JPS63258449A - コラゲナーゼ阻害活性をもつ新規化合物、その製法およびこれら化合物を含む薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬理活性、特にコラゲナーゼ阻害活性をもつ
一連の新規化合物、これら化合物の製法並びにこれら化
合物を含有する薬理組成物に関するものである。

（従来の技術） いくつかの型の咄乳動物細胞はメタロプロテアーゼを分
泌し、これは間質コラーゲンを分解できる。これらのコ
ラゲナーゼ（Ｅ　Ｃ３，４，２３，７）　は、コラーゲ
ンの分解によって特徴付けられるいくかつの重要な疾病
、例えば関節炎および関節症、歯根膜疾患、角膜潰瘍、
表皮水泡症、腫瘍性浸潤および骨吸収などの病理的経過
に関与しているものと考えられている。

コラゲナーゼは（他のプロテアーゼに対しては広く抵抗
性である）コラーゲン分子に対してタンパク分解作用を
開始する酵素であるから、上記諸疾患の治療にあっては
強力かつ特異的なコラゲナーゼ阻害剤が有用である。

コラゲナーゼは亜鉛を含有するメタロプロテアーゼであ
り、かつこれは亜鉛とキレート形成する試薬、例えばエ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、○−フェナンＩ・
ロリンおよび種々のチオール類によって非特異的に阻害
できる。いくつかの天然産の阻害剤が存在するが、これ
らは薬剤としての直接使用ができそうにない巨大分子で
ある。

特異的阻害剤は、酵素活性にとって必須の亜鉛原子をキ
レート化する能力と、該酵素基質の構造に類似する構造
とを組合せて該阻害剤に特異性を付与することにより、
他のメタロプロテアーゼ類については工夫されている。

アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）およびエンケファ
リナーゼに対するこの種の阻害剤の例は夫々欧州特許第
００１２４０１号およびＯ０５４，８６２号並びに欧州
特許第００８２０８８号に記載されており、後者は以下
の一般式のペプチド誘導体を記載している。

□ ココテ、特に、Ｘ　バーＣ１ｆ２ＣＯＮＨＯＩＩを表し
、基二：Ｃ（＋１）、　−７Ｒ１は基゛Ｃ［１−ＣＨ２
−Ｃ６）１．を表すことがてき、−Ａ−Ｂ−は−ＣＯＮ
Ｈ−を表ずことができ、Ｒ２は水素原子またはアルキル
基であり、およびＲ３はヒドロキシル基またはエステル
もしくはアミド残基である。

（発明の目的および構成） 本発明は、哺乳動物のコラゲナーゼの基質特異性の考察
の結果誘導された阻害剤に関する。これらの阻害剤は強
力かつ選択的であり、しかも大巾にＡＣＥまたはエンケ
ファリナーゼを阻害することはない。

以下の一般式（Ｉ）で定義される極めて特殊な型のヒド
ロキザミン酸誘導体： ０１（Ｏ ＩＩ Ｈ−Ｎ　　−Ｃ−ＣＨｚ−ＣＨ−Ｃｏ−囚−Ｚ　　　　
　　　　　　（１）ＣＨ２ ■ 但し、Ｗはバリン、リジン、ノルロイシンまたはメチオ
ニンからなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｚは
アミノ基または炭素原子数１またば２のアルキル部分が
フェニルまたはトリフルオロメチルフェニル基で置換さ
れたアルキルアミノ基を表す、 はコラゲナーゼ阻害活性を有し、コラゲナーゼによる過
度のコラーゲンの分解を含む諸疾患の治療に特に有用で
ある。

本発明は、また上記式（１）の化合物のジアステレオマ
ーおよび製薬上許容される非毒性の酸との付加塩類にも
関する。

更に詳しくいえば、本発明は一ヒ記一般式（１）におい
て、ＷがＬ−バリル基であり、かつＺが炭素原子数１ま
たは２のアルキル部分がフェニルまたはトリフルオロメ
チルフェニル基で置換されたアルギルアミノ基を表す化
合物に関する。

最も代表的な例は以下の化合物である。

０Ｎｌｙ−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシナ
モイル）−Ｌ−バリンアミド： Ｏ０ ）１−Ｎ−Ｃ−Ｃ）１ｚ−ＣＩ−Ｃｏ−Ｎｌｌ−ＣＩ（
−Ｃｏ−Ｎ）ｌｚｌ ０Ｎ−ベンジル−Ｎ。−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブ
チルサクシナモイル）−Ｌ−バリンアミド： 　　ＩＩ Ｉｔ−Ｎ−Ｃ−ＣＨｚ−ＣＨ−ＧＯ−ＮＨ−Ｃ）（−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−Ｃ１ｂ−Ｃ６１ＩｓＯＮ−（４−）リフルオ
ロメチルヘンシル）−Ｎｃｔ−（Ｎ−ヒドロキシ−２−
イソブチルサクシナモイル）−Ｌ−バリンアミド： ＯＮ−フェネチル−Ｎ、−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソ
ブチルサクシナモイル）−Ｌ−バリンアミド： ＨＯ ｏＮ−ベンジル−Ｎｃｔ−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソ
ブチルサクシナモイル）−Ｌ−ノルロイシロン ： ＯＮ−ベンジル−Ｎｃｔ−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソ
ブチルサクシナモイル）−Ｌ−リジンアミド： Ｈ　　０ Ｈ−Ｎ−Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＮＩＩ−ＣＩｌ　−Ｃ
ＯＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６ＨＳＣＨ’２　　　（Ｃ１１２）
４ ＯＮ−ベンジル−Ｎ，−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブ
チルサクシナモイル）−Ｌ−メチオニンアミドニ ア 本発明はまた特にコラゲナーゼ阻害活性を有する薬理組
成物に関し、該組成物は少なくとも１種の有効成分とし
ての上記化合物を、製薬上許容され非毒性のビヒクルま
たは賦型剤と共に含有する。

本発明による以下の一般式（■）： 　　ＩＩ Ｈ−Ｎ　−　Ｃ−ＣＨｚ−ＣＨ−ＧＯ−りーＺ　　　　
　　　（１）ＣＨ２ 但し、ＷおよびＺは上記定義通りである、で示される化
合物の一般的な製造法は以下の工程１日 を含む： １）ａ）以下の式で示される酸エステルＲ＋　−０ＣＯ
−ＣＨ２−Ｃ−Ｃ０ＯＨＨ ｒｌ＋ ここで、Ｒ１は炭素原子数１〜６のアルキル基を表す、 と以下の式： ここで、ＷおよびＺは上記定義通りである、で示される
アミノ酸誘導体とを縮合反応させて、以下の式： ％式％ で示される化合物を形成する工程、 ｂ）形成される該エステルをアルカリ媒質中で加水分解
して、対応する酸を形成する工程、および Ｃ）得られる酸と０−ベンジルヒドロキシルアミンとを
縮合して、以下の式： で示される誘導体を形成する工程、あるいはまたａ’）
以下の式： て示される無水物と、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン
との縮合反応により以下の式： で示される誘導体を形成する工程、およびｂ’）得られ
る核酸と、以下の一般式：％式％ ここで、Ｗおよび２は上記定義ｊｍりである、のアミノ
酸誘導体とを縮合して、次式：の誘導体を形成する工程
、次いで、 ２）得られた該生成物の接触水素添加により、本発明に
よる所定の化合物を形成する工程、あるいはまた １′）以下の式： の無水物と、０−１−ブトキシヒドロキシルアミンとの
縮合反応により、次式： ％式％） で示される３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルバモイル−２−イ
ソブチリデンプロパン酸を形成する工程、２′）核酸の
接触水添により、次式： で示される３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルバモイル−２−イ
ソブチルプロパン酸を形成する工程、３′）上記工程２
′）で得た酸と、以下の一般式： ％式％ ここでＷおよびＺは上記定義通りである、で示されるア
ミノ酸誘導体とを縮合して、次式＝で示される誘導体を
形成する工程、および４′）かくして、工程３′〉で形
成された化合物と、トリフルオロ酢酸および硼素トリフ
ルオロアセテートの混合物と反応させて、上記一般式（
Ｉ）の化合物を得る工程を含む。

これらの化合物はジアステレオマーの混合物として得ら
れ、これらは公知のクロマトグラフィー法あるいは分別
結晶化により分離できる。

上記工程ａ）で使用する出発酸エステル類、特に３−エ
トキシカルボニル−２−イソブチリデンプロパン酸は上
記式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体である。

３−エトキシカルボニル−２−インブチリデンプロパン
酸は４工程法により合成でき、以下の諸工程を含む： ａ）第１工程はジエチルサクシネートとイソブチルアル
デヒドとの縮合反応である； ｂ）第２の工程は、該第１工程で得られた縮合生成物の
アルカリ加水分解反応である。該第１工程は実際に精製
の困難な、複雑な混合物を与え、従ってこの混合物は該
第２工程でインブチリデンコハク酸に転化され、核酸は
分別結晶化または沈殿により精製される； Ｃ）第３の工程において、得られた二酸は分子内脱水を
生じて、環状無水物を与える；およびｄ）第４の工程に
おいて、該無水物は選択的エステルで開環して、所定の
生成物を得る。

（実施例） 以下の非限定的な実施例において、Ｂ形とは異性体形で
あり、これは分離後にはコラゲナーゼ阻害剤としてより
一層高活性であることが立証されている。一般式（１）
において、Ｗがバリン残基を表ず場合、このより一層高
活性の異性体形は、ＮＭＲにおいてバリンの〕ＣＨ２−
に対応する、２ｐｐｍまたはそれ以下に位置する化学シ
フトにより特徴付けられ、勿論Ａ形は、ＮＭＲにおいて
バリンの＞ＣＨ２−に対応する、２　ｐｐｍ以上に位置
する化学シフトにより特徴付けられる異性体形（より低
活性の）である。

実施例１：Ｎヶ＝（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサ
クシナモイル）−Ｌ−バリン （１１モノエチルイソブチリデンサクシネート：ＨＯＯ
Ｃ−ＣＨｚ−Ｃ［＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ｚ〕−ＣＯＯ
Ｃ２Ｈ５およびＨｓＣｚｏｏＣ−ＣＨｚ−Ｃ（＝ＣＨ−
ＣＨ（ＣＨ３）ｚ）　−ＣＯＯＨｌ　０．２５　ｇ　（
１４２，４ｍｍｏＡ＞のイソブチルアルデヒドおよび３
１ｇ　（１７８ｍｍｏＩｌ）の新たに蒸留したジエチル
サクシネートの溶液を、１０分間に亘り、還流温度にま
で加熱した１３５ｍ６のｔ−ブタノールに溶解した６、
１　ｇ　　（１５７ｍｍｏＡ）のカリウムに添加する。

５分間還流した後、該混合物を冷却し、砕氷２１ｇ中の
濃塩酸２１ｎｌを加える。この混合物を蒸発させ、得ら
れる残渣をエーテル中で圧潰する。沈殿を捨て、エーテ
ル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し
で油状生成物（３４，５ｇ；収率−９７％）を得る。こ
れはＲｆ＝０．６１（ンリカゲル；クロロホルム／メタ
ノール／酢酸９／１１０．５）を有し、モノエチルイソ
ブチリデンザクシネートの混合物からなる。

