JPS6034970A - ２―ヘテロサイクリル―低級アルキル―２―ペネム化合物、その製法および該化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）技術分野 本発明は新規２−ヘテロサイクリル−アルキルベネム化
合物、該化合物の製法、該化合物を含む医薬製剤、およ
び医薬製剤製造のためまたは薬理学的活性化合物として
の使用に関する。

（２）発明の目的および構成並びに効果本発明は特に、
次式Ｉ： ２ （式中、 Ｒ４は水酸基まだは保護された水酸基で置換された低級
アルキル基を表わし、 Ｒ２はカルボキシ基または官能基で変性されたカルボキ
シ基を表わし、 Ｒ３は第三環窒素原子を介して基−Ａ−へ結合する不飽
和単１．Ｑ式アザヘテロサイクリル基を表わし、Ａは低
級アルキル基で置換された直（１１低級アルキレン基を
表わす。） で表わされる２−ヘテロサイクリル−低級アルキル−２
−ペネム化合物、前記式（１）で表わされる光学異性体
、これら光学異性体の混合物および唱形成基を有する前
記式１の化合物の塩に関する。

本明細書の記載の範囲内において、使用される定義は次
のような意味を有するのが好ましい：官能基で変性され
たカルボキシ基Ｒ２は、特に、生理学的条件下で開裂し
うるエステル化カルボキシ基または保説されたカルがキ
シ基Ｒ２′を表わす。

生理学的条件下で開裂しうるエステル化カルボキシ基Ｒ
２は、式！で表わされる化合物を経口投与の場合に胃腸
管経路における塩形成から保護し、早期の排泄を予防す
るものであシ、特に、アシル基が有（歳カルボン酸たと
えば場合によジ置換された低級アルカンカルピン酸のア
シル残基を表わすアシルオキシメトキシカルボニル基ま
たはアシルオキシメチル基がラクトンの残基を形成する
アシルオキシメトキシカルボニル基を表わす。このよう
な基は、たとえば低級アルカノイルオキシメトキシカル
ボニル基、アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカ
ルボニル基、特にα−アミノ−低級アルカノイルオキシ
メトキシカルボニル基、４−クロトノラクトニル基およ
び４−ブチロラクトン−４−イル基である。

生理学的条件下で開裂しうる別のエステル化カルボキシ
基Ｒ２は、たとえば５−インダニルオキシカルボニル基
、３−フタリジルオキシカルボニル基、１−低級アルコ
キシカルボニルオキシー低級アルコキシカル？ニル基、
１−低級アルコキシー低級アルコキシカルがニル基また
はジオキソレン環の５位が低級アルキル基またはフェニ
ル基により置換された２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イルメトキシカルボニル基である。

第三環窒素原子を介して基−Ａ−へ結合する不飽和単環
式アザヘテロサイクリル基Ｒ３は、特に、環窒素原子１
〜４個を有する場合により部分的に飽和した相当する５
員へテロアリール基、たとえば芳香族性を有する相当す
るアザ−、ジアザ−、トリアザ−もしくはテトラアザ−
環式基まだは相当するジヒドロ基、または環窒素原子１
〜２個を有する部分的に飽和した相当する６員へテロア
リール基、たとえば相当するアザ−、ジアザ−まだはト
リアザ−環式基、たとえば相当するジヒドロもしくはテ
トラヒドロ基である。相当する基Ｒ３は、たとえば場合
によシ部分的に飽和したピロＩＪル、ジアゾリル、トリ
アゾリルもしくはテトラゾリル基または部分的に飽和し
たピリジル、ビリミジル、ピリダジニル、ピラジニルも
しくはトリアジニル基である。これらの基は非置換であ
るかまたは置換されていてよく、たとえば−置換または
多置換、特に−置換または二置換されていてよい。

置換基としては、場合によシ保護を含むエーテル化また
はエステル化された水酸基、たとえば水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基またはハロゲン原
子；場合によジエーテル化されたメルカプト基、たとえ
ばメルカプト基、低級アルキルチオ基またはフェニルチ
オ基；低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、
低級アルコキシ−低級アルキル基、カルブキシ−低級ア
ルキル基、場合によりＮ−低級アルキル化されたアミノ
−低級アルキル基、たとえばアミノ−低級アルキル基も
しくはジー低級アルキルアミノ−低級アルキル基、また
はスルホ−低級アルキル基；場合によシ保獲を含む置換
されたアミン基たとえばアミン基、低級アルキルアミノ
基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ
基またはアシルアミノ基、たとえば低級アルカノイルア
ミノ基；場合によシ保護を含む官能基で変性されたカル
ボキシもしくはスルホ基、たとえば低級アルコキシカル
ボニル基、場合によ多置換されたカルバモイル基、たと
えばＮ−モノ−もしくはＮ７Ｎ−ノー低級アルキル化カ
ルバモイル基、シアン基またはスルファモイル基；場合
によシ低級アルキル、二１・口、低級アルコキシおよび
／またはノ１０ダン原子で置換されたフェニル基；また
は／クロアルキル基、ニトロ基、オキソ基および／また
はオキシド基である。

本明細書中、基または化合物の記載に関して使用される
“低級”とは、特に記載がない限り、指摘された基およ
び化合物が炭素原子７個まで、好ましくは４個までを有
することを意味する。

水酸基で置換された低級アルキル基Ｒ１は竹にベネム環
構造に対しα位が水酸基によ多置換された低級アルキル
基でアシ、たとえば１−ヒドロキシゾロビー１−イル基
、２−ヒドロキシプロビー２−イル基、１−ヒドロキシ
ブチ−１−イル基、２−ヒドロキシブチ−２−イル基、
まだは特にヒドロキシメチル基もしくは１−ヒドロキシ
エチル基でおる。

低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル基は、たと
えばアセトキシメトキシカルボニル基またはピパロイル
オキシメトキシカルぎニル基である。

α−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル基は、たとえばグリシルオキシメトキシカルカニル基
、バリルオキシメトキシカルボニル基またはロイシルオ
キシメトキシカルボニル基である。

１−低級アルコキシカルがニルオキシ−低級アルコキシ
カルボニル基は、たとえばエトキシカルビニルオキシメ
トキシカルがニル基または１−エトキシカルボニルオキ
シエトキシカルボニル基である。

ｌ−低ｎアルコキシー低級アルコキシカルボニル基は、
たとえばメトキシエトキシカルボニル基または１−メト
キシエトキシカルボニル基である３低級アルコキシ基は
、たとえばメトキシ基、ならびにエトキシ基、ｎ−ノロ
ポキシ基、インブトキシ基、ｎ−ブトキシ基、インブト
キシ基まだはｔｅｒｔ−ブトキシ基、およびｎ−ペンチ
ルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基またはｎ−へブチル
オキシ基である。

低級アルカノイルオキシ基は、たとえばアセトキシ基ま
たはプロピオニルオキシ基である。

ハロダン原子は、たとえば弗素、塩素、臭素または沃素
原子である。

低級アルキルチオ基は、たとえばメチルチオ基、エチル
チオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソノロピルチオ基まだ
はｎ−ブチルチオ基である。

基Ｒ３の置換基としての低級アルキル基は、たとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イン７０ロビル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−
ブチル、ならびにｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ
−ヘプチル基である。

基Ｒ３の置換基としてのヒドロキシ−低級アルキル基は
、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルま
たは２．３−ジヒドロキシグロビル基である。

低級アルコキシ−低級アルキル基は、たとえばメトキシ
メチル、２−メトキシエチル、エトキシメチルまだは２
−エトキシエチル基である。

カルボキシ−低級アルキル基は、たとえばカルボキシメ
チル基まだは１−カル？キシー１２−カルデキシーもし
くは１，２−ジカルデキシーエチル基である。

アミノ−低級アルキル基は、たとえばアミノメチルまだ
は２−アミノエチル基であシ、ノー低級アルキルアミノ
−低級アルキル基は、たとえばジメチルアミノメチル、
２−ジメチルアミノエチルまだは２−ジエチルアミノエ
チル基である。

スルホ−低級アルキル基は、たとえばスルホメチルまた
は２−スルホエチル基である。

低級アルキルアミノ基は、たとえばメチルアミン、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミノμ
たはｎ−ブチルアミノ基でアバジー低級アルキルアミノ
基は、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−
ｎ−プロピルアミノまたはジイソプロピルアミノ基であ
る。

低級アルキレンアミノ基は、特に４〜６個の炭素鎖Ｍｆ
成員を有するもので、たとえばピロリジノ基またはピペ
リジノ基を表わす。

低級アルカノイルアミノ基は、たとえばアセチルアミノ
基またはプロピオニルアミノ基である。

低級アルコキシカルボニル基は、たとえばメトキシ力ル
ンビニル基またはエトキシカルボニル基である。

Ｎ−七ノー低級アルキル化カルバモイル基は、たとえば
Ｎ−メチル−１Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−カル
バモイル基であシ、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキル化カルバ
モイル基は、だとえｒｄ、Ｎ＋Ｎ−ジメチル−まだはＮ
、Ｎ−ジエチルーカルノ々モイル基である。

シクロアルキル基は環梠成員３ないし８個、特に５また
は６個を有するもので、たとえばシクロペンチルもしく
はシクロヘキシル基、ならびにシクロプロピルもしくは
シクロヘプチル基である。

生理学的条件下で開裂しうるエステル化カルボキシ基Ｒ
２のうち好ましいものは、たとえばフタリジルオキシカ
ルボニル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル
たとえばピパロイルオキシメトキシカルボニル、および
１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシ
カルボニルたとえばｌ−エトキシ力ルポニルオギシエト
キシ力ル？ニル基である。

場合によ多部分的に飽和した相当する５員ヘテロアリー
ル基Ｒ３は、たとえば場合によシたとえば低級アルキル
基またはハロダン原子で置換されたピロリル基またはジ
ヒドロピロリル基、たとえば１−ピロリル、３−メチル
−１−ピロリル、３゜４−ジクロロ−１−ピロリル基、
ならびに２．３−または２，５ジヒドロ−１−ピロリル
基；ジアゾリル基たとえばイミダゾリルまたはピラゾリ
ル基、たとえば１−イミダゾリルまたは１−ピラゾリル
基、またはたとえば低級アルキル、アミノ−低級アルキ
ル、アミンまたはニトロ基で置換された前記基；トリア
ゾリル基たとえばＩＨ−１，２３−トリアゾール−１−
イル、２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル、Ｌ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルまたはｌ　Ｈ
−１，３＋　４−トリアゾール−１−イル基、たとえば
低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アミノまた
はフェニル基によジ置換された前記基、たとえば相当す
る非置換基、４−もしくは５−メチル−１゜２．３−）
リアゾール−１−イル、３−メチル−まだは３−フェニ
ル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル基；ま
たはテトラゾリル基たとえばＩＨ−テトラゾール−１−
イルまだは２Ｈ−テトラゾール−１−イル基、場合によ
シたとえば低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、
スルホ−低級アルキル、ジー低級アルキルアミノ−低級
アルキル、アミンまたは場合によシバロケ゛ン原子で置
換されたフェニル基によジ置換された前記基、たとえば
相当する非置換基、５−アミノ−１５−メチル−１５−
カルボキシメチル−１５（２−カルボキシエチル）−１
５−スルホメチル−１５（２−ジメチルアミノエチル）
−もしくは５−フェニルーＩＨ−テトラゾール−１−イ
ル基または５−アミノ−１５−メチル−１５−カルボキ
シメチル−１５−スルホメチル−１５−（２−ジメチル
アミノエチル）−１もしくは５−フェニル−２Ｈ−テト
ラゾール−２−イル基である。

場合によ逆部分的に飽和した相当する６員へテロアリー
ル基Ｒ３は、たとえばジヒドロ−１−ビリノル基、たと
えば２Ｈ−１，２−ジヒドロ−または４Ｈ−１，４−ジ
ヒドロ−１−ピリジル基であり、これらは非置換である
かまだは特にたとえばオキソ基で置換され場合によって
はさらにハロゲン原子で置換された基、たとえば２−オ
キソ−２Ｈ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル基または
４−オキソ−４’ｉ＋　−１＋　４−ジヒドロ−１−ピ
リジル基であるか；ジヒドロ−１−ピリミジル基、たと
えば２Ｈ−ｉ　＋　２−ノヒドローもしくは４Ｈ−１゜
４ジヒドロ−１−ピリミジル基、オキソ基と場合によシ
さらに低級アルキル、アミン、ジー低級アルキルアミノ
またはカルがキシ基によ多置換された前記基、たとえば
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジル基、６
−メチル−１５−メチル−１６−アミノ−１６−シメチ
ルアミノー、５−カルボキシ−もしくは６−カル？キシ
−２−オキシー１，２−ジヒドロー１−ピリミノル基可
たは４−オキソ−１，４−ジヒドロー１−ピリミジル基
であるか；またはジヒドロ−またはテトラヒドロ−トリ
アジニル基、たとえば２Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，３
，５−）リアジン−１−イル、２Ｈ−１，２−ジヒドロ
−１，２，４−）リアジン−１−イル、２Ｈ−１，２，
５＋６−テトラヒドロー１．２．４−）リアジン−１−
イル１だは４Ｈ−１，４，５，６−テトラヒドロー１．
２゜４−トリアジン−１−イル基、たとえば低級アルキ
ル基および／または２個までのオキソ基で置換された前
記載、たとえば４−低級アルキル−１゜４．５．６−テ
トラヒドロ−５，６−シオキシーｉ、２，４−トリアジ
ン−１−イル基、たとえば４−メチル−１，４，５，６
−テトラヒドロ〜５゜６−ジオキソ−１，２，４−１リ
アジン−１−イル基である。

基Ａにおける直鎖低級アルキレン基は炭素原子１〜７個
、好ましくは１〜４個を有するもので、たとえばメチレ
ン、エチレン、１，３−プロピレン、ｌ＋４’−７’チ
レンナラびに１，５−ペンチレン基である。これらの低
級アルキレン基は一置換または多置換、特に−置換まだ
は二置換されており、置換基としては炭素原子１〜４個
特に１または２個の低級アルキル基、たとえばｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチルまたは特にメチルまたはエチル基であ
る。２個の低級アルキル置換基が低級アルキレン鎖の同
じ炭素原子に位Ｑ　（ｇｅｍｉｎａｌニ一対の）したシ
、隣接する炭素原子に位置（ｖｉｃｉｎａｌ：隣接の）
したシ、または少なくとも１個のメチレン基によシ分離
された異なった炭素原子に位置することができる。

このような基Ａは、たとえば低級アルキリデン基たとえ
ばエチリデン（゛メチルメチリデン”）、１．２−ノロ
ピレン、２−低級アルキルー１，２−プロピレンたとえ
ば２−メチル−１，２−７’ロビレン、ｌ、２−ブチレ
ン、２−低級アルキル−１，２−ブチン／たとえば２−
メチル−または２−エチル−１，２−ブチレン、３−低
級アルキルー１．２−ブチレンたとえば３−メチル−１
，２−ブチレン、１，３−ブチレン、２−低級アルギル
ー１，３−ブチレンたとえば２−メチル−１゜３−ブチ
レン、３−低級アルキルー１，３−ブチレンたとえば３
−メチル−１，３−ブチレン、斗たＵ２，２−ジー低級
アルキル−１，３−ブチレンたとえば２，２−ジメチル
−１，３−ブチレン基であって、これらの基の炭素原子
ｌがペネム玲構造に結合しているもの、または１．２−
プロピレン、２−　低級アルキル−１，２−プロピレン
たとえば２−メチル−１，２−プロピレン、１．２−ブ
チレン、２−低級アルキルー１．２−ブチレンたとえば
２−メチル−または２−エチル−１゜２−ブチン、３−
低級アルキルー１，２−プブ用／ンたとえば３−メチル
−１，２−ブチレンまだｔＪ３．３−ジー低級アルキル
−１１２−７’チレンたとえば３．３−ジメチル−１，
２−ブチレン、Ｊ：〜であって、これらの基の炭素原子
２がペネムＪ、１１１４ｉ４造に結合しているものであ
る。

好ましい基Ａは、炭素原子ｌを介してペネム環構造に結
合したエチリデン、１，２−プロピレン、１．２−ブチ
レン、１．３−ブチレンおよび２−メチル−１，２−プ
ロピレン基、および炭素原子２を介してベネム環構造に
結合した１、２−７°ロピレン基である。

式■で表わされる化合物に存在する官能基、たとえば水
酸基、カルボキシ、アミノまたはスルホ基、特に基Ｒ１
における水酸基および基Ｒ２におけるカルボキシ基ハ、
ベネム、被ニジリン、セファロスポリンおよびペゾチド
化学において使用される通常の保護基によシ場合によシ
保設される。

このような保護基は、たとえば加溶媒分解または還元の
ような不所望の二次反応を行なうことなくただちに、ま
たは生理学的柴件下で除去されうる。

この種の保護基およびこれらの保欣基を導入し除去する
方法は、たとえば次のようなものに記載されているニ ジエイ・エフ・ダブリュ、マコーミイ（Ｊ、Ｆ、Ｗ。

ＭｃＯｍｉｏ）著、°′プロテクティブ　グレープス　
イン　オーガニック　ケミストリイ（Ｐｒｏｔｅｃｔｌ
ｖｅ　ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）’（ｆレナムゾレス比、ロンドン、ニューヨ
ーク、１９７３） ティ、ダプリュ、グリーネ（Ｔ　、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）
著、”プロテクティブ　グループス　イン　オーガニッ
クシンセシイス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）”　（ウ
ィリー社、ニューヨーク、１９８１）、 “ザ　被ゾチド（Ｔｈｅ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ）”ｖｏｔ
、Ｉ、シュレーダー　ラント　リューブケ（Ｓｃｈｒｏ
ｅｄｅｒ　ｕｎｄ　Ｌｕｅｂｋｅ）、アカデミツク　プ
レス社、ロンドン、ニー−ヨーク、１９６５および ホウペン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、″メト
ーデンデア　オルガニツクェン　ヘミイ（Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｌｅ）
”Ｖｏ、１．ｌ　５／ｌ、ダオルグティーメ　フェアラ
ーク、シュトウットガルト、１９７４式Ｉで表わされる
化合物において、基Ｒ１の水酸基および基Ｒ３に存在す
る水酸基は、たとえばアシル基で保護されうる。適当な
アシル基は、たとえば場合によジハロゲン原子で置換さ
れた低級アルカノイル基たとえばアセチルまたはトリフ
ルオロアセチル基、場合によジニトロ基で置換されたベ
ンゾイル基たとえばベンゾイル、４−ニトロベンゾイル
または２．４−ジニトロベンゾイル基、場合によジハロ
ゲン原子で置換された低級アルコキシカルボニル基、ｉ
ｔ　ト：ｊｃ−１４２−ブロモエトキシカルボニルまた
は２，２．２−）リクロロエトキシカル号？ニル基、ま
たは場合によりニトロ基で置換されたフェニル−低級ア
ルコキシカルボニル基たと、ＬＪｆ４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基である。別の適当なヒドロキシ保護
基は、たとえば三置換シリル基たとえばトリー低級アル
キルシリル基たとえばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチルシリル基、２−ハロー低級アルキル
基たとえば２−クロロ−１２−ブロモー、２−ヨード−
および２．２．２−）リクロロエチル基、および場合に
よジハロダン原子たとえば塩素原子、低級アルコキシ基
たとえばメトキシ基および／またはニトロ基によりｉ換
されたフェニル−低級アルキル基たとえば相当するベン
ジル基である。トリー低級アルキルシリル基はヒドロキ
シ保護基として好ましい。

