ＡＣＥの阻害はアンギオ テンシンIIの水準を低下させ、それによって起こる血管収縮、血圧上昇、及びア ルドステロン上昇効果を抑制する。式（Ｉ）化合物のＡＣＥ阻害有効量は、必要 な患者でＡＣＥ阻害に有効であって、例えば血圧低下効果をもたらすような量で ある。ＡＣＥ阻害有効量とＡＣＥ阻害有効投与量は、エンケファリナーゼ阻害有 効量及び投与量について上に説明されたものと同じである。 更に、本発明は平滑細胞増殖に悩む患者の処置法を提供している。式（Ｉ）化 合物の平滑細胞増殖抑制有効量は、必要な患者で平滑細胞の増殖を抑制するのに 有効で、例えば血管損傷後、筋血管内膜の厚化減少をもたらすような量である。 平滑細胞増殖抑制有効量及び平滑細胞増殖 抑制有効投与量は、エンケファリナーゼ阻害有効量及び投与量について上に説明 されたものと同じである。 患者の処置を行なうには、式（Ｉ）化合物は、経口及び非経口経路を含めて、 化合物を有効量で生物利用可能にするような任意の形式又は方式で投与できる。 例えば、化合物類を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由等で投 与できる。経口投与が一般的に望ましい。処方剤調製の当業者は、処置すべき病 状、病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、適当な投与形式及び方式を容 易に選択できる。 式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物を製薬上受入れられる担体又は付形剤と 組み合わせてつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、これらの担体や付 形剤の割合と性質は、選ばれる投与経路、及び標準的製薬実施法によって決定さ れる。 別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合ないしそれ以外の方法で組 み合わせた式（１）化合物を含めてなる組成物類を提供している。これらの組成 物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は製剤組 成物として有用である。式（１）化合物の検定可能量は、当業者に認められた周 知の標準的な検定手順及び手法によって容易に測定可能な量である。式（１）化 合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不 活性担体は、式（１）化合物を 分解しないか、又はそうでない場合に、共有結合的に反応しないような任意の材 料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（HP LC）分析に一般に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等 のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。 更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混 合、又はそれ以外の方法で組み合わせた式（１）化合物の有効量を含めてなる製 剤組成物類を提供している。 製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法によって調製される。担体又 は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又 は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。製剤組 成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等 の形で患者に投与できる。 本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与でき る。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療 投与のためには、式（Ｉ）化合物を付形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセ ル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロッブ剤、ウエハース、チューインガム等の形 で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成分である式（Ｉ）化 合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位重量の4％〜約70％ であるのが好都合である。組成物中に存在する化合物の量は、投与に適した単位 適量が得られる量である。 錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含 有できる。すなわち結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼ ラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲ ル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロ テックス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又は サッカリン；また香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ フレーバーを添加できる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種 類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し 得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の 材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又 は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤として の蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の 組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される 量において無毒であるべきである。 非経口治療投与の目的には、式（Ｉ）化合物類を溶液又は懸濁液に混入できる 。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤 重量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存在する活性成分 の量は、適当な投与量が得られる量である。 溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。無菌希釈 剤、例えば注射用水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリ セリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗細菌剤、例えばペンジルア ルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸 ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢 酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び毒性調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキ ストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て可 能な注射器、又は反復投与量バイアル中に封入できる。 特定の一般的有用性をもった構造的に関連する化合物類の任意の群と同じく、 式（Ｉ）化合物類でも、ある群と形態が最終用途への応用に好ましい。 