JPH0841032A - アロマターゼ阻害作用を有する新規なアゾールメチルフェニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】生体内外において優れたアロマターゼ阻害活性
を示し、特異性が高く、安全性が高い化合物、またはそ
の塩、さらにこれらを用いたエストロゲン依存性疾患の
予防剤および／または治療剤、女性受胎調節剤、試薬あ
るいは動物用のアロマターゼ阻害剤の提供。 【構成】式（Ｉ）の化合物もしくはその塩。ここでＲ²
は式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される。 【化１】 【化２】 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規アゾールメチルフ
ェニル誘導体、その製造方法、それを含有するアロマタ
ーゼ阻害剤およびそれを含有するエストロゲン依存性疾
患の予防剤および／または治療剤として有用な医薬組成
物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アロマターゼ（ａｒｏｍａｔａｓｅ）は
コレステロールの側鎖切断から始まる一連のステロイド
生合成経路において、ステロイド骨格のＡ環の芳香環化
を触媒する、すなわち、アンドロステンジオンからエス
トロンへの変換およびテストステロンからエストラジオ
ールへの変換を触媒するＰ４５０系の酵素であり、エス
トロゲン生合成系の律速酵素である。

【０００３】従って、アロマターゼ阻害作用を有する化
合物は、エストロゲン生合成阻害作用を有することにな
る。また、生体に投与した場合、血中エストロゲン濃度
の低下が期待されることから、エストロゲンが病態の発
症・増悪に係わる諸疾患（エストロゲン依存性疾患）へ
の適応の可能性が考えられる。

【０００４】この様なエストロゲン依存性疾患として
は、エストロゲン依存性癌（乳癌、卵巣癌、子宮体癌
等）、子宮内膜症、子宮筋腫、良性乳房疾患（線維嚢胞
性乳房症）、乳腺症、早発性分娩、前立腺肥大症、前立
腺癌、思春期早発症、女性化乳房症、精液過少症に関連
する男性不妊症または胆石症などがある。

【０００５】エストロゲン依存性疾患の治療にあたって
は、標的細胞においてエストロゲン作用を阻害する方法
と、血中のエストロゲン濃度そのものを低下させる方法
が考えられている。前者の代表としては、タモキシフェ
ン等のエストロゲン拮抗剤の投与がなされているが、そ
れだけでは臨床上十分満足できる効果をあげていない。
また、後者の代表としては、外科的治療法により、エス
トロゲン産生を断つためにエストロゲンの主産生器官で
ある卵巣の摘出術が行われている。しかし、この様な外
科的治療は女性本来の機能臓器を摘出することによるク
オリティー オブ ライフ（ＱＯＬ）の障害が問題とな
る。また、閉経後の女性患者では、卵巣摘出によって血
中エストロゲン量を低下させることは困難であること、
この方法は男性患者に適用できないこと、また、癌細胞
そのものが産生するエストロゲンに対応できないことな
ど、臨床適用上の限界や問題点がある。これらに対し、
内科的治療法として、エストロゲンの合成阻害剤である
アロマターゼ阻害剤には、ＱＯＬを維持しつつ低エスト
ロゲン状態が得られるものとして、エストロゲン依存性
疾患に対する治療効果が期待されている。また、エスト
ロゲン拮抗剤無効例や閉経後の女性患者および男性患者
への適応が期待される。

【０００６】弱いアロマターゼ阻害作用を有するアミノ
グルテチミド（ＡＧ）が、一部で乳癌治療に用いられて
いる。しかしながら、ＡＧはコレステロール側鎖切断酵
素阻害作用が強く、生命維持に必須な糖質コルチコイド
や電解質コルチコイドの低下をきたすことから、これら
ホルモンの補充療法が不可避であり、広く臨床の場で用
いられるには至っていない。

【０００７】また、抗真菌剤として開発され、臨床に用
いられているミコナゾール、クロトリマゾールおよびケ
トコナゾールのイミダゾール誘導体にもアロマターゼ阻
害活性が見いだされている（バイオケミカル ファーマ
コロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ）３４、１０８７−１０９２、１９８５）。し
かしながら、十分な酵素阻害の特異性が得られていない
ためか、これらの薬剤はエストロゲン依存性疾患治療剤
としては使用されていない。

【０００８】これまでに報告されたアロマターゼ阻害剤
は、構造上ステロイド系と非ステロイド系に大別され
る。ステロイド系アロマターゼ阻害剤としてはテストラ
クトンや４−ハイドロキシアンドロステンジオンなどが
あるが、テストラクトンは十分な治療効果を示さず、ま
た、これらは経口吸収性が悪いことやステロイド特有の
副作用を伴うことが予想され、臨床上満足できるもので
はない。

【０００９】一方、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤
に注目してみると、次の様な報告がある。特開昭６１−
１２６７１号公報にＮ−置換イミダゾールおよびトリア
ゾール化合物が記載されているが、これらの化合物のア
ロマターゼ阻害作用は弱く、酵素選択性についても不明
である。特開昭６１−１２６８８号公報に置換双環化合
物が記載されている。これらの化合物の一つであるＣＧ
Ｓ１６９４９Ａは、アルドステロン生合成系の阻害が報
告されており、酵素選択性が十分でない。特開昭６３−
３１６７７５号公報にベンゾトリアゾール誘導体が記載
されているが、これらの化合物の酵素選択性に関する記
載はなく、事実選択性は十分ではない。特開平１−２９
０６６３号公報にＮ−置換イミダゾールが記載されてい
るが、生体内での活性記載はなく、選択性についても薬
理データの開示はない。しかし、実際には、ベンジルオ
キシ置換イミダゾールは生体内での活性が弱い。すなわ
ち、これらの先行技術は生体内でのアロマターゼ阻害活
性の開示がないか、開示があっても作用が弱く、さら
に、酵素選択性も十分でないため、臨床に使用できるか
不明である。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前述
のような従来技術における問題点の少なくとも１つを解
決することである。現在、酵素選択性が高く、アロマタ
ーゼのみを選択的に阻害して副腎皮質ホルモン等の補充
を必要としない、生体内で十分な作用を有する薬物の開
発が望まれている。言い換えれば、少量投与で確実に生
体内エストロゲンレベルを下げ、副腎や性腺の他のステ
ロイドホルモン合成系への影響がなく、肝のチトクロー
ムＰ４５０関与の薬物代謝への影響もない、副作用が少
ない安全性の高い薬物が望まれている。本発明の目的
は、酵素選択性が高く、強力なアロマターゼ阻害剤を提
供すること、生体内でも十分なアロマターゼ阻害作用を
発揮し、また、酵素選択性が高いアロマターゼ阻害剤を
提供すること、また、副作用の少ない安全性の高いエス
トロゲン依存性疾患の予防剤および／または治療剤を提
供すること、それらの用途に有用なアゾールメチルフェ
ニル誘導体、その製造方法を提供すること、少なくとも
それらのうちの１つ以上を提供することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者はステロイド生
合成に関与する数あるＰ４５０系酵素の内のアロマター
ゼだけを選択的に阻害し、動物において特異性が高く、
有用かつ安全性が高い、非ステロイド系阻害剤を得るべ
く鋭意研究した結果、特定のアゾールメチルフェニル誘
導体およびその塩が強力かつ選択的なアロマターゼ阻害
活性をもつことを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。

【００１２】本発明の第一の態様は、下記式（Ｉ）

【００１３】

【化２６】

【００１４】（式中Ａはメチレン基、酸素原子もしくは
硫黄原子を表し、Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表
し、Ｒ¹ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個ま
たは２個以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭素
数１ないし２のアルコキシ基、１個または２個以上のフ
ッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２のア
ルキル基、炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のア
ルケニル基、炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖の
アルキニル基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボニ
ル基、カルボキシル基、アセチル基、ホルミル基もしく
は水素原子を表し、Ｒ² は式（ＩＩ）

【００１５】

【化２７】 または式（ＩＩＩ）

【００１６】

【化２８】

【００１７】で表される原子団で、式中Ｅは窒素原子も
しくはメチン基を表し、Ｒ³ は水素原子もしくは炭素数
１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。）
で表される新規アゾールメチルフェニル誘導体化合物ま
たはその塩である。

【００１８】上記式（Ｉ）で表される化合物において好
ましい置換基の組み合わせを以下に示すが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

【００１９】Ａ、Ｒ¹ およびＲ² の組み合わせとして
は、Ａは酸素原子が好ましく、Ｒ¹ の置換位置は４位が
好ましく、そしてＲ² は上記式（ＩＩＩ）で表される原
子団でその結合位置が６位の組み合わせが好ましい。

【００２０】この組み合わせに加え、Ｄが窒素原子であ
るものが好ましい。

【００２１】さらに、Ｅが窒素原子であり、Ｒ³ がメチ
ル基であるものが好ましい。

【００２２】さらに、Ｒ¹ がハロゲン原子、シアノ基も
しくはニトロ基がさらに好ましい。

【００２３】また、Ｒ¹ がビニル基もしくはエチニル基
もさらに好ましい。

【００２４】本発明の最も好ましい化合物は、下記式
（ＩＶ）

【００２５】

【化２９】

【００２６】（式中、Ｒ⁴ はハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基、ビニル基もしくはエチニル基を表す。）で表
される化合物またはその塩である。

【００２７】また、本発明の第二の態様は、該誘導体化
合物の製造方法（製法１〜３）である。

【００２８】（製法１）下記式（ＩＸ）

【００２９】

【化３０】

【００３０】（式中、Ａはメチレン基、酸素原子もしく
は硫黄原子を表し、Ｒ¹ はハロゲン原子、シアノ基、ニ
トロ基、１個または２個以上のフッ素原子で置換されて
いてもよい炭素数１ないし２のアルコキシ基、１個また
は２個以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数
１ないし２のアルキル基、炭素数２ないし５の直鎖もし
くは分枝鎖のアルケニル基、炭素数２ないし５の直鎖も
しくは分枝鎖のアルキニル基、炭素数１ないし２のアル
コキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、ホ
ルミル基もしくは水素原子を表し、Ｒ² およびＲ² 定義
中に記載されるＥおよびＲ³ は上記式（Ｉ）と同じ意味
を表し、Ｒ⁵ はハロゲン原子もしくは水酸基を表す。）
で表されるハロゲン化ベンジル誘導体またはベンジルア
ルコール誘導体もしくはその塩と、下記式（Ｘ）

【００３１】

【化３１】

【００３２】（式中Ｄは窒素原子またはメチン基を表
す）で表されるアゾール化合物とを反応させることによ
る、下記式（Ｉ）

【００３３】

【化３２】

【００３４】（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ² 定
義中に記載されるＥおよびＲ³ は前記と同一の意味を表
す。）で表される化合物、またはその塩の製造方法であ
る。

【００３５】（製法２）下記式（ＶＩＩ）

【００３６】

【化３３】

【００３７】（式中、Ｇは酸素原子もしくは硫黄原子を
表し、Ｒ¹ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個
または２個以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭
素数１ないし２のアルコキシ基、１個または２個以上の
フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２の
アルキル基、炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖の
アルケニル基、炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖
のアルキニル基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボ
ニル基、カルボキシル基、アセチル基、ホルミル基もし
くは水素原子を表し、Ｒ⁵ はハロゲン原子もしくは水酸
基を表し、Ｒ⁶ は下記式（ＩＩ）

【００３８】

【化３４】 または下記式（ＸＩ）

【００３９】

【化３５】

【００４０】で表される原子団で、式中Ｒ³ は水素原子
もしくは炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を表す。）で表されるハロゲン化ベンジル誘導体ま
たはベンジルアルコール誘導体もしくはその塩と、下記
式（Ｘ）

【００４１】

【化３６】

【００４２】（式中Ｄは前記と同一の意味を表す。）で
表されるアゾール化合物とを反応させ、下記式（ＶＩＩ
Ｉ）

【００４３】

【化３７】

【００４４】（式中、Ｇは酸素原子もしくは硫黄原子を
表し、Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表し、Ｒ¹ はハ
ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個または２個以上
のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２
のアルコキシ基、１個または２個以上のフッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１ないし２のアルキル基、炭
素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基、
炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニル
基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、アセチル基、ホルミル基もしくは水素原子
を表し、Ｒ⁶ は下記式（ＩＩ）

【００４５】

【化３８】 または下記式（ＸＩ）

【００４６】

【化３９】

【００４７】で表される原子団で、式中Ｒ³ は前記と同
一の意味を表す。）で表されるアゾールメチルフェニル
誘導体またはその塩を製造し、必要に応じて、さらに還
元反応、ついで環化反応を行うことによる、下記式
（Ｉ）−ｂ

【００４８】

【化４０】

【００４９】（式中、Ｇ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ² 定
義中に記載されるＥおよびＲ³ は前記と同一の意味を表
す。）で表される化合物、またはその塩の製造方法であ
る。

【００５０】（製法３）下記式（ＶＩ）

【００５１】

【化４１】

【００５２】（式中、Ｇは酸素原子もしくは硫黄原子を
表し、Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表し、Ｒ¹ はハ
ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個または２個以上
のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２
のアルコキシ基、１個または２個以上のフッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１ないし２のアルキル基、炭
素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基、
炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニル
基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、アセチル基、ホルミル基もしくは水素原子
を表す。）で表されるアゾールメチルフェノールまたは
アゾールメチルチオフェノール誘導体もしくはそれらの
塩と、式 Ｒ⁶ Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ⁶
は下記式（ＩＩ）