カルボキシ基Ｒ２および基Ｒ３に存在するカルボキシ基
はエステル化された形で通常保護され、このエステル基
は緩和な榮件下で、たとえば水添分解のような緩やかな
還元条件下またはたとえばアシドリシスもしくは特に塩
基性もしくは中性加水分解のような緩やかな加溶媒分解
条件下でただちに開裂する。保護されたカルボキシ基は
またただちに他の異なった官能基で変性されたカルボキ
シ基たとえば異なったエステル化カルボキシ基へ転化さ
れうる。

このようなエステル化されたカルボキシ基はエステル化
する基として特に１位が枝分れしているかまたは１位も
しくは２位が適当に置換された低級アルキル基を有する
。エステル化された形状の好ましいカルがキシ基は、中
でも低級アルコキシカルボニル基たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルがニル、インフロポキシ力ルビニ
ルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびアリー
ル基１〜３個を有するかまたは単環式へテロアリール基
を有する（ヘテロ）アリールメトキシカルがニル基であ
シ、これらは場合によシたとえば低級アルキル基たとえ
ばｔｅｒｔ−低級アルキル基たとえばｔｅｒｔ−ブチル
基、ハロゲン原子たとえば塩素原子および／またはニト
ロ基によシー置換または多置換されていてよい。このよ
う力基の例としては、場合によシたとえば上述のように
置換されてよいベンジルオキシカルボニルａタトエハ４
−　＝　）　。

ベンジルオキシカルボニル基、場合によ）たとえば上述
のように置換されてよいジフェニルメトキシカルボニル
もしくはトリフェニルメトキシカルボニル基たとえばジ
フェニルメトキシカルボニル基またはピコリルオキシカ
ルビニル基たとえば４−ピコリルオキシ力ルボニル基、
またはフルフリルオキシカルボニル基たとえば２−フル
フリルオキシカルボニル基であっていずれも場合によシ
上述したように置換されてよいものである。別の適当な
Ｍは、低級アルカノイルメトキシカルボニル基たとえば
アセトニルオキシカルビニル基、アロイル基が場合によ
シ臭素原子のようなハロゲン原子で置換されているベン
ゾイル基を表わすアロイルメトキシカルビニル基たとえ
ばフェナシルオキシカルビニル基、ハロー低級アルコキ
シカルボニル基たとえば２−ハロー低級アルコキシカル
ボニル基たとえば２，２．２−）リクロロエトキシカル
ポニル、２−クロロエトキシカルビニル、２−ブロモエ
トキシカルがニルもしくは２−ヨードエトキシカルボニ
ル基、または低級アルコキシ部分が炭素原子４〜７個を
有するω−ハロー低級アルコキシカルがニル基たとえば
４−クロロブトキシカルボニル基、フタルイミドメトキ
シカルボニル基、低級アルケニルオキシカルがニル基た
とえばアリルオキシカルぎニル基、または２位が低級ア
ルキルスルホニル、シアノもしくは三置換シリル基たと
えばトリー低級アルキルシリルもしくはトリフェニルシ
リル基によ多置換されたエトキシカルボニル基タトエば
２−メチルスルホニルエトキシカルボニル、２−シアノ
エトキシカルポ；−ル、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルｔ；／ｃは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチルシ
リル）−エトキシカル日ぐニル基である。

エステル化形の他の保護されたカルがキシ基は、相当す
る有機シリルオキシカルブニル基、ならびに相当する有
機スタニルオキシカルボニル基である。これらの基にお
いてはシリコンまたはスズ原子が置換基として低級アル
キル基特にメチルまたはエチル基ならびに低級アルコキ
シ基たとえばメトキシ基を有するのが好ましい。適当な
シリルおよびスタニル保護基は、特にトリー低級アルキ
ルシリル基特にトリメチルシリルまたはジメチル−ｔｅ
ｒｔ−ブチルシリル基、または相当する基で置換された
スタニル基たとえばトリーｎ−ブチルスタニル基である
。

保護されたカルボキシ基として好ましいのは、４−ニト
ロベ／ジルオキ７カルボニルａもしｅは低級アルケニル
オキシカルボニル基またハトリー低級アルキルシリル基
によ９２位が置換されたエトキ７カルゴニル基である。

保護されたアミン基は、たとえばだだらに開裂しうるア
シルアミノ；アシルイミノ、エーテル比メルカゾトアミ
ノ、シリルアミノまたはスタニルアミノ基の形、または
エナミン、ニトロもしくはアジド基の形をとシうる。

相当するアシルアミノ基において、アシル基はたとえば
炭素原子１８個までの有機酸のアシル残基、特に場合に
よジハロダン原子またはフェニル基ニよりｉ換されてよ
いアルカンカルボン酸のアシル残基、場合によジハロゲ
ン原子、低級アルコキシもしくはニド０基によ多置換さ
ｈてよい安息香酸のアシル残基またはカルデン酸半エス
テルのアシル残基である。このようなアシル基としては
、たとえば低級アルカノイル基たとえばホルミル、アセ
チルもしくはプロピオニル基、ハロー低級アルカノイル
基たとえば２−ハロアセチル基特に２−フルオロ−１２
−ブロモー、２−ヨード−１２゜２．２−トリフルオロ
−もしくは２，２，２−トリクロロ−アセチル基、また
は場合により置換されたベンゾイル基たとえばベンゾイ
ル基、ノ１０ぺンゾイル基たとえば４−クロロベンゾイ
ル基、低級アルコキシベンゾイル基たとえば４−メトキ
シベンゾイル基もしくはニトロベンゾイル基たとえば４
−二トロベンゾイル基である。また特に適当なものは低
級アルケニルオキシカルビニル基タトえばアリルオキシ
カルがニル基、または場合によ９１位もしくは２位が置
換されてもよい低級アルコキシカルボニル基たとえば低
級アリルキシカル？ニル基たとえばメトキシ−もしくは
エトキシ−カルボニル基、場合によ多置換されたベンジ
ルオキ７カルぎニル基たとえばベンジルオキシカルがニ
ル４　Ｌ＜ｉｌ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、アロイル部分が好ましくは場合によシたとえば臭素
原子のようなハロダン原子で置換されてもよいベンゾイ
ル基を表わすアロイルメトキシ力／ｌ／　＋４？　＝ル
、１とえばフェナシルオキシカルボニル基、２−ハロー
低駁アルコキシカル？ニル基たとえば２＋２．２−）リ
クロロエトキシ力ルボニル、２−クロロエトキシ力ルヴ
ニル、２−ブロモエトキシカルがニルもしく１ｄ２−ヨ
ードエトキシカルボニル基、または２−（三置換シリル
）−エトキシカルブニル基たとえば２−トリー低級アル
キルシリルエトキシカルぎニルたとえば２−トリメチル
シリルエトキシカルがニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチ
ル−メチル−シリル）−エトキシカルボニルもしくは２
−トリアリールシリルエトキシ力ルデニルタトＬＩｄ　
２−　）リフェニルシリルエトキシカルボニル基でアル
。

アシルイミノ基において、アシルはたとえば炭素原子１
２個までの有機ジカルボン酸のアシル残基、特に相当す
る芳香族ジカルボン酸たとえばフタル酸のアシル残基で
ある。このような基は特にフタルイミノ基である。

エーテル化メルカプトアミノ基は、場合によジ低級アル
キル基たとえばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基、低
級アルコキシ基たとえばメトキシ基、ハロゲン原子たと
えば塩素もしくは臭素原子および／またはニトロ基によ
多置換されてもよいフェニルチオアミノ基まだはぎリジ
ルチオアミノ基である。相当する基はたとえば２−もし
くは４−二トロフェニルチオアミノ基または２−ピリジ
ルチオアミノ基である。

シリル−またはスタニル−アミノ基は、特に有機シリル
−またはスタニル−アミノ基であシ、この基において、
シリコンまたはスズ原子は、低級アルキル基たとえばメ
チル、エチル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基
、ならびに低級アルコキシ基たとえばメトキシ基から選
択される置換基を有する。相当するシリルまたはスタニ
ル基は、特にトリー低級アルキルシリル基特にトリメチ
ルシリル基、ならびにジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリ
ル基または相当する適当なスタニル基たとえばトリーｎ
−ブチルスタニル基である。

別の保護された基は、たとえばカルボニル基のような電
子吸引性ｕＪ置換基２位の二重結合に有するエナミノ基
である。この種の保ａ基は、たとえば１−アシル−低級
アルグー１−エン−２−イルでちって、しｒアシルが７
Ｃとえば酢酸のような低級アルカンカルがン酸の相当す
る残基、場合によシたとえばメチルもしくはｔｅｒｔ−
ブチル基のような低級アルキル基、メトキシ基のような
低級アルコキシ基、塩素原子のようなノ・ロダン原子お
よび／またはニトロ基で置換されてもよい安息香酸の相
当する残基、またはカルボン酸半エステルたとえばカル
ボン酸−低級アルキル半エステル、たとえばカルデン酸
メチル半エステルもしくはエチル半エステルの相当する
残基であシ、前記低級アルグー１−エンが特に１−ゾロ
ペンを表わすものである。相当する保護基は、特にｌ−
低級アルカノイルプロペ−１−エン−２−イル基たとえ
ば１−アセチルプロペ−１−エン−２−イルｉ　ｊｔハ
ｌ　−１１ｉ級アルコキシカル？ニルプロー２−１−エ
ン−２−イル基り、！：工ｉ、ｌ：１−エトキシカルボ
ニルゾロベ−１−エン−２イル基である。

Ｒ６における保撤されたスルホ基社、４’ｆにエステル
化されたスルホ基たとえば脂肪族、脂ハ゛Ｌ式、Ｊ柘環
式−脂肪族、芳香族まだは芳香脂肪族アルコールたとえ
ば低級アルカノールによジエステル化された、またはシ
リルもしくはスタニル基たとえばトリー低級アルキルシ
リル基によジエステル化されたスルホ基でるる。スルホ
基において水酸基は、エステル化カルボキシ基における
水酸基と同様の方法でエーテル化されうる。

本発明による化合物の塩は特に式Ｉで表わされる化合物
の医薬として許容されうる非毒性塩である。このような
塩は式Ｉで表わされる化合物に存在する酸性基たとえば
カルボキシ基およびスルホ基から形成され、それらは特
にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩たとえばナ
トリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム
塩、およびアンモニアまたは適凸な有機アミンとのアン
モニウム塩である。この適癌な有様アミンとしては、た
とえば低級アルキルアミンたとえばトリエチルアミン、
ヒドロキシ−低級アルキルアミンだ、！：、ｔｆｆ２−
ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル
）−アミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エステルたとえ
ば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステ
ル、低級アルキレンアミンたとえば１−エチルピペリジ
ン、シクロアルキルアミンたとえばジシクロヘキシルア
ミンまたはベンジルアミンたとえばＮ　、　Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ジベンジルアミンもＬ＜１ｄ
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンである。塩基性基
たとえばアミノ基を有する式Ｉで表わされる化合物は、
塩酸、硫酸もしくはリン酸のような無機酸または適当な
有機カルボン酸もしくはスルホン酸と酸付加塩を形成す
る。適当な有機酸としては、たとえば酢酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、酒石酸、修改、クエン酸、安息
香酸、マンゾリン酸、リンゴ酸、アスコルビン酵、メタ
ンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸である。酸
性基と塩基性とを有する式■の化合物はまた分子内塩の
形、すなわち両性イオン形（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ
　ｆｏｒｍ　）をとシうる。

単＋＝ａまたは精製の目的で医薬として許容されイ（）
ない塩を使用することも可能である。治療上使用される
のは医薬として許容される非毒性の塩のみであシ、それ
ゆえこれらの物質が好ましい。

式■で表わされるペネム化合物において、５位および６
位の２個の不整炭素原子が旦−９旦−またはラセミ体用
、旦−配置をとシうる。５位の炭素原子の立体配置が天
然ペニシリン（５旦−配置に相当する化合物が好ましい
。５位および６位の水素原子が相互にシスー位または好
ましくはトランス位になシうる。好ましい立体配置にお
いて６位の置換基は旦−配置をとる。式■で表わされる
化合物は、基Ｒ１およびＡの各々が旦−配置、旦−配置
または旦、旦−配置である基Ｒ４および／またはＡにお
いてキラル中心を持ちうる。α位が水酸基で置換された
低級アルキル基Ｒ１が旦−配置であるのが好ましい。

本発明はとくに前記式■中Ｒ１が水酸基または保護され
た水酸基で置換された低級アルキル基を表わし、Ｒ２が
カルボキシ基、生理学的条件下で開裂しうるエステル化
カルボキシ基、またハ保護されたカルがキシ基Ｒ２′を
表わし、Ｒ３が場合によシ部分的に飽和し環仝素原子１
〜４個を有する単環式５員ヘテロアリール基であって第
三環窒素原子を介して基−Ａ−に結合している基、たと
えば芳香族性を有する相当するアザ−、ジアザ−、トリ
アデーもしくはテトラアザ−環式基または相当するジヒ
ドロ基、または環窒素原子１〜３個を有する相当する部
分的に飽和した６員へテロアリール基たとえば相当する
アザ−、シアデーもしくはトリアデー環式基、たとえば
相当するジヒドロもしくはテトラヒドロ基を表わし、こ
れらの基は非置換であるかまたは次の置換基：水酸基、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原
子、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニルチオ、低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル、ジー低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル、スルホ−低級アルキル、アミン、低級アルキルアミ
ノ、ジー低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、
低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシ
カル？ニル、場合によ、９Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−
ジー低級アルキル化されたカルバモイル、ンアノ、スル
ホ、スルファモイル、場合によシ低級アルキシ、ニトロ
、低級アルコキシおよび／またはハロダン原子で置換さ
れたフェニル、シクロアルキル、ニトロ、オキシおよび
／またはオキシドで置換されていてもよ＜、Ａが低級ア
ルキル基によ多置換された直鎖低級アルキレン基を表わ
す化合物、これらの光学異性体混合物、および塩形成基
を有する式■で表わされる化合物の塩に関する。

本発明はさらに、前記式Ｉ中Ｒ１が水酸基またはトリー
低級アルキルシリルオキシ基によ多置換された低級アル
キル基を表わし、Ｒ２がカルボキシ基、低級アルケニル
オキシカルボニル基、場合によりニトロ基で置換された
ベンジルオキシカルボニル基、２−トリー低級アルキル
シリルエトキシカル対？ニル基または生理学的条件下で
開裂しうるエステル化カルボキシ基たとえば１−低級ア
ルコキシ力ル？ニルオキシー低級アルコキシカルｄ？ニ
ル、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル、α−
アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルがニル’
ｉ＞Ｌ＜ｌ’ｉフタリジルオキシカルボニル基を表わし
、Ｒ３が第三環窒素原子を介して基−Ａｍにそれぞれ結
合する次の基：ピリジル基たとえば１−ピロリル基であ
って非置換または低級アルキルもしくはハロダン原子で
置換された基、イミダゾリルもしくはピラゾリル基たと
えば１−イミダゾリルもしくは１−ピラゾリル基であっ
て非置換または低級アルキル基により置換された基、ト
リアゾリル基たとえばＩＨ−１，２，３−）リアゾール
−１−イル、２Ｈ−１，２１３−）リアゾール−２−イ
ル、ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルもしく
はＩＨ−１，３，４−）リアゾール−１−イル基であっ
て非置換または低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ
ルもしくはフェニル基によ多置換された基、テトラゾリ
ル］古たとえばＩＨ−テトラゾール−１−イルもしくは
２１（−テトラゾール−２−イル基であって非置換また
は低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、スルホ−
低級アルキル、ノー低級アルキルアミノ−低級アルキル
、アミン基によシもしくは場合によジハロゲン原子で置
換されたフェニル基により置換された基、ジヒドロ−１
−ピリジル基たとえば２、Ｈ−１，２−−）ヒドロ−１
−ピリジルもしくは４Ｈ−１１４−ジヒドロ−１−ピリ
ジル基であって非置換またはオキシ基と場合によシさら
にハロダン原子によ多置換された基、ジヒドロ−１−ピ
リミジル基たとえば２Ｈ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ミジルもしくは４Ｈ−１，４−ジヒドロ−１−ピリミジ
ル基であって非置換またはオキソ基と場合によシさらに
低級アルキル、アミン、ジー低級アルキルアミノもしく
はカルボキシ基によ多置換された基、またはジヒドロ−
もしくはテトラヒドロ−トリアジニル基たとえば２Ｈ−
１ｔ２−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−１−イル
、２Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，２１４−）リアジン−
１−イル、２Ｈ−１，２，５，６−テトラヒドロー１．
２．４−）リアジン−１−イルもしくは４Ｈ−１，４，
５，６−テトラヒドロー１，２゜４−トリアジン−１−
イル基であって非置換または低級アルキルおよび／また
は２個までのオキソ基により！換された基の１つを表わ
し、Ａが低級アルキル基で置換された直鎖低級アルキレ
ン基を表わす化合物、これらの光学異性体混合物、およ
び塩形成基を有する式■で表わされる化合物の塩、特に
医薬として許容される塩に関する。

本発明はとシわけ、前記式！中Ｒ４が水酸基で置換され
た低級アルキル基を表わし、Ｒ２がカルボキシ、１−低
級アルコキシカルボニルオキシー低級アルコキシカルボ
ニルまたは低級アルカノイルオキシメトキシカルがニル
基を表わし、Ｒ３が第三環窒素原子を介してｉ＆　Ａ−
にそれぞれ結合する次の基：ピリジル基、イミダゾリル
基たとえば１−イミダゾリル基、ＩＨ−）リアゾリル基
たとえばＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基
またはＩＨ−テトラゾリル基たとえばＩＨ−テトラゾー
ル−１−イルもしくは２Ｈ−テトラゾール−２−イル基
であって非置換またはアミン、カルボキシ−低級アルキ
ル、スルホ−低級アルギルもしくはジー低級アルキルア
ミノ−低級アルキル基で置換された基を表わし、Ａが炭
素原子１または２飼の低級アルキル基により一置換もし
くは二置換された炭素原子１〜４個の低級アルキレン基
を表わす化合物、式■で表わされる化合物の光学異性体
たとえば（５Ｒ，６Ｓ）−異性体、これら光学異性体の
混合物および塩形成基を有するこの式夏で表わされる化
合物の医薬として許容されうる塩に関する。