（２）　　インブチリデンコハク酸（Ｅ形）　　：ｆｌ
ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＣ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＩＩ３）２１１
　−Ｃ０叶３４．４　ｇ　（１７２ｍｍｏｌ）の上記モ
ノエステル（１）を１００ｍでのエタノール／水混合物
（２／１）に溶解する。３４４ｍβの２．５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を０℃に冷却した該溶液に加える。０℃で
１時間撹拌し、次いて＋４℃で一夜撹拌した後、更に室
温にて２時間撹拌した後、該溶液を濾過し、次いで蒸発
乾固する。残渣を水にとり、酢酸エチルで４回洗浄し、
３ＮｆｌＣβでｐｌ（２〜１に酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。次いて、有機溶媒を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、次いて蒸発乾固して白色粉末（１
７，４ｇ；収率−５９％）を得る。この化合物を水から
再結して、Ｅ形の純二酸を得る。Ｒｆ＝０．３９（クロ
ロホルム／メタノール／酢酸９／１１０．５）。門、Ｐ
、−２００℃。

（３）　　イソブチリデンコハク酸無水物８．２　ｇ　
（４７，９ｍｍｏｌ）の二酸（２）を１４４ｍｆｆの無
水酢酸に溶解する。この溶液を１時間還流する。冷却後
、沈殿を除去する。この溶液を蒸発乾固して、イソブチ
リデンコハク酸無水物を含む褐色の残渣を得、これをそ
のまま以下の工程で用いる（７．４ｇ；収率１００％）
。

（４）３−エトキシカルボニル−２−イソブチリデンプ
ロパン酸（Ｅ形）：Ｈ５Ｃ２００Ｃ−Ｃｌｌ□−ＣＣ＝
Ｃｌｌ−Ｃｌ１（ＣＨ３）２）Ｃ００Ｈ ７，５ｇ　（４８，７ｍｍｏ６）の無水物（３）を９７
ｍｆｆの無水エタノールに溶解した溶液を３時間還流す
る。冷却後、該溶液を蒸発乾固して粘稠な油状物（８，
９ｇ；収率−９１％）を得る。これは石油エーテルから
結晶化すると、白色結晶として予想さた生成物−３−エ
トキシカルボニル−２−イソブチリデンプロパン酸くＥ
形）−を与える。？１．Ｐ、＝８３℃；Ｒｆ＝０．５６
（クロロホルム／メタノール／酢酸９／１１０．５）。

（５１Ｈ５Ｃ２００Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−Ｃ１ｌ（
ＣＨｚ）ｚ）　−Ｃｏ−Ｌ−バリンアミド ０°Ｃに冷した、１　ｇ　（５ｍｍｏ６）の酸（４）を
含むジメチルホルムアミド ものを順次加える。

０　７　７　１ｍｇ　（５　　ｍｍｏｊｌりのＬ−バリ
ンアミド塩酸塩およびトリエチルアミン（７１５μりの
ＤＭＦ？容液； ｏ　７　７　９＊　（５　ｍｍｏ＋りのヒドロキシベン
ゾ１〜リアゾールのＤＭＦ溶液；および ０　１、　１　６　ｇ　（５．　５　ｍｍｏｆｆ）のＮ
，　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１）ＣＣ）
のＤＭＦ溶液。

Ｑ　’ｃにて１時間攪拌し、次いで室温にて約２０時間
攪拌した後、ジシクロへキシルウレア（ＤＣＵ）の沈殿
を濾別し、濾液を蒸発乾固する。得られる残渣を酢酸エ
チルで取り出し、再度濾過し、順次Ｈ２０（２回）、１
０％クエン酸（３回）、Ｈ２Ｏ（１回）、１０％ＮａＨ
ＣＯａ　、（　３回）、Ｈ２Ｏ（１回）およびＮａＣ　
ｅの飽和溶液（１回）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発乾固して粘稠なオイルとしてエステル
−アミドｆ５１（１．２ｇ；収率−８０％）を得る。Ｒ
ｆ＝０．７６（クロロホルム／メタノール７／３）。

（６）　　ＨＯＯＣ−ＣＨｚ−Ｃ　（＝ＣＨ−ＣＩ（Ｃ
Ｈ．３）ｚ：ｌ−ＣＯ−Ｌ−バリンアミド ４、２ｍｆｆのＩＮ水酸化ナトリウム溶液を、０°Ｃに
冷した１０ｍＡのエタノール／水混合物（２／１）に１
．２ｇ　（３．９　ｍｍｏ７りのエチルエステル（５）
を溶解した溶液に加える。０℃で１時間、次いで室温で
１時間攪拌した後、該混合物を化合物（２）と同じ条件
下で処理して泡状物（１ｇ；収率−７８％）として酸（
６）を得る。

（７１　　Ｃ６ＨＳ−ＣＨ２０−ＮＨＣＯ−ＣＩＩ。−
Ｃ　（−ＣＩＩ−ＣＨ（ＣＨ３）２）　−ＧＯ−し−バ
リンアミド ７　４　９ｍｇ　（２．７　７　ｍｍｏｆｆ）の上記酸
（６）および４４２■（２．　７　７　ｍｍｏｌ）の０
−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、化
合物（５）の製造につき記載した条件下で処理し、かつ
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（塩化メチレン
／酢酸エチル）した後、泡状生成物（３９４＋＋ｖ；収
率−３８％）を得る。Ｒｆ　＝０．２３　（酢酸エチル
）。

アミド 上記誘導体（７）を８２■（０，２２ｍｍｏｒ）含有す
るメタノール性溶液を、予め水素で飽和した、５ｍｐの
メタノールおよび０．５ｍβの酢酸に２２■の１０％パ
ラジウム担持チャコール（１００■／ｍｍｏ　Ｅ　）を
懸濁した液に添加する。常圧下にある水素雰囲気下で室
温にて１時間攪拌した後、触媒を濾別し、濾液を真空下
で蒸発乾固して、ジアステレオマーの混合物としてヒド
ロキサメート−Ｎｃｔ−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブ
チルサクシナモイル）−Ｌ−バリンアミドを得る（６３
■；収率＝１００％）。Ｒｆ＝０．５７および０．６３
（クロロホルム／メタノール７　／　３　）。

実施例２：Ｎ−ベンジル−Ｎα−（Ｎ−ヒドロキシ−２
−イソブチルサクシナモイル）− Ｌ−バリンアミド （９）　　ｔ−ブトキシカルボニル−し一バリンベンジ
ルアミド ｔ−ブトキシカルボニル−し−バリンベンジルアミド（
１，４ｇ；収率−１００％）を、１ｇ（４，６ｍｍｏ＃
）のｔ−ブトキシカルボニル−し−バリンおよび４９３
■（４，６ｍｍｏｊりのヘンシルアミンから出発し、化
合物（５）の製造のために記載した処理条件を利用して
得る。Ｒｆ＝０．７３（クロロホルム／メタノール９／
１）。

Ｃ０）　　Ｌ−バリンベンジルアミドトリフルオロ酢酸
１．４ｇ　（４，６ｍｍｏＡ）の上記化合物（９）を０
℃にて７ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解する。０℃にて
３０分次いで室温にて３０分間攪拌した後、過剰の酸を
真空下で留去し、残渣をエーテルで数回洗浄して洗液の
ｐＩ（を４とし、白色粉末（１，４ｇ；収率−９６％）
を得る。Ｒｆ＝０．５１（クロロホルム／メタノール７
／３）。

θυ　Ｈ５Ｃ２００Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＩｌ（
ＣＨ３）２）　−Ｇｏ−Ｌ−バリンベンジルアミド ８００■（４ｍｍｏＡ）の酸（４）と１．２８ｇ（４ｍ
ｍｏＡ）のトリフルオロアセテートα０）とを化合物（
５）の製造と同じ条件下で処理して、粘稠なオイルとし
てエステルＱＤ（１，５４ｇ；収率−９９％）を得る。

Ｒｆ＝０．６５（クロロホルム／メタノール９／１）。

０２１　　ＨＯＯＣ−ＣＨｚ−Ｃ（−ＣＨ−Ｃ１（（Ｃ
Ｈ３）　２）−ＣＯ−Ｌ−バリンベンジルアミド １、４７　ｇ　（３，７８ｍｍｏｊｌｌ）の上記エステ
ルαυを、化合物（２）の製造と同じ条件下で、１．６
２ｍβのＩＮ水酸化ナトリウム溶液で処理して、オイル
（９０２ｎｗ；収率−６６％）として酸叩を得る。

Ｒｆ＝０．４．（クロロホルム／メタノール／酢酸９／
Ｉ１０゜５）。

Ｃ３１ＣＪｓ−ＣＨｚＯ−ＮＨＣＯ−ＣＨｚ−ＣＣ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２）　−ＣＯ−Ｌ−バリンベンジル
アミド ４３０１１Ｎ　（１，２ｍｍｏｊ２）の酸■と１９０■
（１，２ｍｍｏ　ｊ２　）のＯ−ベンジルヒドロキシル
アミン塩酸塩とを、化合物（５）の製造と同じ条件下で
処理して泡状物を得る。これはシリカゲル上でクロマト
グラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル８／２）処理後
アミドθ争を与える（２４７■；収率−４４％）。Ｒｆ
＝０．１７（塩化メチレン／酢酸エチル７／３）。

（８）　　ＨＯＯ Ｈ−Ｎ−Ｃ−ＣＨｚ−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２
１−Ｃｏ−Ｌ−バリンベンジルアミド ２４７■（０，５３ｍｍｏりの上記アミド０３）を、化
合物（８）の製造と同じ条件下で水素化し、フレーク状
のヒドロキサメー）Ｃ４１のジアステレオマーの混合物
（１４３■；収率−７２％）を得る。Ｒｆ−Ｏ，１６お
よび０．２１（クロロホルム／メタノール９／１）。Ｍ
、Ｐ、　＝　１４．５℃。

次に、これら２種のジアステレオマーをシリカゲル上（
クロロホルム／メタノール９／１）で分離して、純異性
体（１４Ａ）および（１４Ｂ＞を得る。

ＮＭＲ２７０ＭＨｚ　　（δ可動プロトン）：異性体Ｂ
　：　７．８７ｐｐｍ（ＮＨ−Ｖａ７り　　；８、２８
　ｐｐｍ（Ｎ　Ｈ−ベンジルアミド）；８、７８ｐｐｍ
（ＯＨ）　　；　１０．４５ｐｐｍ　（ＮＨ−０）　；
異性体Ａ　：　８．０８ｐｐｍ（ＮＨ−Ｖａ６）　　；
８．４０ｐｐｍ　　（ＮＨ−ベンジルアミド）；８．６
７ｐｐｍ　　（ＯＨ）　　；　１０．３９ｐｐｍ（ＮＨ
−〇） 実施例３：Ｎ−ベンジル−Ｎ６−（Ｎ−ヒドロキシ−２
−イソブチルザクシナモイル） −Ｌ−バリンアミド、Ｂ形 （９）Ｎ−ベンジル−Ｎ０〜ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−バリンアミド ０．５６ノＤＭＦニ１５０　ｇ　（０，７３−Ｅル）の
ジシクロへキシルカルボジイミドを溶解した溶液を、０
℃にて攪拌された、４．５βのテトラヒドロフラフと０
．５ｎのＤＭＦとの混合物ニ１５０　ｇ　（０，６９モ
ル）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−■、−バリン、７
４ｇ（０，６９モル）のベンジルアミンおよび１０５．
８ｇ（０，６９モル）のヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物を溶解した溶液に加える。

