JPH0841060A

JPH0841060A - β−ラクタム系化合物の製法

Info

Publication number: JPH0841060A
Application number: JP6184490A
Authority: JP
Inventors: Shoji Kume; 昌治粂; Tadatoshi Kubota; 忠俊久保田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1994-08-05
Filing date: 1994-08-05
Publication date: 1996-02-13
Anticipated expiration: 2019-07-14
Also published as: JP3543016B2

Abstract

(57)【要約】【目的】 β−ラクタム系抗生物質を製造するための中
間体として有用であるカルバペナム誘導体を製造するた
めの新規な方法に関する。【構成】式(II)：【化１】で示されるアゼチジノン誘導体を酸存在下で環化するこ
とを特徴とする式(Ｉ): 【化２】で示されるカルバペナム誘導体の製造方法に関する。
［式中、Ｒ^１は水素、置換基を有してもよいアルキル、
又は置換基を有してもよいアミノ、Ｒ^２はカルボキシ保
護基、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール、そし
てＸは、ＯもしくはＳが介在していてもよく、置換基を
有していてもよいアルキレンを表わす］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はβ−ラクタム系抗生物質を製造す
るために有用な方法に関する。とりわけ、本発明はβ−
ラクタム系抗生物質を製造するために有益な中間生成物
であるカルバペナム誘導体の製造方法に関する。より詳
細には、新規有用なアゼチジノン誘導体を環化させるこ
とを特徴とするβ−ラクタム系化合物の製造方法に関す
る。現在感染症の処置に臨床上使用されている抗生物質
の中にβ−ラクタム系抗生物質があるが、そのβ−ラク
タム系薬物もさらに分類でき、比較的新しい薬物として
カルバペナム又はカルバペネム骨格を有する抗生物質が
挙げられる。

【０００２】このカルバペナム又はカルバペネム抗生物
質を製造する方法には、アゼチジノン誘導体からカルバ
ペナム骨格を有する誘導体の製造工程が包含され得る。
このような工程として、ＥＰ００３７０８０Ａ１に
は、下記反応式で示される工程が記載されている：

【化５】この工程は、好ましくは触媒ＣuＳＯ₄、Ｐd(ＯＡc)₂又
はＲh₂(ＯＡc)₄などの存在下にジアゾ中間体を５０−１
００℃に加熱することを特徴とする環化反応である。こ
の工程は現在一応工業的に大規模に利用されている。

【０００３】しかし、上記の工程は、使用するアジド試
薬やジアゾ中間体の加熱時爆発性が高いという欠点を有
している。即ち、大量のジアゾ中間体を取り扱うことは
爆発の危険性から望ましくなく、また、経済的にも不利
である。従って上記の工程はカルバペナム骨格製造のた
めの工業的製法としては、満足のいく方法ではない。そこで、本発明者らは鋭意研究を行い、上記のアジド試
薬、ジアゾ中間体を使用することなく、安全かつ温和な
反応条件で簡易にカルバペナム骨格を製造できる方法を
見いだした。

【０００４】本発明は、式(II)：

【化６】［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアル
キル又は置換基を有していてもよいアミノ、Ｒ^２はカル
ボキシ保護基、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリー
ル、Ｘは、Ｏ又はＳが介在していてもよく、置換基を有
していてもよいアルキレンを表わす］で示されるアゼチ
ジノン誘導体を酸存在下で環化することを特徴とする式
(Ｉ):

【化７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法に関す
る。

【０００５】上記式中、Ｒ¹においてアルキルとは、直
鎖又は分枝状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄
アルキルを意味する。該アルキルの置換基としてはハロ
ゲン、及びヒドロキシ保護基により保護されていてもよ
いヒドロキシ等が例示される。ヒドロキシの保護基とし
ては例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル（例えば、
ｔ−ブチルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカ
ルボニル、ハロゲン化(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシカルボニル
（例えば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハ
ロゲン化低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換
分(群)を有することあるフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ
カルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）な
どのアリール(低級)アルコキシカルボニル、トリ(Ｃ₁−
Ｃ₄)アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル）などのトリ(低級)アルキルシリ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル（例えば、メトキシメチ
ル）、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシメチル
（例えば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの
置換メチル、テトラヒドロピラニル、などの通常の基が
挙げられる。Ｒ¹における特に好ましい基は、ヒドロキ
シエチルである。