本発明は特に、式Ｉ中Ｒ１がヒドロキシメチルまたは１
−ヒドロキシエチル基を表わし、Ｒ２がカルボキシ基を
表わし、Ｒ３がＩＨ−テトラゾール−１−イルまたはピ
ロール−１−イル基を表わし、Ａが１，２−プロピレン
基を表わす（５Ｒ，６旦）−立体上を化合物、およびこ
れらの医薬として許容されうる塩に関する。

本発明はさらに、置換基Ｒ１および／またはＡに別のキ
ラル中心を有する式■で表わされる化合物の純粋な光学
異性体およびこれらの医薬として許容されうる塩に関す
る。

本発明は特に実施例で記載する式■の化合物およびそれ
らの医薬として許容される塩に関する。

本発明の化合物はそれ自体公知の方法で製造されうる。

新規化合物はたとえば次のようにして製造される： ａ）次式■： Ｒ２′ （式中、Ｒ１，Ｒ３およびＡは前記式■で与えた意味を
有し、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表わし、２は
酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｘ■は三置換ホス
ホオニオ基または陽イオンとともにジエステル化ホスホ
ノ基のいずれかを表わす。）で表わされるイリド化合物
を環化するか、またはｂ）次式■： （式中、Ｒ４，Ｒ３およびＡは式■で与えられた意味を
有し、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表わす。）で
表わされる化合物を三価り／の有機化合物で処理するか
、または Ｃ）次式■： ２ （式中、Ｒ４，Ｒ２およびＡは式Ｉで与えられた意味を
有し、Ｑは反応性エステル化水酸基を表わす。）で表わ
される化合物をアザヘテロサイクリル基Ｒ５を導入する
薬剤で処理し、そして所望によシまたは必要に応じ、得
られた式Ｉで表わされる化合物において、基Ｒ４の保護
された水酸基を遊離水酸基へ転化したシ、所望によシ、
得られた式■で表わされる化合物において保護されたカ
ルボキシ基Ｒ２′を遊離カルがキシ基、生理学的条件下
で開裂しうるエステル化力、ルボキシ基、まだは池の異
なった保護されたカルボキシ基Ｒ２′へ転化したシ、お
よび／または所望によシ、位階カルボキシ基Ｒ２を生理
学的条件下で開裂しうるエステル化カルがキシ基へ転化
したシ、および／′！！：だは基Ｒ３の別の保護された
官能基を遊離官能基へ転化し、および／または所望によ
り、得られた式Ｉで表わされる化合物において基Ｒ３を
異なった基Ｒ５へ転化し、および／または所望によシ塩
形成基を有する得られた化合物を塩へ転化し、または得
られた塩を遊離化合物もしくは他の垣へ法化したり、お
よび／または所望によシ、異性体化合物の得られた混合
物を個々の異性体へ分＾１ｐする。

式■、■および■の出発物質における官能基たとえば基
Ｒ１の水酸基および式Ｉ訃よび■の化合物における基Ｒ
３にさらに存在する官能基は、たとえば上述したような
通常の保護基で保護されているのが好ましい。

以１届ミ白 ａ）式■で表わされる化合物の環化 式■で表わされる出発物質における基Ｘｅは、ウイ、チ
ヒ縮合反応で通常使用されるホスホニオ基またはホスホ
ノ基の１つであシ１特に、トリアリール−たとえばトリ
フェニル−もしくはトリー低級アルキルたとえばトリー
ｎ−ブチル−ホスホニオ基または低級アルキルたとえば
エチル基によりジエステル化されたホスホノ基であり、
ホスホノ基の場合には記号Ｘ■は強塩基の陽イオン特に
適当な金属イオンたとえばリチウム、ナトリウムまたは
カリウムイオンのようなアルカリ金属イオンをさらに含
有する。基ＸΦとして好ましいのは一つにはトリフェニ
ルホスホニオ基であり、他にはたとえばナトリウムイオ
ンのようなアルカリ金属イオンと一緒のジエチルホスホ
ノ基である。

式■で表わされるイリド化合物は異性体イレン形でホス
ホラン化合物とも呼ばれている。式■で表わされるホス
ホニオ化合物において陰電荷は陽性に帯電したホスホニ
オ基によシ中和される。式■で表わされるホスホノ化合
物においては、強塩基の陽イオンにより中和される。こ
の強塩基はホスホノ出発物質の製法にしたがって、たと
えばナトリウム、リチウムまたはカリウムイオンのよう
なアルカリ金属イオンである。それゆえホスホノ出発物
質は反応において塩として使用される。

環化は自然に、すなわち出発物質の製造において起こる
か、またはたとえば約３　＋１０−１６０℃、好ましく
は約５０°〜１００℃の温度範囲で加熱することにより
起こる。反応は適当な不活性溶媒、たとえば脂肪族、脂
環式またけ芳香族炭化水素たとえばヘキサンもしくはベ
ンゼン、ハロダン化炭化水素たとえば塩化メチレン、エ
ーテルたとえはジエチルエーテル、環状エーテルたとえ
ばジオキサン、炭酸アミドたとえばジメチルホルムアミ
ド、ノー低級アルキルスルホキシドたとえｉｔジメチル
スルホキシド、または低級アルカノールたとえばメタノ
ール中、またはこれらの混合物中で行なわれ、そして必
要に応じて不活性ガス雰囲気たとえば窒素雰囲気で行な
うのが好ましい。

ｂ）弐■で表わされる化合物の環化 三価リンの有機化合物はたとえばリン酸から誘導される
ものであり、特に低級アルカノールたとえばメタノール
もしくはエタノール、および／または場合により置換さ
れた芳香族ヒドロキシ化合物たとえばフェノールもしく
はピロカテコールとのエステル、塘たは式：　Ｐ（ＯＲ
ａ）２−Ｎ（Ｒｂ）２　（式中、ＲａおよびＲｂの各々
は互いに独立してメチルもしくはエチル基のような低級
アルキル基またはフェニル基のようなアリール基を表わ
す。）で表わされるアミドエステルである。三価リンの
好ましい化合物は亜リン酸トリーアルキルたとえば亜す
ン酸トリメチル首たは亜リン酸トリエチルである。

反応は、不活性溶媒たとえば芳香族炭化水素たトエハベ
ンゼンもしくｌｄ）ルエン、エーテルタトえばジオキサ
ンもしくはテトラヒドロフランまたはハロダン化炭化水
素たとえば塩化メチレンもしくはクロロホルム中、約２
０°〜８０℃、好ましくは約４０°〜６０℃の温度にて
行なわれ、弐■で表わされる化合物の１モル当名°をリ
ン化合物の２モル当量と反応させる。゛式■で表わされ
る化合物を不活性溶媒に入れ、好１しくけ同じ不活性溶
媒に溶解させたリン化合物を一定期間たとえば２〜４時
間かけて滴下する。

方法の好ましい具体例において、式■１で表わされる出
発物質はその場で製造され、反応混合物から単離される
ことなく三価リンの有機化合物と反応し、式Ｉで表わさ
れる最終生成物が形成さｉする。

Ｃ）アザヘテロサイクリル基Ｒ３の導入式■で表わされ
る化合物において、反応性エステル化水酸基Ｑは、たと
えばノ・ロケ゛ン化水素酸によシまたは有機スルホン酸
たとえば低級アルカンスルホン酸もしくは場合により置
換されたベンゼンスルホン酸によりまたは低級アルカン
カルボン酸もしくはホスフィン酸によりエステル化され
た水酸基を表わし、これは特にノ・ログン原子たとえば
塩素、臭素もしくは沃素原子、スルホニルオキシ基ｆｔ
：ｌ工Ｉｄメタン−、ベンゼン−１４−トルエン−４Ｌ
＜は４−ブロモベンゼン−スルホニルオキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基たとえばアセトキシ基またはホスフ
ィノイルオキシ基たとえばジメチル−もしくはジフェニ
ル−ホスフィノイルオキシ基である。

アザヘテロサイクリル基Ｒ５を導入する薬剤は、特に次
式：　Ｒ３−Ｈで表わされる化合物であって基−Ａ−へ
結合する環窒素原子が水素原子を有するものである。

反応は、たとえば塩基性縮合剤たとえばアルカリ金屑も
しくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩たとえ
ば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウム、アルカリ全屈
低級アルコキシドたとえばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、芳香族アミンたとえばピリジンもしくはキノリンま
たは第三脂肪族アミンたとえばトリー低級アルキルアミ
ンたとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエ
チルアミンの存在下、不活性溶媒たとえばメタノールも
しくはｔｅｒｔ−ブタノールのような低級アルカノール
またはジメチルホルムアミドのようなアミド中、または
゛塩〃・訃縮合剤として液秋アミンを使用して、過剰の
アミンで室蒲１ｔたは高めたもしくは低い温度たとえば
約−２０°〜＋８０℃にて行なう。

最初に特に好ましいものとして記載した式ｌで表わされ
る化合物を得る式■、■および■で表わされる化合物、
特に３旦、４圧−配置の式■および■で表わされる化合
物または５旦、６旦−配ＩＫの弐■で表わされる化合物
を使用するのが好ましい。

得られた式■の化合物において１ｆＩ１１以上の官能基
が保護されている場合には、これらの基たとえば保護さ
れたアミン基、カルＨ？キシ基、水（ＩＨ２基および／
ｌたはスルホ基は、場合によ多段階的にまたは同時に、
加溶媒分解特に加水分解、アルコーリシスもしくはアシ
ドリシスまたは還元特に水添分解もしくは化学還元によ
シそれ自体公知の方法で遊離しうる。

本発明方法にしたがって得られる保護されたアミン基を
有する式Ｉの化合物において、この基はそれ自体公知の
方法、たとえば保護する基の性質に応じて好ましくは加
溶媒分解または還元によシ遊離アミン基へ転化される。

たとえば、２−ハロー低級アルコキシカルデニルアミノ
基（場合にょシ２−プロモー低級アルコキシカルボニル
アミノ＆ｆ２−　ヨー）’−低ｉアルコキシカルボニル
アミノ基へ転化した後）、アロイルメトキシカルビニル
アミノ基または４−ニトロベンジルオキシカルビニルア
ミノ基は、たとえば酢酸水溶液のような適当なカルボン
酸の存在下で適当な化学還元剤たとえば亜鉛を用いて処
理するか、またはｉ４ラジウム触媒の存在下に水素で触
媒化することにょシ開裂しうる。アロイルメトキシカル
ビニルアミノ基はまた親核的の好ましくは塩形成試薬た
とえばナトリウムチオフェノラートで処理することにょ
シ開裂し、４−ニトロベンジルオキシカルビニルアミノ
基はアルカリ金属亜ニチオン酸塩たとえば亜ニチオン酸
ナトリウムで処理することにより開裂する。場合により
置換されてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基は
たとえば水添分解により、ずなわち適当な水添触媒たと
えばパラジウム触媒の存在下に水素と処理することによ
り開裂し２、アリルオキシカルボニルアミノ基はノぐラ
ジウム化合物たとえばテトラキス（トリフェニルホスフ
ィ７　）　−ａ４　ラジウムとともにトリフェニルホス
フィンの存在下に反応させカルどン酸たとえば２−エチ
ルヘキサン酸またはその塩で処理することにより開裂す
る。崩機シリル基またはスタニル基で保護されたアミノ
基は加水分解またはアルコーリシスを用いて遊離し、２
−ハロー低級アルカノイル基たとえば２−クロロアセチ
ル基で保護さｔまたアミノ基は、塩基の存在下でチオウ
レアで処理するかまたはチオウレアのチオラート塩たと
えばアルカリ金属チオラートで処理し、続いて得られた
縮合生成物を加溶媒分解たとえばアルコーリシスまたは
加水分解することにより遊離基化される。２−置換シリ
ルエトキシカルビニル基で保護さｈたアミノ基は、弗素
陰イオンを生ずる弗化水素酸の塩たとえば弗化ナトリウ
ムのようなアルカリ金机弗化物を大環状ポリエーテル（
゛クラウンエーテル＃）の存在下に用いて、または有機
第四塩基の弗化物たとえばテトラ−低級アルキルアンモ
ニウムフルオリドたとえばテトラエチルアンモニウムフ
ルオリドを用いて処理することにより遊離アミ７基に転
化される。アジドまたはニトロ基の形で保静されたアミ
ノ基は、たとえば酸化白金、ツクラジウムまたはラニー
ニッケルのような水添触媒の存在下に水素を用いて接触
水素添加することによりまたは酢酸のような酸の存在下
に亜鉛で処理することによる還元で遊離アミン基へ転化
される。

フタルイミド基の形で保詐されたアミノ基はヒドラジン
を用いた反応により遊だアミン基へ転化される。さらに
、アリールチオアミノ基は親核的試薬たとえば亜硫酸で
処理することによりアミ７基へ転化される。

本発明により得られるＲ２が保箇されたカル号？キシ基
を表わしおよび／または町が置換基として保護されたカ
ルボキシ基を有するものである式Ｉで表わされる化合物
において、カルボキシ基はそれ自体公知の方法で遊離さ
れる。すなわち、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルビニル
基、または２位が三置換シリル基によりもしくは１位が
低級アルコキシ基により置換された低級アルコキシカル
ｙ＋にニル基、または場合により置換されたノフェニル
メトキシカルゴニル基は、カルビン酸たとえば蟻酸また
はトリフリオロ酢酸を用い、場合によりさらに親核的化
合物たとえばフェノールまたはアニソールを加えて処理
することにより遊離カルボキシ基へ転化される。場合に
より置換されたペンジルオキシカルゼニル基は水添分解
により、すなわち金属性水添触媒たとえばパラジウム触
媒の存在下に水素で処理することにより開裂しうる。さ
らに、適当に置換されたベンジルオキシカルがニル基た
とえば４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を遊離カ
ルボキシ基へ転化するには、化学還元の方法により、た
とえばアルカリ金属亜ニチオン酸塩たとえば亜ニチオン
酸ナトリウムまたケ１芹元性金属たとえばスズまたは還
元性金属塩たとえば塩化クロム（ＩＩ　）のようなりロ
ム（ＩＩ）塩を用い、通常これら金属と一緒になって発
生期水素を生じうる水素産生剤たとえば適当なカルがン
酸たとえば場合によシ水酸基で置換されてもよい低級ア
ルカンカルはン酸たとえば酢酸、蟻酸もしくはグリコー
ル酸、またはアルコールもしくはチオールの存在下で処
理し、好ましくは水を加えることによシ行なう。アリル
保護基の除去は、たとえばトリフェニルホスフィンの存
在下にテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−ノｅ
ラノウムのようなパラジウム化合物と反応させ、さらに
カルデン酸たとえば２−エチルヘキサン９またはその塩
と反応させることにより行なわれる。上述したように還
元性金属または金属塩で処理することによシ、２−ハロ
ー低級アルコキシカルゴニル基（場合によシ２−ブロモ
ー低級アルコキシカルボニルｕ−に相当する２−ヨード
−低級アルコキシカルボニル基へ転した後）またはアロ
イルメトキシカルビニル基を遊離カルボキシ基へ転化す
ることができ、同様にして親核的の好１しくは塩形成試
薬たとえばナトリウムチオフェノラート″！！たけヨウ
化ナトリウムで処理することによシアロイルメトキシカ
ルボニル基を開裂することができる。置換された２−シ
リルエトキシカルボニル基はまた、弗素陰イオンを生ず
る弗化水素酸の塩たとえば弗化ナトリウムのようなアル
カリ金属弗化物を、大環状ポリエーテル（“クラウンエ
ーテル＃）の存在下で用いて処理するか、またはたとえ
ば有機第四塩基たとえばテトラプチルアンモニウムフル
オリドのようなテトラ−低級アルキルアンモニウムフル
オリドを用いて処理することにより遊離カルボキシ基へ
転化される。有機シリル基咬たはスタニル基でエステル
化されたカルボキシ基たとえばトリー低級アルキルシリ
ルまたはトリー低級アルキルスタニル基は通常の方法に
より、たとえば水またυ−アルコールで処理する加溶媒
分解により遊離されうる。

低級アルキルスルホニル基またはシアノ基により２位が
置換された低級アルコキシカルボニル基を遊離カルがキ
シ基へ転化するには、たとえば塩ノー・性剤たとえばア
ルカリ全屈またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸
塩たとえば水酸化すトリウムもしくはカリウムまたは炭
酸ナトリウムもしくはカリウムで処理することにより行
なわれる。

本発明で得られる式Ｉで表わされる化合物であって式中
Ｒ１が保護された水酸基で置換されておりおよび／また
はＲ５が置換基として保護された水酸基を有する化合物
において、保護された水酸基を遊離水酸基へ転化するに
は公知の方法で行なわれる。たとえば、適当なアシル基
または有機シリルもしくはスタニル基で保護された水酸
基は、対応して保護されたアミン基と同様の方法で遊離
基化される；たとえばトリー低級アルキルシリル基はテ
トラブチルアンモニウムフルレオリドおよび酢酸で除去
される（これらの条件下では三置換シリルエトキシ基に
より保護されたカルボキシ基は開裂シない）。２−ノ・
ロー低級アルキル基および場合により置換されたベンジ
ル基は還元によシ除去される。

保護されたスルホ基特にエステル化スルホ基は保護され
たカルボキシ基と同様の方法で遊離基化される。

一方、Ｒ２がカルボキシ基を表わす式ｌで表わされる化
合物もまた、Ｒ２が保護されたカルボキシ基特にエステ
ル化カルボキシ基または生理学的条件下で開裂しうるエ
ステル化カルボキシ基を表わす式！で表わされる化合物
へ転化さノｔうる。すなわち、遊離カルがキシ基をエス
テル化するには、たとえば適当なジアゾ化合物たとえば
ジアゾメタンのようなジアゾ−低級アルカンまプζはフ
ェニルノアシー低級アルカンたとえばジフェニルノアジ
メタンを用い必をならばたとえば三弗化ホウ素のような
ルイス酸の存在下に処理するか、捷たけエステル化剤た
とえばジシクロへキシルカルがジイミドのようなカルボ
ッイミドおよびカルビニルジイミダゾールの存在下にエ
ステル化に適するアルコールと反応させることにより行
なう。エステルはまた酸の塩（この塩は場合によりその
場で製造される）とアルコールおよび強無機酸たとえは
硫酸の反応性エステルまたは強有機スルホン酸たと、ｔ
ば４−トルエンスルホン酸のエステルと反応すせること
によっても製造される。さらに、酸ハロゲン化物、たと
えば塩化物（たとえば塩化オキザリルで処理することに
よ！ｌｌ製造）、活性化エステル（たとえばＮ−ヒドロ
キシ窒素化合物たとえばＮ−ヒドロキシスクシンイミド
を用いて形成）または混合無水物（たとえばクロル蟻酸
エチルエステルもしくはクロル蟻酸イソブチルエステル
のようなハロ蟻酸低級アルキルエステルまたはたとえば
塩化トリクロロアセチルのようなハロ酢酸ハロｒン化物
を用いて得られる）は、場合によりピリジンのような塩
基の存在下に適当なアルコールと反応させることによシ
、エステル化カル７ｔキシ基へ転化される。