Ｒ₁がアセチル又は式 の基であり、Ｒ₂がAr-Y基であって、ここでArがフェニル、4，5-メチレンジオキ シフェニル、又は2-ベンゾフラニルであり、またＹが-CH₂-、Ａが-S-又は-CH₂- であり、Ｂが-S-、及びＲが水素、エチル、又はベンジルである場合の式（Ｉ） 化合物類が好ましい。 当然ながら、式（Ｉ）化合物類が、構造的ならびに立体的異性体類を含めた種 々の異性体型で存在しうることが理解される。更に、本発明が種々の構造的及び 立体的異性体型の各々において、個々の異性体として、また異性体類混合物とし て、式（Ｉ）化合物類を包含することも理解されよう。 以下の特定的な式（Ｉ）化合物類は、本発明化合物の最終用途への応用に特に 好ましい。 ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4 ］チアゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チア ゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4 ］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］オキ サゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］ア ゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3 -カルボン酸； ［3R-［3α，６α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ- 3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］アゼ ピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カ ルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［1 ，4］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ- 3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［ 1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-アセチルチオ-3 -フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［1 ，4］チアゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）−（4-モルホリ ノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキ サゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-チオ-3-フェニ ルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チア ゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ−２（S）-（4-モルホリ ノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキ サゾロ［3，2-a］［1，4］オキサゼピン-3-カルボン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カ ルホン酸； ［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S）-（4-モルホリノ ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸； 以下の研究は、エンケファリナーゼ阻害剤として、またＡＣＥ阻害剤としての 本発明化合物類の有用性を例示している。 エンケファリナーゼはラット腎臓から部分的に精製される。酵素はマルフロイ （Malfroy）及びシュワーツ（Schwartz）の方法［J．Biol．Chem．259巻14365-1 4370頁（1984年）］に従って、トリトンX-100を使用するか、又はアルメノフ（A lmenoff）及びオーロウスキ（Orlowski）の方法［Biochem．22巻590-599頁（198 3年）］の方法に従って蛋白分解処理を用いて、微繊毛フラクジョンから抽出さ れる。酵素は、ファーマシアＦＰＬＣ系を使用する陰イオン交換クロマトグラフ ィ（Mono Q ^TMカラム、ファーマシア）によって更に精製される。酵素活性は、 フロレンティン（Florentin）ら［Anal．Biochem．141巻62-69頁（1984年）］又 はアルメノフ及びオーロウスキ［J. Neurochemistry 42巻151-157頁 （1984年 ）］の蛍光分析法によって測定できる。酵素は25℃の50 mMHEPES緩衝液（pH 7.4 ）中で、基質ダンシル-D-AlaGly（p-ニトロ）PheGly （K m=40μM） 12μMを含 有する3.0 ml反 応容量中で検定される。基質（及び阻害剤）は、DMSO中の濃厚原液から添加され る（0.1mlのDMSO最終容量まで）。反応を開始させるために、小容量の酵素（FPL C精製蛋白約0.1μg）を加え、蛍光計（339 nmで励起、562 nmで発光）を用いて 、蛍光増加率を連続記録する。 ＡＣＥの酵素活性は、ホルムクイスト（Holmquist）ら［Anal．Biochem．95巻 540-548頁 （1979頁）］に記載された分光光度基質と、ライアン（Ryan）［Meth ods of Enzymatic Analysis第３版、H．U．バーグマイアー編、第Ｖ巻、フェア ラグ・ヘミー、ヴァインハイム社、1983年、20-34頁］に記載された緩衝液系と を用いて監視される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１０月１９日 【補正内容】 有用である。筋動脈内膜での平滑筋細胞増殖は、動脈硬化、血管手術後、及び冠 状血管形成手術後の血管狭窄の主原因である。幾つかの動物研究は、損傷へのこ の血管応答においてレニン-アンギオテンシン系が重要な役割を演じることを示 した。アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤での慢性処置は、ラットの頸 動脈又は大動脈におけるハルーン損傷に続く筋血管内膜の厚化を減少させた［パ ウエル・ジェイ・エス（Powell．J．S．）、ミュラー・アール・ケイ・エム（Mu ller，R．K．M．）、及びバウムガートナー・エッチ・アール（Baumgartner，H ．R．）、「損傷への血管応答の抑制：アンギオテンシン転化酵素阻害剤の役割 」J．Am．Coll．Cardiol．17巻137B-42B、1991年］。もっと最近では、心房性ナ トリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）が筋血管内膜の増殖を低下させることがわかっ た。ＡＮＰは、受容体で媒介されるクリアランスにより、またニュートラルエン ドペプチダーゼ（NEP）により、急速に代謝される。NEPの阻害は、バルーンで損 傷させた兎の脈管系での増殖を有意に減少させる［デービス・エッチ・アール（ Davis，H．R．）、マクグレガー・ディー・シー（McGregor，D．C．）、フース ・エル（Hoos，L．）、ムリンス・ディー・イー（Mullins，D．E．）及びサイバ ーツ・イー・ジェイ（Sybertz，E．J．）「心房性ナトリウム利尿因子及びニュ ートラルエンドペプチダーゼ阻害剤SCH42495は血管損傷後、筋血管内膜の 増殖を予防する」Circ．86巻I-220頁、1992年］。これらの研究は、ＡＣＥとＮ ＥＰの二重の阻害剤が、平滑細胞増殖の抑制を必要とする症状の処置に治療上有 用であることを暗示している［デービス及びサイバーツ、欧州特許出願第533084 -AI、1993年３月24日］。 