JPH0841043A - エポキシコハク酸誘導体 - Google Patents
エポキシコハク酸誘導体Info
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- JPH0841043A JPH0841043A JP6177914A JP17791494A JPH0841043A JP H0841043 A JPH0841043 A JP H0841043A JP 6177914 A JP6177914 A JP 6177914A JP 17791494 A JP17791494 A JP 17791494A JP H0841043 A JPH0841043 A JP H0841043A
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- acid
- carbon atoms
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】骨吸収抑制作用を有する合成が容易なエポキシ
コハク酸誘導体を提供する。 【構成】 【化１】 ［化１中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数１から３の
アルコキシ基で置換されてもよい炭素原子数１から９の
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、もしくはア
ラルキル基を、Ｒ2は炭素原子数３から４のアルキル基
を、Ｒ3は炭素原子数２から５のアルキル基を示す。］
で表わされるエポキシコハク酸誘導体またはその塩。
コハク酸誘導体を提供する。 【構成】 【化１】 ［化１中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数１から３の
アルコキシ基で置換されてもよい炭素原子数１から９の
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、もしくはア
ラルキル基を、Ｒ2は炭素原子数３から４のアルキル基
を、Ｒ3は炭素原子数２から５のアルキル基を示す。］
で表わされるエポキシコハク酸誘導体またはその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用を有する
新規なエポキシコハク酸誘導体またはその塩に関する。
新規なエポキシコハク酸誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】正常な骨組織においては、骨吸収と骨形
成がバランスよく行われることによって、古い骨を新し
い骨へ置換するリモデリングと呼ばれる現象が起こって
いる。骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨ページェット病
等の骨疾患は、なんらかの理由により骨吸収が骨形成を
上回るアンバランスな状態となることにより起こる病態
である。これらの疾患の予防または治療には、従来エス
トロゲン製剤、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ製
剤、カルシウム製剤、リン製剤、イソフラボン製剤等が
用いられているが、効果が不確実であったり、投与方
法、対象に制限があったりした。
成がバランスよく行われることによって、古い骨を新し
い骨へ置換するリモデリングと呼ばれる現象が起こって
いる。骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨ページェット病
等の骨疾患は、なんらかの理由により骨吸収が骨形成を
上回るアンバランスな状態となることにより起こる病態
である。これらの疾患の予防または治療には、従来エス
トロゲン製剤、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ製
剤、カルシウム製剤、リン製剤、イソフラボン製剤等が
用いられているが、効果が不確実であったり、投与方
法、対象に制限があったりした。
【０００３】一方、骨吸収において骨支持タンパクであ
るコラーゲンを分解する酵素は、リソゾーム由来のシス
テインプロテアーゼであると考えられており、システイ
ンプロテアーゼの特異的阻害剤として知られているＬ−
トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド
（４−グアニジノ）ブタン（以下、Ｅ−６４と略称す
る。）が骨吸収を抑制することが知られている（Delais
seら、バイオケミカル アンド バイオフィジカル リ
サーチ コミュニケーションズ(Biochem. Bioohys.Res.
Commun)、第１２５巻、第２号、第４４１頁〜第４４７
頁、１９８４年）。
るコラーゲンを分解する酵素は、リソゾーム由来のシス
テインプロテアーゼであると考えられており、システイ
ンプロテアーゼの特異的阻害剤として知られているＬ−
トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド
（４−グアニジノ）ブタン（以下、Ｅ−６４と略称す
る。）が骨吸収を抑制することが知られている（Delais
seら、バイオケミカル アンド バイオフィジカル リ
サーチ コミュニケーションズ(Biochem. Bioohys.Res.