【００５３】

【化４２】 または下記式（ＸＩ）

【００５４】

【化４３】

【００５５】で表される原子団で、式中Ｒ³ は前記と同
一の意味を表す。）で表されるハロゲン化アリールとを
反応させ、下記式（ＶＩＩＩ）

【００５６】

【化４４】

【００５７】（式中、Ｇ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ⁶ およびＲ⁶ 定
義中に記載されるＲ³ は前記と同一の意味を表す。）で
表されるアゾールメチルフェニル誘導体またはその塩を
製造し、必要に応じて、さらに還元反応、ついで環化反
応を行うことによる、下記式（Ｉ）−ｂ

【００５８】

【化４５】

【００５９】（式中、Ｇ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ² 定
義中に記載されるＥおよびＲ³ は前記と同一の意味を表
す。）で表される化合物、またはその塩の製造方法であ
る。

【００６０】また、本発明の第三の態様は、前記式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩の少なくとも１つ
を有効成分として含有するエストロゲン依存性疾患の予
防剤および／または治療剤である。

【００６１】Ａ、Ｒ¹ およびＲ² の組み合わせとして
は、Ａは酸素原子が好ましく、Ｒ¹ の置換位置はフェノ
ールの４位が好ましく、そしてＲ² は前記式（ＩＩＩ）
で表される原子団でその結合位置が６位の組み合わせが
好ましい。

【００６２】この組み合わせに加え、Ｄが窒素原子であ
るものが好ましい。

【００６３】さらに、Ｅが窒素原子であり、Ｒ³ がメチ
ル基であるものが好ましい。

【００６４】さらに、Ｒ¹ がハロゲン原子、シアノ基も
しくはニトロ基がさらに好ましい。

【００６５】また、Ｒ¹ がビニル基もしくはエチニル基
もさらに好ましい。

【００６６】本発明の最も好ましい予防剤および／また
は治療剤として有用な化合物は、前記式（ＩＶ）（式
中、Ｒ⁴ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合
物またはその塩である。

【００６７】さらに、本発明の第四の態様は、前記式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩の少なくとも１つ
を活性成分として含有するアロマターゼ阻害剤である。

【００６８】式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ² 定義
中に記載されるＥおよびＲ³ の好ましい例および最も好
ましい化合物は、上記第３の態様のときと同様である。

【００６９】以下、本発明を詳細に説明する。

【００７０】本発明の化合物は、上記式（Ｉ）で表され
る。式中、Ａはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子
を表し、メチレン基を除いたＡはＧで表され、酸素原子
が好ましい。Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表し、窒
素原子が好ましい。Ｒ¹ はハロゲン原子、シアノ基、ニ
トロ基、１個または２個以上のフッ素原子で置換されて
いてもよい炭素数１ないし２のアルコキシ基、１個また
は２個以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数
１ないし２のアルキル基、炭素数２ないし５の直鎖もし
くは分枝鎖のアルケニル基、炭素数２ないし５の直鎖も
しくは分枝鎖のアルキニル基、炭素数１ないし２のアル
コキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、ホ
ルミル基もしくは水素原子を表し、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子、沃素原子、シアノ基、ニトロ基、メト
キシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル
基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル
基、ホルミル基もしくは水素原子が好ましく、塩素原
子、臭素原子、沃素原子、シアノ基、ニトロ基、ビニル
基もしくはエチニル基がさらに好ましく、置換位置はフ
ェノールの４位もしくは５位が好ましく、４位がさらに
好ましい。

【００７１】Ｒ² は前記式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）
で表される原子団で、式（ＩＩＩ）で表される原子団が
好ましい。式（ＩＩＩ）で表される原子団の結合位置は
５位または６位が好ましく、６位がより好ましい。式中
Ｅは窒素原子もしくはメチン基を表し、Ｒ³ は水素原子
もしくは炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を表し、メチル基あるいはエチル基が好ましい。上
記の結合位置について説明する。式（Ｉ）中のＲ¹ の結
合位置は、Ａが結合している炭素原子を１位として表さ
れ、例えば、３位、４位、５位あるいは６位である。式
（ＩＩ）はナフチル基であるので、結合位置はα位ある
いはβ位で表される。式（ＩＩＩ）の結合位置は、Ｒ³
の結合している窒素原子を１位として表され、例えば４
位、５位、６位あるいは７位である。

【００７２】本発明化合物は、無機酸または有機酸との
塩を形成することができる。これらの塩の例としては、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、
蓚酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩などの有機酸との塩、などがあげられる。これらの塩
は常法、例えば、当量の本発明化合物と所望の酸を含む
溶液を混合し、所望の塩を濾取するか溶媒留去して集め
ることにより得ることができる。

【００７３】本発明の最も好ましい化合物は、下記式
（ＩＶ）

【００７４】

【化４６】

【００７５】（式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはその塩である。

【００７６】さらに具体的には、６−［４−クロロ−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール（実施例４１）、６−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキ
シ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（実施例
４３）、１−メチル−６−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキ
シ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（実施例５０）または
４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオ
キシ）］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）ベンゾニトリル（実施例５２）である。

【００７７】式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以下
の反応式に示される製造法により得ることができる。以
下の反応式及び説明中の式（Ｖ）

【００７８】

【化４７】

【００７９】（式中、Ｇは酸素原子もしくは硫黄原子を
表し、Ｒ⁵ はハロゲン原子もしくは置換されていてもよ
い水酸基を表す。）、式（Ｉ）、式（Ｉ）−ｂ、式（Ｉ
Ｉ）、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式
（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式
（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（Ｘ
Ｖ）、および式 Ｒ⁶ Ｘで表される各化合物さらに式中
におけるＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ａ、Ｄ、Ｅ、
ＧおよびＸの定義は前記と同一である。式（Ｉ）−ｂ
は、式（Ｉ）に包含される式である。

【００８０】本発明化合物である式（Ｉ）で代表される
アゾールメチルフェニル誘導体およびその塩の合成は、
文献公知または市販の化合物から容易に製造することが
可能である式（Ｖ）で表される化合物、あるいは式（Ｘ
ＩＩ）で示される中間体、あるいはさらに誘導された式
（ＶＩＩ）あるいは式（ＩＸ）で表される化合物または
それらの塩と、市販の式（Ｘ）で表されるアゾール化合
物と反応させることにより製造することができる。

【００８１】また、式（Ｉ）で表される本発明化合物の
基本骨格の１つであるジアリールエーテルまたはジアリ
ールチオエーテル結合を有する誘導体の合成は、文献公
知または市販の化合物より容易に製造することが可能で
ある式（Ｖ）で表される化合物、あるいは式（Ｖ）で表
される化合物より誘導された式（ＶＩ）で表される化合
物と、Ｒ⁶ Ｘで示されるハロゲン化アリール誘導体と
を、以下に示す製造法のウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反
応やフッ素の特性を利用したエーテルあるいはチオエー
テル結合形成反応を用いて製造することができる。式
（ＸＩＩ）の中間体は、文献公知または市販の化合物よ
り容易に製造することが可能である式（ＸＩＩＩ）で表
される化合物から誘導することができる。以下に本発明
の反応の概略を示す反応式および式（ＸＩＩ）の中間体
の反応の概略を示す中間体（ＸＩＩ）の反応式を示し
た。

【００８２】

【化４８】

【００８３】

【化４９】

【００８４】以下、詳細に製造方法を説明する。 ＜製造法１＞ １）式（ＶＩ）で表されるアゾールメチルフェノールま
たはアゾールメチルチオフェノール化合物の製造工程 出発原料として式（Ｖ）で表される化合物と式（Ｘ）で
表される化合物を反応させることにより、式（ＶＩ）で
表される化合物を得ることができる。すなわち、式
（Ｖ）で表される化合物のうちＲ⁵ がハロゲン原子の時
には、反応は次のようにして実施できる。すなわち、ハ
ロゲノメチル誘導体と、１，２，４−トリアゾールまた
はイミダゾールのようなアゾールを、炭酸カリウム、炭
酸セシウム、炭酸カルシウム等の無機塩基またはトリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン等
の有機塩基、好ましくは炭酸セシウムを塩基として用い
て、溶媒としてアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）等の極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン
に代表されるハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）に代表されるエーテル系溶
媒、好ましくはアセトニトリルを溶媒として用い、室温
から反応混合物が加熱還流する温度で、好ましくは還流
条件温度で反応が十分進行する時間、具体的には１０分
から３時間で行うことができる。

【００８５】さらに式（Ｖ）で表される化合物のうち、
Ｒ⁵ が水酸基の場合には、これをデカリン、ジメチルス
ルホキサイド（ＤＭＳＯ）、１，２―ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）、ジブチルエーテル、ＤＭＦもしくは１，３
―ジメチル−２−イミダゾリドン（ＤＭＩ）等の適当な
高沸点溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくは無溶媒に
て、１２０〜２００℃で、好ましくは１５０〜１６０℃
で、反応が十分進行する時間、具体的には１０分から３
時間で１，２，４−トリアゾールまたはイミダゾールと
反応させ、直接アゾール基を導入することもできる。

【００８６】なお、出発原料として式（Ｖ）で表される
化合物のうち、Ｒ⁵ がハロゲン原子のものは、以下に記
載する方法で得ることができる。

【００８７】すなわち、置換されていてもよいオルトク
レゾールあるいはオルトチオクレゾール化合物（式
（Ｖ）中Ｒ⁵ が水素原子の場合の化合物に相当する）
は、光や過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）等の過酸化物の共
存下あるいは非共存下で塩素ガス、臭素、臭化銅、Ｎ−
ブロモサクシミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロサクシミド
（ＮＣＳ）、トリハロゲノメタンスルホニルハロゲニド
やトリクロロブロモメタン等の適当なハロゲン化剤、好
ましくはＢＰＯ存在下でＮＢＳを用い、四塩化炭素、ク
ロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系無極性溶
媒、酢酸あるいは二硫化炭素、好ましくは四塩化炭素溶
媒中で、室温から反応混合物が加熱還流する温度で、好
ましくは還流条件温度で反応が十分進行する時間、具体
的には１〜５時間ハロゲノメチル誘導体へ変換できる。

【００８８】また、式（Ｖ）で表される化合物のうちＲ
⁵ が水酸基の場合には、臭化水素、塩化水素等のハロゲ
ン化水素、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭
化リンもしくはオキシ塩化リン等のハロゲン化リン試
薬、塩化チオニルもしくは臭化チオニル等のハロゲン化
チオニル試薬、（ＰｈＯ）₃ Ｐ−Ｂｒ₂ 、Ｐｈ₃ Ｐ−Ｃ
Ｃｌ₄ もしくはＰｈ₃ Ｐ−Ｂｒ₂ 等のホスホン酸トリエ
ステル試薬またはホスフィン化合物を用いて、好ましく
はハロゲン化チオニルを用いて氷冷下から反応混合物が
加熱還流する温度で、好ましくは氷冷下から室温で反応
が十分進行する時間、具体的には５分から２時間でＲ⁵
がハロゲン原子であるハロゲノメチル誘導体へ変換でき
る。

【００８９】２）式（ＶＩＩＩ）あるいは式（Ｉ）−ｂ
で表されるジアリールエーテルあるいはジアリールチオ
エーテル化合物の製造工程 一般に、前記のごとく行い得られた式（ＶＩ）で表され
る化合物と、式Ｒ⁶ Ｘで表されるハロゲン化アリールと
の反応を行い、式（ＶＩＩＩ）で表されるジアリールエ
ーテルあるいはジアリールチオエーテル化合物を製造す
ることができる。すなわち、式（ＶＩ）で表される化合
物と式Ｒ⁶ Ｘで表されるハロゲン化アリールとを、銅粉
または鉄粉、好ましくは銅粉の存在下に、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基やナトリウムアルコキサ
イド、水素化ナトリウム等のアルカリ金属試薬を用いて
反応を行えばよい。この反応では一般的にハロゲン化ア
リールとしてヨウ化物、臭化物が利用されるが、塩化物
でも芳香環が活性化されていれば容易に反応が進行す
る。

【００９０】ｉ）式（ＶＩＩＩ）のＲ⁶ （あるいは式
（Ｉ）−ｂのＲ² ）がナフタレン環である場合には、式
（ＶＩ）で表される化合物を、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム等の無機塩基またはナトリウムアルコキサイド、
水素化ナトリウム等のアルカリ金属試薬、好ましくは水
酸化カリウムもしくはナトリウムメトキサイドを用いて
フェノキサイドあるいはチオフェノキサイドに導き、ブ
ロモナフタレンとの反応を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭ
Ｅ、ジブチルエーテル、キシレン、デカリン、もしくは
ＤＭＩ等の適当な高沸点溶媒中で、好ましくはＤＭＩ中
で１００〜２００℃で、好ましくは１２０〜１５０℃で
加熱することにより式（ＶＩＩＩ）または式（Ｉ）で表
されるフェノキシナフタレン誘導体またはチオフェノキ
シナフタレン誘導体を得ることができる。

【００９１】ｉｉ）Ｒ² にベンゾイミダゾール環やベン
ゾトリアゾール環を有する式（Ｉ）に表される化合物を
合成するには、式Ｒ⁶ ＸのＲ⁶ として式（ＸＩ）で表さ
れる原子団を有する化合物を用い、式（ＶＩＩＩ）で表
される化合物を経由して行うことができる。