ヨーロッパ特許出願公開第0 481 522 A1（1992年4月22日）は、エンケファリ ナーゼとＡＣＥの阻害剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体 を記載している； Biochemical and Biophysical Research Communications、Vol ．117（1）巻、1983、108-113頁は、ベンゾ縮合した1-カルボキシアルキル-3-（ 1-カルボキシ-3-フェニルプロピルアミノ）ラクタム類から誘導されたＡＣＥの 阻害剤を記載している； そしてヨーロッパ特許出願公開第0 240 366（1987年10 月7日）は、ＡＣＥの阻害剤として有用なペルヒドロチアゼピン及びペルヒドロ アゼピン誘導体類を記載している。 発明のまとめ 本発明は、式（Ｉ） の新規な化合物類、又は製薬上受け入れられるその塩類を提供している。式中、 Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニ ルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である。 本発明は更に、必要な患者でエンケファリナーゼを阻害する方法を提供してお り、これは式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を患者に投与するこ とを含めてなる。本発明はまた、必要な患者でＡＣＥを阻害する方法を提供して おり、これは式（Ｉ）化合物のＡＣＥ阻害有効量を患者に投与することを含めて なる。 更に、本発明は不活性担体と混合、又は他の形で組合せた式（Ｉ）化合物の検 定可能量を含めてなる組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製薬上 受け入れられる担体又は付形剤と混合、又は他の形で組合せた式 （Ｉ）化合物の阻害有効量を含めてなる製剤組成物を提供している。 発明の詳細な記載 本明細書で使用される「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」という用語は、1-4個の炭素原子 の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。「Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシ」という用語は1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルボキシ 基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イ ソブトキシ、第三ブトキシ等を包含する。 本明細書で使用される「Ar-Y-」という用語は、Ａｒがアリール基で、ＹがC₀- C₄アルキルである場合の基を指す。用語「Ａｒ」はメチレンジオキシ、ヒドロキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選ばれる1-3個 の置換基で置換された、又は未置換のフェニル、2-ベンゾフラニル、又はナフチ ル基を指す。「C₀-C₄アルキル」という用語は、0-4個の炭素原子の飽和直鎖又は 分枝鎖ヒドロカルビル基を指し，、結合、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含する。「Ar-Y-」という用語 の範囲に特定的に含まれるものは、フェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベ シジル、フェニルエチル、p-メトキシベンジル、3，4-メチレンジオキシ、p-フ ルオロ ベンジル、及びp-クロロベンジルである。 定されないキラル原子への結合を指す。 式（Ｉ）化合物類は任意の無毒性の有機酸又は無機酸と製薬上受け入れられる 塩類を形成できる。適当な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの ような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸類の例は、モノ、ジ 、及びトリ-カルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、ト リフルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グル タル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン 酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂 皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸、トリフルオ ロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン 酸のようなスルホン酸類である。 式（Ｉ）化合物類は、当業者によく知られ認められた手順及び手法を利用して 調製できる。これらの化合物類を調製するための一般的な合成経路は反応経路Ａ に描かれている。ここで他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義され たとおりである。 請求の範囲 １．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル 、−CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はべンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、及び製薬上受入れられるその塩類。 ２．Ａが-S-である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｂが-S-である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ₂がフェニルメチルである、請求項３に記載の 化合物。 ５．Ｒ₁がアセチルである、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ₁が式 の基である、請求項４に記載の化合物。 ７．Ａが-CH₂-である、請求項１に記載の化合物。 ８．Ｂが-S-である、請求項７に記載の化合物。 ９．Ｒ₂がフェニルメチルである、請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ₁がアセチルである、請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ₁が式 の基である、請求項１０に記載の化合物。 １２．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾ ロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化合 物。 １３．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-（4-モルホリノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ -5-オキソチアゾロ［3，2- a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。 １４．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。 １５．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾ ロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。 １６．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化 合物。 １７．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-（4-モルホリノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ -5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸である、請 求項１に記載の化合物。 １８．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-（4-モルホリノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ -5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記 載の化合物。 １９．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-（4-モルホリノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ -5-オキソチアゾロ［3,2-a］アゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の 化合物。 ２０．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル 、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベンゾイル、又は式 Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類、のエ ンケファリナーゼ阻害有効量を 必要な患者に投与することからなる、上記の患者中でエンケファリナーゼを阻害 する方法。 ２１．患者がエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要 としている、請求項２０に記載の方法。 ２２．患者がＡＮＰで媒介される血圧低下効果を必要としている、請求項２０ に記載の方法。 ２３．患者がＡＮＰで媒介される利尿効果を必要としている、請求項２０に記 載の方法。 ２４．患者がうっ血性心不全にかかっている、請求項２０に記載の方法。 ２５．患者が刺激性腸症侯群にかかっている、請求項２０に記載の方法。 ２６．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル 、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベン ゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類、のＡ ＣＥ阻害有効量を、ＡＣＥ阻害の必要な患者に投与することからなる、上記の患 者中でＡＣＥを阻害する方法。 ２７．患者が血圧低下効果を必要としている、請求項２６に記載の方法。 ２８．患者が認識強化効果を必要としている、請求項２６に記載の方法。 ２９．患者がうっ血性心不全にかかっている、請求項２６に記載の方法。 ３０ ．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル 、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類、の平 滑筋細胞増殖抑制有効量を平滑筋細胞増殖抑制の必要な患者に投与することから なる、上記の患者中で平滑筋細胞の増殖を抑制する方法。 ３１．不活性担体と混合するか、又はその他の方法で組み合わせた請求項１化 合物の0.001〜75重量％を含めてなる組成物。 ３２ 一つ以上の製薬上受入れられる担体又は付形剤と混合するか、又はその 他の方法で組み合わせた請求項１化合物の0.001〜75重量％を含む製剤組成物。 ３３．製薬活性化合物として使用される、請求項１に記載の化合物。 ３４．エンケファリナーゼ阻害用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物 。 ３５．急性又は慢性の痛みの処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記 載の化合物。 ３６．うっ血性心不全の処置に抗低血圧剤として使用される請求項１〜１９の 何れか一に記載の化合物。 ３７．心臓肥大の処置に抗低血圧剤として使用される請求項１〜１９の何れか 一に記載の化合物。 ３８．うっ血性心不全の処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記載の 化合物。 ３９．心臓肥大の処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物 。 ４０．刺激性腸症侯群の処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記載の 化合物。 ４１．利尿剤として使用される、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４２．ＡＣＥ阻害用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４３．認識機能喪失の処置用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４４．平滑筋細胞増殖の抑制用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４５．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、高血圧、急性又は慢性 の痛み、うっ血性心不全、心臓肥 大、刺激性腸症侯群、認識機能の喪失、又は利尿剤としての処置用の製剤組成物 を調製するための、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４６．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、エンケファリナーゼ阻 害剤を調製するための、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４７．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、ＡＣＥ阻害剤を調製す るための、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４８．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、平滑筋細胞増殖抑制剤 を調製するための、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４９．式 ［式中Ｒは水素 Ｒ₁はアセチル、又はベンゾイル、 Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OH₃、又はAr-Y-基であってここで ＹはＣ₀〜Ｃ₄アルキルであり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な塩基の存在下に、 式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおり］の化合物を、式Ｒ₁ＳＨ（ 式中Ｒ₁は上に定義されたとおり）の化合物と反応させることからなる方法。 ５０．式 ［式中Ｒは水素； Ｒ₁は水素； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であってここで ＹはＣ₀〜Ｃ₄アルキルであり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な溶媒中で、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁はアセチル 又はベンゾイルである］の化合物を、水酸化リチウムと反応させることからなる 方法。 ５１．式 ［式中ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル、-CH₂O -C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチル； Ｒ₁はアセチル、又はベンゾイル； Ｒ₂は水素、C₁-Cアルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な非プロトン性溶媒 中で、非親核性塩基の存在下に、 式 ［式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲは水素であ る］の化合物を適当なアルキルハライドと反応させることからなる方法。 ５２．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル 、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチル； Ｒ₁は水素； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-又は-O-である］の化合物の製法であって、 適当なプロトン性溶媒中で、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁はアセチル 又はベンゾイルである］の化合物をアンモニアと反応させることからなる方法。 ５３．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル 、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチル； Ｒ₁は-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃； Ｒ₂は水素、Ｃ_1-8アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、 適当な非プロトン性溶媒中で、非親核性塩基の存在下に、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁は水素であ る］の化合物をクロロメチルピバレートと反応させることからなる方法。 ５４．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基であってＹがＣ₀〜Ｃ₄アルキル 、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチル； Ｒ₁は式 の基； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物又は製薬上受入れられるその塩の製法であ って、適当な非プロトン性溶媒中で、適当なカップリング剤の存在下に、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁はＨである ］の化合物を、4-モルホリンチオールアセテートと反応させることからなる方法 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ 9360−4Ｃ 513/04 ３６１ 9360−4Ｃ ３９１ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/062 ＺＮＡ 8318−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジ フェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、及び製薬上受入れられるその塩類。 ２．Ａが-S-である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｂが-S-である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ₂がフェニルメチルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ₁がアセチルである、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ₁が式 の基である、請求項４に記載の化合物。 ７．Ａが-CH₂-である、請求項１に記載の化合物。 ８．Ｂが-S-である、請求項７に記載の化合物。 ９．Ｒ₂がフェニルメチルである、請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ₁がアセチルである、請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ₁が式 の基である、請求項１０に記載の化合物。 １２．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルブロビル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾ ロ［3，2-a］［1，4］チアセビン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化合 物。 １３．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-（4-モルホリノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ -5-オキソチアゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸である、請求項 １に記 載の化合物。 １４．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］アセビン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。 １５．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソチアゾ ロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。 １６．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ-5-オキソ-オキサ ゾロ［3，2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載の化 合物。 １７．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-（4-モルホリノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ -5-オキソ-オキサゾロ［3,2-a］［1，4］チアゼピン-3-カルボン酸である、請求 項１に記載の化合物。 １８．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*）．9aα］］-6-［［1-オキソ-2（S ）-（4-モルホリノ)アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ- 5-オキソ-オキサゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸である、請求項１に記載 の化合物。 １９．化合物が、［3R-［3α，6α，（S^*），9aα］］-6-［［1- オキソ-2（S）-（4-モルホリノ）アセチルチオ-3-フェニルプロピル］アミノ］ オクタヒドロ-5-オキソチアゾロ［3，2-a］アゼピン-3-カルボン酸である、請求 項１に記載の化合物。 ２０．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジ フェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類、のエ ンケファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投与することからなる、上記の患者 中でエ ンケファリナーゼを阻害する方法。 ２１．患者がエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要 としている、請求項２０に記載の方法。 ２２．患者がＡＮＰで媒介される血圧低下効果を必要としている、請求項２０ に記載の方法。 ２３．患者がＡＮＰで媒介される利尿効果を必要としている、請求項２０に記 載の方法。 ２４．患者がうっ血性心不全にかかっている、請求項２０に記載の方法。 ２５．患者が刺激性腸症侯群にかかっている、請求項２０に記載の方法。 ２６．