この反応混合物を冷時に１時間、次いで約２０℃にて２
０時間攪拌する。懸濁しているジシクロへキシルウレア
を次に濾別する。

濾液を、５０℃ニテ減圧下（２０ｍｍＨｇ、次イテ０、
５　ｔｍｌｌｇ）にて濃縮乾固する。得られる残渣を３
１の酢酸エチルに取り、懸濁液を濾過する。濾液を順次
、４％（ｗ／ｖ）クエン酸水性溶液０．６１！で１回、
全体で１．２での４％（ｗ　／　ｖ　）重炭酸ナトリウ
ムの水性溶液で２回および２５０　ｇ／βの塩化すトリ
ウムを含有する水性溶液で５回（全体で２ｆ）洗浄する
。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、５０’ｃにて減圧
下（２０ｍ＋＋ｌ１ｇ）で濃縮乾固して、２１３ｇ（０
，６９モル）の化合物（９）即ちＮ−ベンジル−Ｎα−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリンアミドを白色固体
として得る。Ｒｆ＝０．５７（シリカゲル；クロロボル
ム／メタノール９２／２（ｗ／ν））。

００）Ｎ−ベンジル−Ｌ−バリンアミド２１４ｇ（０，
７モル）の上記化合物（９）を、ｏ′ｃにて６５０ｃＪ
のトリフルオロ酢酸に溶解する。

０°Ｃにて３０分、次いで２０　”Ｃにて３０分間攪拌
した後、該溶液を３５°Ｃにて減圧下（１ｍｍＨｇ）で
濃縮乾固する。

得られた低流動性のオイル状残渣を３００Ｃλのヘキサ
ノで取出し、３５°Ｃにて再度蒸発乾固（２０ｍＨｇ、
次いで１　ｎＨｇ）する。

残渣を２．５βの酢酸エチルに溶解して溶液を得、これ
を順次、炭酸ナトリウム水性溶液（８％ｔｑ／ｖ）で２
回（全体で２．６Ｎ）、蒸留水で１回（０，５Ｎ）、お
よび２５０ｇ／βの塩化ナトリウムの水性溶液で３回（
全体で１．２Ｉり洗浄する。

酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、４５°Ｃに
て減圧下（２Ｑ　ｍｍＨｇ　：次いで１ｍｍＨｇ）にて
濃縮乾固して、粘着性のオイルとして１８３ｇのＮ−ベ
ンジル−し−バリンアミド（依然として部分的に塩を含
む）を得る。こればそのまま次工程で用いられる。

ｆｉｔ）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ。−（３−エトキシカル
ボニル−２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バリ
ンアミド 占＋　　Ｃｌ−１３’　ＣＩ＋３ ｃｉ］’３Ｃ＋＋３ １３９ｇ（０，７モル）の３−カルボニドキシ−２−イ
ンブチリデンプロパン酸を４βのテトラヒドロフランに
溶解した溶液に、以下のものを順次添加する。

０２ｊ２のテトラヒドロフランに１８４ｇ　（理論的に
０．７モル）の化合物α■を溶解した溶液、０トリエチ
ルアミン９７Ｃ＋＋ｔ（０，７モル）、および ０ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル永和物１０７ｇ（０，
７モル）。

撹拌した混合物を約Ｏ℃に冷却し、１．１１のクロロホ
ルムに１５１ｇ（０，７３モル）のジシクロへキシルカ
ルボジイミドを溶解した溶液を次に添加する。

０℃で１時間、次いで約２０°Ｃで２０時間攪拌した後
、ジシクロへキシルウレアの沈殿を濾別し、濾液を４５
℃にて減圧下（２０ｍｍｍｍ１ｌで濃縮乾固する。

残渣を１．５７！の酢酸エチルにとり、次いで濾過して
ジシクロへキシルウレアの沈殿を除去する。

濾液を、順次重炭酸ナトリウム（８％Ｗ／ν）の水性溶
液で３回（全体で２．１／り、クエン酸水性溶液（４％
ｗ／ｖ）で２回（全体でＩＮ）、２０ｃＪの重炭酸ナト
リウム水性溶液（１０％Ｗ／ν）と２００ｃＪの塩化ナ
トリウム水性溶液（２５０ｇ／７りとの混合物で１回お
よび塩化ナトリウム水性溶液（２５０ｇ／ｊりで４回（
全体で１．１り洗浄する。

酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで５℃
で減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮乾固して固体を得る。

この固体は１０βの石油エーテル中で５時間攪拌した後
、濾過し、風乾すると１７９ｇ（０，４６モル）の化合
物αＤ即ちＮ−ベンジル−Ｎ、、−（３−エトキシカル
ボニル−２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バリ
ンアミドを白色固体として得る。

Ｒｆ＝０．５６：シリカゲル；エチルアセテート／シク
ロヘキサン（１／　１　ｖ／ｖ）門、Ｐ、−１１０°Ｃ
（コフラー） 収率−６６％ ０２）Ｎ−ベンジル−Ｎヶ−（３−カルボキシ−２−イ
ソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バリンアミド ９８ｃｍ１のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を、３０分に亘
り、約０℃に冷却した、攪拌した、１４０ｄのエタノー
ルに上記化合物αυ３４．７　ｇ　（８９ｍｍｏＡ）を
溶解した溶液に摘部する。

０℃で１時間、次いで約２０℃にて２時間攪拌した後、
この反応混合物を０℃にてＩＮ塩酸で中和する。エタノ
ールを５０°Ｃで減圧下（２０鶴Ｈｇ）で蒸発により留
去する。

水性残留物をＩＮ塩酸でｐ＋（２に酸性化し、全体で１
４の酢酸エチルで２回抽出する。

有機相を、順次２ｏｏｃｉの蒸留水で１回、および塩化
ナトリウム水性溶液（２５０ｇ／４）で３回（全体で９
００．ｆｆ１）洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
し、４５℃にて減圧下（２０ｍＨｇ）で濃縮乾固して、
白色メレンゲ状物として化合物（１２＋を３０　ｇ　（
８３ｍｍｏＡ）得る。

Ｒｆ＝０．２２７シリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（９６／４　ν／ν） 収率−９３％ ０３）Ｎ−ベンジル−Ｎ、−（３−Ｎ−ベンジルオキシ
カルバモイル−２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ
−バリンアミド ０℃にて、１００ＣＪのＤＭＦに上記化合物（１２）１
５．７　ｇ　（４３，６ｍｍｏｊ２）を溶解した溶液に
、攪拌しつつ順次以下のものを加える。

０１５０ｃＪの　Ｄ　　Ｍ　　Ｆ　　＆こ　６．９　５
　　ｇ　　　（４３，６ｍｍｏ　７！　）の０−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩を？容解した？容液、 ０６．１ｃＪ　（４３，６ｍｍｏｎ）のトリエチルアミ
ン、０１００ｃｒＡのＤＭＦに６．６８　ｇ　（４３，
６ｍｍｏ６）のヒドロキシヘンシトリアゾール永和物を
溶解した溶液、および ０１００ｃＪのＤＭＦに１８．５　ｇ　（４３，６ｍｍ
ｏ／）の：３−　（２−（４−メチルモルホリノ）−エ
チルツー１−シクロへキシルカルボジイミド１）−）ル
エンスルホネートを溶解した溶液。

Ｑ　’Ｃで１時間、次いで約２０℃にて２０時間後、こ
の反応混合物を４５℃にて減圧下（１＋＋＋＋＋ｌＩｇ
）で濃縮乾固する。

残渣を１１のクロロホルムに溶解し、順次２００ｃｒＡ
の蒸留水で１回、重炭酸ナトリウム（４％ｗ／ｖ）の水
性溶液４００ｃＪで１回、重炭酸すｌ・リウム水性溶液
（０，４％ｉｙ／ｖ）　　３００　ｃａで一回、および
蒸留水で３回（全体で６００ｃｎＯ洗浄する。

クロロボルム相を硫酸すトリウム上で乾燥し、４５°Ｃ
にて減圧下（２０ｍｍｔｌｇ）で濃縮乾固する。

得られるオイルをエーテル３００ｃＪ中で２０時間攪拌
して、白色粉末を得、これを濾別し、風乾する。

これは７．３　ｇ　（１５，７ｍｍｏβ）の化合物０３
＋、即ちＮ−ベンジル−Ｎｃｒ−（１−Ｎ−ペンジルオ
ギシ力ルハモイルー２−イソブチリデンプロパノイル）
−Ｌ−バリンアミドを白色固体として得る。

Ｒｆ＝０．５１＝シリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（９０／　１０　ｖ／ｖ） 門、Ｐ、（コフラー）：１５９℃ 収率−３６％ ０４１　　Ｎ−ベンジル−Ｎ　ａ　　（Ｎ−ヒドロキシ
−２−イソプチルサクシナモイル）−Ｌ−バリンアミド
、Ｂ形 ５００ｃＪのメタノール中に６．７　ｇ　（１４，４ｍ
ｍｏｊりの化合物０ωを溶解した溶液を、予め水素で飽
和した、２．７ｅの酢酸および５００ｃｆｆｌのメタノ
ールに６．７ｇのパラジウム担持チャコール（１０％パ
ラジウム含有）を分散した懸濁液に加える。

常温にて、水素雰囲気下で４時間攪拌した後、反応懸濁
液を３０分間窒素気流によりパージする。

触媒を濾別し、濾液を４５℃で減圧下（２０ｖｂ＊　Ｈ
ｇ−次いでｌｉｍｌｉｇ）で濃縮乾固する。

この残渣を２００４のエーテルで圧潰して、粉末を得、
これを濾別し、次いで５０ｃＪのクロロホルム／メタノ
ール混合物（９５１５ｖ／ｖ）に溶解する。

得られた溶液を、径６．７　ｃｍで１２００ｇの中性シ
リカ（０，０４０，０６３ｍｍ）を詰めたカラムに充填
し、次いで１２ｎのクロロホルム／メタノ−ル混合物（
９５１５ｖ／ｖ）で溶出し、１ＱＱｃＪの両分を集めた
。

９５〜１２０の両分を併合し、４５°Ｃにて減圧下く２
０酊Ｈｇ）で濃縮乾固し、０．４６ｇ（１，２２ｍｍｏ
　ｆ！　）の化合物（］荀、即ちＮ−ベンジル＝Ｎｏ−
（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシナモイル）−
Ｌ−バリンアミド、Ｂ形を淡いベージュ色の固体として
得る。