Commun)、第１２５巻、第２号、第４４１頁〜第４４７
頁、１９８４年）。
【０００４】したがって、エポキシコハク酸誘導体は骨
吸収を抑制し、骨疾患の予防または治療剤として有用で
あると考えられ、Ｅ−６４や同じくエポキシコハク酸誘
導体の一種であるエスタチンの投与による骨疾患の治療
方法が提案されている（特開昭６３−２８４１２７号、
特開平２−２１８６１０号）。
吸収を抑制し、骨疾患の予防または治療剤として有用で
あると考えられ、Ｅ−６４や同じくエポキシコハク酸誘
導体の一種であるエスタチンの投与による骨疾患の治療
方法が提案されている（特開昭６３−２８４１２７号、
特開平２−２１８６１０号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記Ｅ
−６４やエスタチンの製造法としては、微生物の培養に
よる方法（特公昭５４−８７５９号、特開昭６２−７６
号）や合成による方法［アグリカルチュアル アンド
バイオロジカル ケミストリー（Agr.Biol.Chem.）,第4
2巻 第3号,第529頁-第536頁(1976年)、特開昭６２−７
６号］が知られているものの、いずれの化合物も培養法
では産生量が低く、また合成法では両者に共通して存在
するグアニジノ基部分の導入、脱保護等の反応に際し、
収率、精製法等に問題が多く大量製造が困難である。し
たがって、骨吸収抑制作用が強く、より合成が容易な誘
導体の開発が望まれている。
−６４やエスタチンの製造法としては、微生物の培養に
よる方法（特公昭５４−８７５９号、特開昭６２−７６
号）や合成による方法［アグリカルチュアル アンド
バイオロジカル ケミストリー（Agr.Biol.Chem.）,第4
2巻 第3号,第529頁-第536頁(1976年)、特開昭６２−７
６号］が知られているものの、いずれの化合物も培養法
では産生量が低く、また合成法では両者に共通して存在
するグアニジノ基部分の導入、脱保護等の反応に際し、
収率、精製法等に問題が多く大量製造が困難である。し
たがって、骨吸収抑制作用が強く、より合成が容易な誘
導体の開発が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々のエポ
キシコハク酸誘導体について鋭意研究した結果、下記式
で表わされるエポキシコハク酸誘導体が、合成が容易で
ありかつ強力な骨吸収抑制作用を有することを見いだし
本発明を完成した。
キシコハク酸誘導体について鋭意研究した結果、下記式
で表わされるエポキシコハク酸誘導体が、合成が容易で
ありかつ強力な骨吸収抑制作用を有することを見いだし
本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、
【０００８】
【化２】 式
【０００９】［式中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数
１から３のアルコキシ基で置換されてもよい炭素原子数
１から９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
もしくはアラルキル基を、Ｒ2は炭素原子数３から４の
アルキル基を、Ｒ3は炭素原子数２から５のアルキル基
を示す。］で表わされるエポキシコハク酸誘導体または
その塩に関する。
１から３のアルコキシ基で置換されてもよい炭素原子数
１から９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
もしくはアラルキル基を、Ｒ2は炭素原子数３から４の
アルキル基を、Ｒ3は炭素原子数２から５のアルキル基
を示す。］で表わされるエポキシコハク酸誘導体または
その塩に関する。
【００１０】本発明において、アルコキシ基とはたとえ
ばメトキシ基、エトキシ基などを、アルキル基とはたと
えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シク
ロペンチル、シクロプロピルメチルなどの直鎖、分岐、
環状のアルキル基を、アルケニル基とはたとえばビニ
ル、２−メチル−１−プロペニル基、２−シクロヘキセ
ニル基などの直鎖、分岐、環状のアルケニル基を、アル
キニル基とはたとえば２−プロピニル基、３−ブチニル
基などを、アラルキル基とはたとえばベンジル基、３−
フェニルプロピル基などを示す。
ばメトキシ基、エトキシ基などを、アルキル基とはたと
えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シク
ロペンチル、シクロプロピルメチルなどの直鎖、分岐、
環状のアルキル基を、アルケニル基とはたとえばビニ
ル、２−メチル−１−プロペニル基、２−シクロヘキセ
ニル基などの直鎖、分岐、環状のアルケニル基を、アル
キニル基とはたとえば２−プロピニル基、３−ブチニル
基などを、アラルキル基とはたとえばベンジル基、３−
フェニルプロピル基などを示す。
【００１１】式（１）のＲ1が水素原子である化合物に
ついては塩を形成することが出来、塩としては薬学的に
許容されるたとえばナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ土類金属との塩、トリエチルアミン、ピリジンなどの
有機アミン類との塩、アンモニウム塩、リジン、アルギ
ニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙
げられる。
ついては塩を形成することが出来、塩としては薬学的に
許容されるたとえばナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ土類金属との塩、トリエチルアミン、ピリジンなどの
有機アミン類との塩、アンモニウム塩、リジン、アルギ
ニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙
げられる。
【００１２】本発明化合物は、たとえば次のような方法
で製造することができる。
で製造することができる。
【００１３】〔製造スキーム〕
【００１４】
【化３】
【００１５】（化３中、Ｒ2，Ｒ3は前記と同意議であ
り、Ｒ4はペプチド合成化学の分野で通常用いられるア
ミノ基の保護基を示し、Ｒ5はペプチド合成化学の分野
で通常用いられるカルボキシル基の保護基を示す。）Ｒ
4において、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる
アミノ基の保護基とは、たとえばｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
基などである。
り、Ｒ4はペプチド合成化学の分野で通常用いられるア
ミノ基の保護基を示し、Ｒ5はペプチド合成化学の分野
で通常用いられるカルボキシル基の保護基を示す。）Ｒ
4において、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる
アミノ基の保護基とは、たとえばｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
基などである。
【００１６】Ｒ5において、ペプチド合成化学の分野で
通常用いられるカルボキシル基の保護基とは、たとえば
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロベン
ジル基、ｔ−ブチル基、ベンツヒドリル基、メチル基、
エチル基などである。
通常用いられるカルボキシル基の保護基とは、たとえば
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロベン
ジル基、ｔ−ブチル基、ベンツヒドリル基、メチル基、
エチル基などである。
【００１７】以下、本発明の製造方法を各工程ごとに説
明する。
明する。
【００１８】工程ａ：バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、ノルバリン、ノルロイシンなどから、ペプチド合成
化学の分野で通常用いられる方法、条件を用いて合成さ
れた、式（２）で示されるアミノ酸誘導体と、式（３）
で示されるアミン１．０〜５．０モル当量を、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾル−Ｎ−ヒドロキシト
リスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ試薬）、カルボニルジイミダゾール（Ｃ
ＤＩ）などの縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、酸
ハライド法、酸アジド法、活性エステル法などペプチド
合成化学の分野で通常用いられる方法、条件を用いて縮
合し、式（４）で示される化合物を得る。
ン、ノルバリン、ノルロイシンなどから、ペプチド合成
化学の分野で通常用いられる方法、条件を用いて合成さ
れた、式（２）で示されるアミノ酸誘導体と、式（３）
で示されるアミン１．０〜５．０モル当量を、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾル−Ｎ−ヒドロキシト
リスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ試薬）、カルボニルジイミダゾール（Ｃ
ＤＩ）などの縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、酸
ハライド法、酸アジド法、活性エステル法などペプチド
合成化学の分野で通常用いられる方法、条件を用いて縮
合し、式（４）で示される化合物を得る。
【００１９】工程ｂ：式（４）で示される化合物のアミ
ノ基の保護基を、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒を用
いる接触還元法、カタリティックトランスファーハイド
ロゲネーション（ＣＴＨ）法、あるいはトリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸などの酸を用
いる方法、またはピペリジン、ピペラジンなどの塩基を
用いる方法など、ペプチド合成化学の分野で通常用いら
れる方法、条件により除去し、式（５）で示される化合
物を得る。
ノ基の保護基を、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒を用
いる接触還元法、カタリティックトランスファーハイド
ロゲネーション（ＣＴＨ）法、あるいはトリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸などの酸を用
いる方法、またはピペリジン、ピペラジンなどの塩基を
用いる方法など、ペプチド合成化学の分野で通常用いら
れる方法、条件により除去し、式（５）で示される化合
物を得る。
【００２０】工程ｃ：ケミカル ファーマシューティカ
ル ブルチン（Chem.Pharm.Bull.），第35巻，第1098頁
〜第1104頁（1987年）に記載の方法に準じて製造するこ
とが出来る、式（６）で示されるエポキシコハク酸誘導
体と式（５）で示される化合物１．０〜２．０モル当量
を、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中反応させ、式
（１）で示される化合物のうちＲ1がＲ5である式（１−
１）で示される化合物を得る。
ル ブルチン（Chem.Pharm.Bull.），第35巻，第1098頁
〜第1104頁（1987年）に記載の方法に準じて製造するこ
とが出来る、式（６）で示されるエポキシコハク酸誘導
体と式（５）で示される化合物１．０〜２．０モル当量
を、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中反応させ、式
（１）で示される化合物のうちＲ1がＲ5である式（１−
１）で示される化合物を得る。
【００２１】工程ｄ：式（１−１）で示される化合物の
カルボン酸の保護基を、メタノール、エタノール、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、パラジウム炭
素、パラジウム黒などの触媒を用いる接触還元法、カタ
リティックトランスファーハイドロゲネーション（ＣＴ
Ｈ）法、あるいはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、臭化水素酸、塩酸などの酸、または水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリを用いる加水分解法
など、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる方法、
条件により除去し、式（１）で示される化合物のうちＲ
1が水素原子である式（１−２）の化合物を得る。
カルボン酸の保護基を、メタノール、エタノール、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、パラジウム炭
素、パラジウム黒などの触媒を用いる接触還元法、カタ
リティックトランスファーハイドロゲネーション（ＣＴ
Ｈ）法、あるいはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、臭化水素酸、塩酸などの酸、または水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリを用いる加水分解法
など、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる方法、
条件により除去し、式（１）で示される化合物のうちＲ
1が水素原子である式（１−２）の化合物を得る。
【００２２】工程ｅ：式（１−２）の化合物を、式Ｒ6
ＯＨ（Ｒ6は水素原子以外のＲ5を含むＲ1を示す）で示
されるアルコールを用い、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの酸触媒を用いる方法、ジクロロメタン、
酢酸エチルなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ）などのカルボジイミド化合物とジメチルア
ミノピリジンを用いる方法などでエステル化し、式
（１）で示される化合物の内Ｒ1が水素原子でない式
（１−３）で示される化合物を得る。
ＯＨ（Ｒ6は水素原子以外のＲ5を含むＲ1を示す）で示
されるアルコールを用い、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの酸触媒を用いる方法、ジクロロメタン、
酢酸エチルなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ）などのカルボジイミド化合物とジメチルア
ミノピリジンを用いる方法などでエステル化し、式
（１）で示される化合物の内Ｒ1が水素原子でない式
（１−３）で示される化合物を得る。
【００２３】工程ｆ：式（１−３）で示される化合物の
Ｒ6がＲ5と等しくない場合は、式（１−１）で示される
化合物について、式Ｒ6ＯＨで示されるアルコールを用