【００９２】すなわち、式（ＶＩ）で表される化合物
と、式（ＸＩ）で表される原子団を有する式 Ｒ⁶ Ｘで
表される化合物とを、銅粉存在下、先にｉ）で示した溶
媒（好ましくはＤＭＩ）を用い１００〜２００℃にて、
好ましくは１２０〜１５０℃にて加熱し、ウルマン反応
を行い式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を合成すること
ができる。

【００９３】ｉｉｉ）一方、式Ｒ⁶ Ｘで表される化合物
においてＸがフッ素原子である場合は以下のような合成
方法をとることもできる。すなわち、式（ＶＩ）で表さ
れる化合物と、式（ＸＩ）で表される原子団を有する式
Ｒ⁶ Ｘで表される化合物との反応を、ただしＸがフッ素
原子の場合、すなわちフルオロニトロアニリン誘導体と
を用い、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基や
ノルマルブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ナトリウム
アルコキサイド、水素化ナトリウム等のアルカリ金属試
薬、好ましくは炭酸カリウムを塩基として用い、溶媒と
してジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥのようなエーテル系不
活性溶媒、またはＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＩのような極
性溶媒中、好ましくはＤＭＦを溶媒として用いて、室温
〜２００℃にて、好ましくは７０〜１２０℃にて、加熱
反応させ式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を合成するこ
とができる。この方法はフルオロベンゼン誘導体が入手
容易であれば穏和な反応条件で行え、また、金属触媒を
利用しないため極めて実用的である。

【００９４】３）式（Ｉ）−ｂで表される化合物の製造
工程 このようにして得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合
物は、さらに以下のようにして式（Ｉ）−ｂで表される
化合物に導かれる。

【００９５】すなわち、酢酸溶媒中での亜鉛還元、また
は、塩酸中での塩化第二錫または錫粉末による還元、あ
るいは、アルコール等の溶媒中でのラネーニッケルまた
はパラジウム触媒下での水素添加により、好ましくは酢
酸溶媒中で−２０〜１００℃にて、好ましくは氷冷下か
ら室温で亜鉛還元反応により式（ＶＩＩＩ）で表される
化合物のニトロ基をアミノ基へと変換させる。生成した
ジアミノ誘導体は、さらに、希硫酸あるいは希塩酸等の
適当な鉱酸存在下に、−２０〜１００℃にて、好ましく
は氷冷下から室温で亜硝酸ナトリウムを作用させジアゾ
化合物を経由し、式（Ｉ）−ｂで表されるベンゾトリア
ゾール誘導体へと導くことができる。一方、前記のジア
ミノ誘導体を蟻酸中で加熱還流し、あるいはトリエチル
オルトフォルメート等適当な試薬を用いることにより、
式（Ｉ）−ｂで表されるベンゾイミダゾール誘導体へ変
換することができる。

【００９６】＜製造法２＞まず、式（Ｖ）で表される化
合物を出発原料とし、式Ｒ⁶ Ｘで表されるハロゲン化ア
リールとの反応を＜製造法１＞の２）に記載した方法に
準じて行うと式（ＶＩＩ）で示されるジアリールエーテ
ルあるいはジアリールチオエーテル化合物を得ることが
できる。この反応はＲ⁵ が水酸基が好ましい。

【００９７】すなわち、Ｒ⁶ としてナフタレン環を導入
する場合には、式（Ｖ）で表される化合物を、水酸化カ
リウム、ナトリウムメトキサイド等を用いてフェノキサ
イドあるいはチオフェノキサイドに導き、＜製造法１＞
に示したと同様の方法、すなわち、式Ｒ⁶ Ｘで表される
ハロゲン化アリールと銅を触媒として用いたウルマン反
応で行うことができる。Ｒ⁶ として式（ＸＩ）で表され
る原子団を導入する場合には、ウルマン反応、あるい
は、フルオロベンゼン誘導体を利用した反応で式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物へ導く。

【００９８】次いで式（ＶＩＩ）で表される化合物を＜
製造法１＞の１）で示した方法により、式（Ｘ）で表さ
れるアゾール化合物と反応させ式（ＶＩＩＩ）で表され
る化合物を合成することができる。なお、反応条件は＜
製造法１＞の１）で示した方法と同様である。

【００９９】このようにしてＲ⁶ がナフチル基の場合
（Ｒ² ＝Ｒ⁶ ）にはＲ² がナフチル基の式（Ｉ）−ｂで
表される化合物が得られる。また、式（Ｉ）−ｂで表さ
れる化合物においてＲ² がベンゾトリアゾール、ベンゾ
イミダゾールの場合には式（ＶＩＩＩ）で表されるＲ⁶
部分のニトロ基を＜製造法１＞の３）で示した方法によ
り、具体的には、酢酸中亜鉛還元によりアミノ基に変換
させジアミノ体とし、次に希硫酸あるいは希塩酸を用い
亜硝酸ナトリウムを作用させジアゾ化合物を経由し式
（Ｉ）−ｂで表されるベンゾトリアゾール誘導体へと導
くことができる。また前記のジアミノ体は蟻酸中で加熱
還流することにより式（Ｉ）−ｂで表されるベンゾイミ
ダゾール誘導体へ変換できる。

【０１００】＜製造法３＞＜製造法２＞に記載の方法で
得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物で、Ｒ⁶が式
（ＸＩ）で表される原子団の場合、＜製造法１＞の３）
に記載した方法により、式（ＩＸ）で表される化合物へ
誘導することができる。この好ましい具体例としては、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を酢酸中での亜鉛還元に
よりジアミノ体に変換させ、次に希硫酸あるいは希塩酸
を用い、亜硝酸ナトリウムを作用させジアゾ化合物を経
由し式（ＩＸ）で表されるベンゾトリアゾール化合物へ
と導くことができる。また、前記のジアミノ体は蟻酸中
で加熱還流することにより式（ＩＸ）で表されるベンゾ
イミダゾール誘導体へ導くことができる。Ｒ⁶ がナフチ
ル基の場合、式（ＶＩＩ）で表される化合物は式（Ｉ
Ｘ）で表される化合物に同じである。また、後述するよ
うに、式（ＸＩＩ）の中間体から式（ＩＸ）で表される
化合物へ誘導することができる。

【０１０１】式（ＩＸ）で表される化合物は、＜製造法
１＞の１）で示した方法により、式（Ｘ）で表されるア
ゾール化合物と反応させ式（Ｉ）で表される化合物を合
成することができる。なお、反応条件は＜製造法１＞の
１）で示した方法と同様である。

【０１０２】＜製造法４＞ １）式（ＸＩＩ）で表されるジアリールハロメタン中間
体の製造工程 式（ＸＩＩＩ）で表される有機金属化合物と式（ＸＩ
Ｖ）で表される化合物を反応させることにより式（Ｘ
Ｖ）で表される中間体を合成することができる。式（Ｘ
ＩＩＩ）で表される有機金属化合物は以下のようにして
調整することができる。出発原料としてブロモトルエン
誘導体を用い、二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛等
適当な酸化剤好ましくは無水酢酸−硫酸存在下でのクロ
ム酸酸化でアルデヒド誘導体へ導いた後、ホウ素、アル
ミニウム、ケイ素、スズ等のの金属水素化合物を用い、
好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いアルデヒドを
還元しヒドロキシメチル誘導体とする。水酸基をジョン
ウイリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ）出版のティー ダブリュ グリーン
（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー ジー エム ウ
ッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編 プロテクティブ グ
ループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第２版、１９９１年の総説に記
載の適当な保護基好ましくはシリル基で保護した後、金
属マグネシウムを用いれば有機マグネシウム化合物、金
属リチウム、アルキルリチウム、リチウムアミド等を用
い、好ましくはノルマルブチルリチウムを用いて有機リ
チウム化合物へ導くことができる。調整した有機金属化
合物好ましくは有機マグネシウム化合物（グリニア試
薬）を用い溶媒としてジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥのよ
うなエーテル系不活性溶媒好ましくはエーテルを用い氷
冷下アリールアルデヒドを加えた後、氷冷から室温好ま
しくは室温で反応を行い、ジアリールメタノール中間体
（ＸＶ）を合成することができる。

【０１０３】式（ＸＶ）で表される化合物の水酸基は、
＜製造法１＞の１）で示したハロゲン化剤、好ましくは
ハロゲン化チオニルを用いて氷冷下から反応混合物が加
熱還流する温度で、好ましくは氷冷下で反応が十分進行
する時間、具体的には５分から２時間でジアリールハロ
メタン中間体へ変換できる。

【０１０４】２）式（ＩＸ）で表されるジアリールメタ
ン化合物の製造工程 式（ＸＩＩ）で表されるジアリールハロメタン中間体の
ベンジル位のハロゲンはＰｄを用いた接触還元、アルミ
ニウム、ホウ素の金属水素錯化合物等適当な還元剤好ま
しくは水素化ホウ素ナトリウムをＤＭＳＯ中で用いて還
元することにより脱ハロゲン化することができる。この
ようにして得た式（ＩＸ）の化合物の保護基はプロテク
ティブ グループス イン オーガニック シンセシス
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載の試薬、保護基
がシリル基の場合にはテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド、フッ化セシウム、フッ化カリウム、ＨＦ等のフ
ッ素化合物好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドを用い脱シリルすることができ、保護基のはずれ
た式（ＩＸ）（式中、Ａがメチレン基）で表されるジア
リールメタン化合物へ変換できる。

【０１０５】式（ＩＸ）（式中、Ａがメチレン基）で表
される化合物は、＜製造法１＞の１）で示した方法によ
り、式（Ｘ）で表されるアゾール化合物と反応させ式
（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。な
お、反応条件は＜製造法１＞の１）で示した方法と同様
である。

【０１０６】＜製造法５＞以上の＜製造法１＞ないし＜
製造法４＞により合成した式（Ｉ）で表される化合物
は、さらに、以下の方法により、Ｒ¹ を、すなわちベン
ゼン環上の置換基を種々変換することもできる。また、
新たに置換基をベンゼン環上に導入することもできる。

【０１０７】一般に、式（Ｉ）で表される化合物はＲ¹
が水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてい
てもよいアルキル基あるいはフッ素原子で置換されてい
ても良いアルコキシ基である場合には、＜製造法１＞な
いし＜製造法４＞により効率的に合成できる。

【０１０８】一方、Ｒ¹ がシアノ基、ニトロ基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、ホル
ミル基、アルケニル基あるいはアルキニル基等の化合物
は、Ｒ¹ がハロゲンもしくは水素である式（Ｉ）で表さ
れる化合物から変換するのが好ましい。以下に具体例を
示す。

【０１０９】１）シアノ基への変換 Ｒ¹ がハロゲン原子である式（Ｉ）で表される化合物
は、無溶媒下でシアン化銅を用いて２５０℃前後で加熱
する方法、あるいは遷移金属錯体を触媒として用い、シ
アン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを反応させる
方法により、ハロゲン原子をシアノ基へ変換することが
できる。遷移金属錯体としては、酢酸パラジウムに代表
されるパラジウム錯体やテトラキストリフェニルホスフ
ィンニッケル［Ｎｉ（ＰＰｈ₃ ）₄ ］のようなニッケル
錯体等を用いる。パラジウム錯体を触媒として用いる場
合の溶媒としては、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサンもし
くはＤＭＥ等のエーテル系溶媒あるいはＤＭＳＯもしく
はＤＭＦのような極性溶媒が挙げられ、ＤＭＦを溶媒と
して用いるのが好ましい。ニッケル錯体を触媒として用
いる場合の溶媒としては、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ンもしくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒あるいはＤＭＳＯ
もしくはＤＭＦのような極性溶媒あるいはメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、エタノー
ルを用いるのが好ましい。反応温度は、室温〜２００℃
で、好ましくは７０〜１２０℃である。Ｒ¹のハロゲン
原子が臭素原子である場合の遷移金属触媒は、酢酸パラ
ジウムが好ましく、ＤＭＦを溶媒として用い、７０〜１
２０℃でシアン化カリウムを反応させることが好まし
い。また、Ｒ¹ のハロゲン原子が塩素原子である場合の
遷移金属触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンニ
ッケルが好ましく、エタノールを溶媒として用い、７０
〜１２０℃でシアン化カリウムを反応させることが好ま
しい。このようにして、Ｒ¹ のハロゲン原子をシアノ基
に変換する、すなわちベンゾニトリル誘導体へと導くこ
とができる。

【０１１０】２）ホルミル基への変換 １）で得られたベンゾニトリル誘導体を、ＬｉＡｌ
Ｈ₄ 、ＤＩＢＡＬ−ＨもしくはＲｅｄ−Ａｌ^TM等適当な
金属水素錯化合物を用いて、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈ
を用いて、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＤＭ
Ｅ等のエーテル系溶媒あるいはベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素系溶媒中で、好ましくはＴＨＦを溶
媒として用い、ドライアイス−アセトン冷却下（−７８
℃）〜１００℃にて、好ましくは−７８〜０℃にて還元
することにより、Ｒ¹ をホルミル基へと導くことができ
る。

【０１１１】３）カルボキシル基あるいはアルコキシカ
ルボニル基への変換 １）で得られたベンゾニトリル誘導体は水酸化ナトリウ
ムあるいは水酸化カリウム等適当なアルカリ条件で加水
分解することにより容易にＲ¹ はカルボキシル基に変換
することができる。更にこのカルボキシル基は、硫酸、
塩酸などの鉱酸、芳香族スルホン酸等の有機酸あるいは
フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸存在下でアルコ
ールを用いての脱水を伴うエステル化反応により、ある
いは、ジアゾメタン、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アル
キル、オルト蟻酸エステルのようなアルキル化剤を用い
るＯ−アルキル化反応により、好ましくはアセトン溶媒
中炭酸カリウム存在下ジアルキル硫酸を用いることによ
り容易にＲ¹ をアルコキシカルボニル基に誘導すること
もできる。