エステル化カルボキシ基を有する式Ｉで表わされる化合
物において、該基は異なったエステル化カルボキシ基へ
転化される。たとえば２−クロロエトキシカルボニル基
または２−ブロモエトキシカル−Ｃニル基は沃素塩たと
えばヨウ化す）　ＩＪウムで処理すーることにより２−
ヨードエトキシカルビニル基へ転化される。さらに、エ
ステル化形に保護されたカルボキシ基８２′を含む式Ｉ
で表わされる化合物にお層で、カルボキシ保諒基は上述
のようにして除去され、その結果得られる遊離カルボキ
シ基を有する式Ｉの化合物またはその塩は、相幽するア
ルコールの反応性エステルと反応させることにより、式
■中Ｒ２が生理学的条件下で開裂しうるエステル化カル
ボキシ基を表わす化合物へ転化される。

式Ｉで表わされる化合物において、さらに基Ｒ３を異な
った基Ｒ６へ転化することができる。

すなわち、式Ｉ中へテロサイクリル基Ｒ３がカルボキシ
基で置換された化合物において、該カルボキシ基をそれ
自体公知の方法により官能基で変性されたカルボキシ基
たとえばエステル化カルボキシ基または場合により置換
されたカルバモイル基へ転化することができる。たとえ
ば、式Ｉ中Ｒ３がカルボキシ基置換へテロサイクリル基
を表わす化合物をアルコール特に低級アルカノールと反
応させることにより、式Ｉ中Ｒ３がエステル化カルボキ
シ基特に低級アルコキシカルボニル基で置換されたヘテ
ロサイクリル基を表わす化合物を得る。この繰作は適当
な縮合剤たとえばカルボニル基・ドの存在下で行なった
りまたは共沸然留により生成する水を除くことが好まし
い。他方、基Ｒ５におけるカルがキシ基はまた反応性官
能誘導体たとえば混合無水物たとえば酸ノ・ログン化物
または活性エステルへ転化することもできる。これらは
アルコールたとえば低級アルカノール、アンモニア甘た
は第一もしくは第三アミンたとえば低級アルキルアミン
もしくはジー低級アルキルアミンと反応させることによ
シ相当するエステル化またはアミド化カルボキシ基へ転
化される。混合無水物を使用する場合には酸結合剤たと
えば芳香族もしくは第三アミンまたはアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下に繰作を行なうの
が好ましい。

ヘテロアリール基Ｒ３が水酸基を有する場合、この基は
通常の方法でエーテル化されうる。相当する低級アルキ
ル−へテロアリールエーテルを形成する反応は、たとえ
ば塩基たとえばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩たと
えば水酸化すｌ−ＩＪウムまたは炭酸カリウムの存在下
にジー低級アルキル硫酸エステルもしくは低級アルキル
ノルロダン化物の助けとともに、またはジアゾ−低級ア
ルカンを用いて行なうか、また脱水剤たとえばジシクロ
ヘキシルカルビジィミドの存在下に低級アルカノールを
用いて行なう。さらに、水酸基をエステル化水酸基たと
えば低級アルカノイルオキシ基へ転化するには、たとえ
ば酢酸のような相当する低級アルカンカルボン酸の反応
性誘導体たとえばその無水物たとえば対称性無水物また
はハロゲン化水素酸との混合無水物と、必要に応じて塩
基性縮合剤たとえばアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸
塩またはピリジンのような窒素塩基の存在Ｔに反応させ
ることによシ行なう。低級アルカノイルオキシ基の水酸
基への転化は、たとえばアルコリシスによシまたは好ま
しくは加水分解、たとえば水酸化す）　ＩＪウムの存在
下での塩基性触媒化加水分解によシ行なわれる。

式Ｉ中Ｒ３がアミノ基により置換されたベテロサイクリ
ル基を表わす化合物において、このアミン基は置換され
たアミノ基たとえば低級アルキルアミノ、ジー低級アル
キルアミノ、低級アルキレンアミノまたは低級アルカノ
イルアミノ基へ転化されうる。低級アルキルアミノまた
はジー低級アルキルアミノ基への転化は、たとえば塩基
性縮合剤たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の水酸化物もしくは炭酸塩またはピリジンのようなヘ
テロ芳香族窒素塩基の存在下、反応性エステル化低級ア
ルカノールたとえば低級アルキルハロゲン化物またはス
ルホネートと反応させることにより行なわれる。同様に
して、アミン基は低級アルキレンニハログン化物または
ジスルホネートで処理することにより低級アルキレンア
ミノ基へ転化され、また低級アルカンカルボン酸の反応
性官能誘導体たとえば相当するカルボン酸ハロダン化物
と反応させることによシ低級アルカノイルアミノ基へ転
化される。

塩形成基を有する式Ｉで表わされる化合物の塩はそれ自
体公知の方法で製造される。すなわち、遊離カルボキシ
基を有する式Ｉの化合物の塩は、金属化合物たとえば適
当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩たとえばα−エト
キシカプロン酸のナトリウム塩を用いて、または無機ア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩たとえば重炭
酸ナトリウムを用いて、またはアンモニアもしくは適当
な有機アミンを用いて処理することにより行なわれる。

その際、塩形成剤を化学針論的量または若干多めに用い
るのが好ましい。式ｌで表わされる化合物の酸付加塩は
通常の方法、たとえば適当な酸または適当な陰イオン交
換剤を用いて処理することにより行なう。式Ｉで表わさ
れる化合物の分子内塩歇、たとえば酸付加塩のような塩
を弱小基を用いて等電点まで中和するか、咬たはイオン
交換剤で処理することにより形成される。塩は常法にし
たがい遊離化合物へ転化されうる：たとえば金属塩およ
びアンモニウム塩は適当な酸で処理しまた酸付加塩はた
とえば適当な塩基性薬剤で処理する。

得られた異性体混合物はそれ自体公知の方法により個々
の異性体へ分離される：ジアステレオマー異性体の混合
物はたとえば分別結晶、吸着クロマトグラフィー（カラ
ムまたは薄層クロマトグラフィー）またはその他の適当
な分割方法で分離される。

得られたラセミ体を個々の光学的対掌体へ開裂するには
様々な方法がある。

これらの方法の１つは、ラセミ体を光学的活性な助剤と
反応させ、得られた２個のジアステレオマー異性体混合
物を適当な物理化学の方法の助けにより分離し、次いで
個々のジアステレオマー化合物を光学活性物質へ開裂す
ることからなる。

対掌体へ分離するのに特に適するラセミ体は酸性基を有
するもの、たとえば式Ｉ中Ｒ２がカルボキシ基を表わす
化合物のラセミ体である。これら酸性ラセミ体は光学活
性な塩基たとえば光学活性アミノ酸のエステルまたけ（
−）−ブルシン、（＋）−キニジン、（−）−キニン、
（＋）−シンコニン、（＋）−デヒドロアビエチルアミ
ン、（＋）−および（−）−エフェドリン、（＋）−お
よび（−）−１−フェニルエチルアミンまたはそのＮ−
モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−アルキル化誘導体と反応さ
せて２個のジアステレオマー塩からなる混合物を形成す
るゎカルボキシ基を有するラセミ体において、このカル
ボキシ基はすでにエステル化されるか、または光学活性
アルコールたとえば（−）−メタノール、（＋）−ボル
ネオール、（＋）−または（−）−２−オクタツールで
エステル化することができ、１フ［望のジアステレオマ
ーの単離が完了したときカルボキシ基が遊離する。

ラセミ混合物の分離のために、水酸基りまた光学活性酸
またはその官能誘導体でエステル化することができ、ジ
アステレオマーエステルが分離する。このような酸はた
とえば（−）−アビエチン酸、Ｄ（＋）−およびＬ（−
）−リンゴ酸、Ｎ−アシル化光学活性アミノ酸、（＋）
−および（−）−カンファン酸、（＋）−および（−）
−ケトビン酸（ｋｅｔｏｐｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ（＋
）−アスコルビン酸、（＋）−樟脳酸、（十）−樟脳−
１０−スルホン酸（β）、（＋）−もしく　ハ（−）−
α−ブロモ樟脳−π−スルホンＰ、Ｄ（−）　−キニン
３、Ｄ　（−）　−イ：／アスコルビン酸、Ｄ（−）お
よびＬ（＋）−マンゾリン酸、（＋）　−１−メトキシ
酢酸、Ｄ（−）−およびＬ（＋）−酒石酸、およびこれ
らのジー０−ベンゾイルおよびジー〇−ｐ−トルイル誘
６体である。

光学活性イソシアネートたとえば（＋）−または（−）
−１−フェニルエナル・イソシアネートとの反応によっ
て、式Ｉ中Ｒ２が保護されたカルボキシ基を表わし、Ｒ
１が水酸基で置換された低級アルキル基を表わす化合物
をノアステレオマ−ウレタンの混合物へ転化することが
できる。

塩基性ラセミ体たとえば式Ｉ中貼Ｒ５がアミノ基で置換
されている化合物は、上述の光学活性酸とともにジアス
テレオマー塩を形成する。

分離したノアステレオマ−を式Ｉで表わされる光学活性
化合物へ開裂するには、常法にしたがって行なわれる。

最初に使用した酸または塩基よシ一層強いもので処理す
ることにょシ酸または塩基が塩から遊離する。所望の光
学活性化合物がエステルまたはウレタンから、たとえば
加水分解後に捷たけリチウムアルミニウム水利物のよう
なｉ合本和物で還元後に得られる。

ラセミ体を分離する別の方法は光学活性化合物たとえば
ショ糖を用いたクロマトグラフィーである。

第三の方法によれば、ラセミ体を光学活性溶媒中に溶か
し、溶解性の低い方の光学的対掌体を晶出させる。

第四の方法は生物学的拐料たとえば微生物寸たは単離し
た酵素に対する光学的対掌体の異なった反応性を利用す
ることである。

第五の方法によれば、ラセミ体を溶解し、前述の方法の
１つにしたがって得られた光学活性物質の少量で接種す
ることにより光学的対掌体の１つを晶出させる。

ノアステレオマ−の個々のラセミ体への分＃およびラセ
ミ体の光学的対掌体への分離は、本発明方法のいずれの
段階においても、たとえば式■〜■の出発化合物の段階
においてさえも行なうことができ、また後述する式■ま
たは■で表わされる出発物質の製造方法のいかなる段階
においても行なうことができる。

式Ｉで表わされる得られた化合物の引き続くすべての転
化において、これらの反応は中性またはアルカリ性栄外
下で行なうことが好ましい。

本発明方法はまた、中間体として生成した化合物を出発
物質として使用し残りの方法をこの化合物を用いて行な
ったシ、または本発明方法をいかなる段階でも中止する
ことに関する具体例をも含むものである。さらに、出発
物質を誘導体の形で使用したり、または場合によっては
反応Φ外下で、その場で生成することができる。たとえ
ば、弐■中２が酸素原子を表わす出発物質は、式■中２
が場合によ多置換されてもよいメチリデン基を表わす化
合物を後述のようにオゾン化し続いて生成したオシニド
を後述の方法（工程２．３）と同様にして還元すること
により製造され、その後環化による式Ｉの化合物の生成
をこの反応溶液中で行なう。

製造される。

以下余白 “）　′＼ ○ 式■、■、■およびｎ′の化合物において　２／は酸素
原子、硫黄原子またはこれに代わって場合によシ１また
は２個の置換基Ｙで置換されていてもよく酸化によりオ
キソ基２へ転化されうるメチリデン基を表わす。このメ
チリデン基の置換基Ｙは次のような有機基である：たと
えば場合によυ置換されてもよい低級アルキル基たとえ
ばメチルもしくはエチル基、シクロアルキル基たとえば
シクロペンチルもしくはシクロヘキシル基、フェニルも
しくはフェニル−低級アルキル基たとえばベンジル基、
または特に、光学活性アルコールたとえば１−メタノー
ルによりエステル化されたカルボキシ基を含むエステル
化カル日？キシ基たとえばＲ２で記載した場合により置
換されてもよい低級アルコキシカルボニルもしくはアリ
ールメトキシカルボニル基またはこれに代わって１−メ
チルオキシカルボニル基。メチリデン基２′は上述の置
換基の１つを有するのが好ましい。特に言及すべきもの
は、メトキシカルボニルメチリデン基、エトキシカルビ
ニルメチリデン基および１−メチルオキシカルボニルメ
チリデン基２′である。後者は式Ｖ、■、■および■′
で表わされる光学活性化合物の製造に用いられる。

式■、■、■および■′の化合物においで、ｉｌｂ′は
基ｔｔ３または反応性エステル化水酸基Ｑのいずれかを
表わす。

式ｖ〜■およびｕ′の化合物において、Ｒ１は記載した
保吸水酸基の１つ、たとえば場合により置換された１−
フェニル−低級アルコキシ基、場合により置換されたフ
ェニル−低級アルコキシカルブニルオキシ基または三置
換シリルオキシ基を有するのが好ましい。

工程１．１ 式■で表わされるチオアゼチジノンは、式■で表わされ
る４−ｗ−アゼチジノン（式中、Ｗは離接性脱離基を表
わす。）を次式：　Ｒ５’　−Ａ−Ｃ（−Ｚ’　）−８
Ｈで表わされるメルカグト化合物またはその塩たとえば
ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金趙の塩
で処理することにより得られ、所望によシ、得られた式
Ｖ中Ｒ１が水酸基で（Ｎ換された化合物において水酸基
を保護された水酸基へ転化する。

弐■で表わされる出発物質の離接性脱離基Ｗは親核基Ｒ
３′−Ａ　−Ｃ（＝Ｚ′）　−Ｓ−にヨって代えること
のできる基である。このような基Ｗは、たとえばアシル
オキシ基、スルホニル基Ｒ６−８０２−（式中、Ｒｏは
有機基を表わす）またはアジドもしくはハロダン原子で
ある。アシルオキシ基Ｗにおいて、アシルはたとえば光
学活性カルボン酸を含む有機カルがン酸残基であり、た
とえば低級アルカノイル基たとえばアセチルもしくはプ
ロピオニル基、場合によジ置換されたベンゾイル基たと
えばベンゾイルもしくは２．４−ジニトロベンゾイル基
、フェニル−低級アルカメイル基たとえばフェニルアセ
チル基または上述した光学活性酸の１つのアシル残基で
ある。スルホニル基Ｒ８において、Ｉｔｏは、賜金によ
シ水酸基で置換されてもよい低級アルキル基たとえばメ
チル、エチルまたは２−ヒドロキシエチル基、ならびに
相当する置換基を有する光学活性低級アルキル基たとえ
ば（２」）−もしくは（２旦）−１−ヒドロキシ７０ロ
ビー２−イル、光学活性基たとえばカンホリル基で置換
されたメチル基またはベンジル基もしくｉｌ場合によジ
置換されてもよいフェニル基たとえばフェニル、４−ブ
ロモフェニル基もしくは４−メチルフェニル基である。

ハロダン基Ｗは臭素、沃素または特に塩素原子である。

Ｗはメチル−もしくは２−ヒドロキシエチル−スルボニ
ル、アセトキシまたは塩素原子であるのが好ましい。

親核的置換は、水および場合により水混和性治機溶媒の
存在下に中性または弱塩基性条件下で行なわれる。塩基
性条件は、たとえば無機塩基たとえばアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金屑水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸
塩たとえばすｌ−ＩＪウム、カリウムまたはカルシウム
の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩を加えることによ
り行〃われる。有機浴媒としては、たとえば水混和性ア
ルコールたとえばメタノールまたはエタノールのような
低級アルカノール、ケトンたとえばアセトンのような低
級アルカノン、アミドたとえば低級アルカンカルボン酸
アミドたとえばジメチルホルムアミド、アセトニトリル
等である。反応は通常室温で行なわれるが、それよシ高
温でも低温でも行なわれうる。沃化水素酸またはチオシ
アン酸の塩たとえばナトリウムのようなアルカリ金属の
塩を加えることによシ反応を促進してもよい。

この反応において式■で表わされる光学的に不活性なシ
ス〜またはトランス−化合物およびそれらの混合物、ま
たは相当する光学活性化合物を使用することもできる。

導入される基Ｒ５’−Ａ−Ｃ（−ｚ’）−ｓ−は、Ｗが
基Ｒ１に対レシス位またはトランス位にあるかに関係な
く、基ＲＩ　Ｋよって優先的にトランス位になるよう指
示される。主にトランス−異性体が形成されるとはいえ
、場合によってはシス−異性体を単離することもできる
。

シス−およびトランス−異性体の分離は上述したように
常法にしたかい、特にクロマトグラフィーおよび／また
は結晶法により行なわれる。

次のメナリデン基２′のオゾン化は彼達の方法で行なわ
れる。得られる式■で表わされるラセミ体は光学活性化
合物へ分離される。

Ｒ１がアセトキシメチル基を表わす式■のアゼチジノン
は西ドイツ国特許公開公報第２９５０８９８号に記載さ
れている。

式■で表わされる他のアゼチジノンはそれ自体公゛知の
方法によシ、たとえば式：　Ｒ，−ＣＩＩ＝ＣＩｌ−Ｗ
テ表ワサれるビニルエステルをクロロスルホールインシ
アネートと反応させ、得られたシクロ伺加物を還元剤た
とえば亜硫酸ナトリウムと反応させることにより製造さ
れる。この合成においてシス−およびトラスンー異性体
の混合物が通常得られ、これは所望により、たとえばク
ロマトグラフィーおよび／または結晶法または蒸留によ
り純粋なシス−またはトランス−異性体へ分離される。

純粋なシス−およびトランス−異性体はラセミ体の形で
あり、これらはもし式■で表わさねる化合物におけるア
シルオキシ基Ｗのアシル基が光学活性酸から生ずるもの
である場合には、それらの純粋な光学的対掌体へ分離す
ることができる。式■で表わされる化合物、とくに光学
的活性形のものは、反応機構■で示す方法によっても製
造される。