い、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒
によりエステル交換反応を行い、式（１−３）で示され
る化合物に直接変換することができる。
Ｒ6がＲ5と等しくない場合は、式（１−１）で示される
化合物について、式Ｒ6ＯＨで示されるアルコールを用
い、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒
によりエステル交換反応を行い、式（１−３）で示され
る化合物に直接変換することができる。
【００２４】なお、式（３）で示されるアミン体および
式（５）で示されるアミノ基遊離の化合物は、塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を用いてもよ
く、この場合には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリ
ジン等の塩基の存在下に反応を行なうことができる。
式（５）で示されるアミノ基遊離の化合物は、塩酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を用いてもよ
く、この場合には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリ
ジン等の塩基の存在下に反応を行なうことができる。
【００２５】式（１）で示される化合物またはその塩を
骨疾患の予防および治療剤として用いる場合には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳剤、懸濁剤、
注射剤、座剤などの投与製剤で経口的又は非経口的に投
与される。
骨疾患の予防および治療剤として用いる場合には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳剤、懸濁剤、
注射剤、座剤などの投与製剤で経口的又は非経口的に投
与される。
【００２６】上記の各製剤は製剤分野で通常用いられる
技術によって製造され、通常の増量剤、結合剤、崩壊
剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などの添加剤を添加することが
できる。
技術によって製造され、通常の増量剤、結合剤、崩壊
剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などの添加剤を添加することが
できる。
【００２７】式（１）で示される化合物またはその塩の
投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類および状態な
どにより異なるが、通常、１日当り１０〜１０００ｍｇ
を１〜数回に分け投与することができる。
投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類および状態な
どにより異なるが、通常、１日当り１０〜１０００ｍｇ
を１〜数回に分け投与することができる。
【００２８】
【発明の効果】 この様に、簡便な合成法によって得ら
れる式（１）で示される化合物はいずれも、試験例１、
２に示すように強力な骨吸収抑制作用を示し、骨疾患の
予防および治療剤として有用である。
れる式（１）で示される化合物はいずれも、試験例１、
２に示すように強力な骨吸収抑制作用を示し、骨疾患の
予防および治療剤として有用である。
【００２９】
【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００３０】実施例１ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシンジエチルア
ミドの製造 ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン２３．１３
ｇ、ジエチルアミン８．０５ｇおよびベンゾトリアゾル
−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）４４．２３ｇ
のジクロロメタン８０ｍｌ溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン２５．８５ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液を
氷冷下加えた。室温で３時間撹拌した後反応溶液を減圧
濃縮した。残渣に酢酸エチル１０００ｍｌを加え、１０
％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）にて精製し、油状の標記化合物２５．３５ｇを得
た。
ミドの製造 ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン２３．１３
ｇ、ジエチルアミン８．０５ｇおよびベンゾトリアゾル
−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）４４．２３ｇ
のジクロロメタン８０ｍｌ溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン２５．８５ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液を
氷冷下加えた。室温で３時間撹拌した後反応溶液を減圧
濃縮した。残渣に酢酸エチル１０００ｍｌを加え、１０
％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）にて精製し、油状の標記化合物２５．３５ｇを得
た。
【００３１】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);0.77(3H,d,J=6.8
Hz),0.82(3H,t,J=7.2Hz),1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.13(3H,
t,J=7.1Hz),1.36〜1.18(3H,m),1.36(9H,s),3.00〜3.53
(4H,m),4.14(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),6.75(1H,d,J=9.0Hz). ＩＲneatνmax（cm-1）;3298,2970,2935,2877,1706,163
5,1521,1504,1463,1384,1366,1313,1288,1247,1221,117
5,1044,1019。
Hz),0.82(3H,t,J=7.2Hz),1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.13(3H,
t,J=7.1Hz),1.36〜1.18(3H,m),1.36(9H,s),3.00〜3.53
(4H,m),4.14(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),6.75(1H,d,J=9.0Hz). ＩＲneatνmax（cm-1）;3298,2970,2935,2877,1706,163
5,1521,1504,1463,1384,1366,1313,1288,1247,1221,117
5,1044,1019。
【００３２】実施例２〜１１ 実施例１に開示した操作および反応条件に準拠して、ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシンのかわりに、
それぞれｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン、ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン、ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−ノルバリン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
ノルロイシンを、またジエチルアミンのかわりに、それ
ぞれジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソアミルアミンを用
いて化４に示す一般式で表される下記表１〜３に示す化
合物を得た。
−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシンのかわりに、
それぞれｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン、ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン、ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−ノルバリン、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
ノルロイシンを、またジエチルアミンのかわりに、それ
ぞれジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソアミルアミンを用
いて化４に示す一般式で表される下記表１〜３に示す化
合物を得た。
【００３３】
【化４】
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】実施例１２Ｎ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエチルアミ
ドの製造 実施例１で得られた化合物２５．３５ｇを４Ｎ塩酸−ジ
オキサン溶液２００ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌し
た。反応溶液を減圧乾固しＬ−イソロイシンジエチルア
ミド塩酸塩の粗結晶１９．６０ｇを得た。これをＬ−ト
ランス−エポキシコハク酸 エチル ｐ−ニトロフェニ
ルエステル２７．２２ｇとともにクロロホルム２５ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン８．９０ｇのクロロホルム
溶液５０ｍｌを氷冷下に加えた。
ン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエチルアミ
ドの製造 実施例１で得られた化合物２５．３５ｇを４Ｎ塩酸−ジ
オキサン溶液２００ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌し
た。反応溶液を減圧乾固しＬ−イソロイシンジエチルア
ミド塩酸塩の粗結晶１９．６０ｇを得た。これをＬ−ト
ランス−エポキシコハク酸 エチル ｐ−ニトロフェニ
ルエステル２７．２２ｇとともにクロロホルム２５ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン８．９０ｇのクロロホルム
溶液５０ｍｌを氷冷下に加えた。
【００３８】室温で６時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮
した。残渣に酢酸エチル１０００ｍｌを加え、１Ｎアン
モニア水、水、５％塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）にて
精製し、無色結晶の標記化合物２３．２４ｇを得た。
した。残渣に酢酸エチル１０００ｍｌを加え、１Ｎアン
モニア水、水、５％塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）にて
精製し、無色結晶の標記化合物２３．２４ｇを得た。
【００３９】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);0.76-0.92(6H,
m),1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.05-1.28(1H,m),1.13(3H,t,J=
7.1Hz),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.35-1.60(1H,m),1.65-1.9
0(1H,m),2.95-3.20(1H,m),3.30-3.55(3H,m),3.60(1H,d,
J=1.8Hz),3.78(1H,d,J=1.8Hz),4.18(2H,dd,J=1.3,7.1H
z),4.57(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),8.69(1H,d,J=9.0Hz). ＩＲKBrνmax（cm-1）;3275,2972,1751,1695,1622,154
4,1493,1465,1370,1343,1252,1214,1196,1095,1021,90
1. ｍｐ;48-51℃。
m),1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.05-1.28(1H,m),1.13(3H,t,J=
7.1Hz),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.35-1.60(1H,m),1.65-1.9
0(1H,m),2.95-3.20(1H,m),3.30-3.55(3H,m),3.60(1H,d,
J=1.8Hz),3.78(1H,d,J=1.8Hz),4.18(2H,dd,J=1.3,7.1H
z),4.57(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),8.69(1H,d,J=9.0Hz). ＩＲKBrνmax（cm-1）;3275,2972,1751,1695,1622,154
4,1493,1465,1370,1343,1252,1214,1196,1095,1021,90
1. ｍｐ;48-51℃。
【００４０】実施例１３〜３２ 実施例１２に開示した操作および反応条件に準拠して、
実施例１で得られた化合物のかわりに、それぞれ実施例
２〜１１で得られた化合物を、またＬ−トランス−エポ
キシコハク酸 エチル ｐ−ニトロフェニルエステルの
かわりに、それぞれＬ−トランス−エポキシコハク酸
メチル ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｌ−トランス−
エポキシコハク酸 ベンジル ｐ−ニトロフェニルエス
テルを用いて化５に示す一般式で表される下記表４〜８
に示す化合物を得た。
実施例１で得られた化合物のかわりに、それぞれ実施例
２〜１１で得られた化合物を、またＬ−トランス−エポ
キシコハク酸 エチル ｐ−ニトロフェニルエステルの
かわりに、それぞれＬ−トランス−エポキシコハク酸
メチル ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｌ−トランス−
エポキシコハク酸 ベンジル ｐ−ニトロフェニルエス
テルを用いて化５に示す一般式で表される下記表４〜８
に示す化合物を得た。
【００４１】
【化５】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
【表７】
【００４６】
【表８】