【０１１２】４）アルケニル基への変換 Ｒ¹ がハロゲン原子である式（Ｉ）で表される化合物
は、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロニッケル
等のニッケル触媒、またはテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ］、塩化（ビス
トリフェニルホスフィン）パラジウム［ＰｄＣｌ₂ （Ｐ
Ｐｈ₃ ）₂ ］等のパラジウム触媒を用い、ハロゲン化ア
ルケニルマグネシウム、アルケニルホウ素化合物、アル
ケニルスズ化合物等の有機金属試薬とクロスカップリン
グ反応を行うことによりＲ¹ にアルケニル基を有する誘
導体へと変換することができる。また、Ｒ¹ がハロゲン
原子である式（Ｉ）で表される化合物は、炭酸ナトリウ
ム等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基存在下
でＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 、ＰｄＣｌ₂ （ＰＰｈ₃ ）₂ 、酢
酸パラジウム等のパラジウムを触媒として、アルケンと
縮合するヘック（Ｈｅｃｋ）反応によりＲ¹ にアルケニ
ル基を有する誘導体へと変換することができる。

【０１１３】又、アルケニル誘導体は２）で得られたＲ
¹ がホルミル基である式（Ｉ）で表されるベンズアルデ
ヒド体をウイティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応もしくはウイ
ティヒ−ホーナー−エモンズ（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎ
ｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応によって合成することもでき
る。すなわち、ホスホニウム塩もしくはアルキル亜リン
酸ジエステル、好ましくはハロゲン化アルキルトリフェ
ニルホスフィンホスホニウム塩、特に、臭化メチルトリ
フェニルホスホニウムを、水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム等の無機塩基やＥｔ₃ Ｎ等の有機塩基、またはｎ
−ＢｕＬｉ、カリウムブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、水
素化ナトリウム等のアルカリ金属試薬、好ましくはｔ−
ＢｕＯＫを塩基として用い、溶媒としてエーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、ＤＭＥのようなエーテル系不活性溶
媒、またはＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＩのような極性溶媒
中、好ましくはＴＨＦを用い、−７８〜１００℃にて、
好ましくは室温にてリンイリドとした後、ベンズアルデ
ヒド体と−７８〜１００℃にて、好ましくは室温にて反
応することにより、Ｒ¹ にアルケニル基を有する誘導体
へと変換することができる。

【０１１４】５）アルキニル基への変換 Ｒ¹ がハロゲン原子である式（Ｉ）で表される化合物
は、ピリジンまたはＤＭＦを溶媒として用い銅アセチリ
ドと８０〜２００℃にて反応することによって、Ｒ¹ に
アルキニル基を有する誘導体へと変換することができ
る。また、Ｒ¹ がハロゲン原子である式（Ｉ）で表され
る化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 、ＰｄＣｌ ₂ （ＰＰｈ
₃ ）₂ 、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、好ましく
は酢酸パラジウム触媒存在下、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム等の無機塩基やＥｔ₃ Ｎ等の有機塩基、また
はｎ−ＢｕＬｉ、ナトリウムアルコキサイド、水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属試薬、好ましくはＥｔ₃ Ｎを
塩基として用い、溶媒としてベンゼン、トルエンのよう
な芳香族炭化水素系溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ＤＭＥのようなエーテル系不活性溶媒、またはＤＭ
ＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＩのような極性溶媒中、好ましくは
ＤＭＦを用い、室温〜２００℃にて、好ましくは１００
〜１２０℃にて、アセチレン化合物またはそのトリアル
キルシリル誘導体あるいはそのトリアルキルスズ、アル
キルホウ素置換体、好ましくはアセチレン化合物のトリ
アルキルシリル誘導体、特に、トリメチルシリルアセチ
レンと反応させることにより、Ｒ¹ にアルキニル基を有
する誘導体へと変換することができる。さらに、これを
炭酸カリウムなどにより、Ｒ¹ のトリアルキルシリル基
をはずすこともできる。

【０１１５】６）アセチル基の導入 さらに、Ｒ¹ が水素原子である式（Ｉ）で表される化合
物は、フリーデルクラフト反応、すなわち、溶媒として
二硫化炭素、ニトロベンゼン、テトラクロロエタンを用
いるかまたは無溶媒で、好ましくは二硫化炭素を溶媒と
して用いて、塩化アルミニウム存在下、塩化アセチルの
ようなハロゲン化アセチルにて、Ｒ¹ にアセチル基を導
入することもできる。

【０１１６】７）ニトロ基の導入 Ｒ¹ が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物は、濃
硝酸、発煙硝酸、硝酸アルキル、硝酸塩もしくはニトロ
ニウムテトラフルオロボレート等の適当なニトロ化剤、
好ましくはトリフルオロ酢酸中硝酸ナトリウムを用いて
Ｒ¹ がニトロ基である式（Ｉ）で表される化合物を得る
こともできる。

【０１１７】本発明化合物を医薬として用いる場合、医
薬上許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味
剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸
化防止剤、緩衝剤、保存剤、芳香剤、懸濁化剤または乳
化剤、一般的に用いられる適当な担体または溶媒の類、
例えば必要に応じて滅菌水や植物油、さらには生理学的
に許容し得る溶媒や溶解補助剤等を、本発明の化合物と
適宜組み合わせて種々の剤形とすることができる。

【０１１８】こうした剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、坐剤、膣坐剤、シロップ剤、吸入剤、外用
剤、注射剤等があげられ、経口または非経口（例えば、
静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸
内投与、膣内投与、経皮吸収または経粘膜吸収等）によ
り患者に投与し得る。

【０１１９】本発明化合物の投与量は、症状により異な
るが、通常成人に対して１日あたり０．０００１〜１０
ｍｇ／ｋｇの範囲内で、好ましくは０．００１〜１ｍｇ
／ｋｇの範囲で投与することが好ましいが、患者の容態
等に応じて適宜増減することができる。

【０１２０】全量を単回あるいは２〜６回に分割して経
口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与
することも可能である。

【０１２１】［試験例］つぎに、本発明の代表的化合物
の薬理作用について述べる。

【０１２２】実験例１．ラット卵巣アロマターゼ阻害作
用 アロマターゼ阻害作用は、ブロディー（Ｂｒｏｄｉｅ）
らのジャーナル オブステロイド バイオケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、７、７８３、１９７６に記載の方法に
準じて調製した雌ラット卵巣ミクロソーム画分を酵素標
品として、トンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）らのジャー
ナル オブ ザ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４９、５３６４、１９７４に記
載の方法に準じて測定した。即ち、０．１ｍｇ蛋白／ｍ
ｌのミクロソーム画分、３０ｎＭの［１β− ³Ｈ］アン
ドロステンジオンおよび０．１ｎＭ〜１０ｎＭの被験化
合物を含む５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．
４）に終濃度０．２ｍＭのＮＡＤＰＨを加えて反応を開
始し、３７℃、１５分間加温した後、氷冷して反応を停
止した。次いで５％活性炭および０．５％デキストラン
Ｔ−７０懸濁液を加えて未反応の基質を吸着し、遠心分
離によって沈澱させた後、上清中に遊離した［ ³Ｈ］Ｈ
₂ Ｏの放射能を液体シンチレーションカウンターにて測
定した。対照化合物としては、特異性の高いアロマター
ゼ阻害作用に着目して開発された、特開昭６３−３１６
７７５号公報実施例２０の化合物である６−［（４−ク
ロロフェニル）−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１
−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール（Ｒ７６７１３）および特開昭６１−１２６８８号
公報例１の化合物である、５−（ｐ−シアノフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピリジン（ＣＧＳ１６９４９Ａ）を試験した。

【０１２３】表１において、ＩＣ₅₀として示されている
数値は、アンドロステンジオンのＡ環の芳香環化反応す
なわちアロマターゼ活性を５０％阻害するために要する
被験化合物の濃度を表す。

【０１２４】

【表１】 いずれの本発明化合物にも著明なアロマターゼ阻害活性
が認められた。

【０１２５】実験例２．血中エストロゲン低下作用 血中エストロゲン低下作用は、ウォーターズ（Ｗａｔｅ
ｒｓ）らの、ジャーナル オブ ステロイド バイオケ
ミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２、７８１、１９８９
に記載の方法を一部変更して測定した。即ち、３週齢の
ＳＤ系雌ラットに妊娠馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳ
Ｇ）２００ＩＵ／ラットを皮下投与し、７２時間後に２
０％プロピレングリコール水溶液に溶解した被験化合物
０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。被験薬
投与４時間後に採血し、血漿エストラジオール濃度をラ
ジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により定量し、対照群の
血漿エストラジオール濃度に対する低下率（％）を算出
した。対照化合物としてはＲ７６７１３およびＣＧＳ１
６９４９Ａを試験した。結果を表２に示した。

【０１２６】 表２ 血中エストロゲン低下作用 ───────────────────────────────── 血漿エストラジオール低下率（％） ────────────────────── 実施例 薬物投与量（ｍｇ／ｋｇ） ────────────────────── ０．００１ ０．０１ ０．１ ───────────────────────────────── ３８ −− −− ４４ ４１ −− ４６ ７０ ４３ −− ４１ ６９ ４４ −− −− ２３ ４６ −− ３６ −− ４８ −− ３０ −− ５０ −− ５９ −− ５２ ２２ ７７ ９１ ８０ −− −− ４９ Ｒ７６７１３ −− ６０ ８５ ＣＧＳ１６９４９Ａ ４４ ８１ ９４ ───────────────────────────────── −−：未検討 本発明化合物はいずれも強力な血中エストロゲン低下作
用を示した。

【０１２７】実験例３．各種ステロイドホルモン合成に
及ぼす影響の検討 各種ステロイドホルモン合成に及ぼす影響の検討はウォ
ーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）らの、ジャーナル オブ ス
テロイド バイオケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３
２、７８１、１９８９に記載の方法を一部変更して行っ
た。即ち、７週齢のＳＤ系雄ラットに２０％プロピレン
グリコール水溶液に溶解した被験化合物０．１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇを経口投与し、３時間後に副腎皮質刺激ホルモ
ン（ＡＣＴＨ）２５μｇ／ラットおよび性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）４０ｎｇ／ラットを筋肉
内投与し、その１時間後に採血して血漿アルドステロ
ン、コルチコステロン、プロゲステロン、１７α−ヒド
ロキシプロゲステロンおよびテストステロン濃度を各々
ＲＩＡにより測定した。各ホルモンにつき、被験薬投与
群の血中ホルモン濃度を対照群のそれと比較し、変化率
（％）を算出した。なお、対照化合物としてはＲ７６７
１３およびＣＧＳ１６９４９Ａをそれぞれ１０ｍｇ／ｋ
ｇ、１ｍｇ／ｋｇまで投与して試験した。

【０１２８】測定したホルモンは、副腎皮質ならびに男
女性腺で合成される主要なステロイドホルモンであると
同時に、ステロイドホルモン合成経路の最終産物あるい
は主要中間体である。従って、薬剤がステロイドホルモ
ン産生系の何らかの酵素に影響した場合は、これらの血
中ホルモン濃度に変化が表れるものと考えられる。

【０１２９】血漿コルチコステロン、プロゲステロンお
よびテストステロン濃度は、本発明の実施例４１および
実施例５２の化合物ならびにＲ７６７１３およびＣＧＳ
１６９４９Ａそれぞれ最高用量を投与しても影響されな
かった。これに対し、血漿アルドステロンおよび１７α
−ヒドロキシプロゲステロン濃度には被験化合物による
血漿中濃度の変化が認められた。その結果を表３および
表４に示す。

【０１３０】 表３ 血漿アルドステロン低下作用 ───────────────────────────────── 血漿アルドステロン低下率（％） ───────────────────── 実施例 薬物投与量（ｍｇ／ｋｇ） 化合物 ───────────────────── ０．１ １ ３ １０ ───────────────────────────────── ４１ −− −− ＮＥ ＮＥ ５２ −− −− ＮＥ ＮＥ Ｒ７６７１３ −− −− ＮＥ ２８ ＣＧＳ１６９４９Ａ ３７ ５５ −− −− ───────────────────────────────── ＮＥ：無作用 −−：未検討

【０１３１】 表４ 血漿１７α−ヒドロキシプロゲステロン上昇作用 ────────────────────────────────── 血漿１７α−ヒドロキシプロゲステロン上昇率（％） ──────────────────────── 実施例 薬物投与量（ｍｇ／ｋｇ） 化合物 ──────────────────────── ０．１ １ ３ １０ ────────────────────────────────── ４１ −− −− ＮＥ ＮＥ ５２ −− −− ＮＥ ＮＥ Ｒ７６７１３ −− −− ２７６ ４６０ ＣＧＳ１６９４９Ａ １６９ ３１３ −− −− ────────────────────────────────── ＮＥ：無作用 −−：未検討