Ｒｆ＝０．３８ニジリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（８５／　１５　ｖ／ｖ） Ｍ、Ｐ、＝　１９２℃ ＮＭＲＤＭＳＯｄ　６（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、　Ｊ
　Ｈｚ）：１０．３５：ｂｓ、、　ＬＨ，ＯＨまたはＮ
Ｈ８，７：　ｓ、　ＬＨ，ＮＨまたはＯＲ８，３：　ｔ
、　ＬＨ，ＮＨＣＨ２ Ｔ、９　：　ｄ、　ＩＬ　Ｎ旦−ＣＨ ７，２０〜７．３０：　ｍ、　５Ｈ，Ｃ６）＋５４．２
０：　　ＡＢＸ、　　２Ｈ，Ｃ）１２−Ｎｌ＋４．１０
：　ｄｄ、（Ｊ＝８　ａｎｄ　８）、ＬＨ，ＣＨ。

２．７５：　ｂｍ、　ＩＨ，ＣＨＣＯ ２および２．１５：　ＡＢＸ、　２Ｈ，Ｃ且２Ｃ０２：
　ｍ、　Ｉｌｌ、　　イソプロピルＣＨ１，４５：　ｍ
、　１）１．　　イソプロピルＣ）１１．１および１．
４５：　ＡＢＸＸ　’　、２Ｈ，ＣＨｚＣｌｌｏ、８：
　ｍ、　１２Ｈ，４ＸイソプロピルＣＨ。

実施例４ （１５）Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ
、−ｔ−ブトキシカルバモイル−し−バリンアミド ４．９８　ｇ　（２４，ｍｍｏＡ）のジシクロへキシル
カルボジイミドを３０ｃＪのクロロホルム中に溶解した
溶液を、＋５°Ｃで攪拌した、９０ｃｒＡのテトラヒド
ロフランおよび１５ｃＪのＤＭＦの混合物に５ｇ（２３
ｍｍｏＮ）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン
、４．０２　ｇ　　（２３ｍｍｏ６）の４−トリフルオ
ロメチルベンジルアミンおよび３．５３　ｇ（２３ｍｍ
ｏβ）のヒドロキシベンゾトリアゾール永和物を溶解し
た溶液に加える。

この反応混合物を約＋５℃において１時間、次いで約２
０℃にて２０時間撹拌する。次いで、懸濁液中のジシク
ロへキシルウレアを濾別する。

濾液を５０℃にて減圧下（２０＋ｎｍ）Ｉｇ、次いで１
ｍｍｆｔｇ）で濃縮乾固する。

これはオイル状残渣を与え、該残渣を３００ｃｍのクロ
ロホルムに溶解する。

この溶液を、順次重炭酸ナトリウム水性溶液（２％ｗ／
ｖ）で２回（全体で２００ｃｉ）、蒸留水で１回（７０
ｃｎｔ）、クエン酸の２％（ｗ／ｖ　）水性溶液１００
ｃｍで１回、次いで即座に重炭酸ナトリウムの０．０５
％（ｗ／ｖ）水性溶液５０ｃｎ？て１回および最後に蒸
留水で３回（全体で１８０ｃｕｔ＞洗浄する。

クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、４０℃で
減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮乾固する。

２００ｃｎ？のエチルエーテルをオイル状残渣に加４只 える。懸濁液中のジシクロへキシルウレアを濾別し、濾
液を前と同様に再度４０℃にて濃縮する。

得られた白色固体を１００ｃＪの石油エーテル中で圧潰
する。この懸濁液を濾過し、該固体を風乾する。

これは７．９　ｇ　（２１ｍｍｏρ）の化合物α東部ち
Ｎ−（４−１−リフルオロメチルベンジル）−Ｎα−ｔ
−ブトキシカルバモイル−し−バリンアミドを白色固体
として与える。

Ｒｆ＝０．６：シリカゲル；クロロホルム／メタノール
（９５１５ｖ／ｖ） 門、Ｐ、（コフラー）：１２４−１２６°Ｃ収率−９２
％ Ｑ６）　　Ｎ−（４−）リフルオロメチルベンジル）−
Ｌ−バリンアミトドリフルオロアセテート１−９　ｇ　
（２１ｍｍｏ６）の上記化合物（１５１を、０°Ｃにて
、４０ｃＪの塩化メチレンと２５ｃＪのトリフルオロ酢
酸との混合物に溶解する。

０°Ｃで１時間攪拌した後、塩化メチレンを３０℃にて
減圧下（２０ｍｕｇ）で留去し、次いで３０℃にて過剰
のトリフルオロ酢酸（１ｍｍ１ｇ）を留去する。

得られたオイル状残渣を石油エーテルで４回（全体で１
２０ｃイ）洗浄する。

この粘着性残渣を１００ｃＪのエーテル中に溶解し、減
圧下で濃縮乾固（２０ｍｍＨｇ）する。

２００ｃＪの石油エーテルと３ＱｃＪのエーテルとの混
合物中で、約２０°Ｃにて２０時間後、ペースト状残渣
は白色粉末を与え、これを濾別する。

次いで、この固体を２０ｃｄの石油エーテルで洗浄し、
２０℃にて減圧下（２０ｍｌ１ｇ）で乾燥して、７．２
４　ｇ　（１８，４ｍｍｏｊりの化合物０６）、即ちＮ
−（４−）リフルオロメチルベンジル）−Ｌ−バリンア
ミトドリフルオロアセテートを白色固体として得る。

門、Ｐ、（コフラー）：１４５−１４８“ＣＲｆ　、１
．３　ニジリカゲル；クロロホルム／メタノール（８０
／　２０　ｖ／ｖ） 収率−８２％ ＣＩＴ）Ｎ−（４−）リフルオロメチルベンジル）−Ｎ
、−（３−エトキシカルボニル−２−イソブチリデンプ
ロパノイル）−Ｌ−バリンアミド４０Ｃポのテトラヒド
ロフランに３．６９　ｇ　（１８，４ｍｍｏ　ｌ　）の
３−カルボエトキシ−２−イソブチリデンプロパン酸を
溶解した溶液に順次以下のものを加える。

０７０ｃｎ！のクロロホルムに７．２４ｇ（１８，４ｍ
ｍｏ　７＋　）の化合物（１６）と２．５８ｔｉのトリ
エチルアミンとを溶解した溶液、および ０５ＱｃＪのテトラヒドロフランに２．８２　ｇ（］、
　８．４　ｍｍｏ７りのヒドロキシヘンシトリアゾール
永和物を溶解した溶液。

攪拌したこの混合物をＱ　’Ｃに冷却し、次いで４０ｃ
ｕｔのクロロホルムに３．９８　ｇ　　（１９，３ｍｍ
ｏ７りのジシクロヘキシルカルボジイミド 液を加える。

０°Ｃで１時間、次いで約２０°Ｃで約２０時間攪拌し
た後、ジシクロへキシルウレアの沈殿を濾別し、濾液を
４０℃にて減圧下（　２　０　ｍｍＨｇ）で濃縮乾固す
る。

残渣を３００ＣＪのクロロホルム中に熔解し、この溶液
を順次重炭酸ナトリウムの２％（ｗ／ｖ）水性溶液で２
回（全体で１　２　Ｏｃｔ）　、５　０ｃＪＩ７１ｉ留
水で１回、クエン酸の４％（ｗ／ν）水性溶液５００ｍ
ｌで１回、および蒸留水で２回（全体で１００ｃＪ）洗
浄する。

クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、４０℃で
減圧下（　２　０　ｉｍｌｌｇ＞で濃縮乾固する。

オイル状残渣を２００ｃＪのエーテルと１００ｃＩＡの
石油エーテルとの混合物にとる。

ジシクロへキシルウレアの沈殿を濾別する。濾液を４０
°Ｃで減圧下（　２　０　ｍｎｌ１ｇ）で濃縮乾固して
、８、１ｇの黄色がかったオイルを得、これを５０ＣＩ
Ｉｌの酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（３０／７０
Ｖ／ν）　に溶解する。

この溶液を、５００ｇの中性シリカ（０．０４〜０、０
６３ｍｍ）を詰めた径５ｃｍのカラムに通し、次いで順
次２．６１の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（３　
０　／　７　０　ｖ／ｖ）および２．Ｏｌの酢酸エチル
／シクロヘキサン混合物（５　０　／　５　０　ｖ／ｖ
）で溶出し、６５ｃ＋ａの両分を集めた。

４８〜７４の両分を併合し、５０“Ｃで減圧下にて（　
２　０　ｍｍＨｇ）濃縮乾固して、７．１５ｇ（１５．
６ｍｍｏｒ）の化合’ｌ！７ＪＯ→、即ちＮ−（１−）
リフルオロメチルヘンシル）−Ｎ６〜（３−エトキシカ
ルボニル−２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バ
リンアミドを白色結晶として得る。

Ｒｆ＝０．３ニジリカゲル１酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（３０／７０　　ｖ／ｖ） Ｍ．Ｐ．　（コフラー）＝９８〜１００℃収率＝８５％ （１８）Ｎ−（４−）リフルオロメチルベンジル）−Ｎ
，−　（３−カルボキシ−２−イソブチリデンプロパノ
イル１１−Ｌ−バリンアミド １７ｃｎｌのＩＮ水酸化ナトリウム溶液を、１５分間か
けて、攪拌されかつ約＋５°Ｃに冷却した、３５ｃｎ？
のエタノールに上記化合物ａηを７．１ｇ（１５．５ｍ
ｍｏ６）溶解した溶液に摘部する。

約０　’ｃで３０分、次いで約２０℃で２時間経過後、
反応混合物を濾過し、濾液を２０℃にて減圧下（　１　
ｍＷｇ）で２０ｃｍｌまで濃縮する。

オイル状残渣を３ＱｃＪの蒸留水にとり、エーテルで２
回（全体で１４．ＱｃＪ）洗浄する。

水性相を４Ｎの塩酸でｐｌ（ｋ２に酸性化し、３０Ｑｄ
の酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル相を２５０　ｇ／βの塩化ナトリウム水性溶
液５０．ｆｆｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
次いで５０°Ｃにて減圧下（２０ｍＨｇ）で濃縮乾固し
て、５．７８　ｇ　（１３，５ｍｍｏ４）の化合物Ｑ８
）、即ちＮ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ
ｃｔ−（３−カルボキシ−２−イソブチリデンプロパノ
イル）−Ｌ−バリンアミドを白色メレンゲとして得る。

Ｒｆ＝０．２５ニジリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（９０／　１０　ｖ／ｖ） 収率−８７％ ０９）Ｉ’ｍ−（４−トリフルオロメチルヘンシル）−
Ｎｔ、−（３−Ｎ−ヘンシルオキシカルバモイル−２−
イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バリンアミド ５０ｃＪのＤＭＦに５　ｇ　（１１，６８ｍｍｏＡ＞の
化合物（１Ｂ）を溶解した溶液に、順次以下のものを加
える。