工程１．２ 式■で表わされるα−ヒドロキシカルボン酸化合物を得
るには、式■で表わされる化合物を式：０Ｈｃ−Ｒ２’
で表わされるグリオキシル酸またはその適当な誘導体た
とえば水和物、半水和物もしくは半アセタールたとえば
メタノールもしくはエタノール等の低級アルカノールと
の半アセタールと反応させ、所望によシ、得られた式■
で表わされる化合物（式中、Ｒ１は水酸基で置換されて
いる）において水酸基を保診された水酸基へ転化するこ
とによシ行なう。

式■で表わされる化合物は、通常２個の異性体の混合物
の形で得られる（′／ＣＨ〜ＯＨ基に関して）。

しかしながらこれらの純粋な異性体を単離することも可
能でおる。

グリオキシル酸エステル化合物をラクタム環の窒素原子
へ付加するには、室温でまたは必要に応じてたとえば約
１００℃まで加熱しながら、本当の沖７￥１−１ｒｌｌ
のＴ、六左下にか−で／→奇Ｈ作か嵌欝することなく行
なう。グリオキシル酸化合物の水和物を使用する場合に
は水が生成し、必要ならばこれを蒸留たとえば共沸蒸留
により除くがまたは適当な脱水剤たとえば分子篩を用い
ることにょシ除く。適当な溶媒たとえばジオキサン、ト
ルエンまたはジメチルホルムアミドまたは溶媒混合物の
存在下に、所望によシまたは必仮に応じ不活性ガスたと
えば窒素の雰囲気中で操作を行なうのが好１゜しいＯ この反応においては式■で表わされる光体的に不活性な
シス−またはトランス−化合物のそＪＬぞれおよびこれ
らの混合物、または相当する光学活性な化合物を使用す
ることができる。式Ｍｌで表わされる得られたラセミ体
は光学活性化合物へ分離することができる。

工程１．３ 式■中ｘｏが反応性エステル化水酸基たとえはハロゲン
原子または有機スルホニルオキシ基を表わす化合物を製
造するには、式■で表わされる化合物において第二水酸
基を反応性エステル化水酸基たとえば塩素もしくは臭素
のようなハロダン原子または有機スルホニルオキシ基た
とえばメタンスルホニルオキシ基のような低級アルカン
スルホニルオキシ基もしくはベンゼン−もしくは４−メ
チルベンゼン−スルホニルオキシ基のよウナアレンース
ルホニルオキシ基へ転化スル。

式■で表わされる出発物質において、Ｒ１は保護された
水酸基で置換された低級アルキル基を表わす。

式■で表わされる化合物は異性体（ンＣＨ−Ｘ。

基に関する。）の混合物の形でまたは純粋な異性体の形
で得られうる。

上記反応は、適当なエステル化剤たとえば塩化チオニル
のようなハロダン化チオニル、オキシ塩化リンのような
オキシハロダン化リン、トリフェニルホスホノージブロ
ミドもしくは−ジョーノドのようなハロホスホニウムハ
ライド、または適当な有機スルホン酸ハロゲン化物たと
えば塩化物を用い、好ましくは塩基性剤特に有機塩基剤
たとえば脂肪族第三アミンたとえばトリエチルアミン、
ソイシクロビルエチルアミンもしく標、″ポリスチＬ／
７ヒユー＝、ｌヒ塩基（Ｈｉｉｎｌｇ　ｂａｓｅ　）　
’　快たけピリジン現の複素環式塩基たとえばピリジン
もしくはコリジンの存在下で処理することにより行なわ
れる。この操作は適当な有機溶媒たとえばジオキサンも
しくはテトラヒドロフランまたは溶媒混合物中存在下で
行なうのが好ましく、必敦ならばその間冷却し、および
／または窒素のような不活性ガス雰囲気下で行なう。

この方法で得られた式■で表わされる化合物において、
反応性エステル化水酸基Ｘ。をそれ自体公知の方法によ
り他の異なった反応性エステル化水酸基へ転化すること
ができる。たとえは゛、好寸しくは適当な溶媒たとえば
エーテルの存在下に相当する塩素化合物を適当なプロミ
ドｔたはヨーノドたとえばリチウムプロミドまたはヨー
シトで処理することによシ塩素片子を臭素原子または沃
素原子に置き代えることができる。

この反応において、式■で表わされる光学不活性シス−
またはトランス−化合物のそハぞｈ純粋なものおよびそ
れらの混合物、または相当する光学活性化合物を使用す
ることができる。得られた式■で表わされるラセミ体は
光学活性化合物へ分離することができる。

工８１．４ 式■′で表わされる出発物質は、式■中Ｘ０が反応性エ
ステル化水酸基を表わす化合物を適当なホスフィン化合
物たとえばトリ低級アルキルホスフィンたとえばトＩＪ
　−ｎ−ブチルホスフィンまたはトリーアリールホスフ
ィンたとえばトリフェニルホスフィンで、または適洛な
ホスフィツト化合物たとえばトリー低級アルキルホスフ
ィツトたとえばトリエチルホスフィツトｔたはアルカリ
金属ジー低級アルキルホスフィツトたとえばジエチルホ
スフィノドで処理することにより得られる。

上述の反応は、適当な不活性溶媒たとえば炭化水素たと
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンも
しくはキシレンまたはエーテルたとえばジオキサン、テ
トラヒドロフランもしくはジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、または溶媒混合物中で行なうのが好ましい
。反応性に応じて、冷却しながらまたは高めた温度で、
たとえば−１０°〜＋１００℃、好ましくは２０’〜８
０℃にて、および／または窒素のような不活性ガス雰囲
気中で操作を行なう。酸化反応が生じるのを防ぐために
抗酸化剤たとえばハイドロキノンの触婢量を加えること
ができる。

ホスフィン化合物を使用する場合には、この智・作は通
常塩基性剤たとえば有様塩基たとえばアミンたとえばト
リエチルアミン、ジインゾロビルエチルアミン普たは″
ポリスチレンヒーー二、ヒ塩基“の存在下で行なわれ、
このようにして相当するホスホニウム塩から生成する式
■（または弐■′）のイリド出発物質を直接得る。

式■中Ｘ■が陽イオンとともにホスホノＡ（を表わす出
発化合物は、次式１１ｍ 腎ｊ−ｌ−余白 （式中、ｘ′はホスホノ基を表わす。）で表わされる得
られた化合物を適当な塩基性試薬たとえば無機塩基たと
えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ
金４炭酸塩、または有機塩基たとえばトリエチルアミン
のようなトリー低級アルキルアミン、またはアミジン型
の環状塩基たとえば１，５−ノアザビシクロＣ５，４，
Ｏ）ウンデセ−５−エンのような相出するジアザビシク
ロアルケン化合物で処理することにより好ましく製造さ
れる。

この反応において式■で表わされる純粋な光学不活性シ
ス−またはトランス−化合物およびこれらの混合物また
は相当する光学活性化合物を使用することができる。式
■′で表わされる得られたラセミ体は光学活性化合物へ
分離することができる。

工程１．４８ ２′がオキソ基を表わす弐■′で表わされる出発物質は
、さらに、式■中Ｍが金属イオンを表わすメルカプチド
を基Ｒ３’−Ａ−Ｃ（＝０）−を導入するアシル化剤で
処理することによっても得ら１Ｌる。

式■で表わされる出発物質において、金属陽イオンＭは
たとえば式：Ｍ＋またはＭ　２　＋／２で表わされる陽
イオンであシ、その際Ｍ４−は特に銀画イオンであり、
Ｍ２＋は特に適当な遷移金属たとえば銅、鉛または水銀
の二価陽イオンを表わす。

基Ｒ５／　−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−を導入するアシル化剤は
、酸ＲＳ’　−Ａ　−Ｃ０ＯＨまたはその反応性官能誘
栖体たとえば酸ハロゲン化物たとえば塩化物もしくは臭
化物、またはそのアジドもしくは無水物である。

弐Ｒ５’−Ａ−ＣＯＯＨで表わされる遊離酸を（ｉＪｉ
、用する場合は適当な水除却剤たとえばＮ、Ｎ’−ノシ
クロへキシルカルビジィミドのようなカルボッイミドの
存在下でアシル化を行ない、また酸Ｍ１体を使用する場
合は適当な酸結合剤たとえば第三脂肪族または芳香族塩
基たとえばトリエチルアミン、ピリジンもしくはキノリ
ンの存在下、不活性溶媒たとえば塩素化炭化水素たとえ
ば塩化メチレンまたはエーテルたとえばジエチルエーテ
ルもしくはジオキサン中、室温にてまたは加熱もしくは
冷却しながらたとえば約−５０°〜＋６０℃、特に−３
０’〜＋２０℃の温度範囲でアシル化を行なう。

式■で表わされる出発化合物は、たとえば次式■　： で表わされるアゼチジノンをチオー低級アルカンカルボ
ン酸たとえばチオ酢酸またはトリフェニルメチルメルカ
プタンのアルカリ金属塩たとえばナトリウム塩と反応さ
せ、次式■′： 以下余白 （式中、Ｗ′はトリフェニルメチルチオ基または低級ア
ルカノイルチオ基たとえばアセチルチオ基を表わす。）
で表わされる化合物へ転化し、これを反応工程１．２　
、１．３および１．４で記載したと同様の方法によシ次
式Ｘ： で表わされる化合物へ転化し、これｋ　、’　ｔＪＡ　
Ｍ　ｉｃとえはピリジンまたはトリーｎ−ブチルアミン
の存在下、適当な溶媒たとえばジエチルエーテル捷たは
メタノール中で、式：ＭＡ（ＪＪ前８１：ですでに表わ
した意味を有するが特に銀画イオンを表わし、Ａ１１−
１：選択された溶媒中における塩ＭＡの溶解度を助長す
る通常の陰イオンたとえば硝酸塩、酢酸塩または臭化物
陰イオンを表わす。）で表わされる塩と反応させること
により得られる。

式■′中Ｒ３′が反応性エステル化水酸基を表わす化合
物をアザヘテロサイクリル基Ｒ３／を導入する薬剤と反
応させ、式■′中Ｒ５／が基Ｒ３を表わす化合物とする
ことができる。この反応条件は方法Ｃ）で与えられた条
件が用いられる。

式■′中Ｒ３／が反応性エステル化水酸基を表わす化合
物は、アザヘテロサイクリル基Ｒ３を導入する薬剤と反
応させることにより弐ｎ′中Ｒ３／がＲ５を表わす化合
物へ転化される。たとえば方法Ｃ）で与えられた反応条
件が用いられる。

式■′中２′が酸素原子または硫黄原子を表わす化合物
は式Ｉで表わされる最終物質の製造のための閉環反応に
直接使用することができる。しかしながら、式Ｍ′中Ｒ
１が置換基として保護された水酸基たとえば加水分解に
よりただちに開裂しうる保護された水酸基たとえば三置
換シリルオキシ基を有する式■′で表わされる化合物に
おいて、最初にヒドロキシ−保護基を除き、次いで弐Ｉ
′中Ｊが水酸基で置換された低級アルキル基を表わすイ
０られた化合物を閉環反応に使用することも可能である
。

式ｎ’、ｖ、■および■で表わされる化合物において、
場合により置換されたメチリデン基Ｚ′は、工程２．３
において後述する方法にしたがって、オゾン化およびこ
れに続く生成したオシニドの還元によジオキソ基２へ転
化される。

工程１．５ 式■で表わされる出発物質は、式■′中２′が酸素原子
または硫黄原子を表わし、Ｒｂ２が反応性エステル化水
酸基Ｑを表わすイリドを環化し、場合により得られた化
合物において保砕されたカルボキシ基Ｒ２′を遊離カル
ボキシ基Ｒ２へ転化することによシ得られる。

環化け、たとえば弐■で表わされるイリドから式■で表
わされる化合物を製造するための方法（方法ａ）と同様
にして行なわれる。

弐■で表わされる得られた化合物において保睦されたカ
ルボキシ基Ｒ２′を遊離カルがキシ基Ｒ２へ転化するに
は、式！で表わされる化合物について前述したと同様の
方法で行なうことができる。

工程１．６ 弐■で表わされる化合物を得るには、式Ｖ中２′が硫黄
原子を表わすアゼチジノンを式：Ｒ２′−Ｃｏｏｌ（で
表わされる化合物または特に反応性誘導体たとえば酸塩
化物のような酸ハロゲン化物を用゛い、温度２０°〜８
０℃好ましくは４０°〜６０℃にて不活性溶媒たとえば
弐■の化合物の式Ｉの化合物形成の反応について上述し
た溶媒の１つ中で処理することにより行なわれる。酸ハ
ロゲン化物を用いる場合には、酸結合剤たとえば第三脂
肪族アミンたとえばトリエチルアミン、芳香族アミンた
とえばピリジンまたは特にアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩たとえば炭酸カリウ
ムもしくは炭酸カルシウムの存在下で操作を行なうのが
好ましい。

弐■中Ｗがスルホニル基：　Ｒｏ−５ｏ２−を表わす以
下余日 式Ｘｌ−ＸｆｆおよばＶｌ、で表わされる化合物におい
てＲ，は水酸基で置換された低級アルキル基または特に
保護された水酸基で置換された低級アルキル基を表わす
。

工程２．１ 式ｘ■で表わされる化合物は式ＸＩで表わされる化合物
をエビ化することによシ製造される。

エビ化は、たとえば塩基性薬剤たとえばアミンたとえば
トリー低級アルキルアミンたとえばトリエチルアミンも
しくはエチルジイソプロピルアミン、第三アミンたとえ
ばＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、芳香族アミンたとえばピ
リジンまたは二環式アミンたとえば１，５−ノアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデセ−５−エンもしくは１．５
−ノアザピシクロ［４，３，０］ノネー５−エン、また
はアルカリ金属−低級アルコキシドたとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシＰの存在下、不活性溶媒たとえばジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン
、アセトニトリル筐たはジメチルホルムアミド中、場合
によりやや高めたまたは低めた温度たとえば０°〜５０
℃、好寸しくは室温で行われる。

本法で得られる式Ｘ■で表わされる化合物において、基
Ｒ，を含む保護された水酸基は次のように異なった水酸
基に置き換えられる：たとえば、水添分解により開裂し
うる保議された水酸基を加溶媒分解により開裂しうる保
護された水酸基へ置き換える。水酸基を保護する基は特
に上述したものである：水添分解により除去されうる保
熊基は、たとえば１−フェニル−低級アルキル苔たはフ
ェニル−低級アルコキシカルボニル基であっ゛Ｃ各々前
記したように置換されているものであり、加溶媒分解に
より除去されうる保護基は前述したように三置換された
シリル基である。

反応は、水添分解によシ除去されうるヒドロ昨シー保護
基を最初に除き、次いでこの結果得られた式ｘ■中Ｒ１
が水酸基で置換された低級アルキル基を表わす化合物へ
、加溶媒分解により除去されうるヒドロキシ−保護基を
導入することにより行なわれる。

水添分解によシ除去されうる保護基の除去は、たとえば
水素または水素供与体たとえばシクロヘキサンもしくは
シクロヘキサジエンを用い、水添触媒たとえば・母ラジ
ウム触媒たとえば炭素担持・母ラジウムの存在下、不活
性溶媒たとえば水素添加炭化水素たとえば塩化メチレン
、低級アルカノールたとえばメタノールもしくはエタノ
ール、エーテルたとえばジオキサンもしくはテトラヒド
ロフラン中、またはこれに代わって水中、またはこれら
の混合物中、約００〜８０℃の温度好ましくは室温にて
行なわれる。この除去はまた、プロトン産生剤たとえば
酢酸のような有機酸またはこれに代わってエタノールの
ような低級アルカノールの存在下に還元金属たとえば亜
鉛または還元金属合金たとえば銅／亜鉛合金を用いても
行なうことができる。

加溶媒分解によシ除去されうるヒドロキシ−保護基の導
入は、式：Ｒ’−Ｘａ　Ｃ式中　Ｒ／はヒドロキシ−保
護基を表わし、Ｘａはたとえば反応性エステ材ヒ水酸基
たとえば塩素、臭素もしくは沃素のようなハロダン原子
またはスルホニルオキシ基タトエｌ’ｆメタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシもしくは４−トル
エンスルホニルオキシ基を表わす。）で表わされる化合
物を用いても行なうことができる。

式ＸＩで表わされる出発物質は、たとえば西ドイツ国特
昨公開公報第３０３９５０４号および英国特許出願第２
０６１９３０号により公知である。

工程２．２ 式Ｘ１ｌｌで表わされる化合物は、式Ｘｔｔで表わされ
るペナム化合物を塩基性剤および基Ｒｏを導入するエス
テル化剤で処理することにより製造される。

適当な塩基性剤は、たとえば工程２．１で記載した塩基
性剤の１つ、特に記載した二環式アミンの１つ、および
またアルカル金属アミドまたは水素化物たとえばナトリ
ウムアミドまたは水素比ナトリウムである。

基Ｒりは、たとえば工程１，１で述べた壱機残基の１つ
、特に場合により置換されてもよい低級アルキル基たと
えばメチル、エチルもしくは２−ヒ１゜ロキシエチル基
またはベンジル基である。

基Ｒ，を導入するエステル化剤は、たとえば式：Ｒｏ−
Ｘ４で表わされる化合物であってＸ４が反応性エステル
化水酸基たとえばノ・ロダン原子たとえば塩素、臭素も
しくは沃素原子捷たはスルホニルオキシ基たとえばメタ
ンスルホニルオキシ、ペンゼンスルホニルオキシモ１．
＜ハ４−　）ルｚｙスルホニルオキシ基を表わす化合物
である。２−ヒドロキシエチル基の尋人については酸化
エチレンもまた適当である。

反応は２段階で行なうのが好捷しい；第１段階において
式ｘ■で表わされるペナム化合物を少なくとも等モル量
の塩基性剤で処理し、得られた次式： （玄中、Ｂ吐４寸塩基性剤のゾロトン化形（１＠イオン
）を表わす０）で表わされる中間体を、好ましくは反応
混合物から単離することなく、エステル化剤と反応させ
る。

この反応は、不活性溶媒たとえばエーテルたとえばジエ
チルエーテ化、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
もしくはジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはへキサメチルリン酸トリアミド中、場合に
よシ若干高めたまたは低い温度たとえば約００〜５０℃
、好ましくは室＋７＋％で行なわれる。拳法の好ましい
実施態様において、式Ｘ■で表わされるペナム化合物は
、工程２．１で記載したように、最初に式ＸＩで表わさ
れる化合物を塩基性剤たとえば１，５−ジアザビシクロ
［：５，４．０：］］ウンデセー５−エの触媒量で処理
し、次いでこの生成物を少なくとも等モル量の同じ塩基
性剤およびエステル化剤と反応させて式ｘ１１１で表わ
される化合物を生成することによシその場で製造される
。