【００４７】実施例３３Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシオキシラン−２−
カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエチルアミドの製造 実施例１２で得られた化合物１．６４ｇをエタノール５
ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍ
ｌを加えた。さらに氷冷下２時間撹拌後、反応溶液を減
圧濃縮し水５０ｍｌを加えた。酢酸エチルで洗浄後、水
層を６Ｎ塩酸にてｐＨ２とし、酢酸エチル５０ｍｌで１
回、２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減
圧濃縮し、白色粉末状の標記化合物１．４２ｇを得た。
カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエチルアミドの製造 実施例１２で得られた化合物１．６４ｇをエタノール５
ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍ
ｌを加えた。さらに氷冷下２時間撹拌後、反応溶液を減
圧濃縮し水５０ｍｌを加えた。酢酸エチルで洗浄後、水
層を６Ｎ塩酸にてｐＨ２とし、酢酸エチル５０ｍｌで１
回、２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減
圧濃縮し、白色粉末状の標記化合物１．４２ｇを得た。
【００４８】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);0.76-0.92(6H,
m),1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.05-1.27(1H,m),1.12(3H,t,J=
7.0Hz),1.35-1.58(1H,m),1.67-1.90(1H,m),2.98-3.19(1
H,m),3.25-3.58(3H,m),3.47(1H,d.J=1.8Hz),3.73(1H,d,
J=1.8Hz),4.57(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),8.65(1H,d,J=9.0),
13.00-13.85(1H,broad). ＩＲKBrνmax（cm-1） ;3401,2972,1752,1620,1546,146
3,1385,1363,1215,1099,896。
m),1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.05-1.27(1H,m),1.12(3H,t,J=
7.0Hz),1.35-1.58(1H,m),1.67-1.90(1H,m),2.98-3.19(1
H,m),3.25-3.58(3H,m),3.47(1H,d.J=1.8Hz),3.73(1H,d,
J=1.8Hz),4.57(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),8.65(1H,d,J=9.0),
13.00-13.85(1H,broad). ＩＲKBrνmax（cm-1） ;3401,2972,1752,1620,1546,146
3,1385,1363,1215,1099,896。
【００４９】実施例３４〜４１ 実施例３３に開示した操作および反応条件に準拠して、
実施例１２で得られた化合物のかわりに、それぞれ実施
例１４、１５および１８〜２３で得られた化合物を用い
て化５に示す一般式で表される下記表９、１０に示す化
合物を得た。
実施例１２で得られた化合物のかわりに、それぞれ実施
例１４、１５および１８〜２３で得られた化合物を用い
て化５に示す一般式で表される下記表９、１０に示す化
合物を得た。
【００５０】
【表９】
【００５１】
【表１０】
【００５２】実施例４２Ｎ−（Ｌ−３−トランス−イソプロポキシカルボニルオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエチ
ルアミドの製造 実施例３３で得られた化合物７６９ｍｇ、イソプロピル
アルコール３１２ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジ
ン３５ｍｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）５９１ｍｇを氷冷下に
加えた。氷冷下２時間さらに室温で２時間撹拌した後、
反応溶液を減圧濃縮した。
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエチ
ルアミドの製造 実施例３３で得られた化合物７６９ｍｇ、イソプロピル
アルコール３１２ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジ
ン３５ｍｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）５９１ｍｇを氷冷下に
加えた。氷冷下２時間さらに室温で２時間撹拌した後、
反応溶液を減圧濃縮した。
【００５３】残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％
塩酸水、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて
精製し、無色結晶の標記化合物７７０ｍｇを得た。
塩酸水、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて
精製し、無色結晶の標記化合物７７０ｍｇを得た。
【００５４】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);0.82(3H,d,J=6.6
Hz),0.83(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.13(3H,
t,J=7.1Hz),1.16-1.32(1H,m),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.23
(3H,d,J=6.3Hz),1.36-1.61(1H,m),1.64-1.95(1H,m),2.9
5-3.20(1H,m),3.26-3.63(3H,m),3.55(1H,d,J=1.8Hz),3.
78(1H,d,J=1.8Hz),4.57(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),4.98(1H,q
q,d=6.3,6.3Hz),8.69(1H,d,J=8.9Hz). ＩＲKBrνmax（cm-1）;3272,2981,2940,2877,1748,169
6,1625,1547,1467,1377,1361,1328,1252,1214,1198,110
5,906. ｍｐ;61-63℃。
Hz),0.83(3H,d,J=7.1Hz),1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.13(3H,
t,J=7.1Hz),1.16-1.32(1H,m),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.23
(3H,d,J=6.3Hz),1.36-1.61(1H,m),1.64-1.95(1H,m),2.9
5-3.20(1H,m),3.26-3.63(3H,m),3.55(1H,d,J=1.8Hz),3.