０　１００ｃ＋ＡのＤＭＦに１．８６　ｇ　（１１，６
８Ｈｏ　７りのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
を溶解した溶液、 ０　１．６３ｃＪ　（１１，６８ｍｍｏｊりのトリエチ
ルアミン、および ｏ５ＱｃＪのＤＭＦに１．７９　ｇ　（１１，６８ｍｍ
ｏＡ）のヒドロキシベンゾトリアゾール永和物を溶解し
た溶液。

５ＱｃＪのＤＭＦに４．９５　ｇ　（１１，６８ｍｍｏ
６）の３−　（２−（４−メチルモルホリノ）−エチル
〕−１−シクロヘキシルカルボジイミドｐ−トルエンス
ルホネートを溶解した溶液を、攪拌した上記混合物に２
分間かけて添加する。

約２０℃で２４時間攪拌した後、この反応混合物を５０
℃にて減圧下（１ｍＨｇ）で濃縮乾固する。

この残渣を４００　ｃｔｌのクロロホルムに溶解し、該
溶液を順次蒸留水で２回（全体で２００ｃＪ）、重炭酸
ナトリウムの４％（ｗ／ｖ）水性溶液で２回（全体テ２
００ｃＩａ）、クエン酸の４％（ｗ／ｖ）水性溶液で２
回（全体で２４．０ｃｎ）および蒸留水で４回（全体で
４００ｃｄ）洗浄する。

クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、５０℃に
て減圧下（２０ｍＨｇ）で濃縮乾燥する。

得られた白色固体を８Ｍのアセトニトリルから結晶化し
、濾別し、次いで２０°Ｃにて減圧下（２０寵Ｈｇ）で
乾燥する。

かくして、２．１２　ｇ　（３，９７ｍｍｏりの化合物
αつ、即ちＮ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−
Ｎ、−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル−２−イ
ソブチリデンプロパノイル）＝Ｌ−バリンアミドを白色
固体として得る。

Ｒｆ＝０．３７：シリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（９７／３ｖ／ｖ） 台、Ｐ、（コフラー）：１７０℃ 収率−３４％ （２ω　Ｎ−（４−）ＩＪフルオロメチルベンジル）−
Ｎ、、−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシナモ
イル）−Ｌ−バリンアミド、Ｂ形 ３０ｃＪのメタノールおよび２．５　ｃＪの酢酸に２．
１ｇ　（３，９４ｍｍｏＡ）の化合物αつを溶解した溶
液を、予め水素で飽和した、３０Ｃ４のメタノールおよ
び’ｌ、　５　ｃ／の酢酸に２．１ｇのパラジウム担持
チャコール（１０％のパラジウムを含有）を分散させた
懸濁液に添加する。

約２０℃で４時間水素雰囲気下で撹拌した後、該反応懸
濁液を窒素気流下で３０分間パージする。

触媒を濾別し５、濾液を４０℃にて減圧下（２０ｍｍ　
ｆｌ　ｇ）て濃縮乾固する。

残渣ＧＩ００ｃｍのニーデル中で圧潰して粉末を得、こ
れを濾別し、次いで３０ｃｎ？のメタノール中に溶解す
る。

この溶液を２ｇの中性ソリ力（０，０４〜０．０６３ｍ
ｍ）で処理し、４０℃にて減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃
縮乾固する。

得られた固体を２０ｃｉのクロロホルｌ、／メタノール
混合物（９０／１０　ｖ／ｖ）　　に９［し、１５０ｇ
の中性ソリ力（００４〜０．０６３ｍｍ）を含む、径３
．６　ｃｍＯカラムに通し、次いで７５０ｃ１１１のク
ロロホルム／メタノール混合物（９０／　１０　ｖ／ｖ
）で溶出しで、１５ｃｍの両分を集める。

３９〜４８の両分を併合し、５０℃にて減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ）　テ濃縮乾固ｔ　る。

残渣を５０ｃｎ（のエーテルで圧潰して、粉末を得る。

これを濾別し、２０℃で減圧下（２０ｍｍｔ１ｇ）で乾
燥して、０．１６　ｇ　（０，３６ｍｍｏｊ２）の化合
物ＱＯ＋、即ちＩ’Ｌ−（４−１−リフルオロメチルベ
ンジル）Ｎ　ｔｖ　　　（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブ
チルザクシナモイル）−Ｌ−バリンアミド（Ｂ型）を得
る。

Ｒｆ＝０．２９ニジリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（９０／　１０　ｖ／ｖ） 門、Ｐ、（コフラー）：２２８°Ｃ（不明瞭）ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯｄ　ｂ　、２５０　Ｍｌ！ｚ、δｐ
ｐｍ　。

Ｊｔｌｚ）： １０．４　：　ｂｓ、　ＩＨ，ＮＨまたは０１１８．７
０：　ｂｓ、　ＩＩＩ、　０１１またはＮ１１８．５０
：　ｔ、　ＩＩＬ　ＮＨ−Ｃ１ｌｚ７．９５：　ｄ、（
Ｊ、、８．５）、　ＩＨ，ＮｊｌＣＨ７，４５および７
．６！５：八Ｂ、　（、Ｉ＝８）　、４Ｈ，Ｃ６Ｈ。

４．３５：　ｂｍ、　　限定へＢＸ、　２＋１．Ｃ１１
２Ｎ４．１０：　ｄｄ、（Ｊ・８．５および８）　、　
０１．　ＣｌｌＸ２．８０：　ｍ、ＩＩＩ、ＣｔｌＣ０ ２，１５および２：ＡＢＸ、　２８．ＣＨ３ＣＯ２：　
ｍ、ＬＨ，イソプロピルＣ１１ １，４：ｍ、ＩＨ，イソプロピルＣＩ １．４および１．０５　：２ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚｏ、７
〜０．９：　　４ｄ、　　４Ｘ３Ｈ，４Ｍｅ実施例５ （２１）　　Ｎ−フェネチル−Ｎα−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−バリンアミド ７．３　ｇ　（２２，８ｍｍｏ６）の化合物（２１）、
即ちＮ−フェネチル−Ｎ、、−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−バリンアミドを、５　ｇ　　（２３ｍｍｏ６）の
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−■、−バリンおよび２．
７ｇ　（２３ｍｍｏ７りの２−フェニルエチルアミンか
ら出発して、化合物０５）の製造において記載した処理
条件を適用して、白色固体として得る。

Ｒｆ−０，６：シリカゲル；クロロホルム／メタノール
（９５１５ｖ／ｖ） 門、Ｐ、（コフラー）：１１９℃ 収率ユ１００％ （２２）　　Ｎ−フェネチル−し−バリンアミトドリフ
ルオロアセテート 上記化合物（２１）７．３　ｇ　（２２，８ｍｍｏｐ、
）を、０°Ｃにて、４０ｃＪの塩化メチレンと２．５　
ｃａのｌ・リフルオロ酢酸との混合物に溶解する。

０°Ｃで３０分、次いで約２０°Ｃで１時間攪拌した後
、塩化メチレンを３０℃で減圧下（２０ｔｍｌｌｇ）で
留去し、次いで３０°Ｃにて過剰のトリフルオロ酢酸を
留去する。

オイル状残渣を石油エーテルで５回（全体で１．５Ｎ）
洗浄して白色懸濁物を得る。

固体を濾別し、エーテル１５０ｃＪから再結晶し、次い
で２０℃にて減圧下（２０鶴Ｈｇ）で乾燥する。

これは６、Ｏｇ　（１８ｍｍｏ１２）の化合物（２２）
、即ちＮ−フェネチル−■、−バリンアミトドリフルオ
ロアセテートを白色結晶として与える。

Ｒｆ＝０．４０ニジリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（８０／　２０　ｖ／ｖ） Ｍ、Ｐ、　（コフラー）：１２４°Ｃ 収率−８０％ （２３）　　Ｎ−フェネチル−Ｎ、ｙ−（３−エトキシ
カルボニル−２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−
バリンアミド ４　ｇ　（１１，９ｍｍｏｎ）の上記化合物（２２）お
よび２．３９　ｇ　（１１，９ｍｍｏ＋２）の３−カル
ボエトキシ−２−イソブチリデンプロパン酸から出発し
て、化合物ａηの製造において記載した処理条件を適用
して、粗製固体生成物を得、これを１００ＣＩＡのエー
テルと５０ｃｍ１の石油エーテルの溶液で洗浄すると、
４．７７　ｇ　（１１，９ｍｍｏ７りの化合物（２３）
、即ちＮ−フェネチル−Ｎα−（３−エトキシカルボニ
ル−２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バリンア
ミドを白色ゲルとして得る。

Ｒｆ＝０．４８ニジリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン（５０１５０ｖ／ｖ） 収率−１００％ （２４）　　Ｎ−フェネチル−Ｎ、、−（３−カルボキ
シ−２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バリンア
ミド １３ｃ♂のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を、約１０℃に冷
却した、４０　ｃａのエタノールに４．７５ｇ（１１，
８ｍｍｏｎ）の化合物（２３）を溶解した溶液に攪拌し
つつゆっくり導入する。

１０℃で３０分、および約２０℃にて２時間攪拌した後
、反応溶液を、誘導体０８）の製造と同じ条件下で処理
して、３．６３　ｇ　（９，７ｍｍｏりの化合物（２４
）、即ちＮ−フェネチル−Ｎ、、−（３−カルボキシ−
２−イソブチリデンプロパノイル）−Ｌ−バリンアミド
を白色メレンゲとして得る。

Ｒｆ＝０．３５ニジリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（９０／　１０　ｖ／ｖ） 収率−８２％ （２５）　　Ｎ−フェネチル−Ｎ、−（３−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルバモイル−２−イソブチリデンプロパノイ
ル）−Ｌ−バリンアミド 〈 ７０ｃＪのＤＭＦに３．０ｇ　（８，１ｍｍｏ４）の化
合物（２４）を溶解した溶液に、攪拌しつつ順次以下の
ものを添加する。

０５０ｄのＤＭＦに１．２９　ｇ　（８，１ｍｍｏｆｆ
）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を？８　％
’４した溶液、 ０　１．１３ｃＪ（８，１ｍｍｏ６）のトリエチルアミ
ン、および ０　１．２４ｇ　（８，１ｍｍｏ［）のヒドロキシヘン
シトリアゾール永和物。

ＤＭＦ３０ｃＪに３．４６　ｇ　（８，１６ｍｍｏｎｌ
）の３−Ｃ２−（４−メチルモルホリノ）−エチル〕−
１−シクロへキシルカルボジイミドｐ−）ルエンスルホ
ネートを溶解した溶液を、１０℃に冷却した上記混合物
に２分間かけて添加する。

１０゛Ｃで１時間、次いで約２０°Ｃにて２４時間攪拌
した後、この反応混合物を５０℃にて減圧下（１ｍｉｌ
１ｇ）で濃縮乾固する。

この残渣を３００ｃ＋（のクロロホルムに溶解する。

得られた溶液を、化合物０９）を調製するために記載し
た条件下で洗浄し、次いで５０℃にて減圧下（２０ｉｍ
ｌｌｇ）で濃縮乾固する。

得られた固体を５０ｃｍ１のエーテル中で圧潰し、？ｘ
＝別し、次いて４０ｃｎ！のアセトニトリルから結晶化
して、１−１．　ｇ　（２，２９ｍｍｏ／２　）の化合
物（２５）、即らＮ−フェネチル−Ｎ、ｙ−（３−Ｎ−
ベンジルオキシカルバモイル−２−イソブチリデンプロ
パノイル）−■、−バリンアミドを白色固体として得る
。