工程２．３ 式ＸＩ■で表わされるオキサリルアゼチノノンは、式Ｘ
１ｌｌで表わされる化合物をオゾン化し１生成したオシ
ニドを還元によシ開裂してオキシ化合物を生成すること
によシ製造される。

オゾン化は、通常、オゾンと酸素の混合物を用い、不活
性溶媒たとえば低級アルカノールたとえばメタノールも
しくはエタノール、低級アルカノンたとえばアセトン中
、場合によりノ・ロダン化されてもよい炭化水素たとえ
ばノ・ロー低級アルカンたとえば塩化メチレンもしくは
四塩化炭素中、水性混合物を含む溶媒混合物中、好まし
くは冷却しながら、たとえば約−８０°〜約Ｏ℃の温度
にて行なわれる。

中間体として得られたオシニドは、還元により、通常単
離することなく開裂して式ＸＩＶで表わされる化合物を
生成する。その際、触媒活性化水素、たとえば好ましく
は適当な担体たとえば炭酸カルシウムもしくは炭素に担
持された重金属水添分解触媒たとえばニッケル触媒なら
びにパラジウム触媒または化学還元剤たとえば重金属合
金もしくはアマルガムを含む還元重金属たとえば亜鉛の
存在下の水素、または水素供与体たとえば酢酸のような
酸もしくは低級アルカノールのようなアルコール、還元
性無機塩たとえばヨウ化す）　ＩＪウムのようなアルカ
リ金属沃化物もしくは重亜硫酸ナトリウムのようなアル
カリ金属重唾硫酸塩の存在下、または水素供与体たとえ
ば酢酸のような酸、または水、または還元性有機化合物
たとえば蟻酸の存在下における水素が用いられる。還元
剤としてただちに相当するエポキシ化合物まだはオキシ
ドへ転化しうる化合物を使用することもでき、エポキシ
ド形成についてはｃ−ｃ二重結合の結果として行なわれ
、オキシド形成についてはオキシド形成異原子たとえば
硫黄、リン捷たは窒素原子の存在下で行なわれる。この
ような化合物は、たとえば適当に置換されたエテン化合
物（反応によりエチレンオキシド９化合物へ転化）たと
えばテトラシアノエチレン；捷たけ特に適当なスルフィ
ド化合物（反応によりスルホキシド化合物へ転化）たと
えばジー低級アルキルスルフィドたとえばツメチルスル
フィド；適当な有機リン化合物たとえば」ハ合によジフ
ェニルおよび／またけ低級アルキル基たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル基で置換され
てもよいホスフィン（ホスフィンは反応によりホスフィ
ンオキシトへ転化する）たとえばトリー低級アルキルホ
スフィンたとえばトリーｎ−ブチルホスフィンまたはト
リフェニルホスフィン；またトリー低級アルキルホスフ
ィツト（反応によりリン酸トリー低級アルキルエステル
へ転化）であり、通常相当するアルコール付加化合物た
とえばトリメチルホスフィットマたはリン酸トリアミド
でありこれは場合により置換基として低級アルキル基を
含有してもよくたとえばヘキサ低級アルキルリン酸トリ
アミドたとえばヘキサメチルリン酸トリアミドであり、
後者はメタノール付加物の形であるのが好ましく；なら
びに適当な窒素塩基（反応によシ相当するＮ−オキシド
へ転化）たとえば芳香族性を有する棲素環式窒素塩基た
とえばピリジン型の塩基特にピリジン自身である。オシ
ニドは通常単離されず一般にオシニド製造に用いられた
と同じ条件下で開裂される。たとえば適当な溶媒または
溶媒混合物の存立下、預やづ）に冷御寸かは加熱しなカ
５ら、たとえば好ましくは約−１０°〜＋２５℃の温度
にて操作が行なわれ、反応は通常室温で終わる。

工程２．４ 式Ｖｌ、で表わされるアゼチジノンは、式Ｘ＋ｖで表わ
されるオキサリルアゼチジノンを加溶媒分解することに
より製造される。加溶媒分解は加水分解、アルコーリシ
スの形でまたはこれに代わってヒドラジツリシスの形で
行なわれる。加水分解は水を用い、場合により水混和性
溶媒中で行なわれる。アルコーリシスは、通常低級アル
カノールたとえばメタノール寸たはエタノールを用い、
好ましくは水および有機溶媒たとえば低級アルカンカル
デン酸低級アルキルエステルたとえば酢し＆エチルの存
在下、好まし−くけ室温にて必要ならば冷却または加熱
しながら、たとえば約００〜約８０℃で行なわれる。ヒ
ドラジツリシスは、常法により、置換されたヒドラジン
たとえばフェニル一または二トロフェニルーヒドラジン
タトＬＩｄ２−　＝　）　。

フェニルヒドラジン、４−ニトロフェニルヒドラジンま
たは２．４−ジニトロフェニルヒドラジンを好ましくは
ほぼ等モル量で用い、有機溶媒たとえばエーテルたとえ
ばジエチルエーテル、芳香族炭化水素たとえばベンゼン
、ハロダン化炭化水素たとえば塩化メチレン、エステル
たとえば酢酸エチル等の中で、約室温から約６５℃の温
度にて行なわれる。

本法の好ましい実施態様において、式■で表わされる化
合物が出発物質として使用され、示唆したようにオゾン
化され、次いで還元により開裂して式ＸＩＶで表わされ
るオキサリルアゼチジノンが形成する。これは反応混合
物から単離されることなく、さらに反応して式Ｖｌａで
表わされるアゼチジノンが生成する。

オシノリシスにおいて、少量の酸を製造し、これにより
ただちに加溶媒分解により除去されうる基Ｒ１における
ヒドロキシ保護基Ｒ′たとえばトリ蓚換シリル基の除去
を行なうことができる。次式％式％： （式中、Ｒ１′は水酸基で置換された低級アルキル基を
表わす。）で表わされる得られた化合物を、たとえばク
ロマトグラフィにより式Ｖｌａで表わされるアゼチジノ
ンから分離し、ヒドロキシ保護基Ｒ′を導入する式Ｒ’
−ｘ３で表わされる薬剤との新らたな反応により式■Ｉ
ａで表わされるアゼチジノンへ転化する。

式ｕ　、ｕ’、ｍ、Ｉｖ、ｖｎ　〜＋ｘオヨび式Ｘｌｌ
　〜ＸＩＶ　−ｃ表わされる化合物において、保護され
たカルボキシ基Ｒ２′をそれ自体公知の方法により異な
った保護されたカルボキシ基Ｒ２′へ転化することがで
きる。転化する場合には、これらの化合物に含１れうる
他の官能基を考慮しながら、式■で表わされる化合物に
おいて当該置換基の転化について示したと同様の方法を
用いることができる。

本発明は新規出発物質および本法で得られる新規中間体
たとえば式■〜ＩＸ　（式ＩＩ’、ＩＩ、および■Ｉ。

を含む）で表わされる化合物およびこれら化合物の製造
のだめの方法に関するものである。

使用される出発物質および選択される反応条件は、特に
好ましいものとして前述した化合物が得られるようなも
のである。

式Ｉで表わされる化合物は価値ある薬理学的特性を有す
るか、または価値ある薬理学的特性を有する化合物の中
間体として使用されうるものである。式■中Ｒ１が水酸
基で置換された低級アルキル基を表わし、Ｒ２がカルボ
キシ基または生理学的条件下で開裂しうるエステル化カ
ルボキシ基を表わし、Ｒ３およびＡが式Ｉで与えられた
意味を有する化合物および塩形成基を有するこのような
化合物の医薬として許容されうる塩は抗微生物活性を有
する。たとえばこれらの化合物は、ダラム陽性およびグ
ラム陰性の球菌たとえば黄色ブドウ球閉、化膿しンサ球
菌、肺炎しンサ球菌、ストレプトコッカス・フエカーリ
ス、髄膜炎菌および淋菌に対し、および腸内細菌たとえ
ば大腸醒およびプロテウスｓｐ、に対し、およびインフ
ルエンザ菌および緑膿閑、ならびに嫌気性菌たとえばバ
クテロイデスｓｐ、に対し、最低濃度的０．０２〜６４
　ｔ１ｇ／ｍｅで、試験管内で有効である。生体内にお
いて、マウスにおけるたとえば黄色ブドウ球菌、大腸菌
または化膿レンサ球閑による全身感染の場合、皮下捷た
け経口投与におけるＥＤ５ｏは約１０〜約７０ｒｖ　／
　ｋｇであった。

新規化合物は、感染症の治療に対し、たとえば相当する
製剤の型で、経口または非経口投与が可能な抗函性抗生
物質として使用することができろう存在する官能基の少
なくとも１つが保護された形であり、保護されたカルボ
キシ基が生理学的条件下で開裂しつるエステル化カル？
キシ基と異なる式■で表わされる化合物が、上述した式
Ｉて表わされる医薬として活性な化合物の製造のための
中間体として使用されうる。

本発明の医薬として許容されうる化合物は、たとえば無
機もしくは有機の固体または液状の経口もしくは非経口
投与たとえば筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与に適する
医薬として許容されうる担体とともに筐たは混合して有
効成分の治療上有効量を含む医薬製剤の製造に使用され
る。経口投与の場合、有効成分とともに希釈剤だとえは
ラクトース、テキストロース、ショ糖、マニトール、ン
ルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、およ
び滑剤たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくは
その塩たとえはステアリン酸マグネジ”ラムもしくはカ
ルシウム、および／またはポリエチレングリコールを含
む錠剤またはゼラチンカプセル剤；結合剤たとえばケイ
酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、たとえばトウ
モロコシ、コムギ、コメもしくはアロールートデンプン
、ゼラチン、トラカント、メチルセルロース、カルハキ
ジメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニ
ルピロリドン、および所望により崩壊剤たとえばデンプ
ン、寒天、アルギン酸もしくはその塩たとえばアルギン
酸ナトリウム、および／またけ沸騰剤混合物または吸収
剤、着色剤、香料または甘味料を含有する錠剤で用いら
れる。

非経口投与の場合、特に注入液好１しくは等張水溶液ま
たは懸濁液が適しており、有効成分を単独でまたはマニ
トールのような担体と一緒に含有する凍結乾燥した製剤
から使用前にこれらを調製することができる。このよう
な製剤は滅菌されおよび／または助剤たとえば保存剤、
安定剤、湿問剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧
部１整用の塩および／または緩衝剤を含有することがで
きる。

本発明医薬製剤は所望によシ仙の薬理学的に不動な物質
を含んでいてよく、これらはそれ自体公知の方法により
、たとえば通常の混合、溶解または凍結乾燥方法を用い
て製造することができ、有効成分約０．１〜１θＯ％、
特に約１〜５０％、凍結乾燥物については１００％４で
含有する。

感染の種類によりおよび感染された生物の状況に応じて
、体重約７０ｋｇの温血動物（八１だけ動物）の経口ま
たは非経口投与による治療に用いられる１日の投与量は
約１２’５ｍ９〜１．５ｙである。

（３）実施例 以下の実施例により本発明を説明する。温度は摂氏度で
与えられる。

実施例中以下の省略形が用いられる： ＴＬＣ：　薄層クロマトグラフィー ■Ｒ：　赤外線吸収スペクトル Ｕｖ　：　紫外線吸収スペクトル ＮＭＲ：　核磁気共鳴スペクトル ＤＢＵ　：　１．５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデセ−５−エン ＴＨＦ　：　テトラヒドロフラン ＤＭＦ　：　ジメチルホルムアミド 実験部 例１　：　（３Ｒ，５）−３−（テトラゾール−１−イ
ル）−酪酸 ａ）、（３Ｒ，Ｓ）〜（テトラゾール−１−イル）−酪
酸メチルエステル １０ｇのテトラゾールを、５０ｆｎｔのクロトン酸メチ
ルエステルに溶解し次いで１０滴のビリノンを添加する
。次いで反応混合物を９０’で１８時Ｍ攪拌する。冷却
後、混合物を３回トルエン甲に吸収させ次いで回転、蒸
発機で濃縮させる。粗製生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン／酢酸エチル１：１）にょシ精製する。

ＴＬＣ（シリカダル、トルエン／酢酸エチル］：Ｉ）：
Ｒｆ＝０．２６゜ ｂ）　（３Ｒ，５）−３−（テトラゾール−１−イル）
−酪酸 ５３．２−の酢酸、１０．６−の濃塩酸及び２１．３−
の水を、９．０５ｇの（３Ｒ，Ｓ　）−３−（テ）ラグ
−ルー１−イル）−酪酸メチルエステルに添加し次いで
全体を３時間加熱還流する。冷却後、混合物を濃縮乾固
する。残留物を水流減圧のもとトルエンを用い三回濃縮
し次いでエーテルを用い二回温浸する。濾過後、固体部
分を高減圧下のもとで乾燥する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：　δ＝９．５５　（ｓ　、　
ＩＨ）　。

７．９（幅広い）、５．２（ｍ、ＩＨ）、３．０（ｄ。

２Ｈ）　、　１．６　ｐｐｍ（ｄ　、　３Ｈ）。

例２　：　（３Ｒ，５）−３−（７−トラゾール−１−
イル）−酪酸塩化物 １．５−の塩化チオニル及び６滴の無水ＤＭＦを、３０
＋ｎｌの無水トルエンに溶解した２、３４．ｌｉ＋の（
３Ｒ，５）−３−（テトラゾール−１−イル）−酪酸に
添加し次いで全体を８０°で１時間攪拌する。冷却後、
反応混合物を回転蒸発機で濃縮し、塩化メチレンの存在
中東に三回蒸発により濃縮し次いで高減圧下で乾燥する
。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：　１７８０α　。

例３　：　（３Ｒ，５）−３−（ビロール−１−イル）
−酪酸塩化物 ２．４７ｇの（３Ｒ，５）−３−（ビロール−１−イル
）酪酸（：　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　、
　３０　、２５８６（１９８２））を、３０７の無水塩
化メチレン溶解し次いで２．６４−の１−ジメチルアミ
ン−１−クロロ−２−メチルゾロペンを添加する。反応
混合物を室温で２時間１５分攪拌し更に単離することな
く例１１で述べる如く反応を行う。

例４　：２−（（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三ブチル−ジ
ノチルシリルオキシメチル）−４−）ジフェニルメチル
チオ−２−オキシアゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロ
キシ酢酸アリルエステル ２７．９の分子ふるい（４Ｘ）を、１７０−の無水トル
エンに溶解した８、４ｇの（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三
ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−４−）　！Ｊ
フェニルメチルチオアゼチノン−２−オン及び８．２３
ｇのグリオキシル酸アリルエステルエチルセミアセクー
ルに添加し、次いで全体を５５°で１０時間攪拌する。

濾過し次いで減圧下で回転蒸発機中濃縮させ、粗製生成
物をシリカダルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離
液トルエン／酢酸エチル９５：５）により、ＭｆＭする
。

ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１０：］　
）：Ｒｆ＝０．３７及び０．２７； ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：　３５２０．１７６０．１７４
５Ｃｍ　０出発物質（３８，４１化）−３−（第三ブチ
ル−ツメチルシリルオキシメチル）　−４−）　リフェ
ニルメチルチオアゼチジン−２−オンは、次の方法で得
ることが出来る： ａ）（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−（
第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−ベナム−
３−カルがン酸メチルエステル１．１−ジオキシド・ ５０ｒｎｔのツメチルホルムアミドに溶解した（３Ｓ。

５Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−ヒトロキシメメ
チルベナムー３−カルボン酸メチルエステル１，１−ジ
オキシド２３．６．９（８５ミリモル）の溶液を、第三
ブチル−ジメチルクロロシラン２５．５　ｇ（１７０ミ
リモル）及びイミダゾール１１．５．９（１７０ミリモ
ル）と共に室温で４５分間攪拌する。次いで溶剤を高真
空下で留去し次いで残留物を酢酸エチルに吸収させる。

溶液をＩＮ硫酸で洗浄し次いで水で洗浄し更に水性溶液
を酢酸エチルを用いて二回抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し次いで回転蒸発機で濃縮する。生成物は
結晶性物質として得られる。

ＴＬＣシリカチル、トルエン／酢酸エチル（４：１）：
Ｒｆ＝０．５６ ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３．４　；　５．５７　：
　５．６５μｍ０ｂ）２−Ｃ（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第
三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−４−メチル
スルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルー２−ブテン酸メチルエステル９−のＤＢＵを、
８００ｒｎｌのテトラヒドロフランに溶解した（３Ｒ，
５Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−（第三ブチル−
ジメチルシリルオキシメチル）−ベナム−３−カルがン
酸メチルエステル１．１−ジオキシド２０２ｇ（０，５
１モル）の溶液に添加し、次いで全体を室温で５分間攪
拌する。

更に９５ｍ７！のＤＢＵを添加し次いで全体を室温で３
０分間攪拌する。次いで４２．３　ｍｅ　（０，６８モ
ル）のヨウ化メチルを、冷却し乍ら添加する。３時間反
応せしめた後、晶出したＤＢＵ−ヒドリオダイドを戸別
し次いで涙液を濃縮する。残留物を酢酸エチルに吸収さ
せ次いで溶液をＩＮ硫酸、水及び炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄する。水性相を酢酸エチルで二回抽出する。−
緒にした有機相をに雀酸ナトリウムで乾燥し次いで溶液
を濃縮し濃厚油状物を得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル（４：Ｉ）
：］：Ｒ１＝　０．４２ Ｉｎ　（ＣＨ２（Ｊ？２）　：　５．６３　；　５．８
１　、６．１７μｍｃ）　（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロ
キシメチル−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オ
ン及ヒ（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三ブチル−ジメチルシ
リルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアセチノン
−２−オン ４００ゴの塩化メチレンに溶解した２（（３Ｓ。

４１１）−３−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメ
チル）−４−メチルスルボニル−２−オキソアセチノン
−１−イル〕−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステ
ル２５Ｆ（６１，７ミリモル）の溶液を、オゾン／酸素
混合物を用い−１００で処理する。出発物質の消失は、
助一層クロマトグラフィーにより監視する。反応が完結
した後、３ｏ＊の硫化メチルを添加し更に全体を室温で
３時間攪拌する。溶液を濃縮し次いで残留物を、メタノ
ール１６０　Ｔｎｌ　、酢ｐｘチル２４〃Ｉ及び水３１
ｎｌの混合物中に吸収させ次いで７０℃で４０分間加熱
する。

次いで溶剤を除去し更に残留物をトルエンを用いて二回
抽出する。結晶性油状物を塩化メチレンに吸収させ次い
で（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル
スルホニルアゼチジン−２−オンからなる、結晶を濾過
してｊｌｉ峠する。ｒ液を濃縮し次いで（３Ｒ，４Ｒ）
−３−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−
４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オンヲ、トルエ
ン／　ｆ：ｉｉ＋６マエチル（３：１　）を用いたシリ
カゲルによるクロマトグラフィー処理によシ純伜な形で
召・る。