78(1H,d,J=1.8Hz),4.57(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),4.98(1H,q
q,d=6.3,6.3Hz),8.69(1H,d,J=8.9Hz). ＩＲKBrνmax（cm-1）;3272,2981,2940,2877,1748,169
6,1625,1547,1467,1377,1361,1328,1252,1214,1198,110
5,906. ｍｐ;61-63℃。
【００５５】実施例４３〜６５ 実施例４２に開示した操作および反応条件に準拠して、
イソプロピルアルコールのかわりに、それぞれ対応する
アルコールを用いて化６に示す一般式で表される下記表
１１〜１６に示す化合物を得た。
イソプロピルアルコールのかわりに、それぞれ対応する
アルコールを用いて化６に示す一般式で表される下記表
１１〜１６に示す化合物を得た。
【００５６】
【化６】
【００５７】
【表１１】
【００５８】
【表１２】
【００５９】
【表１３】
【００６０】
【表１４】
【００６１】
【表１５】
【００６２】
【表１６】
【００６３】実施例６６Ｎ−（Ｌ−３−トランス−シクロペントキシカルボニル
オキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエ
チルアミドの製造 実施例１２で得られた化合物１．０１３ｇをシクロペン
タノール８ｍｌに溶解し、濃硫酸１滴を加えて１００℃
で４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを
加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、
無色結晶の標記化合物９８０ｍｇを得た。
オキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシンジエ
チルアミドの製造 実施例１２で得られた化合物１．０１３ｇをシクロペン
タノール８ｍｌに溶解し、濃硫酸１滴を加えて１００℃
で４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを
加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製し、
無色結晶の標記化合物９８０ｍｇを得た。
【００６４】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm);0.82(3H,d,J=6.6
Hz),0.83(3H,t,J=7.2Hz),0.96-1.28(1H,m),1.02(3H,t,J
=7.0Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.34-2.06(10H,m),2.94-
3.19(1H,m),3.23-3.61(3H,m),3.54(1H,d,J=1.8Hz),3.77
(1H,d,J=1.8Hz),4.57(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),5.07-5.24(1
H,m),8.70(1H,d,J=8.9Hz). ＩＲKBrνmax（cm-1）;3267,2970,2875,1746,1696,162
4,1551,1466,1338,1252,1215,1195,1163,1091,904. ｍｐ;81-82℃。
Hz),0.83(3H,t,J=7.2Hz),0.96-1.28(1H,m),1.02(3H,t,J
=7.0Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.34-2.06(10H,m),2.94-
3.19(1H,m),3.23-3.61(3H,m),3.54(1H,d,J=1.8Hz),3.77
(1H,d,J=1.8Hz),4.57(1H,dd,J=8.9,8.9Hz),5.07-5.24(1
H,m),8.70(1H,d,J=8.9Hz). ＩＲKBrνmax（cm-1）;3267,2970,2875,1746,1696,162
4,1551,1466,1338,1252,1215,1195,1163,1091,904. ｍｐ;81-82℃。
【００６５】以下に試験例を示す。
【００６６】試験例１ｉｎ ｖｉｔｒｏ骨吸収抑制作用の評価 吸収窩形成の抑制により評価した。
【００６７】すなわち、５日齢のウサギより大腿骨およ
び頚骨を摘出後ハサミで細切し、α−ミニマムエッセン
シャルメジウム（α−ＭＥＭ）中で３０秒間撹拌した。
３分間静置後上清を取り、この細胞懸濁液を厚さ１５０
μｍにスライスした象牙片を入れた９６穴プレートに４
×１０5ｃｅｌｌｓ／２５０μｌ／ｗｅｌｌとなるよう
に播種した。３７℃、５％インキュベーター中で２時間
培養後培地を除去し、ジメチルスルホキシドにて１０-7
または１０-8Ｍ濃度に調製した本発明化合物を添加した
５％ＦＢＳを含むα−ＭＥＭを１００μｌ／ｗｅｌｌ加
えた。１０％インキュベーター中で２４時間培養後、培
地および象牙片上の細胞を除去し、象牙片上にできた吸
収窩をアシッドヘマトキシリン原液で染色した。染色さ
れた吸収窩の数を顕微鏡下で計測し、化合物無添加の対
照群で形成された吸収窩の数を１００としたときの化合
物添加群の比活性（％）を算出した。その結果を表１７
に示す。
び頚骨を摘出後ハサミで細切し、α−ミニマムエッセン
シャルメジウム（α−ＭＥＭ）中で３０秒間撹拌した。
３分間静置後上清を取り、この細胞懸濁液を厚さ１５０
μｍにスライスした象牙片を入れた９６穴プレートに４
×１０5ｃｅｌｌｓ／２５０μｌ／ｗｅｌｌとなるよう
に播種した。３７℃、５％インキュベーター中で２時間
培養後培地を除去し、ジメチルスルホキシドにて１０-7
または１０-8Ｍ濃度に調製した本発明化合物を添加した
５％ＦＢＳを含むα−ＭＥＭを１００μｌ／ｗｅｌｌ加
えた。１０％インキュベーター中で２４時間培養後、培
地および象牙片上の細胞を除去し、象牙片上にできた吸
収窩をアシッドヘマトキシリン原液で染色した。染色さ
れた吸収窩の数を顕微鏡下で計測し、化合物無添加の対
照群で形成された吸収窩の数を１００としたときの化合
物添加群の比活性（％）を算出した。その結果を表１７
に示す。
【００６８】
【表１７】
【００６９】試験例２ｉｎ ｖｉｖｏ骨吸収抑制作用の評価 Delaisseらの方法（バイオケミカル アンド バイオフ
ィジカル リサーチコミュニケーションズ(Biochem. Bi
oohys. Res. Commun)、第１２５巻、第２号、第４４１
頁〜４４７頁、１９８４年）に基づき、カルシウム欠乏
食の投与により生じる副甲状腺機能亢進症によって上昇