【０００６】Ｒ¹におけるアミノ基の置換基は、ペニシ
リン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の
部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能な炭素数
１−２０のアミノ保護基が好ましい。代表例には、いず
れも更に置換基を有していてもよい炭素数１−８のアル
キル（t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシ
メチル、トリクロロエチル、テトラヒドロピラニルな
ど）、炭素数７−２０のアラルキル（ベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベン
ジル、メチルベンジルなど）、炭素数６−１２のアリー
ルチオ（ニトロフェニルチオなど）、炭素数１−８のア
ルキリデン、炭素数７−１４のアラルキリデン（ベンジ
リデンまたは置換ベンジリデン）、アシル［炭素数１−
８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルな
ど）、炭素数７−１５のアラルカノイル（フェニルアセ
チル、フェニルグリシル、フェニルグリコリル、フェニ
ルマロニル、チアゾリルアセチル、アミノチアゾリル−
α−ヒドロキシイミノアセチルなど）、炭素数７−１５
のアロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭
素数２−１２のアルコキシカルボニル（ここにアルキル
部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルエチ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
ブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数８−１５のアラ
ルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジ
ル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数
３−１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイル
など）、ハロスルホニル、炭素数０−１０の燐酸アシル
（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリルな
ど）、その他］、炭素数３−１５のトリアルキルシリ
ル、炭素数３−１５のトリアルキルスタニルなどのアミ
ノ保護基がある。

【０００７】上記式中、Ｒ^２における「カルボキシ保護
基」なる用語は例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（例えば、メ
チル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）などの低級
アルキル、ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₃アルキル（例えば、２−
ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル）などの
ハロゲン化低級アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル
（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチル）などの低級アルコキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₅ア
ルカノイルオキシメチル（例えば、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル）などの低級脂肪族アシルオキシ
メチル、１−(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ)エ
チル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル）などの低級アル
コキシカルボニルオキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもし
くはフェニルによって置換されていることあるＣ₃−Ｃ
₁₀アルケニル（例えば、アリル、２−メチルアリル、３
−メチルアリル、３−フェニルアリル）などの置換され
ていることある低級アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、
ニトロ、ハロゲンなどから選ばれる置換分(群)をベンゼ
ン環に有することあるフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル（例
えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−クロロベンジル）などの置換されていること
あるモノアリール(低級)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ
などから選ばれる置換分(群)をベンゼン環に有すること
あるジフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル（例えば、ジフェニ
ルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル）などの置換されて
いることあるジアリール(低級)アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシなどによって置換されている
ことあるフェニル（例えば、フェニル、ｐ−クロロフェ
ニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニトロフ
ェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル）
などのアリール、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルによって置換されて
いることあるピリジル又はピリミジル（例えば、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル、２−(４，６−ジメチル)ピリミジル）などのヘテロ
アリール、フタリジルなどの、カルボキシ基を保護する
通常の基を意味する。

【０００８】上記式中、Ｒ^３における「アリール」とし
てはフェニル、ナフチルが挙げられ、これらは、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ等で置換されていてもよい。なかでもフェニ
ルが特に好ましい。

【０００９】Ｘの定義において、アルキレンとしては、
好ましくはＣ₁−Ｃ₅アルキレン、更に好ましくはＣ₁−
Ｃ₃アルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンが挙げら
れる。これらはＯもしくはＳによって介在されていても
よく、置換基（低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、アリール、低級アルケニル等）によって置
換されていてもよい。このアルキレンとしては例えば、
−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂−、−Ｓ(Ｃ
Ｈ₂)₂−、又は式：