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジ フェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃、又はベンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類、のＡ ＣＥ阻害有効量を、ＡＣＥ阻害の必要な患者に投与することからなる、上記の患 者中でＡＣＥを阻害する方法。 ２７．患者が血圧低下効果を必要としている、請求項２６に記載の方法。 ２８．患者が認識強化効果を必要としている、請求項２６に記載の方法。 ２９．患者がうっ血性心不全にかかっている、請求項２６に記載の方法。 ３０．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O- C（O）C（CH₃）₃又はジフェニルメチルであり； Ｒ₁は水素、アセチル、-CH₂O-C(O)C(CH₃)₃、又はベンゾイル、又は式 の基であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基であり； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-であり；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類、の平 滑筋細胞増殖抑制有効量を平滑筋細胞増殖抑制の必要な患者に投与することから なる、上記の患者中で平滑筋細胞の増殖を抑制する方法。 ３１．不活性担体と混合するか、又はその他の方法で組み合わせた請求項１化 合物の検定可能量を含めてなる組成物。 ３２ 一つ以上の製薬上受入れられる担体又は付形剤と混合するか、又はその 他の方法で組み合わせた請求項１化合物の免疫抑制有効量を含む製剤組成物。 ３３．製薬活性化合物として使用される、請求項１に記載の化合物。 ３４．エンケファリナーゼ阻害用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物 。 ３５．急性又は慢性の痛みの処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記 載の化合物。 ３６．うっ血性心不全の処置に抗低血圧剤として使用される請求項１〜１９の 何れか一に記載の化合物。 ３７．心臓肥大の処置に抗低血圧剤として使用される請求項１〜１９の何れか 一に記載の化合物。 ３８．うっ血性心不全の処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記載の 化合物。 ３９．心臓肥大の処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物 。 ４０．刺激性腸症侯群の処置に使用される請求項１〜１９の何れか一に記載の 化合物。 ４１．利尿剤として使用される、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４２．ＡＣＥ阻害用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４３．認識機能喪失の処置用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４４．平滑筋細胞増殖の抑制用の請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物。 ４５．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、高血圧、急性又は慢性 の痛み、うっ血性心不全、心臓肥大、刺激性腸症侯群、認識機能の喪失、又は利 尿剤としての処置用の製剤組成物を調製するための、請求項１〜 １９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４６．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、エンケファリナーゼ阻 害剤を調製するための、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４７．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、ＡＣＥ阻害剤を調製す るための、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４８．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある、平滑筋細胞増殖抑制剤 を調製するための、請求項１〜１９の何れか一に記載の化合物の用途。 ４９．式 ［式中Ｒは水素 Ｒ₁はアセチル、又はベンゾイル、 Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な塩基の存在下に、 式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおり］の化合物を、式Ｒ₁ＳＨ（ 式中Ｒ₁は上に定義されたとおり）の化合物と反応させることからなる方法。 ５０．式 ［式中Ｒは水素； Ｒ₁は水素； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な溶媒中で、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁はアセチル 又はベンゾイルである］の化合物を、水酸化リチウムと反応させることからなる 方法。 ５１．式 ［式中ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジフェニ ルメチル； Ｒ₁はアセチル、又はベンゾイル； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-V-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な非プロトン性溶媒 中で、非親核性塩基の存在下に、式 ［式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義ざれたとおりであり、またＲは水素であ る］の化合物を適当なアルキルハライドと反応させることからなる方法。 ５２．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C(CH₃)₃又はジフ ェニルメチル； Ｒ₁は水素； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-又は-O-である］の化合物の製法であって、適当なプロトン性溶媒中で 、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁はアセチル 又はベンゾイルである］の化合物をアンモニアと反応させることからなる方法。 ５３．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃又はジ フェニルメチル； Ｒ₁は-CH₂O-C（O）C（CH₃）₃； Ｒ₂は水素、Ｃ_1-8アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な非プロトン性溶媒 中で、非親核性塩基の存在下に、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁は水素であ る］の化合物をクロロメチルピバレートと反応させることからなる方法。 ５４．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はAr-Y-基、-CH₂O-C（O）C(CH₃)₃又はジフ ェニルメチル； Ｒ₁は式 の基； Ｒ₂は水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr-Y-基； Ａは-CH₂-、-O-、又は-S-；また Ｂは-S-、又は-O-である］の化合物の製法であって、適当な非プロトン性溶媒 中で、適当なカップリング剤の存在下に、式 ［式中Ｒ、Ｒ₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであり、またＲ₁はＨである ］の化合物を、4-モルホリンチオールアセテートと反応させることからなる方法 。