【０１３２】本発明の実施例４１および実施例５２の化
合物は、血中エストロゲン低下作用量の１０００倍〜１
００００倍の用量に相当する１０ｍｇ／ｋｇの投与によ
っても、いずれのステロイドホルモンの血中濃度にも影
響を及ぼさなかった。これに対し、対照化合物として用
いたＲ７６７１３は３ｍｇ／ｋｇ以上で血漿１７α−ヒ
ドロキシプロゲステロン濃度の上昇が、また、１０ｍｇ
／ｋｇでは血漿アルドステロン濃度の減少が認められ
た。一方、ＣＧＳ１６９４９Ａでは０．１ｍｇ／ｋｇ以
上の用量で血漿アルドステロン濃度の低下および１７α
−ヒドロキシプロゲステロン濃度の上昇が認められ、血
漿エストロゲン低下作用量との発現用量の解離度は１０
０倍以下であった。

【０１３３】実験例４．急性毒性試験 本発明化合物について急性毒性を調べた。９週齢のＷｉ
ｓｔａｒ系雄性ラットに本発明の実施例５２の化合物を
１０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、７日間観察したところ、死
亡例はなく、体重および一般症状にも異常は認められな
かった。

【０１３４】以上の実験例１ないし２の結果より、本発
明化合物は、インビトロにおいて著明なアロマターゼ阻
害活性を有し、生体内においても少量投与で確実に血中
エストロゲンレベルを下げることが示された。従って、
本発明化合物は、有用なアロマターゼ阻害剤となること
が期待される。

【０１３５】本発明化合物は、実験例３の結果より、医
薬として開発中のＲ７６７１３およびＣＧＳ１６９４９
Ａに比して、目的とするアロマターゼにより選択性が高
く、生体内でエストロゲンをより特異的に低下させる。
薬剤の長期服用が必要な乳癌等のエストロゲン依存性疾
患患者への適応を想定した場合、生体の恒常性維持に必
須な種々のステロイドホルモンの血中濃度に影響を及ぼ
すことは重篤な副作用につながる危険性があり、よりア
ロマターゼに特異性の高い薬剤が望まれていることは言
うまでもない。この観点からも、本発明物質は、開発中
の他化合物に比して副作用の少ない安全性の高い治療剤
になることが期待される。

【０１３６】また、実験例４の結果より、本発明化合物
は、実験動物に投与した場合において何等異常は認めら
れなかったことから、毒性が低いことが期待される。

【０１３７】以上より、本発明のアゾールメチルフェニ
ル誘導体は、インビトロにおいて優れたアロマターゼ阻
害活性を示すこと、ラットのインビボの実験動物モデル
を用いた動物実験で、顕著な血中エストロゲン低下作用
を示すこと、アロマターゼ阻害の特異性が高いこと、お
よび、安全性が高いことが明らかとなった。本発明のア
ゾールメチルフェニル誘導体は、これらのうち少なくと
もいずれか一つ以上について優れていることが明らかと
なった。

【０１３８】本発明のアゾールメチルフェニル誘導体
は、エストロゲン依存性疾患、例えば、エストロゲン依
存性癌（乳癌、卵巣癌、子宮体癌等）、子宮内膜症、子
宮筋腫、良性乳房疾患（線維嚢胞性乳房症）、乳腺症、
早発性分娩、前立腺肥大症、前立腺癌、思春期早発症、
女性化乳房症、精液過少症に関連する男性不妊症または
胆石症などの予防剤および／または治療剤として極めて
有用である。さらには、女性受胎調節剤として有用であ
る。

【０１３９】また、実験例１ないし３の結果より、本発
明化合物は、インビトロおよびインビボでアロマターゼ
阻害活性を有することから、試薬あるいは動物用のアロ
マターゼ阻害剤として有用である。

【０１４０】

【実施例】つぎに、本発明をさらに詳細に説明するため
に実施例をあげるが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【０１４１】ＮＭＲはジェオル ＦＸ９０Ａ（ＪＥＯＬ
ＦＸ９０Ａ） ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、日
本電子（株）製）またはジェオル ＪＮＭ−ＥＸ２７０
（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０） ＦＴ−ＮＭＲ（日
本電子（株）製）を、ＩＲはホリバ（ＨＯＲＩＢＡ）
ＦＴ−２００（（株）堀場製作所製）を、融点はメトラ
ー（Ｍｅｔｔｌｅｒ） ＦＰ８０またはＦＰ９０（いず
れもメトラー（株））を、高速液体クロマトグラフィー
はトーソー（ＴＯＳＯＨ）ＣＣＰＤ（東ソー（株）製）
または島津（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）ＬＣ−１０Ａ（（株）
島津製作所製）をそれぞれ用いて測定した。

【０１４２】（実施例１） １−（４−クロロ−２−メ
チルフェノキシ）ナフタレンの合成 ４−クロロ−２−メチルフェノール（１０ｇ）と粉末の
ＫＯＨ（４．６ｇ）を混合し１５０℃で１時間加熱し
た。１００℃まで冷却した後、ＤＭＩ（５０ｍｌ）を加
え内容物を溶解し、次いで１−ブロモナフタレン（１
４．５ｇ）及び銅粉（３５０ｍｇ）を加え１３０℃で３
時間加熱撹拌した。室温に戻し、１Ｎ−ＮａＯＨを加え
エーテルで抽出した。エーテル層は再び１Ｎ−ＮａＯＨ
で洗浄した後、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
エーテル＝９９：１）で精製することにより標題化合物
（２ｇ；１１％）を得た。

【０１４３】（実施例２） ２−（４−クロロ−２−メ
チルフェノキシ）ナフタレンの合成 実施例１に準じ４−クロロ−２−メチルフェノールと２
−ブロモナフタレンから標題化合物（９％）を得た。

【０１４４】（実施例３） １−（２−ブロモメチル−
４−クロロフェノキシ）ナフタレンの合成 実施例１で得た１−（４−クロロ−２−メチルフェノキ
シ）ナフタレン（１．８ｇ）を四塩化炭素（１０ｍｌ）
に溶解し、これにＮＢＳ（１．２ｇ）及び触媒量の過酸
化ベンゾイルを加えて２時間還流した。室温に戻した
後、不溶物を濾去し、減圧下濾液を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテ
ル＝９９：１）で精製することにより標題化合物（９０
０ｍｇ；３９％）を得た。

【０１４５】（実施例４） ２−（２−ブロモメチル−
４−クロロフェノキシ）ナフタレンの合成 実施例３に準じ、実施例２で得た２−（４−クロロ−２
−メチルフェノキシ）ナフタレンから標題化合物を得
た。

【０１４６】（実施例５） １−［５−クロロ−２−
（１−ナフチルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾー
ルの合成 実施例３で得た１−（２−ブロモメチル−４−クロロフ
ェノキシ）ナフタレン（４００ｍｇ）をアセトニトリル
（２０ｍｌ）に溶解し、これにイミダゾール（２３５ｍ
ｇ）及び炭酸セシウム（１．１ｇ）を加え１０分間還流
した。室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ
タノール＝９９：１）で精製することにより標題化合物
（２７０ｍｇ；７０％）を得た。このものはＨＰＬＣに
よる純度検定により９９．９％の純度を有していた。

【０１４７】（実施例６、７）実施例５に準じて以下の
表５の化合物を合成した。

【０１４８】

【０１４９】（実施例８） ５−クロロ−２−ニトロ−
Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンの合成 ５−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ）を塩化メチ
レン（２５０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１１．７ｇ）
を加えた混合物に氷冷下で無水トリフルオロ酢酸（２０
ｍｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を滴下し２時間
撹拌した。次いで反応混液に水を加えて塩化メチレン層
を分取し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去することにより標題化合物（３８ｇ；９８％）を得
た。

【０１５０】（実施例９） ５−クロロ−Ｎ−メチル−
２−ニトロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンの合成 実施例８で得た５−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−トリフル
オロアセチルアニリン（３８ｇ）をアセトン（３００ｍ
ｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（１９．５ｇ）を加え
た。この混合物に氷冷下でジメチル硫酸（１３．４ｍ
ｌ）を滴下し１．５時間撹拌した。不溶物の無機物を瀘
去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残
渣にヘキサンを加え撹拌した後、結晶を瀘取した。結晶
をさらにエーテル・ヘキサン混液で洗浄することにより
標題化合物（３３ｇ；８３．５％）を得た。

【０１５１】（実施例１０） ５−クロロ−Ｎ−メチル
−２−ニトロアニリンの合成 実施例９で得た５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−
Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン（３０ｇ）をメタノ
ール（３００ｍｌ）に溶解し、これに１５％ＮａＯＨ水
溶液を加え、さらにメタノール（５０ｍｌ）を加え３時
間撹拌した。反応混液を水４００ｍｌに注ぎ析出物を瀘
取し、水洗した。析出物を塩化メチレン３００ｍｌに溶
解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標題化合
物（１９ｇ；９６％）を得た。

【０１５２】（実施例１１） ４−ブロモ−２−ヒドロ
キシメチルフェノールの合成 ＬｉＡｌＨ₄ （５．７ｇ）のエーテル（２００ｍｌ）懸
濁液に氷冷下、５−ブロモサリチル酸（２１．７ｇ）の
エーテル（２００ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。３０
分室温で撹拌した後、氷を浮かせた３Ｎ−ＨＣｌ中に反
応液をゆっくり注ぎ酢酸エチル抽出した。有機層は飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られるオイル状残渣をエーテル−ヘ
キサンで結晶化させ濾取し、標題化合物（１５．５ｇ；
７６．５％）を得た。

【０１５３】（実施例１２〜１６）実施例１１に準じて
以下の表６の化合物を合成した。

【０１５４】

【０１５５】（実施例１７） ２−ヒドロキシメチル−
４−メトキシフェノールの合成 ＬｉＡｌＨ₄ （０．７５ｇ）のエーテル（５０ｍｌ）懸
濁液に氷冷下、５−メトキシサリチルアルデヒド（５
ｇ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した
後、２時間室温で撹拌した。ＬｉＡｌＨ₄ （０．５ｇ）
を氷冷下にて追加し室温にてさらに３０分撹拌した。反
応液に氷を注意深く加え、次いで１Ｎ−ＨＣｌ、エーテ
ルを加えた。Ｃｅｌｉｔｅ^TMを用い不溶物を濾去した
後、濾液からエーテル層を分取し、水層を更にエーテル
で抽出した。これらのエーテル層は飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣の粗結晶をエーテル−ヘキサンで洗浄して濾取
し、標題化合物（３．９ｇ；７７％）を得た。

【０１５６】（実施例１８） ２−ヒドロキシメチル−
４−（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成 実施例１７に準じ５−（トリフルオロメトキシ）サリチ
ルアルデヒド（２ｇ）から標題化合物（２．０４ｇ；１
００％）を得た。

【０１５７】（実施例１９） ４−クロロ−２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル）フェノールの合成 ４−クロロ−２−メチルフェノール（９ｇ）をピリジン
（３０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下無水酢酸（７．２
ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。次いで反応液に
エーテルを加え、水で３回、１Ｎ−ＨＣｌで１回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
することにより２−アセトキシ−５−クロロトルエン
（１１ｇ；９５％）を得た。

【０１５８】このアセトキシ誘導体（８．７５ｇ）を四
塩化炭素（１００ｍｌ）に溶解し、これにＮＢＳ（９
ｇ）、過酸化ベンゾイル（３０ｍｇ）を加え２時間還流
した。室温に戻し、不溶物を瀘去し、瀘液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去することにより得られた２−ア
セトキシ−５−クロロベンジルブロマイドのうち６ｇを
とり、アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、イミダ
ゾール（１．５ｇ）及び炭酸セシウム（７．２ｇ）を加
え室温で１時間撹拌した。さらにイミダゾール（１．５
ｇ）を追加し３０分還流した。

【０１５９】反応液を室温に戻した後、水に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をメタノールに溶解し、１Ｎ−ＮａＯ
Ｈを加えて室温で１時間撹拌した後、メタノールを留去
した。残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有
機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝４９：１）で精製することにより得られた結晶をエー
テル洗浄することにより標題化合物（１．４５ｇ；３
１．５％）を得た。

【０１６０】（実施例２０） ４−クロロ−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノ
ールの合成 Ａ法： 実施例１９で得た中間体の２−アセトキシ−５
−クロロベンジルブロマイド（６ｇ）をアセトニトリル
（６０ｍｌ）に溶解し、これに１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール（１．１５ｇ）及び炭酸セシウム（７．５ｇ）
を加え１時間還流した。室温に戻し、不溶物を瀘去し、
この不溶物を酢酸エチルで洗浄した。瀘液と洗液を合わ
せ減圧下溶媒を留去した。残渣に１Ｎ−ＨＣｌを加えて
中和して塩化メチレンで抽出した。有機層は飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝４９：１）で精製するこ
とにより、標題化合物（１．５ｇ；３１．５％）を得
た。Ｂ法： 実施例１２で得た４−クロロ−２−ヒドロ
キシメチルフェノール（２５．３ｇ）と１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール（３２．７ｇ）の混合物を１６０℃前
後にて１時間撹拌した。放冷後固化した結晶をエタノー
ルで再結晶し濾取することにより、標題化合物（３１．
７ｇ；７３％）を得た。

【０１６１】（実施例２１） ２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）フェノールの合成 ２−ヒドロキシメチルフェノール（２５．３ｇ）と１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール（１５．５ｇ）の混合物を
１６０℃前後にて１時間撹拌した。放冷後固化した結晶
をエタノールで再結晶し濾取することにより、標題化合
物（２７ｇ；７６％）を得た。