【化８】で示される基等が例示される。好適な基の１例は、一般
式：Ｃ_nＨ_2n+1ＣＨ＝（ｎは０以上の整数、好ましくは０から５までの整数）
で表される基（アルキリデン）であり、エチリデン（Ｃ
Ｈ₃ＣＨ＝）、プロピリデン（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ＝）、イ
ソプロピリデン（(ＣＨ₃)₂Ｃ＝）等が例示され、特に好
ましくは、エチリデンである。

【００１０】本発明の方法は上記のようにアゼチジノン
誘導体からβ−ラクタム系化合物を合成する工程からな
る。この方法は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中にて
行われるが、好ましくはアルコール系溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール）、ハ
ロゲン化炭化水素類（メチレンクロライド等）、アセト
ン、又はニトリル類（アセトニトリル等）中にて行う。
反応は、温度−８０〜１００℃、好ましくは−４０〜５
０℃、特に好ましくは氷冷下〜室温で行い、反応は数分
〜数十時間で実質的に終了する。

【００１１】本反応は、酸存在下にて行う。該酸として
は、化合物（II）を環化させるものであればよいが、な
かでもスルホン酸（メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸等）、硫酸、硝酸、過塩素酸、過ヨウ素酸、三
フッ化ホウ素が好ましい。使用量は、使用する酸の種
類、反応温度等により異なるが、好ましくは、アゼチジ
ノン誘導体１モル当たり０.００１〜１.０モルである。
また、本発明は、式(II)で示されるアゼチジノン誘導体
を上記アルコール系溶媒に溶解し、それをスルホン酸型
樹脂により処理することによっても実施できると考えら
れる。

【００１２】本発明は別の態様として、本発明方法の出
発物質として使用できる式(II)：

【化９】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは前記と同意義であ
る。］で示される新規なアゼチジノン誘導体をも提供す
る。かかるアゼチジノン誘導体は、例えば式(III)：

【化１０】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示される化合物を式：Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂ （ここに、Ｒ³は前記と同意義、Ｑは酸の負イオンに由
来する置換基である）で示される化合物と反応させるこ
とにより製造される。

【００１３】Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂において、Ｑは酸、即ち有機
酸又は無機酸の負イオンに由来する置換基を表す。該有
機酸としてはカルボン酸、スルホン酸等が例示される。
また、該無機酸としては、ハロゲン化水素酸（ＨＦ、Ｈ
Ｃl、ＨＢr等）が例示される。Ｒ³−Ｉ(Ｑ)_２の好まし
い例としては、ＰhＩ(ＯＣＯＣＨ₃)_２、ＰhＩ(ＯＣＯＣ
Ｆ₃)_２、ＰhＩＦ_２等が挙げられる。該反応は溶媒中、
塩基存在下にて行われる。溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであればさしつかえないが、好ましく
は、メタノール等のアルコール系溶媒である。塩基とし
ては、有機塩基（第３級アミン、芳香族塩基、アルコキ
シド（メトキシド、エトキシド等）など）、又は無機塩
基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸化物、水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）が使用可能である。な
お、化合物(III)はβ−ラクタム系抗生物質の分野にお
いて公知の方法を応用して製造することができる。ま
た、化合物(II)はＲ³−Ｉ(Ｑ)_２の代わりに（ＰhＩＯ)
n、ＰhＩ(ＯＨ)ＯＴs等を用いて文献［Varvoglis A., S
ynthesis, 709(1984)、Moriarty R. M., Valid R. K.,
Synthesis, 431(1990)］に記載の方法を化合物（III）
に対して適用することによっても合成可能である。

【００１４】式(Ｉ)で示されるβ−ラクタム系化合物は
さらに、式(II)で示されるアゼチジノン誘導体の製造原
料である化合物（III）からも、二工程で製造すること
ができる。即ち、式(III)：