Ｒｆ−０，８ニジリカゲル；クロロホルム／メタノール
（９０／　１０　ｖ／ｖ） 門、Ｐ、（コフラー）：１ｇ２℃ 収率−２８％ （２６）　　Ｎ−−フェネチル−Ｎ、、−（Ｎ−ヒドロ
キシ−２−イソブチルザクシナモイル）−１、−バリン
アミド（Ｂ形） ４５ｃｍｌのメタノールおよび２ｃＪの酢酸に１．１ｇ
（２，２９ｍｍｏＡ　）の化合物（２５）を溶解した溶
液を、予め水素で飽和した、１５ｃＪのメタノールおよ
び３　ｃＡの酢酸に１．１ｇのパラノウ１１担持チャコ
ール（１０％のパラジウムを含有）を懸濁した懸濁液に
加える。

常圧下で４時間攪拌した後、この反応懸濁液を窒素気流
で３０分間パージする。

触媒を濾別し、濾液を４０°Ｃにて減圧下（２０１１ｇ
、次いで１ｍｌ１ｇ）で濃縮乾固する。

得られる残渣を１００ｃＪのエーテル中で圧潰して粉末
を得、これを濾別し、次いで２０ｃノのクロロホルム／
メタノール混合物（９６／　４　ｖ／ｖ）　中に？容解
する。

この溶液を、２００ｇの中性シリカ（０，０４〜０．０
６３龍）を含有する径３．４　ｃ＋ｎのカラムに通し、
次いて２．５ｐのクロロポルム／メタノール混合物（９
６／４ｖ／ｖ）で溶出し、２０ｃｎ！の両分を集める。

１０７〜１２５の両分を併合し、５０°Ｃにて減圧下（
２０ｉｉＨｇ）で濃縮乾固する。

残渣をエーテル中で圧潰し、濾別し、２０℃で減圧下（
２０ｉｍｌｇ）で乾燥して、５７ｍｇ（０，１５ｍｍｏ
　Ｒ）の化合物（２６）、即ちＮ−フェネチル−Ｎ、−
（Ｎ−−ヒドロキシ−２−イソブチルザクシナモイル１
）−Ｌ−バリンアミド（Ｂ形）を淡いヘージ、ブー色の
同体として得る。

Ｒｆ−０，３８ニジリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル（９０／　１０　ｖ／ｖ） Ｍ、Ｐ、　（コフラー）：１９２℃ ＮＭＲスペクトル、　ＤＭＳＯｄ　ａ　　（２５０ＭＨ
ｚ、　　δｐｐｍ＋Ｊｌｌｚ）： １０．４：　ｂｓ、Ｉｔｌ、　ＮＨまたはＯＨ８，７：
　ｂｓ、１．Ｈ，ＮＨまたはＯＨ１，９５：　　ｔ、　
　ＩＩＩ、　　Ｎ用ＣＨ２７，８０：　ｄ、　　（Ｊ＝
８．５）、　　ＩＨ，Ｎ旦ＣＩ７．１５　〜７．３５：
　　ｍ、５Ｈ，Ｃ６１Ｉｓ４．１０：　ｄｄ、　（Ｊ＝
８．５および８．５）　、　ＩＩＬ　Ｃ１＋　、。

３．３０：　ｍ、　　２Ｈ，Ｃ川、Ｎ１１２．８０：　
　ｍ、ＬＨ，ＣｕＣＯ ３，７０：　　ｔ、２Ｈ，Ｃ）＋２−Ｃ６Ｈ５２および
２．１５：ΔＢＸ、　２Ｈ，Ｃ８□Ｃ０１，９：　ｍ、
　ＩＨ，イソプロピルＣ１１，４５：ｍ、　ＬＨ，イソ
プロピルＣ１１，０５および１．４５：　ｍ、　２Ｈ，
ＣＨ２Ｏ，８０：　ｍ、　４　ｘ３Ｈ，４Ｃ１１３実施
例６：Ｎ−ベンジル−Ｎ、、−（Ｎ−ヒドロキシ−２−
イソブチルザクシナモイル） −Ｌ−ノルロイシンアミド （２７）　　３−Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル−２
−イソブチリデンプロパン酸 】Ｏｃ♂の乾燥トルエンおよび１．２４ｃ＋ａのトリエ
チルアミン（８，８６ｍｍｏＡ　）に０−ヘンシルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（１，４１ｇ　ｉ　８．８６　ｍ
ｍｏ６）を溶解した溶液を、８　ｃａの乾燥トルエンに
１．１ｇ（７，３８ｍｍｏ７りのイソブチリデンコハク
酸無水物を溶解した溶液に添加する。１０分間攪拌した
後、生成した沈殿を濾別し、有機相を水でおよびＩＮ水
酸化ナトリウム溶液で抽出する。併合したアルカリ水性
溶液（ｐＨ９）をＩＮＨＣｊ２でｐ１１２〜１の酸性と
し、次いでエーテルで抽出する（２×２５ｃＪ）。併合
したエーテル相を水洗（２５ｃＪ）し、硫酸ナトリウム
結晶上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固し、
目的生成物をオイルとして得る　（１，２２ｇ；６０％
）。

Ｒｆ＝０．５４（クロロホルム／メタノール／酢酸９／
１１０．１） （２８）　　Ｎ−ベンジル−Ｎｌｙ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−ノルロイシンアミド ３．８　ｇ　（１６，４３ｍｍｏＡ）のｔ−ブトキシカ
ルボニルノルロイシンを１５ｃｎのＤＭＦに溶解した溶
液と１．７６　ｇ　（１６，４３ｍｍｏＡ）のベンジル
アミンとを、１５ｃＪのＤＭＦ中の２．５２　ｇ　（１
６，４３ｍｍｏ　ｎ　）のヒドロキシベンゾトリアゾー
ルおよび１５ｃ＋（のＤＭＦ中の３．７３　ｇ　（１８
，０７ｍｍｏｊりのジシクロへキシルカルボジイミドの
存在下で縮合する。濃厚なオイル（５，４５ｇ；１０４
％）を化合物（５）の調製と同様な条件下で処理して得
る。

このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（カラム径
−５ｃ＋ｎ　；シリカ高さ＝１５ｃｍ；溶離液＝エーテ
ル／シクロヘキサン５１５：集めた両分＝６０ＣＩＩＹ
）で処理する。７〜１７の両分を併合し、減圧下で濃縮
乾固して、目的とする化合物を粘稠なオイル（５，０９
ｇ；９７％）を得る。

Ｒｆ＝０．３３（エーテル／シクロヘキサン５１５）（
２９）　　Ｎ−ベンジル−Ｌ−ノルロイシンアミド化合
物（２８）５．０８　ｇ　（１５，８５ｍｍｏ４）を０
℃で３０分、次いで室温にて３０分間、２３ｃａのトリ
フルオロ酢酸（１，５ｃＪ　／　ｍｍｏＡ）の存在下で
攪拌する。化合物００）の調製と同じ条件下で処理した
後、目的とする生成物を泡状物として得る（４．２３ｇ
；８０％） Ｒｆ＝０．２（クロロホルム／メタノール／酢酸）（３
０）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ＝ｙ　　　（３Ｎ−ベンジル
オキシカルバモイル−２−イソブチリデンプロパノイル
）−Ｌ−ノルロイシンアミド ８００ｎｗ　（２，２８ｍｍｏ４）の上記酸（２７）を
、５ｄのＤＭＦおよび０．３８１ｃｎ！ｌのトリエチル
アミンに溶解し、０℃に冷却した溶液に以下のものを添
加する。

０　１．０９　ｇ　（３，２５ｍｍｏｎ）のＮ−ベンジ
ル＝Ｌ−ノルロイシンアミトドリフルオロアセテートを
、ＬｏｃｋのＤＭＦと０．４５４　ｃＪのトリエチルア
ミンに溶解した溶液、および ｏ　　６１２■（２，９７ｍｍｏ＃）のジシクロヘキジ
ルカルボジイミド 液。

０℃にて１時間、次いで室温にて約２０時間攪拌した後
、この反応混合物を化合物（５）の製造と同じ条件下で
処理する。得られる残渣をエーテル／石油エーテル混合
物（１／Ｌ）から沈殿させて、目的生成物を白色粉末と
して得る（９００■；６５％）。

Ｒｆ＝０．３１（クロロボルム／メタノール／酢酸９／
１１０．１） （３１）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ，、−（Ｎ−ヒドロキシ
−２−イソブチルサクシナモイル）−■，−ノルロイシ
ンアミド ＣＨｓ−ＣＩ−ＣＨｓ　　ＣＨ３ ９０■（０．　１　９　ｍｍｏｆｆ＞の化合物（３０）
を、３８■の１０％パラジウム担持チャコール（２００
ｍｇ／ｍｍｏｊりを２ｃａのメタノールおよび０．　１
　０　０　ｃＪの酢酸に分散した液の存在下で水素添加
する。この反応の終了後、該反応混合物を化合物（８）
の製造と同じ条件下で処理して、ペースト状固体を得る
。

この固体を０．２０９．ｆｆｌのＩＮ水酸化ナトリウム
溶液（ｐＨ　６　）に溶解し、１時間攪拌する。少量の
不溶物を次に除去して、濾液を減圧下で濃縮乾固する。

得られた残渣を１５ｃＪの水に溶かず。

得られた水性溶液を（ｐ）１６）、酢酸エチルで３回（
各１０ｃｄ）抽出する。有機相を併合し、硫酸ナトリウ
ム結晶上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して泡状
物として目的化合物（Ａ）を得る（２３■；３２％）。

これは２種のジアステレオマー（Ａ＋Ｂ）の混合物から
なる。

Ｒｆ＝０．４９（クロロホルム／メタノール／酢酸９／
１１０．１） ＮＭＲ　ＤＭＳＯ　　ｄｂ　　（２　７　０ＭＨｚ；δ
ｐｐｍ）　：　１　０．　３　６に中心をもつ広いピー
ク（１８，ＮＨＯ）　；　８．　７　０を中心とする広
いピーク（ＩＨ，Ｎ−０１４）；　８．３６および８、
　２５　（ｌｔｌ，　ｔ，　Ｎｕ−ＣＨＪ６１１ｓ）　
：　８．　２５および７．　９１　（ＩＩＬｄ，　Ｎｆ
ｌ　Ｎｌｅ）　ニア、　１８　（５Ｈ，　ｍ，　Ｃ６ｔ
ｌｓ　）　：４．　２を中心とする分解されないシグナ
ル（３Ｍ，　ＣＨ２−Ｃ６Ｈ，、＋ｌ稀旧ｅ）；２、　
２５〜１．　８９　（４１Ｌ　ｍ，　［：０−８２Ｃ　
ＣＵ　）　：　１．　７３およびＣ川，− ］、、　５８　（Ｉｌ＋　、分解されないシグナル、Ｃ
ｌｌ−ＣＨ３）；一 ＣＨ３ １、５２〜０．　８８　（９Ｈ，　−　（ＣＨ，）３お
よびＣｌｌ３−ＣＬ）；０、　７７　（６Ｎ，−ＣＨ−
ＣＨ３）。