【０１６２】（実施例２２〜２７）実施例２１に準じて
以下の表７の化合物を合成した。

【０１６３】

【０１６４】（実施例２８） ５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成 実施例１９で得た４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）フェノール（２１０ｍｇ）と粉末
状ＫＯＨ（６６ｍｇ）を混合し、１３０℃で加熱溶融し
た。減圧下反応混合物を乾燥し、これにＤＭＩ（１ｍ
ｌ）、実施例１０で得た５−クロロ−Ｎ−メチル−２−
ニトロアニリン（１９０ｍｇ）及び少量の銅粉を加え１
３０℃で３時間加熱した。室温に戻し水、酢酸エチルを
加え、銅粉を濾去し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１）で精
製することにより標題化合物（２５０ｍｇ；６９．５
％）を得た。

【０１６５】（実施例２９） ５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成 実施例２０で得た４−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）フェノール（８４０
ｍｇ）と粉末状ＫＯＨ（２６０ｍｇ）を混合し、１５０
℃で加熱溶融した。減圧下反応混合物を乾燥し、これに
ＤＭＩ（４ｍｌ）、実施例１０で得た５−クロロ−Ｎ−
メチル−２−ニトロアニリン（７５０ｍｇ）及び少量の
銅粉を加え１３０℃で３時間加熱した。室温に戻し、
水、酢酸エチルを加え、銅粉を濾去し酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝９９：１）で精製することにより標題化合物（７５０
ｍｇ；５２％）を得た。

【０１６６】（実施例３０） ５−［４−ブロモ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合成 実施例２２で得た４−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）フェノール（１１．
４ｇ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）にＮａＯＭｅ
（２．６ｇ）を室温で少しずつ加えた。１５分室温で撹
拌後、減圧下濃縮乾固した。これにＤＭＩ（１５０ｍ
ｌ）、実施例１０で得た５−クロロ−Ｎ−メチル−２−
ニトロアニリン（８．４ｇ）及び銅粉（０．３ｇ）を加
え１３０℃で３時間加熱した。室温に戻し、水，酢酸エ
チルを加え銅粉を濾去した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール＝３９：１）で精製することによ
り標題化合物（１１．４ｇ；６２．５％）を得た。

【０１６７】（実施例３１〜３６）実施例３０に準じて
以下の表８の化合物を合成した。

【０１６８】

【０１６９】（実施例３７） ５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−２−ニトロアニリンの合成 実施例２０で得た４−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）フェノール（２５
ｇ）のメタノール溶液（５００ｍｌ）にＮａＯＭｅ
（７．１ｇ）を室温で少しずつ加えた。１時間室温で撹
拌後、減圧下濃縮乾固した。これにＤＭＩ（５００ｍ
ｌ）、５−クロロ−２−ニトロアニリン（２０．６ｇ）
及び銅粉（０．７６ｇ）を加え１３０℃で２．５時間加
熱した。室温に戻し、水、酢酸エチルを加え銅粉を濾去
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレ
ンで洗浄し標題化合物（１１ｇ；２７％）を得た。

【０１７０】（実施例３８） ６−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの合成 実施例２８で得た５−［４−クロロ−２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イルメチル）フェノキシ］−Ｎ−メチル
−２−ニトロアニリン（２５０ｍｇ）を酢酸（３ｍｌ）
に溶解し、これに室温で亜鉛末（２５０ｍｇ）を少しず
つ加えた。添加後、酢酸エチルを加えて不溶物を瀘去
し、瀘液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く加え
て分液した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタ
ノール＝９７：３）で精製することにより４−［４−ク
ロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フ
ェノキシ］−２−メチルアミノアニリン（１６０ｍｇ；
７０％）を得た。

【０１７１】このアミノ体（１４０ｍｇ）を６Ｎ−ＨＣ
ｌ（１．５ｍｌ）に溶解し、これに亜硝酸ナトリウム
（６０ｍｇ）水溶液（０．１ｍｌ）を氷冷下加えた後、
室温まで昇温しそのまま２０分撹拌した。その後、氷冷
下にて炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン
で抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４
９：１）で精製することにより標題化合物（７６ｍｇ；
５２％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で
９４．７％の純度を有していた。

【０１７２】（実施例３９） ４−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−１，２−フェニレンジアミンの合成 実施例３７で得た５−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−２−ニトロアニリン（１１ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）
に溶解し、これに水冷下で亜鉛末（１２．５ｇ）を少し
ずつ加えた。添加後、不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃
縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を注意深く加えてアルカリ性とした。有機層は
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム（１００ｍ
ｌ）、エタノール（１０ｍｌ）で結晶化させ、析出した
結晶を濾取し標題化合物（４．９８ｇ；５０％）を得
た。

【０１７３】（実施例４０） ５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの合成 実施例３９で得た４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−１，２−フェニレンジアミン（３．２ｇ）を氷冷下１
０％Ｈ₂ ＳＯ₄ （３０ｍｌ）に溶解し、これに亜硝酸ナ
トリウム（１．４ｇ）水溶液（３ｍｌ）を加えた後、室
温まで昇温しそのまま２時間撹拌した。その後炭酸水素
ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで２回抽出し
た。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。得られた残渣をエーテルで洗浄することに
より標題化合物（３ｇ；９１％）を得た。このものはＨ
ＰＬＣによる純度検定で９９．１％の純度を有してい
た。

【０１７４】（実施例４１、４２） ６−［４−クロロ
−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール及び５−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］−１−
メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの合成 実施例４０で得た５−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３ｇ）、炭酸カリウム
（１．２７ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液にジメチル
硫酸（０．９６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル、水を加え有機層を分取し、有機層
は飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。塩化メ
チレン溶出フラクションより５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
（０．６７ｇ；２１％）を得た。塩化メチレン：メタノ
ール＝９９：１〜４９：１溶出フラクションより６−
（１−メチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオキシ誘導
体及び５−（１−メチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾイル
オキシ誘導体を混合物として得た。このものは再びシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し
た。酢酸エチル：ヘキサン＝３：１〜４：１溶出部分よ
り６−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）フェノキシ］−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール＜実施例４１＞（０．７１
ｇ；２３％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検
定で９４．７％の純度を有していた。又、酢酸エチル：
ヘキサン＝９：１溶出部分より５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
＜実施例４２＞（０．４４ｇ；１４％）を得た。このも
のはＨＰＬＣによる純度検定で９９．７％の純度を有し
ていた。

【０１７５】実施例４１の化合物 ６−［４−クロロ−
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールは以下の別法での合成も可能である。

【０１７６】実施例２９で得た５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（７２
０ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、これに室温で亜鉛
末（７００ｍｇ）を少しずつ加えた。添加後、酢酸エチ
ルを加えて不溶物を瀘去し、瀘液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を注意深く加えて分液した。有機層は飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝８０：２０：
１）で精製することにより４−［４−クロロ−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェ
ノキシ］−２−メチルアミノアニリン（４００ｍｇ；６
０．５％）を得た。

【０１７７】このアミノ体（２８０ｍｇ）を氷冷下１０
％Ｈ₂ ＳＯ₄ （５ｍｌ）に溶解し、これに亜硝酸ナトリ
ウム（１２０ｍｇ）水溶液（０．２ｍｌ）を加えた後、
室温まで昇温しそのまま１時間撹拌した。その後炭酸水
素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで２回抽出し
た。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９
８：２）で精製することにより標題化合物（２００ｍ
ｇ；６９％）を得た。

【０１７８】（実施例４３） ６−［４−ブロモ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
の合成 実施例３０で得た５−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］フェノキシ
−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１１ｇ）を酢酸
（１２０ｍｌ）に溶解し、これに室温で亜鉛末（１０．
６ｇ）を少しずつ加えた。添加後、５分間撹拌した。酢
酸エチルを加えて不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮し
た。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く加え
てアルカリ性とし酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた残渣の粗生成物４−［４−ブ
ロモ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）フェノキシ］−２−メチルアミノアニリンを
氷冷下１０％Ｈ₂ ＳＯ₄ （１２０ｍｌ）に溶解し、これ
に亜硝酸ナトリウム（３．７５ｇ）水溶液（２０ｍｌ）
を加えた後、室温まで昇温しそのまま１時間撹拌した。
その後炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン
で２回抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝４０：１〜２０：１）で精製することにより標題化合
物（４．５５ｇ；４３％）を得た。このものはＨＰＬＣ
による純度検定で９９．２％の純度を有していた。

【０１７９】（実施例４４） １−メチル−６−［２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの合成 Ａ法： 実施例４３に準じ、実施例３１で得たＮ−メチ
ル−２−ニトロ−５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イルメチル）フェノキシ］アニリン
（５．５ｇ）から標題化合物（４．１８ｇ；８１％）を
得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で９９．７％
の純度を有していた。 Ｂ法： 実施例４３で得た６−［４−ブロモ−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェ
ノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７
７ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）―ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に懸
濁させ、これに１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加
え、反応系を水素置換し室温で７時間撹拌した。酢酸エ
チルを加え触媒を濾去し、反応液を炭酸水素ナトリウム
溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエーテルを加え
結晶化させ淡黄色結晶（５３ｍｇ；８７％）を得た。

【０１８０】（実施例４５〜４９）実施例４３に準じて
以下の表９の化合物を合成した。

【０１８１】

【０１８２】（実施例５０） １−メチル−６−［４−
ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
の合成 実施例４４で得た１−メチル−６−［２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．５ｇ）、硝酸ナトリ
ウム（０．２８ｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の懸
濁液を室温にて３日間撹拌した。硝酸ナトリウム（０．
２８ｇ）を追加し室温にて更に１日撹拌した。反応液を
炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた淡黄色粗結
晶を酢酸エチルで洗浄して得られる白色結晶をメタノー
ルより３回再結晶し標題化合物（０．１５ｇ；２５％）
を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で９８．８
％の純度を有していた。

【０１８３】（実施例５１） ４−［６−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）アセトフ
ェノンの合成 実施例４４で得た１−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール（０．５ｇ）の二硫化炭素（１０ｍ
ｌ）懸濁液に塩化アセチル（０．７ｍｌ）次いで塩化ア
ルミニウム（０．４４ｇ）を加え、８時間加熱還流し
た。水（２０ｍｌ）を加え、反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液でｐＨ８に調節し塩化メチレンで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝８：１）で精製することにより標題化合
物（０．１３ｇ；２３％）を得た。このものはＨＰＬＣ
による純度検定で９８．３％の純度を有していた。

【０１８４】（実施例５２） ４−［６−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾニ
トリルの合成 実施例４３で得た６−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２．３ｇ）
を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、これに酢酸パラジ
ウム（２００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（０．４
７ｇ）、乳鉢で粉砕したＫＣＮ（０．６ｇ）及び水酸化
カルシウム（６２ｍｇ）を加え、１００℃で３０分加熱
撹拌した。室温に戻し、反応液に水を加え、塩化メチレ
ンで２回抽出した。有機層を合わせ、水で３回、飽和食
塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：６）
で精製する事により標題化合物（１．８ｇ；９０％）を
得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で９６．３％
の純度を有していた。

【０１８５】（実施例５３） ４−［６−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズア
ルデヒドの合成 実施例５２で得た４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル（１．
０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）の―７８℃懸濁液に１．５
Ｍ ＤＩＢＡＬ―Ｈ（２．２ｍｌ）を加え２時間―７８
℃で撹拌した。室温に戻し反応液に水（５０ｍｌ）を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で３
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：６）で精製する事により標題化合物（０．２ｇ；
２１％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で
９２．５％の純度を有していた。

【０１８６】（実施例５４） ４−［６−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）安息香酸
の合成 実施例５２で得た４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル（０．
５ｇ）の１Ｎ−ＮａＯＨ（５ｍｌ）、エタノール（５ｍ
ｌ）懸濁液を８時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮
し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸でｐＨ４とした。析出
した結晶を濾取し、エタノール、エーテルで順次洗浄
し、標題化合物（０．４８ｇ；９１％）を得た。このも
のはＨＰＬＣによる純度検定で９３．３％の純度を有し
ていた。

【０１８７】（実施例５５） ４−［６−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）安息香酸
エチルエステルの合成 実施例５４で得た４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）安息香酸（０．２
ｇ）、炭酸カリウム（４３ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）
懸濁液にジエチル硫酸（９７ｍｇ）を加え、６時間加熱
還流した。反応液を減圧下濃縮し、水（１０ｍｌ）を加
え、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ９とし、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜４９：
１）で精製することにより標題化合物（０．１４ｇ；６
５％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で９
９．２％の純度を有していた。

【０１８８】（実施例５６） ６−［４−エテニル−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．０７ｇ）の
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に室温にてｔ−ＢｕＯＫ
（０．３４ｇ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合
物を氷冷し、実施例５３で得た４−［６−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾトリアゾイルオキシ）］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズア
ルデヒド（０．５０ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶
液を滴下した。滴下後室温にて１時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水、飽和食塩水
で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝９：１）で精製することにより標題化合物
（０．４７ｇ；９５％）を得た。このものはＨＰＬＣに
よる純度検定で１００％の純度を有していた。

【０１８９】（実施例５７） ６−［２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−（トリ
メチルシリルエチニル）フェノキシ］−１−メチル−１
Ｈ−ベンゾトリアゾールの合成 実施例４３で得た６−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．５０
ｇ）、酢酸パラジウム（２．９ｍｇ）、トリフェニルホ
スフィン（６．８ｍｇ）、トリエチルアミン（２ｍ
ｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．２９ｇ）のＤ
ＭＦ（５ｍｌ）溶液を５時間１２０℃にて加熱撹拌し
た。反応液を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１〜４：１）で精製することによ
り標題化合物（０．３９ｇ；７５％）を得た。