【化１１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示される化合物を式：Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂ （ここに、Ｒ³、及びＱは前記と同意義である）で示さ
れる化合物又は、(ＰhＩＯ)n、ＰhＩ(ＯＨ)ＯＴs（ここ
に、Ｐhはフェニル、nは整数、Ｔsはp−トルエンスルホ
ン酸エステル残基である）等と反応させ（第一工程）、
引き続きその反応系に酸を加える（第二工程）ことによ
って、式(Ｉ)：

【化１２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^３及びＸはそれぞれ前記と同意義
である］で示されるβ−ラクタム系化合物が製造され
る。上記の反応では、主要中間体と考えられる化合物(I
I)は単離してもよいし、単離せずに中間体化合物を含有
する反応系に直接酸を加えて反応させてもよい。

【００１５】本発明方法によって得られる式(Ｉ)で示さ
れる化合物は、例えば特開平５−２９４９７０号に記載
されている式：

【化１３】で示される化合物を製造するための出発原料として使用
できる。例えば、これをリン酸エステル化して活性化し
たものにチオール化合物を作用させれば公知の２−チオ
化カルバペネム化合物を、またエノールクロル化すれば
公知の３−クロロカルバセフェム化合物にそれぞれ誘導
できる。

【００１６】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するもので
ない。実施例１ジフェニルメチル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート(化
合物３）

【化１４】［工程Ｉ］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキ
シカルボニル−１−メチル−２−オキソ−３−フェニル
ヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン（化合物
２）（Ａ−１法）ヨードベンゼンジアセテート（１．６８
ｇ、５．２２ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶
かし、これにナトリウムメチラートの１．２６Ｎメタノ
ール溶液（８．２８ml、１０．４ミリモル）を加えて、
室温で１０分間撹拌する。次に化合物１:（３Ｓ，４
Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メ
チル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン
（２．００ｇ、５．０６ミリモル）を加え、室温で２０
分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３
０ml）を加え、酢酸ナトリウムを濾去する。濾液を濃縮
し、残渣に酢酸エチル（１０ml）とヘキサン（４０ml）
を加えて結晶化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物
２（２．７０ｇ、８９％）を得る。（Ａ−２法）ヨードベンゼンジアセテート(８．４０
g、２６．１ミリモル)をメタノール(１００ml)に溶か
し、これにナトリウムメチラートの２２．３％メタノー
ル溶液(１２．６３g、５２．２ミリモル)を加えて、約
２０℃で１０〜２０分間撹拌する。次に化合物１(１
０．０g、２５．３ミリモル)を加え、２０℃前後で約１
時間撹拌する。反応液に水(２００ml)を滴下して加え、
滴下終了後、そのままの温度で２０〜３０分間撹拌して
おく。その後、結晶を濾取し、水−メタノール(２:１)
の混合液(２００ml)で洗浄し、乾燥すれば、淡黄色結晶
として化合物２(１３．０g、８６％)を得る。（Ｂ法）ヨードベンゼンジアセテート（４２０mｇ、
１．３０ミリモル）をメタノール（５ml）に溶かし、こ
れに炭酸カリウム（１８０mｇ、１．３０ミリモル）を
加え、室温で１０分間撹拌する。次に、化合物１（５０
０mｇ、１．２７ミリモル）を加え、室温で２０分間撹
拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（８ml）を
加え、酢酸カリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に
酢酸エチル（４ml）とヘキサン（２０ml）を加えて結晶
化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物２（７０２m
ｇ、９３％）を得る。

【００１７】化合物２：融点；１０９〜１１１℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈz），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈ
z），７．４〜７．２（１２Ｈ，ｍ），６．８６（１
Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，brs），４．１４〜３．８
８（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
z，８．３Ｈz），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
z，８．８Ｈz），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
z），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈz）；ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３４００（br），１７５２，１
６５５，１５６０，１５４５，１５３８，１３８０，１
３７０，１３４０。