Ｃ　Ｈ。

実施例７ （３２）　　Ｎ−ベンジル−Ｎα−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎε−ｔ−ブ）キシカルボニル−Ｌ−リジンア
ミド 量 （ＣＨ３）３ＣＯＣＯＮＩ１ ３０ｃｍの無水ＤＭＦ中の５　ｇ　（１　３．１　４　
ｍｍｏｆｆ）のＮ．−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ，
−ｔ−ブトキシカルボニル−し−リジンと１．　４．　
１　ｇ（１　３．　４　１　ｍｍｏｆｆ）のベンジルア
ミンとを、１０ｄの乾燥ＤＭＦ中の２．０　１　ｇ　（
１　３．１　４　ｍｍｏ６）のヒドロキシベンゾトリア
ゾールと２．　９　８　ｇ（１　４．５　４　ｍｍｏβ
）のジシクロへキシルカルボジイミドを１０ｃＪの無水
ＤＭＦに溶した溶液との存在下で縮合する。化合物（５
）の製造と同じ条件下で処理すると、ペースト状固体か
得られる。この固体ラニーチルで覆い、Ｎ−ベンジル−
Ｎ，−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ，−ｔ−ブトキシ
カルボニル−し−リジンアミドを得る（５．５１ｇ；８
９％）。

Ｒｆ＝０．７２（クロロホルム／メタノール９／１）門
．Ｐ．＝１０５°Ｃ （３３）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−し−リジンアミド ３　ｇ　（６，４ｍｍｏ７りの上記化合物（３２）を２
０．ｆｆｌのメタノールに溶解し、これを３８４■の１
０％パラジウム担持チャコール（１００ｍｇ／　ｍｍｏ
６）を５　ｃｌのメタノールに溶解し、予め水素で飽和
させた溶液に添加する。室温にて、常圧下の水素雰囲気
下で４時間攪拌した後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で
濃縮乾固して、Ｎ−ベンジル−Ｎ、−ｔ−ブトキシカル
ボニル−し−リジンアミドを粘稠なオイルとして得る（
２．１５ｇ；１００％）。

Ｒｆ＝０．３７（クロロホルム／メタノール（３４）　
　Ｎ−ベンジル−Ｎ。−（３−エトキシカルボニル−２
−イソブチリデンプロパノイル）−Ｎ、−ｔ−ブトキシ
カルボニル−し−リジンアミド １０、ｆｆｌのＤＭＦ中の５９７ｍｇ　（２，９８ｍｍ
ｏ４）の３−エトキシカルボニル−２−イソブチリデン
プロパン酸と１　ｇ　（２，９８ｍｍｏ／）のＮ−ベン
ジル−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ　　ＩＪリジ
ンアミドを、５ｃＪのＤＭＦ中の４．５６ｃｒｔ　（２
，９８ｍｍｏ　ｌ　）のヒドロキシベンゾトリアゾール
と、５−のＤＭＦ中の６７６ｓ　（３，２８ｍｍｏ＃）
のジシクロへキシルカルボジイミドとの存在下で縮合す
る。化合物（５）の製造と同じ条件下で処理すると、目
的生成物が粘稠なオイルとして得られる（１．５０ｇ；
１００％）。

Ｒｆ＝０．７１（クロロホルム／メタノール（３５）　
　Ｎ−ベンジル−Ｎ、−（３−カルボキシ−２−イソブ
チリデンプロパノイル）−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−リジンアミド５ｄのエタノール／水（３／１）
に５８３■（１，１３ｍｍｏβ）の上記化合物（３４）
を溶解し、これを０℃で１時間、次いで室温にて２時間
、’ＡｃｌのＩＮ水酸化ナトリウム溶液の存在下で攪拌
する。

この反応が完了し、化合物（２）の製造と同じ条件下で
処理した後には、目的の化合物が泡状物として得られる
　（４，５９ｍｇ；８３％）。

Ｒｆ＝０．４７（クロロホルム／メタノール／酢酸９／
１１０．１） （３６）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ、−（３−Ｎ−ベンジル
オキシカルバモイル−２−イソブチリデンプロパノイル
）−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド １０ｃＪのＤＭＦ中の上記化合物（３５）　４４５■（
０，９１ｍｍｏ（１）と、３己のＤＭＦ中の１４５■（
０，９１ｍｍｏ７りのＱ−ヘンシルヒドロキシルアミン
塩酸塩と、０．１２８ｃＪのトリエチルアミンとを、５
ｃＪのＤＭＦ中の１３９ｍｇ　（０，９１ｍｍｏ４）の
ヒドロキシベンゾトリアゾールと、２ｃＩ（のＩ）Ｍｌ
’中の２０７■（Ｉｍｍｏ／）のジシクロへキシルカル
ボジイミドとの存在下で縮合する。化合物（５）の製造
と同じ条件下で処理すると、目的生成物が粘稠なオイル
として得られる（４４７ｑ；８３％）。

Ｒｆ＝０．６５（クロロポルム／メタノール９／１）（
３７）　　Ｎ−−ベンジル−Ｎ、、−（Ｎ−ヒドロキシ
−２−イソブチルザクシナモイル）−Ｎ、−ｔ−ブトキ
シカルボニル−し一リジンアミド ６０　ｒｒｇ　（０，１ｍｍｏ６　）の上記化合物（３
６）をｌ　ｃＪのメタノールに溶した溶液を、１６■の
１０％パラジウム担持チャコールをメタノール／酢酸／
水混合物（４１５／１）に分散し、予め水素で飽和させ
た懸濁液に加える。水素雰囲気下で室温にて３時間攪拌
し、かつ化合物（８）の製造と同じ条件下で処理した後
、目的とする誘導体が粘稠なオイルとして得られる（５
１■；１００％）。

Ｒｆ＝０．２８（クロロホルム／メタノール９／１）（
３８）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ、、−（Ｎ−ヒドロキシ−
２−イソブチルザクシナモイル）−Ｌ−リジンアミトド
リフルオロアセテート ５０　ｗ　（０，１ｍｍｏｆｆ　）の上記化合物（３７
）を、０℃にて３０分、次いで室温にて１時間、０．１
５０−のトリフルオロ酢酸の存在下で攪拌する。化合物
（１０）の製造と同じ条件下で処理すると、目的生成物
が泡状物として得られる（４１ｍｇ；７９％）。

この泡状物は２種のジアステレオマーからなる。

Ｒｆ　　（同一）−０，４９（クロロホルム／メタノー
ル９／１） ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄａ（２７０ＭＨｚ、　　δｐｐｍ）
　：　１０．４５を中心とする広いピーク（ＬＨ，ＮＨ
−０）　：８．１　（１）１．　ｂ、　、　Ｎ−０Ｈ）
　；８．３７および８．１３（１）１．ｔ、Ｎ旦−ＣＨ
ｚ−Ｃ６１１ｓ）　；８．２２および７．９（ＬＨ，ｄ
、　Ｎｌ（、、−Ｌｙｓ）；７．６２を中心とする広い
ピーク（３Ｈ，Ｎ１ｈ）　；７．１６（５Ｈ，ｍ、ＣＪ
ｓ）　；４．２を中心とする分解できないシグナル（３
Ｈ，ＣＨｚ−ＣＪｓ＋Ｈ、−Ｌｙｓ）　；２．６５　（
２Ｈ，広いピーク、　−ＣＨｚ−Ｎ−Ｌｙｓ）　；２．
３５〜１．８８　（５Ｈ，Ｃｏ−ＨｚＣ−ＣＩ−Ｃｏ）
　；１．７３およびＣＨ２ 実施例８：Ｎ−ベンジル−Ｎ、、−（Ｎ−ヒドロキシ−
２−イソブチルザクシナモイル） −Ｌ−メチオニンアミド （３９）　　Ｎ−ベンジル−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−メチオニンアミド １５、ｆｆｌのＤＭＦ中の５．０１　ｇ　（２０，１ｍ
ｍｏ６）のｔ−ブトキシカルボニル−し−メチオニンと
、２、１５　ｇ　（２０，１ｍｍｏ４）のベンジルアミ
ンとを、６ｃｎＴのＤＭＦ中の３．０８　ｇ　（２０，
１ｍｍｏ６）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよびｌ
ＱｅＪＯＤＭＦ中の４．５６ｇ（２２，１開０β）のジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下で縮合する。

化合物（５）の製造と同じ条件下で処理し、かつエーテ
ルで沈殿させると、Ｒｆ＝０．７９（クロロホルム／メ
タノール９／１）および門、Ｐ、＝９０°Ｃの固体が得
られる（６．８ｇ；１００％）。

（４０）　　Ｎ−ベンジル−し−メチオニンアミド２　
ｇ　（５，９１ｍｍｏ／）の化合物（３９）を、化合物
（２９）の調製と同じ条件下で処理して、目的とする生
成物を白色針状晶として得る（２．０７ｇ；９９％）。

Ｒｆ＝０．２９（クロロホルム／メタノール／酢酸９　
／　１　／　０．１　）。

（４１）　　３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルバモイル−２−
イソブチリデンプロパン酸 （ｃＨｂ）　３−Ｃ−０ Ｈ−Ｎ−Ｃｏ−（Ｊｌｚ−Ｃ−Ｃｏｏ１ＣＨ ｒ■ ８ｃＪの乾燥トルエン中の１．１　ｇ　（７，３８ｍｍ
ｏｎ）のイソブチリデンコハク酸無水物、１０．ｆｆｌ
の無水トルエン中の１．１１　ｇ　（８，８６ｍｍｏｊ
２）の０−１−ブチルヒドロキシルアミンおよび１．２
４　ｃＪ（８，８６ｍｍｏβ）のトリエチルアミンを、
化合物（２７）の製造と同じ条件下で処理して、目的生
成物を白色固体として得る（１．０３ｇ；５７％）。

Ｒｆ＝０．２１（クロロホルム／メタノール９／１）。

（４２）　　３−Ｎ−ブトキシカルバモイル−２−イソ
ブチルプロパン酸 （ＣＨ３）　３−Ｃ−０ ５００ｎｖ　（２，０５ｍｍｏ４）の化合物（４１）を
５−のメタノールに溶した溶液を、２００■の１０％パ
ラジウム担持チャコールを５−のメタノールに分散した
懸濁液の存在下で、化合物（８）の製造と同じ条件下で
水素添加して、目的生成物を白色結晶粉末として得る（
５００＋ｎｇ；　９９％）　、　Ｒｆ　＝０．２６（ク
ロロホルム／メタノール９／１）。