【０１９０】（実施例５８） ６−［４−エチニル−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールの合成 実施例５７で得た６−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イルメチル）−４−（トリメチルシリル
エチニル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール（０．３８ｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液
に炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、室温にて１．５時
間撹拌した。反応液を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈
し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより
得られた粗結晶をヘキサンで洗浄し標題化合物（０．２
５ｇ；８０％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度
検定で１００％の純度を有していた。

【０１９１】（実施例５９） ２−メトキシメトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成 ４−（トリフルオロメチル）フェニルメトキシメチルエ
ーテル（５ｇ）の無水エーテル溶液（５０ｍｌ）に１．
６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１６．７ｍｌ）を室温にてゆっく
り滴下する。２時間室温で撹拌後ＤＭＦ（４．１３ｍ
ｌ）の無水エーテル溶液（２０ｍｌ）を３０分かけて滴
下後１時間撹拌した。反応液に水を加えエーテル層を分
取した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られ
た残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１）で精製すること
により標題化合物（４．４９ｇ；７９％）を得た。

【０１９２】（実施例６０） ２−メトキシメトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの合成 実施例５９で得た２−メトキシメトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．３ｇ）の無水メ
タノール溶液（２０ｍｌ）を氷冷しＮａＢＨ₄（０．５
３ｇ）を徐々に加えた。１５分室温で撹拌後溶媒を減圧
下留去し、水を残渣に加えエーテル抽出した。エーテル
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、無色オイルの標題化合物
（３．１５ｇ；９５％）を得た。

【０１９３】（実施例６１） ２−ヒドロキシメチル−
４−（トリフルオロメチル）フェノールの合成 実施例６０で得た２−メトキシメトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルアルコール（３．１５ｇ）のメ
タノール溶液（２０ｍｌ）に１０％Ｈ₂ ＳＯ₄（５ｍ
ｌ）を加え１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、
水を残渣に加えエーテル抽出した。エーテル層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し標題化合物（２．５ｇ；９８％）を得
た。

【０１９４】（実施例６２） ２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノールの合成 実施例２１に準じ、実施例６１で得た２−ヒドロキシメ
チル−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２．７
ｇ）と１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０７ｇ）
から標題化合物（１．５５ｇ；４５％）を得た。

【０１９５】（実施例６３） Ｎ−メチル−２−ニトロ
−５−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］アニリンの合成 実施例６２で得た２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フ
ェノール（１．０ｇ）、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２
−ニトロアニリン（７００ｍｇ）及びＫ₂ ＣＯ₃ （０．
５７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を１００℃にて９０
分加熱した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝９９：１）で精製することにより標題化合物（９６０
ｍｇ；５９％）を得た。

【０１９６】（実施例６４） ６−［２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾールの合成 実施例６３で得たＮ−メチル−２−ニトロ−５−［２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン
（１．０ｇ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、これに室温
で亜鉛末（８３０ｍｇ）を少しずつ加えた。添加後、酢
酸エチルを加えて不溶物を瀘去し、瀘液に飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を注意深く加えて分液した。有機層は飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、粗生成物の２−メチルアミノ−４−
［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニ
リン（９２０ｍｇ）を得た。

【０１９７】このアミノ体を氷冷下１０％Ｈ₂ ＳＯ
₄ （１０ｍｌ）に溶解し、これに亜硝酸ナトリウム（３
５０ｍｇ）水溶液（１．０ｍｌ）を加えた後、室温まで
昇温しそのまま５時間撹拌した。その後炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和し、塩化メチレンで２回抽出した。有機
層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９８：２）
で精製することにより標題化合物（７９０ｍｇ；８３
％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で９
９．４％の純度を有していた。

【０１９８】（実施例６５） ５−クロロ−Ｎ−エチル
−２−ニトロアニリンの合成 ＬｉＡｌＨ₄ （０．５３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁
液に氷冷下、Ｎ−アセチル−５−クロロ−２−ニトロア
ニリン（３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を３０分かけ
て滴下した。その後、１時間氷冷下で撹拌した。反応液
に氷を注意深く加え、酢酸エチル、飽和食塩水を加え不
溶物を濾去した。酢酸エチル層を分取し、水及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留
去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製する事により標
題化合物（１．１４ｇ；４１％）を得た。

【０１９９】（実施例６６） ５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリンの合成 実施例２０で得た４−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）フェノール（１．４
ｇ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）にＮａＯＭｅ（０．４
ｇ）を室温で少しずつ加えた。１５分室温で撹拌後、減
圧下濃縮乾固した。これにＤＭＩ（３０ｍｌ）、実施例
６５で得た５−クロロ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリ
ン（１．３４ｇ）及び銅粉（４２ｍｇ）を加え１３０℃
で３．５時間加熱した。室温に戻し、水、酢酸エチルを
加え、銅粉を濾去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：メタノール＝９９：１）で精製することにより標
題化合物（１．７５ｇ；７０％）を得た。

【０２００】（実施例６７） ６−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
の合成 実施例６６で得た５−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］
−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（１．７ｇ）を酢酸
（２０ｍｌ）に溶解し、これに室温で亜鉛末（１．４２
ｇ）を少しずつ加え５分間撹拌した。酢酸エチルを加え
て不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した。残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く加えてアルカリ性と
し酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し得られた残渣の粗生成物４−［４−クロロ−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェ
ノキシ］−２−エチルアミノアニリンを氷冷下１０％Ｈ
₂ ＳＯ₄ （２０ｍｌ）に溶解し、これに亜硝酸ナトリウ
ム（０．６３ｇ）水溶液（３ｍｌ）を加えた後、室温ま
で昇温しそのまま１時間撹拌した。その後炭酸水素ナト
リウム溶液で中和し、塩化メチレンで２回抽出した。有
機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜４９：
１）で精製することにより標題化合物（１．３ｇ；８１
％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で９
９．３％の純度を有していた。

【０２０１】（実施例６８） ６−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−１−メチルベンゾイミダゾールの合成 実施例４１で中間体として得た４−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェノキシ］−２−メチルアミノアニリン（１００ｍ
ｇ）に蟻酸（１ｍｌ）を加え１時間還流撹拌した。室温
に戻し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより
標題化合物（９５ｍｇ；９２％）を得た。このものはＨ
ＰＬＣによる純度検定で９７．７％の純度を有してい
た。

【０２０２】（実施例６９） ５−（４−クロロ−２−
ヒドロキシメチルフェニルチオ）−Ｎ−メチル−２−ニ
トロアニリンの合成 実施例１６で得た４−クロロ−２−（ヒドロキシメチ
ル）チオフェノール（１．０ｇ）、５−フルオロ−Ｎ−
メチル−２−ニトロアニリン（１．０ｇ）及びＫ ₂ ＣＯ
₃ （０．８１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を９０℃に
て１５分加熱した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精
製することにより標題化合物（１．６２ｇ；８５％）を
得た。

【０２０３】（実施例７０） ５−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェニルチオ］−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの合
成 実施例６９で得た５−（４−クロロ−２−ヒドロキシメ
チルフェニルチオ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
（０．２０ｇ）、ピリジン（０．０５５ｍｌ）の塩化メ
チレン（３ｍｌ）溶液に氷冷下で塩化チオニル（０．０
４９ｍｌ）を加えた後、１５分撹拌した。水を加え、塩
化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗
生成物として５−［４−クロロ−２−（クロロメチル）
フェニルチオ］−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
（０．２１ｇ）を得た。このクロロメチル誘導体をアセ
トニトリル（３ｍｌ）に溶解し、これに炭酸セシウム
（０．３ｇ）及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６
０ｍｇ）を加え１５分間還流した。室温に戻し、溶媒を
留去し、残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機
層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１９
９：１〜９９：１）で精製することにより標題化合物
（１４０ｍｇ；６０％）を得た。

【０２０４】（実施例７１） ６−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
フェニルチオ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ルの合成 実施例７０で得た５−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニルチ
オ］−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（０．１４ｇ）
を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、これに室温で亜鉛末（１２
０ｍｇ）を少しずつ加えた。添加後、酢酸エチルを加え
て不溶物を瀘去し、瀘液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液
を注意深く加えて分液した。有機層は飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、粗生成物の４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニルチ
オ］−２−メチルアミノアニリンを得た。

【０２０５】このアニリン誘導体を氷冷下１０％Ｈ₂ Ｓ
Ｏ₄ （２ｍｌ）に溶解し、これに亜硝酸ナトリウム（５
０ｍｇ）水溶液（０．５ｍｌ）を加えた後、室温まで昇
温しそのまま２０時間撹拌した。その後炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和し、塩化メチレンで２回抽出した。有機
層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９８：２）
で精製することにより標題化合物（５５ｍｇ；４１％）
を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で１００％
の純度を有していた。

【０２０６】（実施例７２） ２−ブロモ−５−クロロ
ベンズアルデヒドの合成 ２−ブロモ−５−クロロトルエン（２５ｇ）の無水酢酸
（１００ｍｌ）、濃硫酸（２０ｍｌ）溶液を−１５℃に
冷却し、三酸化クロム（３６．５ｇ）の無水酢酸（２０
０ｍｌ）溶液を３時間かけて滴下した。−５℃にて１時
間撹拌した後、反応混合物を氷水中へ注ぎ、エーテルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた
残渣をエタノール（１００ｍｌ）、３Ｎ−ＨＣｌ（２０
０ｍｌ）に懸濁し、１時間還流した。減圧下溶媒を留去
して得られた残渣に水を加え、エーテルで抽出した。有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：塩化メチレン＝４：１）で精製するこ
とにより標題化合物（２０．５ｇ；７７％）を得た。

【０２０７】（実施例７３） ２−ブロモ−５−クロロ
ベンジルアルコールの合成 実施例７２で得た２−ブロモ−５−クロロベンズアルデ
ヒド（２０．５ｇ）の無水メタノール（２００ｍｌ）溶
液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ）を
徐々に加え、３０分撹拌した。アセトンを加え、減圧下
溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、エーテルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標題
化合物（１９．５ｇ；９４％）を得た。

【０２０８】（実施例７４） ２−ブロモ−５−クロロ
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゼン
の合成 実施例７３で得た２−ブロモ−５−クロロベンジルアル
コール（１０．０ｇ）、イミダゾール（３．２３ｇ）の
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を氷冷し、ｔ−ブチルクロ
ロジメチルシラン（７．１５ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）溶液を２０分かけて滴下した。滴下後、室温にて３
０分撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン＝４：１）で精
製することにより標題化合物（１３．３ｇ；８８％）を
得た。

【０２０９】（実施例７５） α−［２−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）メチル−４−クロロフェニル］
−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−メタノ
ールの合成 マグネシウム（０．８４ｇ）、ヨウ素（少量）の無水エ
ーテル（３ｍｌ）懸濁液に実施例７４で得た２−ブロモ
−５−クロロ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルベンゼン（１０．３ｇ）の無水エーテル（１００ｍ
ｌ）溶液を室温にて徐々に滴下し、滴下後１時間撹拌し
た。反応液を氷冷し、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−６−カルボン酸アルデヒド（３．２９ｇ）の無
水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を２０分かけて滴下した。滴下
後、室温にて３０分撹拌し、再度氷冷し、飽和塩化アン
モニウム水を徐々に加え、エーテル層を分取した。エー
テル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチ
ル＝９：１）で精製することにより標題化合物（４．３
１ｇ；５１％）を得た。

【０２１０】（実施例７６） ６−［２−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）メチル−４−クロロベンジル］
−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの合成 実施例７５で得たα−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）メチル−４−クロロフェニル］−１−メチル−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−メタノール（０．５０
ｇ）、ピリジン（０．１１ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を氷冷し、塩化チオニル（０．１０ｍｌを加
え、３０分撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去することにより、粗製の６−［２
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル−α，４−ジ
クロロベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールを得た。

【０２１１】得られた粗製物の無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を加え、
室温にて２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（９
０ｍｇ）を追加し、室温にて２．５日撹拌した。反応液
に水、および酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン）で精製することにより標
題化合物（０．２４ｇ；５０％）を得た。

【０２１２】（実施例７７） ５−クロロ−２−［（１
−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチ
ル］ベンジルアルコールの合成 実施例７６で得た６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）メチル−４−クロロベンジル］−１−メチル−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．２４ｇ）のＴＨＦ（３ｍ
ｌ）溶液に、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオ
リド（１．２ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。
減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）
で精製することにより標題化合物（０．１６ｇ；９３
％）を得た。

【０２１３】（実施例７８） ６−［４−クロロ−２−
（クロロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールの合成 実施例７７で得た５−クロロ−２−［（１−メチル−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチル］ベンジル
アルコール（０．１６ｇ）、ピリジン（０．０５ｍｌ）
の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を氷冷し、塩化チオニル
（０．０４ｍｌ）を加え、３０分撹拌した。減圧下溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１９９：１）で
精製することにより標題化合物（０．１２ｇ；７０％）
を得た。

【０２１４】（実施例７９） ６−［４−クロロ−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの
合成 実施例７８で得た６−［４−クロロ−２−（クロロメチ
ル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル（０．１１ｇ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（３７ｍｇ）、および炭酸セシウム（０．１８ｇ）のア
セトニトリル（２ｍｌ）懸濁液を３０分加熱還流した。
減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９
９：１）で精製することにより標題化合物（６３ｍｇ；
５２％）を得た。このものはＨＰＬＣによる純度検定で
９６．７％の純度を有していた。