【００１８】［工程II］標題の化合物３化合物２(２００mg、０．３３５ミリモル)をエタノール
(２ml)に懸濁させ、これにp−トルエンスルホン酸(水和
物)(３mg、０．０１６ミリモル)を加えて、室温で１５
分間撹拌する。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル:酢酸＝
２５０:２５０:１で溶出)により精製すれば、無色フォ
ームとして化合物３(１２４mg、９４％)を得る。化合物３：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：７．４〜７．
２（１０Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．７６
（１Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，quintet，Ｊ＝６．５
Ｈz），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，７．９
Ｈz），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，７．０
Ｈz），２．７７（１Ｈ，quintet，Ｊ＝７．７Ｈz），
１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈz），１．２０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz）；ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３６００，３５００（br），１
７６５，１７５０（肩），１４９５，１４５５，１３８
０，１３６０，１２９５。

【００１９】実施例２実施例１の化合物

【化１５】実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２(２０
０mg、０．３３５ミリモル)をエタノール(２ml)に懸濁
させ、これに濃硫酸１μlを加えて、室温で３０分間撹
拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。有機層
を硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥し、得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(トリエン:酢酸エチル:酢
酸＝２５０:２５０:１で溶出)により精製すれば、無色
フォームとして化合物３(１２０mg、９１％)を得る。本
化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じであ
る。

【００２０】実施例３実施例１の化合物

【化１６】実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２(２０
０mg、０．３３５ミリモル)をエタノール(２ml)に懸濁
させ、これに７０％過塩素酸１μlを加えて、室温で２
時間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希炭酸水
素ナトリウム水溶液および食塩水で１回ずつ洗浄する。
有機層を硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥し、得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチ
ル:酢酸＝２５０:２５０:１で溶出)により精製すれば無
色フォームとして化合物３(１１９mg、９０％)を得る。本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析データは実施例１と同じで
ある。

【００２１】実施例４実施例１の化合物

【化１７】実施例１の工程Ｉのいずれかで製造した化合物２(２０
０mg、０．３３５ミリモル)をエタノール(２ml)に懸濁
させ、これに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１μ
lを加えて、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ルでうすめ、希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で１回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム(無水)上
で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(トリエン:酢酸エチル:酢酸＝２５０:２５０:１で溶
出)により精製すれば、無色フォームとして化合物３(１
１５mg、８７％)を得る。本化合物のＮＭＲ、ＩＲ分析
データは実施例１と同じである。

【００２２】実施例５実施例１の化合物

【化１８】ヨードベンゼンアセテート(１６８mg、０．５２２ミリ
モル)をメタノール(２ml)に溶かし、これにナトリウム
メチラートの１.０３Ｍメタノール溶液(１.０１ml、
１．０４ミリモル)を加えて、室温で約１０分間撹拌す
る。次に化合物１(２００mg、０．５０６ミリモル）を
加え、室温で約２０分間撹拌する。その後反応液に濃硫
酸をpＨが約１程度になるまで滴下して加える（約４０
μl）。滴下終了後、室温で約３０分間撹拌する。その
後反応液を酢酸エチルで薄め、希炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回、食塩水で１回洗浄する。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(トリエン:酢酸エチル:酢酸＝
２５０:２５０:１で溶出)により精製すれば、無色フォ
ームとして化合物３(１４２mg、７１％)を得る。

【００２３】実施例６ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−
１−カルバ−２−ペネム−３−カルボキシレート（化合
物６）

【化１９】［工程Ｉ］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）
−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−
アゼチジン−２−オン(化合物５) 化合物４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−
１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（５０
０mｇ、１．０４ミリモル）をメタノール（１ml）に溶
かし、−５℃に冷却する。これに、水酸化カリウム（１
３６mｇ、２．０８ミリモル）をメタノール（１ml）に
溶かして加え、次に、ヨードベンゼンジアセテート（３
３７mｇ、１．０５ミリモル）をメタノール（２ml）に
溶かして加え、−１０〜−５℃で４０分間撹拌する。反
応液に氷水を加え、ジクロロメタンで２回抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮すれば、淡
黄色結晶として化合物５（６０６mｇ、８６％）を得
る。化合物５：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．１８〜
８．１４（２Ｈ，ｍ），７．７〜７．３（７Ｈ，ｍ），
６．１０（１Ｈ，brs），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．
３６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２２〜４．０８（１
Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，
４．１Ｈz），３．０４〜２．９７（１Ｈ，ｍ），１．
１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈz），１．１４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈz），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０
５（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ）。