（３Ｓ、４Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホ
ニルアセチノン−２−オン： ＴＬＣ、シリカダル、トルエン／　ｆｉｋ酸（］：１）
；Ｒｆ＝　０．３６　。

ｒＲ：　（ＣＨ２Ｃ１２）　２．９６　：　３．５４　
：　５．６１．／４ｒｒ＋　。

（３Ｓ　、４Ｒ）−３−（第三ブチル−ジメチルゾリル
オキシメチル）−４−メチルスルボニルアゼチジン−２
−オン：ＴＬＣ，シリカダル、トルエン／酢ｊ”ｊ２　
：ｒ、、チル（１：１　）Ｒ７＝０．０６゜２４、！ｉ
！（１８３ミリモル）の第三ブチル−ジメチルクロロシ
ラン及び１１ｇ（１６３ミリモル）のイミダゾールを、
４０−のジメチルホルムアミドに溶解した（３Ｓ、４Ｒ
）−３−ヒトヤロキシメチルー４−メチルスルホニルア
ゼチジン−２−オン１４−６ｇ（８１，５ミリモル）の
溶液に４５分間に亘って室温で添加する。次いで溶剤を
高真空下で除去し次いで残留物を酢酸エチルに吸収させ
る。

有機相を、ＩＮ硫酸、水及び炭酸水素ナトリウム溶液の
順序で洗浄する。水性層を酢酸エチルを用いて二回抽出
する。−緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次い
で回転蒸発機で濃縮する。結晶性残留物は純粋な（３Ｓ
　、４Ｒ）−３−（第三ブチル−ジメチルシリルオキ７
メ、チル）−４−メチルスルホニルアセチノン−２−オ
ンである。

ｄ）（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三ブチル−ジメチルプリ
ルオキシメチル）−４−）、ＩＪフェニルメチルチオア
ゼチジン−２−オン １２．５９のトリフェニルメチルメルカゾタンを、７０
ｍ１のメタノール中に０℃で懸濁させ次いで油に懸濁さ
せた５０％水素化ナトリウム懸濁物２，２Ｉの全体を、
１０分に亘って部分的に添加する。

アセトン７０ｔｎｅ及び水７０ゴに乳濁せしめた３−（
第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−４−メｆ
ルスルホニルアゼヂジンー２−オン１１１ｇの乳濁液を
、３０分に亘って滴下する。０℃で３０分次いで室温で
１時間攪拌した後、反応・昆合物を回転蒸発機で濃縮さ
せ、塩化メチレンを添加し次いで水性相を分離する。有
機相をブラインで洗浄し次いで硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥する。濃縮後、粗製の標題化合物をシリカダルを用い
たクロマトグラフィー処理により精製する（溶離液トル
エン／酢酸エチル１９：１）。

ＴＬＣ（）ルエン／酢酸エチル１９：１）：Ｒｆ＝　０
．６４　； ＩＲ（塩化メチレン）　：　３３９０．１７６０．１１
１７゜８３５Ｃｎ１　。

例５　：　２−１：（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三ブチル
−ツメチルシリルオキシメチル）−４−）ジフェニルメ
チルチオ−２−オキソアゼチノン−１−イル〕−２−ト
リフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル ８０μｌの塩化チオニル及び８８μｌのピリジンを、５
ゴのテトラヒドロフランに溶解した２−［（３Ｓ　、４
Ｒ）−３−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル
）−４１−ジフェニルメチルチオ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イルツー２−ヒドロキシ酢故アリルエステル６
０４　Ｉｎ９の溶液に一１５℃で攪拌し乍ら５分間に亘
って連続して添加する。ｊ汗濁液全体を一１０℃で更に
１時間攪拌し次いでハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）で濾過する
。残留物をトルエンで洗浄した後、回転蒸発機で濃縮す
る。

残留Ｉ吻をジオキサン３ゴに溶解し；２９３１１’＋９
のトリフェニルホスフィン及び０．１３−の２．６−ル
ｆジンを添加し更に全体を浴温１１５°で２時間攪拌す
る。混合物をハイフロで濾過し引き続き残留物をトルエ
ンで洗浄する。−緒にしたＦ液を蒸発して濃縮する。残
留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理によ
り純粋な生成物を得る（溶離液トルエン／酢酸エチル９
５　：５）。

ＴＬＣ（ノリカケ９ル、トルエン／酢酸エチル１：ＩＣ
Ｒｆ＝　０．１８　； ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：１７４５　、１６０５Ｃｒｎ
−’。

例６：２−１：（３旦、４旦）　−３−、（第三ブチル
−ジメチルシリルオキ／メチル）−４−メルカプト−２
−オキソアセチノン−１−イル］−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩 ［：２−（３Ｓ　、４Ｒ）−３−（第三ブチル−ツメチ
ルシリルオキシメチル）−４−トリフェニルメチルチオ
−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフェニ
ルホスホラニリデン酢醒アリルエステル７．５Ｉを８７
ｆｎ１．のエーテルに挿入し次いて０．５Ｍ水性硝酸銀
溶液７０ｍ１を室温で添加する。

トリブチルアミン３．６ｄ、）リフルオロ酢酸０．１８
−及びエーテル２５ｉＪの混合物を、滴下し仄いて反応
混合物を２０分間攪拌する。次いで（６１体１４（６分
を吸引して戸別し更にエーテル、水及び＋ｌＴびエーテ
ルで洗浄する。最後に、精製の為、固体部分を再びエー
テル４０ｍ１及び水４０ｍ１のスラリイにし、吸引濾過
し更に乾燥する。

ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）　：１７６０　、１６２０ロー１
゜例７　：　２−Ｃ（３姦、４Ｒ）−３〜（第三ブチル
−ジメチルシリルオキシメチル）　−４−［：（３Ｒ。

５）−３−（テトラゾール−１−イル）−ブチロイルチ
オクー２−オキソアゼチノン−１−イルシー２−トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル ２−ＣＣ３Ｓ、４Ｒ）−３−、（第三ブチル−ジメチル
シリルオキシメチル）−４−メルカプト−２−オキシア
ゼチノンー１−イル：ｌ］　−２−）　リフェニルホス
ホラニリデン酢酸２−アリルエステルの銀塩５ｇ、無水
塩化メチレン１００ｍ１！に溶解し、０℃に冷却し次い
で８５７ｎ９の４−ジメチルブミノビリジン及び１．２
３ゴのピリジンを添加する。１．９ｇの３−（テトラゾ
ール−１−イル）−酪酸塩化物を添加し、反応混合物を
０℃で３０分間攪拌する。

沈殿物を戸別し、Ｐ液を塩化メチレンで希釈し更に水性
炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し次いでブライン
で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を濃縮し次
いで残留物を、シリカゲルをｍｌ−杏力１マドゲラフッ
ーＩＡ理ｌｃ　委ｈ　ル（溶離［トルエン／酢酸エチル
）。

’ｌ”Ｌｃ（シリカダル、トルエン／酢酸エチル１：１
）：Ｒｆ＝　０．１８　； ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　＝　１７５０　．１６８０　．
１６１０　メコ７１１　０例Ｂ：（５Ｒ，６月）−２−
（（２Ｒ，５）−２−（テ）ラソール−１−（／し）−
ソロ７’−１−’１１し〕−６−（第三ブチル−ジメチ
ルシリルオキシメチｎ、　）　−２−ベネム−３−カル
ボン酸アリルエステ５００−の無水トルエンに溶解した
２−（：（３Ｓ。

４Ｒ）−３−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチ
ル）−４−［：（３Ｒ，５）−３−（テトラゾール−１
−イル）−ゾチロイルチオ〕−２−オキソアゼチジン−
１−イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸ア
リルエステル３．４ｇの溶液を、窒素雰囲気中還流温度
で２時間攪拌する。次いで溶剤を蒸発により濃縮し、粗
製生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理
（溶離液トルエン／酢酸エチル９：１）により精製する
。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）　；　Ｒｆ＝　０，
５５　：ＴＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：１７８０１１６９５．
１５７５ｃｒＩＩ　０例９；（５汎、６旦）−２−［：
（２旦、旦）−２−（テトラゾール−１−イル）−ゾロ
デー１−イル］−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル 無水ＴＨＦ３２ゴに溶解した（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（
２Ｒ，５）−２−（テトラゾール−１−イル）−ゾロシ
ー１−イル）−６−（第三ブチル−ジメチルシリルオキ
シメチル）−２−ペネム−“３−カルボン酸アリルエス
テル１．５ｇの溶液を、−７０゜に冷却し次いで連続し
て酢酸１．３１ｍ１を加え更に、１５分間に亘ってＴＨ
Ｆに溶解した０、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウ
ム溶＄７０−を滴下する。

次いで冷却浴を取り除き更に反応混合物をゆっくり室温
にする。室温で５時間１に拌した後、反応混合物を回転
蒸発機で濃縮し次いで酢酸エチル及び水性炭酸水素ナト
リウムに吸収する。有機相を分離しプラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し更に濃縮する。粗製生成物を、
シリカゲルを用いたクロマトグラフィー処理（溶離液ト
ルエン／酢酸エチル４：１〜１：１）により精製する。

ＴＬＣ（シリカダル、酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝０．２
２　；ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：　３６００，１７８０．
１６９５：１５７５ｒ、ｍａ例１０　：　（５Ｒ，６１
）−２−（（２１，５）−２−（テトラゾール−１−イ
ル）−ゾロデー１−イルヨー６−ヒドロキシメチル−２
−−！！ネノ、−３−カルがン酸ナトリウム塩 （５Ｒ，６８）−２−［（２Ｒ，５）−（テトラゾール
−１−イル）−ゾロデー１−イルヨー６−ヒドロキシメ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル０．
８５９を無水ＴＨＦ３２　ｍｌに溶解し次いで一１０℃
に冷却し更にテトラキス−トリフェニルホスフィンパラ
ジウム５３ｒｎ９及ヒ水素化トリブチル錫０．７５ｍを
添加する。−１０℃で３５分間攪拌した後、酢酸０．１
６−を添加し次いで反応混合物を一５℃で更に１０分間
攪拌する。回転蒸発機で濃縮せしめた後、残留物を水／
酢酸エチルに吸収させ、冷却し次いで炭酸水素ナトリウ
ムを用いてｐ）！　７．５　Ｋ調節する。水性相を分離
し、酢酸エチルで二回洗浄し、回転蒸発機で濃縮し更に
Ｘ、ＡＤ　−２カラム（溶離液：水）で精製する。−緒
にしたフラクションを高真空下で凍結乾燥する。

ＴＬＣ（逆相０ｐｔｉ　ＵＰＣ１２、水）：Ｒｆ＝０．
３．；ＵＶ　（燐酸塩緩衝液ＰＬ−１７，４）：λｍａ
ｘ　＝　３０４１ｍ　。

例１１　：　２−Ｃ（３見、４漫）−３−（第三ブチル
−ツメチルシリルオキシメチル）　−４−（（３Ｒ。

５）−３−（ピロール−１−イル）ブチロイルチオツー
２−オキシアゼチジン−１−イルシー２−トリフェニル
ホスホラニリデン酢酸アリルエステル 例７と同様に操作し、２−Ｃ＜３月、４と）−３−（第
三ブチルージメチルシリルオキシメチル）＝４−メルカ
プト−２−オキシアゼチノンー１−イル）−２−）リフ
ェニルホスホラニリデン酢酸２−アリルエステルの銀塩
５ｇ及び３−（ピロール−１−イル）−酪酸クロリドの
１．５モル当量を反応ζせ標題化合物を得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝　０．
６２　：ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：１７５０，１６８０，
１６２５ｃｒｎ　０例１２：　（５Ｒ，６Ｓ）−２−Ｃ
（２Ｒ，５）−２−（ピロール−１−イル）−グロブ−
１−１−イル］−６−（第三ブチル−ジメチルシリルオ
キシメチル）−２−ペネム−３−カルデン酸了りルエス
テル 例８と同様に、２−［（３μ、４リ−３−（第三ブチル
−ジメチルシリルオキシメチル）−４−［：（３Ｒ，５
）−３−（ピロール−１−イル）−ブチロイルチオ〕−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−）リフェニル
ホスホラニリデン酢酸アリルエステル３．８６ｇを標題
化合物に変換する。

ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１：１）：
Ｒｆ＝０．７； ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：１７８０１１７００．．１５７
５ｃｒｎ　０例１３：（５丑、６月）−２−［（２固、
旦）−２−（ピロール−１−イル）−ゾロデー１−イル
〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルはン
酸アリルエステル 例９と同様に、（５隻、６見）−２−１ｍ（２固。

５）−２−（ピロール−１−イル）−ゾロデー１−イル
：］−６−（第三プチルージメチルシリルオキシメチル
）−２−ベネム−３−ｊ）ル？ン酸アリルエステル１．
５ｇを標題化合物に変換する。

ＴＬＣ（シリカゲル；トルエン／　酢Ｗエチル１：１）
：Ｒｆ＝　０．３５　； ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：　３６００．１７８０．１６９
５＋１５７５ｃｒｎａ例１４　：　（５Ｒ，６Ｓ）−２
−［（２Ｒ，５）−２−（ビロール−１−イル）−ゾロ
デー１−イルシー６−ヒドロキシメチル−２−ベネム−
３−カルボン酸ナトリウム塩 例１０と同様に、（５因、６旦）−２−［：（２固。

５）−２−（ビロール−１−イル）−ゾロデー１−イル
シー６−ヒドロキシメチル−２−イ不ムー３−カルボン
酸アリルエステル１ｇを標題化合物に変換する。

ＴＬＣ（逆相：　０ｐｔｌ　ＵＰＣ１２、水／アセトニ
トリル４：１）：Ｒｆ＝　０．３８　； ＵＶ　（水）：λｍａｘ　＝　３０８　ｎｍ　０例１５
：　（３Ｒ，５）−３−（テトラゾール−１−イル）−
チオ酪酸 ４ｒｎ１．の無水塩化メチレンに溶解した（３Ｒ，５）
−３−（テトラゾール−１−イル）−酪酸クロリド２ｇ
を、塩化メチレンに溶解した過剰のピリジン／硫化水素
溶液に０℃で添加する。反応混合物を０℃で１時間攪拌
し、クロロホルムで金沢し２次いで２Ｎ硫酸を用い酸性
にする。水溶液を四にクロロホルムで二回抽出する。−
緒にした有機相を水性炭酸水素ナトリウム溶液を用いて
抽出する。

抽出物を硫酸（２Ｎ）を用いて酸性にし次いでクロロホ
ルムで数回洗浄した後、有機相を硫酸すｌ・リウムで乾
燥し次いで濃縮して蒸発乾固する。

標題化合物を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　２５６０．１６９５ｔｙｎ
０例１６：　（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三プヂルーノメ
チルシリルオキシメチル’）−４−［：（３Ｒ，５）−
３−テトラゾール−１−イル）−ブチロイルチオシーア
ゼチジン−２−オン （３８，４Ｒ）−３−（第三ブチル−ジメチルシリルオ
キシメチル）−４−メチルスルホニルアセチノン−２−
オン８．２ｇ及び（３Ｒ，Ｓ　）−３−（テトラゾ−■
■■■■■訃−■■■■■■レ ール−１−イル）−チオ酪酸６．７ｊＪを、塩化メチレ
ン１８０ｒｎ１．に溶解し；水１８〇−及びｌＮＮａＯ
Ｈ４２ｒｎ！、を添加する。エマルションを室温で１．
５時間激しく攪拌する。有機相を分離し次いで水相を更
に塩化メチレンで二回抽出する。−緒にした有機相を飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し次いでブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し更に蒸発して濃縮
する。得られた粗製生成物を、シリカゲルを用いてクロ
マトグラフィー処理により絹製する。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：３４２５．１７６５．１６８
５ｃｒｎ　０出発物質（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三ブチ
ル−ジメチルシリルオキシメチル）−４−メチルスルホ
ニルアゼチジン−２−オンは例４に記載されている。

例１７　：　２−Ｃ（３３，４Ｒ）−３−（第三グチル
−ツメチルシリルオキシメチル）−４−［（３Ｒ。

５）−３−（テトラゾール−１−イル）−ブチロイルチ
オヨー２−オキソアゼチジン−１−イルクー２−ヒドロ
キシ酢酸アリルエステル 例７と同様に、（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三グチル−ジ
メチルシリルオキシメチル）−４−［（３Ｒ。

５）−３−（テトラゾール−１−イル）−ブチロイルチ
オシーアゼチジン−２−オン８．１ｇを反応させ標題化
合物を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：３５１５．１７６０．１７４
５．１６．８５ｃｔｎ０例１８：　２−〔（３Ｓ、４Ｒ
）−３−（第三ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）
　−４−（（３Ｒ。

５）−３−（テトラゾール−１−イル）−ブチロイルチ
オ〕−２−オキシアゼチジン−１−イル〕−２−トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸了リルエステル 例５と同様に、２［：（３Ｓ、４Ｒ）−３−（第三ブチ
ル−ジメチルシリルオキシメチル）−４−［：（３Ｒ，
５）−３−（テトラゾール−１−イル）−１■■■■−
■■■□１■■■■■■■■□ブチロイルチオ〕−２−
オキソアセチノン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ア
リルエステル７．４３ｇを反応させ標題化合物を得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、トリエン／酢【俊エチル１：］）
：Ｒｆ＝０．１８； ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１５）　：１７５０１１６８０．１６１
０Ｃｒｎ　−生成物は例７の生成物と一致する。

例１９：　先の例に述べたと同様の方法に従い、次の化
合物を得る： （５Ｒ，６Ｓ）−２−Ｃ（２Ｒ，５）−２−（テトラゾ
ール−１−イル）−ブドー１−イルツー６−ヒドロキシ
メチル−２−−’４ムー３−カル？ン酸ナトリウム塩、
ＵＶ（水）：λｍａｘ　＝　３０６　ｎｍ　；Ｃ５Ｒ，
６Ｓ　）’−２−［：（２Ｒ、Ｓ　）−２−（１，２゜
４−トリアゾール−１−イル）−ゾロデー１−イルツー
６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸ナ
トリウム塩、Ｕｖ（＋ｊＩ酸塩緩衝液ＰＨ７，４）：λ
ｍａｘ　−”　３０３　ｎｍ　；（５Ｒ，６Ｓ）−２−
〔（２Ｒ，５）−２−（５−アミノテトラゾール−１−
イル）−ゾロデー１−イルツー６−ヒドロキシメチル〜
２−ぺ坏ムー３−カルボン酸、　ＵＶ　（水）：λｍａ
ｘ　＝　３０５　ｎｍ　；（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２
Ｒ，５）−２−（イミダゾール−１−イル）−ゾロデー
１−イルヨー６以下余白 一ヒドロキシメチルー２−ベネムー３−カルボン酸ナト
リウム塩、ＵＶ（水）：λｍａｘ　”　３０８Ｒｍ　’
。