【０２１５】（実施例８０） ４−［（１−メチル−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）メチル］−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
ベンゾニトリルの合成 実施例７９で得た６−［４−クロロ−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル］−
１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８０ｍｇ）、
ＫＣＮ（４６ｍｇ）の無水ＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液にテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０．３
９ｇ）を加え、封管中９０−１００℃にて１０時間撹拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、濾
液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し得られた粗結
晶をエーテル洗浄、次いで酢酸エチルで再結晶すること
により標題化合物（２３ｍｇ；２９％）を得た。このも
のはＨＰＬＣによる純度検定で９６．５％の純度を有し
ていた。

【０２１６】実施例１ないし８０の化合物の物性データ
を表１０に示し、構造式を表１１に示した。

【０２１７】

【表２】

【０２１８】

【表３】

【０２１９】

【表４】

【０２２０】

【表５】

【０２２１】

【表６】

【０２２２】

【表７】

【０２２３】

【表８】

【０２２４】

【表９】

【０２２５】

【表１０】

【０２２６】

【表１１】

【０２２７】

【表１２】

【０２２８】

【表１３】

【０２２９】

【表１４】

【０２３０】

【表１５】

【０２３１】

【表１６】

【０２３２】

【表１７】

【０２３３】つぎに、本発明の化合物を含有する製剤例
を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【０２３４】 （製剤例１ 錠剤） 実施例化合物４１ ２ｇ ポリエチレングリコール６０００ １００ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇ コーンスターチ ３０ｇ 乳糖 ３４８ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後、ポリエチレングリコー
ル６０００を７０〜８０℃に加温し、これに実施例化合
物４１、ラウリル硫酸ナトリウム、コーンスターチおよ
び乳糖を加え、混合後そのまま冷却する。固化した混合
物を粉砕機にかけ造粒する。本顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混合後、圧縮打錠して重量２５０ｍｇの錠剤
とする。

【０２３５】 （製剤例２ カプセル剤） 実施例化合物４３ １０ｇ 乳糖 ３４０ｇ コーンスターチ ５０ｇ 微結晶セルロース ９５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後、ステアリン酸マグネシ
ウム以外の４成分を均一に混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムを加えた後さらに数分間混合する。混合物をカ
プセル封入器にて適当なハードカプセルに重量２５０ｍ
ｇづつ充填し、カプセル剤とする。

【０２３６】 （製剤例３ 注射剤） 実施例化合物５２ １ｇ プロピレングリコール ２００ｇ 注射用滅菌蒸留水 適量 上記成分をそれぞれ秤量した後、実施例化合物５２をプ
ロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌蒸留水を加
えて全量を１、０００ｍｌとし、濾過滅菌後１０ｍｌア
ンプルに５ｍｌづつ分注し、熔封して注射剤とする。

【０２３７】 （製剤例４ 坐剤） 実施例化合物５０ ５ｇ ポリエチレングリコール１５００ ２５０ｇ ポリエチレングリコール４０００ ２５０ｇ 実施例化合物５０を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末と
した後、溶融法によって１ｇづつの坐剤とする。

【０２３８】

【発明の効果】本発明のアゾールメチルフェニル誘導体
は、インビトロにおいて優れたアロマターゼ阻害活性を
示すこと、ラットのインビボの実験動物モデルを用いた
動物実験で、顕著な血中エストロゲン低下作用を示すこ
と、アロマターゼ阻害の特異性が高いこと、および、安
全性が高いことが明らかとなった。本発明のアゾールメ
チルフェニル誘導体は、これらのうち少なくともいずれ
か一つ以上について優れていることが明らかとなった。

【０２３９】従って、これらのアゾールメチルフェニル
誘導体は、エストロゲン依存性疾患、例えば、エストロ
ゲン依存性癌（乳癌、卵巣癌、子宮体癌等）、子宮内膜
症、子宮筋腫、良性乳房疾患、乳腺症、早発性分娩、前
立腺肥大症、前立腺癌、思春期早発症、女性化乳房症、
精液過少症に関連する男性不妊症または胆石症などの予
防剤および／または治療剤として極めて有用である。さ
らには、女性受胎調節剤として有用である。

【０２４０】また、本発明化合物は、インビトロおよび
インビボでアロマターゼ阻害活性を有することから、試
薬あるいは動物用のアロマターゼ阻害剤として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/695 Ｃ０７Ｄ 233/61 １０１ 249/08 ５１５ ５２６ 249/18 ５０１ 403/12 ２３３ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｔ (72)発明者 伊 藤 学 東京都新宿区四谷一丁目７番地 持田製薬 株式会社内

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を
   表し、Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表し、Ｒ¹ はハ
   ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個または２個以上
   のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２
   のアルコキシ基、１個または２個以上のフッ素原子で置
   換されていてもよい炭素数１ないし２のアルキル基、炭
   素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基、
   炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニル
   基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボニル基、カル
   ボキシル基、アセチル基、ホルミル基もしくは水素原子
   を表し、Ｒ² は下記式（ＩＩ） 【化２】 または下記式（ＩＩＩ） 【化３】 で表される原子団で、式中Ｅは窒素原子もしくはメチン
   基を表し、Ｒ³ は水素原子もしくは炭素数１ないし４の
   直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。）で表される化
   合物、またはその塩。
2. 【請求項２】Ａが酸素原子であり、Ｄが窒素原子であ
   り、Ｒ¹ の置換位置が４位であり、Ｒ ² が式（ＩＩＩ）
   で表される原子団でその結合位置が６位である、請求項
   １記載の化合物、またはその塩。
3. 【請求項３】Ｅが窒素原子であり、Ｒ³ がメチル基であ
   る請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹ がハロゲン原子、シアノ基もしくはニ
   トロ基である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合
   物、またはその塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹ がビニル基もしくはエチニル基である
   請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物、またはそ
   の塩。
6. 【請求項６】Ａが酸素原子であり、Ｄがメチン基であ
   り、Ｒ¹ の置換位置が４位であり、Ｒ ² が式（ＩＩＩ）
   で表される原子団でその結合位置が６位である、請求項
   １記載の化合物、またはその塩。
7. 【請求項７】下記式（ＩＸ） 【化４】 （式中、Ａはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を
   表し、Ｒ¹ はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個
   または２個以上のフッ素原子で置換されていてもよい炭
   素数１ないし２のアルコキシ基、１個または２個以上の
   フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２の
   アルキル基、炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖の
   アルケニル基、炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖
   のアルキニル基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボ
   ニル基、カルボキシル基、アセチル基、ホルミル基もし
   くは水素原子を表し、Ｒ² は下記式（ＩＩ） 【化５】 または下記式（ＩＩＩ） 【化６】 で表される原子団で、式中Ｅは窒素原子もしくはメチン
   基を表し、Ｒ³ は水素原子もしくは炭素数１ないし４の
   直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ⁵ はハロゲン
   原子もしくは保護されていてもよい水酸基を表す。）で
   表される化合物もしくはその塩と、下記式（Ｘ） 【化７】 （式中Ｄは窒素原子またはメチン基を表す。）で表され
   るアゾール化合物とを反応させることによる、下記式
   （Ｉ） 【化８】 （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ² 定義中に記載さ
   れるＥおよびＲ³ は前記と同一の意味を表す。）で表さ
   れる化合物、またはその塩の製造方法。
8. 【請求項８】下記式（ＶＩＩ） 【化９】 （式中、Ｇは酸素原子もしくは硫黄原子を表し、Ｒ¹ は
   ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個または２個以
   上のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし
   ２のアルコキシ基、１個または２個以上のフッ素原子で
   置換されていてもよい炭素数１ないし２のアルキル基、
   炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル
   基、炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニ
   ル基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボニル基、カ
   ルボキシル基、アセチル基、ホルミル基もしくは水素原
   子を表し、Ｒ⁵ はハロゲン原子もしくは保護されていて
   もよい水酸基を表し、Ｒ⁶ は下記式（ＩＩ） 【化１０】 または下記式（ＸＩ） 【化１１】 で表される原子団で、式中Ｒ³ は水素原子もしくは炭素
   数１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表
   す。）で表される化合物もしくはその塩と、下記式
   （Ｘ） 【化１２】 （式中Ｄは窒素原子またはメチン基を表す。）で表され
   るアゾール化合物とを反応させ、下記式（ＶＩＩＩ） 【化１３】 （式中、Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表し、Ｇ，Ｒ
   ¹ ，Ｒ⁶ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合
   物もしくはその塩を製造し、必要に応じて、さらに還元
   反応、ついで環化反応を行うことによる、下記式（Ｉ）
   −ｂ 【化１４】 （式中、Ｇ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ² 定義中に記載さ
   れるＥおよびＲ³ は前記と同一の意味を表す。）で表さ
   れる化合物、またはその塩の製造方法。
9. 【請求項９】下記式（ＶＩ） 【化１５】 （式中、Ｇは酸素原子もしくは硫黄原子を表し、Ｄは窒
   素原子もしくはメチン基を表し、Ｒ¹ はハロゲン原子、
   シアノ基、ニトロ基、１個または２個以上のフッ素原子
   で置換されていてもよい炭素数１ないし２のアルコキシ
   基、１個または２個以上のフッ素原子で置換されていて
   もよい炭素数１ないし２のアルキル基、炭素数２ないし
   ５の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基、炭素数２ない
   し５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニル基、炭素数１な
   いし２のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ア
   セチル基、ホルミル基もしくは水素原子を表す。）で表
   される化合物もしくはそれらの塩と、式 Ｒ⁶ Ｘ（式中
   Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ ⁶ は下記式（ＩＩ） 【化１６】 または下記式（ＸＩ） 【化１７】 で表される原子団で、式中Ｒ³ は水素原子もしくは炭素
   数１ないし４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表
   す。）で表されるハロゲン化アリールとを反応させ、下
   記式（ＶＩＩＩ） 【化１８】 （式中、Ｇ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ⁶ およびＲ⁶ 定義中に記載さ
   れるＲ³ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合
   物もしくはその塩を製造し、必要に応じて、さらに還元
   反応、ついで環化反応を行うことによる、下記式（Ｉ）
   −ｂ 【化１９】 （式中、Ｇ、Ｄ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ² 定義中に記載さ
   れるＥおよびＲ³ は前記と同一の意味を表す。）で表さ
   れる化合物、またはその塩の製造方法。
10. 【請求項１０】下記式（Ｉ） 【化２０】 （式中、Ａはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を
    表し、Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表し、Ｒ¹ はハ
    ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個または２個以上
    のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２
    のアルコキシ基、１個または２個以上のフッ素原子で置
    換されていてもよい炭素数１ないし２のアルキル基、炭
    素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基、
    炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニル
    基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボニル基、カル
    ボキシル基、アセチル基、ホルミル基もしくは水素原子
    を表し、Ｒ² は下記式（ＩＩ） 【化２１】 または下記式（ＩＩＩ） 【化２２】 で表される原子団で、式中Ｅは窒素原子もしくはメチン
    基を表し、Ｒ³ は水素原子もしくは炭素数１ないし４の
    直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。）で表される化
    合物およびその医薬上許容される塩からなる群から選択
    される少なくとも１つを有効成分として含有するエスト
    ロゲン依存性疾患の予防剤または治療剤。
11. 【請求項１１】Ａが酸素原子であり、Ｄが窒素原子であ
    り、Ｒ¹ の置換位置が４位であり、Ｒ ² が式（ＩＩＩ）
    で表される原子団でその結合位置が６位である、請求項
    １０記載のエストロゲン依存性疾患の予防剤または治療
    剤。
12. 【請求項１２】Ｅが窒素原子であり、Ｒ³ がメチル基で
    ある請求項１０または１１に記載のエストロゲン依存性
    疾患の予防剤または治療剤。
13. 【請求項１３】Ｒ¹ がハロゲン原子、シアノ基もしくは
    ニトロ基である請求項１０ないし１２のいずれかに記載
    のエストロゲン依存性疾患の予防剤または治療剤。
14. 【請求項１４】Ｒ¹ がビニル基もしくはエチニル基であ
    る請求項１０ないし１２のいずれかに記載のエストロゲ
    ン依存性疾患の予防剤または治療剤。
15. 【請求項１５】Ａが酸素原子であり、Ｄがメチン基であ
    り、Ｒ¹ の置換位置が４位であり、Ｒ ² が式（ＩＩＩ）
    で表される原子団でその結合位置が６位である請求項１
    ０記載のエストロゲン依存性疾患の予防剤または治療
    剤。
16. 【請求項１６】下記式（Ｉ） 【化２３】 （式中、Ａはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を
    表し、Ｄは窒素原子もしくはメチン基を表し、Ｒ¹ はハ
    ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１個または２個以上
    のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１ないし２
    のアルコキシ基、１個または２個以上のフッ素原子で置
    換されていてもよい炭素数１ないし２のアルキル基、炭
    素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基、
    炭素数２ないし５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキニル
    基、炭素数１ないし２のアルコキシカルボニル基、カル
    ボキシル基、アセチル基、ホルミル基もしくは水素原子
    を表し、Ｒ² は下記式（ＩＩ） 【化２４】 または下記式（ＩＩＩ） 【化２５】 で表される原子団で、式中Ｅは窒素原子もしくはメチン
    基を表し、Ｒ³ は水素原子もしくは炭素数１ないし４の
    直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。）で表される化
    合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも
    １つを活性成分として含有するアロマターゼ阻害剤。