した、血中カルシウム濃度の低下作用により評価した。
ィジカル リサーチコミュニケーションズ(Biochem. Bi
oohys. Res. Commun)、第１２５巻、第２号、第４４１
頁〜４４７頁、１９８４年）に基づき、カルシウム欠乏
食の投与により生じる副甲状腺機能亢進症によって上昇
した、血中カルシウム濃度の低下作用により評価した。
【００７０】すなわち、４週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラ
ット（日本チャールズ・リバー）をラット用低カルシウ
ム食（日本クレア）にて１３日間飼育し、骨吸収亢進モ
デルラットとした。１００ｇ体重あたり１ｍｌの投与量
になるように本発明化合物を５％アラビアゴムに懸濁
し、ゾンデにて強制的に経口投与した。対照群には溶媒
を投与し、投与後３，９，２４時間後にエーテル麻酔下
尾動脈より採血し、血清カルシウム濃度をオクトクレゾ
ールフタレインコンプレキソン（ＯＣＰＣ）法を用いた
キット（カルシウムＣテストワコー）にて測定した。そ
の結果を表１８に示す。
ット（日本チャールズ・リバー）をラット用低カルシウ
ム食（日本クレア）にて１３日間飼育し、骨吸収亢進モ
デルラットとした。１００ｇ体重あたり１ｍｌの投与量
になるように本発明化合物を５％アラビアゴムに懸濁
し、ゾンデにて強制的に経口投与した。対照群には溶媒
を投与し、投与後３，９，２４時間後にエーテル麻酔下
尾動脈より採血し、血清カルシウム濃度をオクトクレゾ
ールフタレインコンプレキソン（ＯＣＰＣ）法を用いた
キット（カルシウムＣテストワコー）にて測定した。そ
の結果を表１８に示す。
【００７１】
【表１８】
【００７２】薬物無投与群に対する有意差 ＊：Ｐ＜
０．０５ ＊＊：Ｐ＜０．０１
０．０５ ＊＊：Ｐ＜０．０１
Claims (1)
- 【請求項１】 【化１】 ［化１中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数１から３の
アルコキシ基で置換されてもよい炭素原子数１から９の
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、もしくはア
ラルキル基を、Ｒ2は炭素原子数３から４のアルキル基
を、Ｒ3は炭素原子数２から５のアルキル基を示す。］
で表わされるエポキシコハク酸誘導体またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6177914A JPH0841043A (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | エポキシコハク酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6177914A JPH0841043A (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | エポキシコハク酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0841043A true JPH0841043A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=16039273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6177914A Pending JPH0841043A (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | エポキシコハク酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0841043A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1342720A2 (en) | 1997-09-04 | 2003-09-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
| EP1616859A1 (en) | 1998-11-12 | 2006-01-18 | Seikagaku Corporation | Substituted cyclohexyl carboxylic acid compounds |
| WO2008149971A1 (ja) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Kyoto University | 脳動脈瘤の治療または予防薬 |
| WO2011037100A1 (ja) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | 日本ケミファ株式会社 | 歯周病又は根尖性歯周炎の予防又は治療剤 |
-
1994
- 1994-07-29 JP JP6177914A patent/JPH0841043A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1342720A2 (en) | 1997-09-04 | 2003-09-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
| EP1342720A3 (en) * | 1997-09-04 | 2004-02-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
| EP1616859A1 (en) | 1998-11-12 | 2006-01-18 | Seikagaku Corporation | Substituted cyclohexyl carboxylic acid compounds |
| EP1619189A1 (en) | 1998-11-12 | 2006-01-25 | Seikagaku Corporation | N-(3-acyl-2-hydroxyalkyl) cycloalkyl amide derivatives |
| WO2008149971A1 (ja) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Kyoto University | 脳動脈瘤の治療または予防薬 |
| WO2011037100A1 (ja) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | 日本ケミファ株式会社 | 歯周病又は根尖性歯周炎の予防又は治療剤 |
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