（５ｉｔ、６ｓ）−２−［（２Ｒ，５）−２−（ピラゾ
ール−１−イル）−ゾロシー１−イルツー６−ヒドロキ
シメチル−２−ペネム−３−カルバーン酸ナトリウム塩
、　ＵＶ　（水）：λｒｎａｘ　＝　３０９　ｎｍ　：
（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（１，Ｒ，Ｓ　）−１−（テ
トラゾール）−１−イル）−エチル〕−６−ヒト９０キ
シメチル−２−ペネム−３−カル７Ｉ？ン「浚ナトリウ
ム塩、ＵＶ（燐酸塩緩衝液Ｐ１１７，４）：λｒｎａｘ
　＝　３０５　ｎｍ　： （５Ｒ，６Ｓ　）−２−Ｃ（２Ｒ，５）−２−（テトラ
ゾール−１−イル）−プロプ−１−イル〕−６−Ｃ（Ｉ
Ｒ）−ヒドロキシエチルヨー２−ペネム−３−カルぎン
酸ナトリウム塩、ＵＶ（水）：λｍａｘ　＝　３０６　
ｎｍ　；及び （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（２Ｒ，５）−２−（ブ°トラ
ゾールー１−イル）−ゾロデー１−イル〕−〇−（２−
ヒドロキシプロシー２−イル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム塩、　ＵＶ　（水）：λｍａｘ＝３０
７　ｎｍ　０ 例２０：　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［：（２Ｒ，５）−２
−（テトラゾール−１−イル）−ゾロシー１−イル〕−
６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−−））ルｚン
敏１−エトキシカルがニルオキシエチルエステル ヨウ化ナトリウム１．２ｇを、アセトン３．７コに溶解
し次いで炭酸エチル−１−クロロエチル０．２７５ｎ７
ｆ：添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。

次いで溶液を塩化メチレン１５，０−に滴下し次いで沈
殿した無機塩を戸別する。塩化メチレン溶液を２艷に濃
縮し次いでツメチルアセトアミド４ｍｌに溶解した（５
Ｒ，６Ｓ）−２−〔（２Ｒ，５）−２−（テトラゾール
−１−イル）−ゾロシー１−イル〕−６−ヒドロキゾメ
チルー２−−？ネムー３−カルボン酸０．３３２ｇ（１
ミルモル）の溶液に０℃で添加する。次いで全体を０℃
で３時間攪拌し、引き続き酢酸エチルで希釈し更に水で
三回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで
回転蒸発機で濃縮する。粗製生成物を、溶啼液として酢
酸エチルを用いたシリカダル１１により精製する。標題
化合物を白色フオームの形態でイＩＩる。

Ｉｎスペクトル（塩化メチレン）：１７８８及び１７４
０ｃｍ　に吸収バンド。

例２１： 例２０に記載した方法と同様にして、（５Ｒ１６Ｓ）−
２−（：（２Ｒ，５）−２−（ピロール−１−イル）−
ゾロデー１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
ム−３−カルぎン酸から出発し、（５Ｒ，６Ｓ）−２−
［：（２Ｒ，６Ｓ）−２−（ビ′ロールー］−イル）−
ゾロシー１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−−２
ネムー３−カルはン酸１−エトキシカル？ニルオキシエ
チルニスＴルを得る。

Ｉｎスペクトル（塩化メチレン）：１７ｓ６及ｏ：１７
４３ｏｎ　０ （テトラゾール−１−イル）−ゾロｆ−１−イル〕−６
−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カル？ン酸ビヴ
アロイルオキシメチルエステル。

ヨウ化ナトリウム０６ｇを、アセトン２１ｎｌに溶解し
次いでピヴアリン酸クロロメチルエステル０、１５　ｍ
ｌを添加する。混合物を室温で３時間攪拌し引き続き塩
化メチレン７．５−を滴下する。沈殿した無機塩を炉別
する。塩化メチレン溶液を１−に１ａ縮し次いで４ｍｅ
ｃＤＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ２−（テトラゾール−
１−イル）−ゾロデー１−イルシー６−ヒドロキシメチ
ル−２−ペネム−３−カルボン散０．１３３ｇ（０，４
ミリモル）及びジインゾロピルエチルアミン０．０７ｎ
ｔの溶液に、０℃で添加する。次いで全体を０℃で３時
間撹拌し、引き続き酢酸エチルで希釈し次いで水で三回
洗浄する・有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで回転
蒸発機で濃縮する。粗製生成物を、溶離液として酢酸エ
チルを用いシリカダル１０９で精製する。

標題化合物を、白色フオームの形態で得る。

ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：１７９０及び１７３
０に吸収バンド。

例２３： 例２２に記載した方法と同様に、（５Ｒ，６Ｓ）−２−
Ｃ（２Ｒ，５）−２−（ビロール−１〜イル）−ゾロデ
ー１−イルシー６−ヒドロキシメチル−２−−２ネムー
３−カルボン酸から出発し、（５Ｒ７６Ｓ）−２，Ｃ（
２Ｒ，５）−２−（ビロール−１−イル）−テロ７’−
１−イル］−６−ヒドロキゾメチルー２−ペネム−３−
カルデン酸ピヴ了ロイルオキシメチルエステルを得る。

ＩＲ，Ｘベクトル（塩化メチレン）：１７８９及び１７
２６ｍ０例２４ニ ー２−（テトラゾール−１−イル）−ゾロシー１−イル
〕−６−ヒＹロキシメチルー２−ベネム−３−カルボン
酸ナトリウム塩０．５．９を含有する乾燥−充填アンプ
ル又はバイアルを次の如く製造する組成（１アンプル又
はパイアルヒ対シ）：活性成分　０．５　ｇ マニトール　０．０５９ 活性成分及びマニトールの滅菌水溶液を、５ｒｎｔのア
ルデル又は５Ｔｎｌのバイアル中で無菌状態下凍結乾燥
し次いで封止し更に試験する。

上記活性成分の代りに、例えば（５Ｒ，６ｓ）−２−〔
（２Ｒ，５）−２−（ビｏ−ルー１−イル）−ゾロデー
１−イルシー６−ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−
カルホン酸ナトリウムの如き先の例の種々の活性成分の
同量を用いることも可能である。

生物学的データ 本発明の代表的化合物、すなわち 〔５隻、６μ）−２−Ｃ２−（テトラゾリル−１−イル
）−ゾロビー１−イルシー６−ヒドロキシメチル−２−
ペネム−３−カルｄ？ンａＵ−）　リウム（化合物Ａ）
および（５Ｒ，６Ｓ）−２−［’２−（ビロール−１−
イル）プロピ−１−イルシー６−ヒドロキシメチル−２
−−２ネムー３−カルボン酸ナトリウム（化合物Ｂ） に対し、種々の微生物に対する試験管内および生体内抗
生物質スクリーニングを行なった。

寒天希釈法により次の最低阻害濃度（ＭｉｎｉｍｕｍＩ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　：
　ＭＩ　Ｃ）　（ｊｉｇ　７ｎｌ　）が測定された。

以下余白 生体内において、黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌およ
び大腸歯によるマウスの全身感染の場合、経口（ｐ、ｏ
、　）および皮下（ｓ、ｃ、　）投与において以下のＥ
ＤＳｏ値（ｍ９／ｋｇ）が得られた：以下余白 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年　特許願　第８７９６２号 ２、発明の名称 ２−ヘテロサイクリル−低級アルキル−２−ペネム化合
物、その製法および該化合物を含有する医薬製剤３、補
正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　チバーガイギー　アクチヱンゲゼルシャフト４
、代理人 住　所　東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光虎ノ門
ビル〒１０５電話（５０４）０７２１ 氏名弁理士（６５７９）青水　朗 （外　４　名） ５、補正命令の日付 昭和５９年７月３１日（発送日〕 ６、補正の対象 明細書の１発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （１）明細書第７５頁第１８行および第９６頁第１行の
「反応工程図」を「反応工程」に補正する。

（２）同書、第７６頁および第９７頁中の「反応工程図
」を１反応工程」に補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式Ｉ： ２ （式中、 Ｒ１は水酸基または保護された水酸基で置換された低級
   アルキル基を表わし、 Ｒ２はカルボキシ基または官能基で変性されたカルボキ
   シ基を表わし、 Ｒ３は第三環窒素原子を介して基−Ａ−へ結合する不飽
   和単環式アザヘテロサイクリル基を表わし、Ａは低級ア
   ルキル基で置換された直鎖低級アルキレン埜を表わす。 ） で表わされる２−ヘテロサイクリル−低級アルキル−２
   −ペネム化合物、前記式（Ｉ）で表わされる光学異性体
   、これら光学異性体の混合物および塩形成基を有する前
   記式Ｉの化合物の塩。 ２、式■中、Ｒ１が水酸基または保護された水酸基で置
   換された低級アルキル基を表わし、Ｒ２がカルボキシ基
   、生理学的条件下で開裂しうるエステル化カルボキシ基
   、または保護されたカル日？キシ基Ｒ２′を表わし、Ｒ
   ３が場合によシ部分的に飽和し環窒素原子１〜４個を有
   する単環式５員へテロアリール基であって第三環窒素原
   子を介して基−Ａ−に結合している基、たとえば芳香族
   性を有する相当するアザ〜、ジアザ−、トリアツーもし
   くはテトラアザ−環式基または相当するジヒドロ基、ま
   たは環窒素原子１〜３個を有する相当する部分的に飽和
   した６員へテロアリール基たとえば相当するアザ−、ジ
   アザ−もしくはトリアブー環式基、たとえば相当するジ
   ヒドロもしくはテトラヒドロ基を表わし、これらの基は
   非置換であるかまたは次の置換基：水酸基、低級アルコ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、メルカ
   プト、低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキル
   、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
   ルキル、カルボキン−低級アルキル、アミノ−低級アル
   キル、ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル、スルホ
   −低級アルキル、アミン、低級アルキルアミノ、ジー低
   級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、低級アルカ
   ノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
   、場合によＪＮ−七ノーもしくはＮ、Ｎ−ノー低級アル
   キル化されたカルバモイル、シアン、スルホ、スルファ
   モイル、場合によシクロアルキル、ニトロ、低級アルコ
   キシおよび／またはノ・ログン原子で置換されたフェニ
   ル、シクロアルキル、ニトロ、オキシおよび／またはオ
   キシドで置換されていてもよく、さらにＡが低級アルキ
   ル基によジ置換された直鎖低級アルキレン基を表わす特
   許請求の範囲第１項記載の化合物、式Ｉで表わされる化
   合物の光学異性体、これら光学異性体の混合物、および
   塩形成基を有する式Ｉで表わされる化合物の塩。 ３、式Ｉ中、Ｒ１が水酸基まだはトリー低級アルキルシ
   リルオキシ基により置換された低級アルキル基を表わし
   、Ｒ２がカルブキシ基、低級アルケニルオキシカルボニ
   ル基、場合によジニトロ基で置換されたベンジルオキシ
   カルボニル基、２−）ＩＪ−低級アルキルシリルエトキ
   シカルボコル基または生理学的条件下で開裂しうるエス
   テル化カルボキシ４Ｓ　ｆｃとえば１−低級アルコキシ
   カルボニルオキシ−低級アルコキシカルボニル、低級ア
   ルカノイルオキシメトキシカルビニル、α−アミノ−低
   級アルカノイルオキシメトキシカルボニルもしくはフタ
   リジルオキシカルｙｌ？ニル基を９わし、Ｒ３が第三環
   窒素原子を介して基−Ａ−にそｈぞれ結合する次の基：
   ピロリル基たとえば１−ピロリル基であって非置換まだ
   は低級アルキルもしくはハロダン原子で置換された基、
   イミダゾリルもしくはピラゾリル基たとえば１−イミダ
   ゾリルもしくは１−ピラゾリル基であって非力、換また
   は低級アルキル基によジ置換された基、トリアゾリル基
   たとえばｌａ　−１１２＋　３−　）リアゾール−１−
   イル、２Ｈ−１１２，３−トリアゾール−２−イル、Ｉ
   Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イルもしくはＩＨ
   ｌ、３＋４−トリアゾール−ｌ−イル基であって非置換
   または低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルもしく
   はフェニル基によジ置換された基、テトラゾリル基たと
   えばＩＨ−テトラゾリル−１−イルもしくは２Ｈ−テト
   ラゾリル−２−イル基であって非置換または低級アルキ
   ル、カルブキシ−低級アルキル、スルホ−低級アルキル
   、シー低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ基に
   よシもしくは場合によジハロゲン原子で置換されてもよ
   いフェニル基によジ置換された基、ジヒドロ−１−ピリ
   ジル基たとえば２Ｈ１１１２−ジヒド１：１−１−ピリ
   ジルもしくは４Ｈ−ｔ、４−シヒドロー１−ピリジル基
   であって非置換またはオキシ基と場合によシさらにハロ
   ゲン原子によジ置換された基、ジヒドロ−１−ピリミジ
   ル基りとえば２Ｈ−１１２−ジヒドロ−１−ピリミジル
   もしくは４Ｈ−１，４−ジヒドロ−１−ピリミジル基で
   あって非置換またはオキシ基と場合によシさらに低級ア
   ルキル、アミン、ジー低級アルキルアミノもしくはカル
   ブキシ基によジ置換された基、またはジヒドロ−もしく
   はテトラヒドロ−トリアジニル基たとえば２Ｈ−１，２
   −ジヒドロ−１゜３　ｒ　５−　）リアジン−１−イル
   、２Ｈ−ｔ、２−ジヒドロ−１＋　２　＋　４−トリア
   ジン−１−イル、２Ｈ−１，２，５，６−テトラヒドロ
   ー１，２゜４−トリアジン−１−イルもしくは４）Ｉ−
   １，／Ｉ。 ５．６−テトラヒドロー１．２．４−）リアノン−１−
   イル基であって非置換または低級アルキルおよび／また
   は２個までのオキソ基によＦ）Ｈ換された基の１つを表
   わし、Ａが低級アルキル基で置換された直鎖低級アルキ
   レン基を表わす特ＷｒＨＮ求の範囲第１項記載の化合物
   、式Ｉで表わされる化合物の光学異性体、これら光学異
   性体の混合物、および塩形成基を有する式！で表わされ
   る化合物の塩、特に医薬として許容される塩。 ４、式■中、Ｒ１が水酸基で置換された低級アルキル基
   を表わし、Ｒ２がカルボキシ１−低級アルコキシカルが
   ニルオキシ−低級アルコキシカルボニルまたは低級アル
   カノイルオキシメトキシカルボニル基を表わし、Ｒ６が
   第三環窒素原子を介して基−Ａ−にそれぞれ結合する次
   の基：ピロリル基、イミダゾリル基たとえば１−イミダ
   ゾリル基、ＩＨ−）リアゾリル基たとえばＩ　Ｈ−１＋
   　２　＋４−トリアゾール−１−イル基またはＩＨ−テ
   トラゾリル基たとえばＩＨ−テトラゾール−１−イルも
   しくは２Ｈ−テトラゾール−２−イル基であって非置換
   またはアミン、カルボキシ−低級アルキル、スルホ−低
   級アルキルもしくはジー低級アルキルアミノ−低級アル
   キル基で置換された基を表わし、Ａが炭素原子１または
   ２個の低級アルキＩで表わされる化合物の光学異性体た
   とえば（５旦。 ６旦）−異性体、これら光学異性体の混合物および塩形
   成基を有する式Ｉで表わされる化合物の医薬として許容
   されうる塩。 ５、式１中、Ｒ１がヒドロキシメチルまたは１−ヒドロ
   キシエチル基を表わし、Ｒ２がカルボキシ基を表わし、
   Ｒ５がＩＨ−テトラゾール−１−イルまたはビロール−
   １−イル基を表わし、Ａが１゜２−ｆロビレン基を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ，６Ｓ）−立体配
   置化合物、およびこれらの医薬として許容されうる塩。 ６、特許請求の範囲第１項記載の（ｓ　ｕ　＋　６旦）
   −２−（（２旦、旦）−２−（ビロール−１−イル）−
   プロピ−１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸およびそれらの医薬として許容され
   うる塩。 ７．４ｆ許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ，、６Ｓ　）
   −２−Ｃ（２Ｒ，５）−２−（テトラゾール−１−イ／
   Ｉ／）−ゾロブー１−イルツー６−ヒドロキシメチル−
   ２−−！ネムー３−カルボン酸およびそれらの医薬とし
   て許容されうる塩。 ８、特許請求の範囲第１項記載の式！で表わされる化合
   物または該化合物の医薬として許容されうる塩を含有す
   る医薬製剤。 （式中、Ｒ１，Ｒ３およびＡは式！で与えた意味を有し
   、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表わし、２は酸素
   原子またはイオウ原子を表わし、Ｘ■は三ｆｔｔ換ホス
   ホニオ基または陽イオンとともにジエステル化ホスホノ
   基のいずれかを表わす。）で表わされるイリド化合物を
   環化するが、または次式■： （式中、Ｒ１，Ｒ３およびＡは式Ｉで与えられた意味を
   有し、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表わす。）で
   表わされる化合物を三価リンの有機化合物で処理するか
   、または 次式■： に２ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡは式Ｉで与えられた意味を
   有し、Ｑは反応性エステル化水酸基を表わす）で表わさ
   れる化合物をアザヘテロサイクリル基Ｒ３を導入する薬
   剤で処理し、そして所望によりまたは必要に応じ、得ら
   れた式Ｉで表わされる化合物において、基Ｒ１の保護さ
   れた水酸基を遊離水酸基へ転化したシ、所望により、得
   られた式■で表わされる化合物において採掘されたカル
   ボキシ基Ｒ２′を遊離カルはキシ基、生理学的条件で開
   裂しうるエステル化カルボキシ基、または異なった保護
   されたカルボキシ基Ｒ２′へ転化したシ、および／また
   は所望によシ、遊離カルボキシ基Ｒ２を生理学的条件下
   で開裂しうるエステル化カルがキシ基へ転化したシ、お
   よび／または基Ｒ３の別の保護された官能基を遊離官能
   基へ転化し、および／または所望によシ、得られた式■
   で表わされる化合物において基Ｒ３を異なった基Ｒ３へ
   転化し、および／または所望によシ塩形成基を有する得
   られた化合物を塩へ転化し、または得られた塩を遊離化
   合物もしくは異なった塩へ転化したシ、および／または
   所望によシ、異性体化合物の得られた混合物を個々の異
   性体へ分離することからなる特許請求の範囲第１項記載
   の化合物、その光学異性体、光学異性体混合物およびそ
   れらの塩の製法。