門、Ｐ、＝１５７℃。

（４３）　　Ｎ−ベンジル−Ｎヶ−（３−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルバモイル−２−イソブチルプロパノイル）−Ｌ
−メチオニンアミド （Ｃ１ｌ＋）３ｃｍ０ ■ ５−のクロロホルムと０．１０７．ｆｆｌのトリエチル
アミンとの混合物中（７）２００ｒｒｇ　（０，８Ｉ　
ｎ＋ｍｏＡ）の上記酸（４２）と、１０ａ＆のクロロホ
ルム中の２．１９曙（０，９２ｍｍｏｊりのＮ−ベンジ
ル−し−メチオニンアミドとを、１７２ｍｇ　（０，８
３ｍｍｏＡ）のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下で、化合物（３０）の調製と同じ条件下で縮合して、
目的生成物を粘稠なオイルとして得る（３２２■；８５
％）。

Ｒｆ＝０．５８（クロロホルム／メタノール９／１）。

（４４）　　Ｎ−ベンジル−Ｎｃｒ−（Ｎ−ヒドロキシ
−２−イソブチルプロパノイル）−Ｌ−メチオニンアミ
ド Ｌ Ｈ−Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−
ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨＩ）　２−３ＣＨ３ ｒ■ ３２０ｒｃｇ　（０，６９ｍｍｏ＃）の化合物（４３）
を、２−のトリフルオロ酢酸および２ｄの硼素トリフル
オロアセテートの存在下で、０℃にて３０分間攪拌する
。次いで、この混合物を減圧下で濃縮乾固して残渣を得
、これをエーテルにとり、ジアステレオマーの混合物を
得る（２９０ｍｇ）。

この混合物を２８０■をフラッシュクロマトグラフィー
（カラム径３ｃｍ）で処理し、２００　ｃｉの両分をク
ロロボルム／メタノール９／１〜７／３の勾配溶出によ
り集め、カラムヘッドにおける不純物を除去する。これ
ら２種のジアステレオ゛７−（９０ｍｇ／３２％）はメ
タノール／酢酸混合物（１０１０，２５）により両分５
１〜５５中に溶出される。かくして溶出した生成物５０
■をシリカ含有カラム（カラム径−１，２ｃｍ　；シリ
カ高さ−６０ｃｍ　；溶離液−クロロボルム／メタノー
ル／酢酸１０１０．５１０．１８画分−３５０滴排出：
４秒毎に１滴）上で分離して、２種の異性体を得る。

２２■（画分２８〜３９）および１５■（画分４０〜７
５）。Ｒｆ＝０．３０および０．１９（クロロホルム／
メタノール／酢酸１０１０．５１０．１）。

この分離法は、Ｗがメチオニン残基である場合、特に有
用である。というのは他の方法は所定の製品を与えない
からである。

本発明による化合物の抗コラゲナーゼ活性は、カラム［
−ン＆バレット（Ｃａｗｓｔｏｎ　ａｎｄ　Ｂａｒｒｅ
ｔｔ〔アナリティ力ルパイオケミストリー（Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１９７９．９９．３４（］−３４５
）により記載された手順に従って、培養滑液細胞から即
離したブタまたはヒト起源の滑液コラゲナーゼにつき測
定した。このコラゲナーゼを放射性標識したコラーゲン
と共に３７℃でインキュベートシ、かつその活性を、該
コラーゲンの酵素分解によって生成される可溶性ペプチ
ドの放出により測定した。各化合物に対する阻害濃度Ｉ
ＣＡＯを、１０−’〜１０−’Ｍの濃度での該阻害剤の
存在下で該酵素の活性を測定することにより決定した。

これらテストの代表的な結果を、本発明の化合物に対し
て以下の第１表に示す。

また、抗コラゲナーゼ活性は、デレソセ（Ｄｅｌａｉｓ
ｓｅ　’　）等〔バイオケミカル及バイオフィジカルリ
サーチコミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、　１９８
５　、−し−３−−３−１４８：１４９０）により記載
された骨吸収モデルにおいても測定した。このモデルで
は単離された器官中の軟骨または骨の分解を利用してお
り、インビトロでの酵素活性の直接決定よりもより生理
的である。これらテストの結果を第■表に与える。

同一の阻害剤がこれら２つの系両者において活性である
ことがわかる。

阻害の特異性は、コラゲナーゼ以外のメタロプロテアー
ゼを包含する他の数種の酵素を調べることにより決定し
た。本発明による阻害剤はコラゲナーゼに対してかなり
の活性を呈した。

タンパク分解酵素の影響に対する、本発明の化合物の安
定性についても調べた。最も強力な阻害剤は以下のプロ
テアーゼに対し抵抗性であることがわかった。即ち、ア
ミノペプチダーゼＭ１サーモリジン、カルボキシペプチ
ダーゼＡおよびＢ８キモトリプシン、トリプシン、ｌ・
ロンビン、八ＣＥ　。

パパイン、ペプシン、カリクラインおよび胃液並びに腸
液。

本発明の化合物の毒性は、培養ヒト細胞および動物につ
きインビトロで評価した。大きな細胞毒性ばみられず、
また皮下投与で０．５ｇ／ｋｇの投与量において、マウ
スに対し毒性はみられなかった。

かくして、本発明の化合物は、コラゲナーゼによる過度
のコラーゲンの分解を包含する諸疾患の治療薬として有
用である。導入部で述べたように、これら疾患とは関節
炎、関節症、歯根膜疾患、諸潰瘍、結合組織の分解を含
む他の諸疾患および恐らく腫瘍性浸潤および骨吸収を含
む諸疾患を包含する。

本発明によるコラゲナーゼ阻害剤の投与様式は治療すべ
き疾病に依存し、かつ局所投与（潰瘍、歯根膜疾患）あ
るいは他の徴候に対して全身的投与投与（経小腸または
非経口）であり得る。例えば、関節症の治療の場合、該
化合物は経口、静脈内、皮下もしくは筋肉内投与でき、
あるいは適当には関節内注射により直接患部組織に投与
してもよい。本発明の化合物は水性溶液、あるいは軟膏
、ゲル剤あるいは同様な局所投与用製剤あるいは適当に
は該製品の緩徐放出を可能ならしめる剤形例えば不活性
ポリマー中にマイクロカプセルする剤形で使用すること
ができる。

本発明の化合物の投与量は投与形式、選ばれた剤形およ
び治療すべき対象の状態に依存し、かつ１００μｇ〜１
０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で一回あるいは繰返し投与でき
る。

第■表：抗コラゲナーゼ活性 第■表 第■表：阻害の特異性

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の一般式（ I ）に対応するコラゲナーゼ阻
   害活性をもつ化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し、Ｗはバリン、リジン、ノルロイシンおよびメチオ
   ニンからなる群から選ばれる一種のアミノ酸残基を表し
   、Ｚはアミノ基または炭素原子数１または２のアルキル
   部分がフェニルまたはトリフルオロメチルフェニル基で
   置換されたアルキルアミノ基を表す、 およびそのジアステレオマーおよび製薬上許容される酸
   との付加塩類。
2. （２）上記一般式（ I ）において、ＷがＬ−バリル基
   を表す特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｎ＿α−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサク
   シナモイル）−Ｌ−バリンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ＿
   α−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシナモイル
   ）−Ｌ−バリンアミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチル
   ベンジル）−Ｎ＿α−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチ
   ルサクシナモイル）−Ｌ−バリンアミド、Ｎ−フェネチ
   ル−Ｎ＿α−（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシ
   ナモイル）−Ｌ−バリンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ＿α
   −（Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシナモイル）
   −Ｌ−ノルロイシン、Ｎ−ベンジル−Ｎ＿α−（Ｎ−ヒ
   ドロキシ−２−イソブチルサクシナモイル）−Ｌ−リジ
   ンアミドおよびＮ−ベンジル−Ｎ＿α−（Ｎ−ヒドロキ
   シ−２−イソブチルサクシナモイル）−Ｌ−メチオニン
   アミドからなる群から選ばれる特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物。
4. （４）以下の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し、Ｗはバリン、リジン、ノルロイシンおよびメチオ
   ニンからなる群から選ばれる一種のアミノ酸残基を表し
   、Ｚはアミノ基または炭素原子数１または２のアルキル
   部分がフェニルまたはトリフルオロメチルフェニル基で
   置換されたアルキルアミノ基を表す、 で表される化合物の製造方法であって、 １）ａ）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿１は炭素原子数１〜６のアルキル基を表す
   、 で示される酸エステルと、次式 Ｈ−Ｗ−Ｚ ここで、ＷおよびＺは上記定義通りである、で示される
   アミノ酸誘導体とを縮合反応させて、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を形成する工程、 ｂ）形成された該エステルをアルカリ媒質中で加水分解
   して、対応する酸を得る工程、および ｃ）得られた該酸とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと
   を縮合して、その誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する工程、あるいはまた ａ′）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される無水物と、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン
   とを縮合反応させて、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体を形成する工程、および ｂ′）得られた該酸と、以下の一般式： Ｈ−Ｗ−Ｚ 但し、ＷおよびＺは上記定義通りである、 で示されるアミノ酸誘導体とを縮合して、次式：▲数式
   、化学式、表等があります▼ で示される誘導体を形成する工程、 次いで、 ２）得られた生成物を接触水添して、所定の上記一般式
   （ I ）の化合物を得る工程を含むか、あるいはまた １′）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される無水物とＯ−ｔ−ブトキシヒドロキシルアミ
   ンとを縮合させて、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルバモイル−２−イ
   ソブチリデンプロパン酸を形成する工程、 ２′）該酸を接触水添して次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルバモイル−２−イ
   ソブチルプロパン酸を形成する工程、３′）上記工程２
   ′）で得た酸を以下の一般式： Ｈ−Ｗ−Ｚ 但し、ＷおよびＺは上記定義通りである、 で表されるアミノ酸誘導体と縮合して、以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する誘導体を形成する工程、および ４′）かくして上記工程３′）で得た化合物を、トリフ
   ルオロ酢酸と硼素トリフルオロアセテートとの混合物と
   反応させて、上記一般式（ I ）の所定の化合物を得る
   工程、 を含むことを特徴とする上記化合物の製造方法。
5. （５）有効成分としての、特許請求の範囲第（１）項〜
   第（３）項のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも
   一種を、製薬上許容される非毒性のビヒクルまたは賦形
   剤と共に含有することを特徴とする薬理組成物。
6. （６）有効成分としての、特許請求の範囲第（１）項〜
   第（３）項のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも
   一種を、製薬上許容される非毒性のビヒクルまたは賦形
   剤と共に含有することを特徴とするコラゲナーゼ阻害活
   性をもつ薬理組成物。
7. （７）上記有効成分として、上記化合物の異る異性体形
   の分離後に測定された最も活性な異性体形で、特許請求
   の範囲第（１）項または第（３）項に記載の化合物の少
   なくとも一種を含有することを特徴とする特許請求の範
   囲第（６）項記載の薬理組成物。
8. （８）上記有効成分として特許請求の範囲第（２）項に
   記載の化合物を、該化合物の異る異性体形の分離後に測
   定された、最も活性な異性体形状で含有し、該活性異性
   体がＮＭＲにおいてバリンの＞ＣＨ＿β−に対応する、
   ２ｐｐｍまたはそれ以下に位置する化学シフトによって
   特徴付けされることを特徴とする特許請求の範囲第（６
   ）項記載の薬理組成物。