【００２４】［工程II］標題の化合物６上記Ｉにて得た化合物５を原料として実施例１の工程I
I、又は実施例２〜４のいずれかに記載の方法と同様の
反応を行う。その後、反応液を濾過し、濃縮する。ｐ−
ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１
−メチル−２−オキソ−１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボキシレートを含む残渣をアセトニトリルに溶か
し、氷冷下、塩化ジフェニルリン酸及びジイソプロピル
エチルアミンを加え、５０分間撹拌する。反応液を酢酸
エチルでうすめ、希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、塩水で各々１回づつ洗浄する。次に、有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝
１０：１）で精製すれば、無色泡状物として化合物６を
得る。化合物６：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．２〜８．
１（２Ｈ，ｍ），７．６〜７．１５（１２Ｈ，ｍ），
５．３３，５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈ
z），４．３２〜４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈz，７．６Ｈz），３．５４〜
３．３４（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．０Ｈz，５．７Ｈz），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈz），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈz），０．８６
（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０６（３
Ｈ，ｓ）。

【００２５】実施例７ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート(化
合物１３)

【化２０】［工程Ｉ］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−３−フ
ェニルヨードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン
(化合物１２) ヨードベンゼンジアセテート（４５６mｇ、１．４２ミ
リモル）をメタノール（５ml）に溶かし、これに炭酸カ
リウム（１９６mｇ：１．４２ミリモル)を加えて、室温
で２０分間撹拌する。−７８℃に冷却し、化合物１１:
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチ
ジン−２−オン（５００mｇ、１．３７ミリモル）を加
え、同温で３０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に
酢酸エチル（８ml）を加え、不溶の酢酸カリウムを濾去
する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５ml）とヘキ
サン（１５ml）を加えて結晶化し、濾取する。得られた
結晶を水洗し、乾燥すれば、白色結晶として、化合物１
２（６７６mｇ：８７％）を得る。化合物１２：融点：８８〜８９℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈz），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
z），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz），７．４３〜
７．３５（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，brs），５．
２０（２Ｈ，ｓ），４．２〜３．８５（２Ｈ，ｍ），
３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈz，８．５Ｈ
ｚ），３．７４（１Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，brd，
Ｊ＝８Ｈz），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈz），
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz）．ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３４００（br），１７５０，１
６５５，１５２０，１３８０，１３７０，１３４０．

【００２６】［工程II］標題化合物１３実施例１の工程II、又は実施例２〜４のいずれかに記載
の操作と同様にして、標題化合物１３を得る。化合物１３：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈz），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
z），５．３４及び５．２７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
３．３Ｈz），４，７５（１Ｈ，ｓ），４．３４（１
Ｈ，quintet，Ｊ＝６．５Ｈz），４．２５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，７．８Ｈz），３．２８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，６．５Ｈz），２．８４（１Ｈ，qu
intet，Ｊ＝７．８Ｈz），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈz），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz）．ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３５９０，３５００（br），１
７６０，１６０５，１５２３，１４５５，１３７５，１
３４５．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 503/00 501/59 7602−4Ｃ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｄ 498/04 １０２Ａ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(II)：【化１】［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアル
キル又は置換基を有していてもよいアミノ、Ｒ^２はカルボキシ保護基、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール、Ｘは、ＯもしくはＳが介在していてもよく、置換基を有
していてもよいアルキレンを表わす］で示されるアゼチ
ジノン誘導体を酸存在下で環化することを特徴とする式
(Ｉ): 【化２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法。
【請求項２】式(III)：【化３】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示される化合物を、式：Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂ （ここに、Ｒ³は前記と同意義、Ｑは酸の負イオンに由
来する置換基である）で示される化合物と反応させた
後、該反応系に酸を加えることを特徴とする式(Ｉ): 【化４】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法。