JPH0324077A - イミダゾール誘導体の製法 - Google Patents
イミダゾール誘導体の製法Info
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- JPH0324077A JPH0324077A JP1158403A JP15840389A JPH0324077A JP H0324077 A JPH0324077 A JP H0324077A JP 1158403 A JP1158403 A JP 1158403A JP 15840389 A JP15840389 A JP 15840389A JP H0324077 A JPH0324077 A JP H0324077A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、緑内障治療薬として有用な一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基を示す）で表さ
れるメルカブトイミダゾール誘導体を硝酸と接触させて
脱硫反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表されるイミダ
ゾール誘導体の製法。
れるメルカブトイミダゾール誘導体を硝酸と接触させて
脱硫反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表されるイミダ
ゾール誘導体の製法。
（２）硝酸と接触させる工程を亜硝酸塩の共存下に行う
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載（式中、Ｒ
１及びＲ２は低級アルキル基を示す）で表されるイミダ
ゾール誘導体の工業的有利な製法を提供するものである
。
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載（式中、Ｒ
１及びＲ２は低級アルキル基を示す）で表されるイミダ
ゾール誘導体の工業的有利な製法を提供するものである
。
本発明に於いて、出発原料として利用するメルカプトイ
ミダゾール誘導体（Ｉ）及び目的とするイミダゾール誘
導体（ＩＩ）はいずれも公知物質である。
ミダゾール誘導体（Ｉ）及び目的とするイミダゾール誘
導体（ＩＩ）はいずれも公知物質である。
特に（ｆｆ）式に於いてＲ′がエチル基でＲ２がメチル
基の化合物は、一般名ビロカルビンの下、緑内障治療剤
として広く知られている。
基の化合物は、一般名ビロカルビンの下、緑内障治療剤
として広く知られている。
又、メルカブトイミ１ダゾール誘導体（１）を脱硫して
イミダゾール誘導体（ＩＩ）を製造する方法も公知であ
り、例えばメトキシエタノール中ラネニッケルを用いる
方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２８＋ ９６７（１
９７２） ）及び過酸化水素を用いる方法（Ｊ， Ｐｈ
ａｒ−ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６
４． １７００ （１９７５））が知られている。
イミダゾール誘導体（ＩＩ）を製造する方法も公知であ
り、例えばメトキシエタノール中ラネニッケルを用いる
方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２８＋ ９６７（１
９７２） ）及び過酸化水素を用いる方法（Ｊ， Ｐｈ
ａｒ−ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６
４． １７００ （１９７５））が知られている。
しかしながら、これらの従来の方法はいずれも収率が低
く、異性体（イソピロカルピン）を副生し、前者の方法
で利用するラネーニッケルは高価である等の問題があっ
た。
く、異性体（イソピロカルピン）を副生し、前者の方法
で利用するラネーニッケルは高価である等の問題があっ
た。
本発明は、前述のメルカプトイミダゾール誘導体Ｎ）を
脱硫してイミダゾール誘導体（ＩＩ）に変換する方法に
於いて、この脱硫反応工程を安価な処理剤の利用により
、高収率で異性体の副生が少なく行うことの出来るよう
な工業的有利な方法を確立することを目的とするもので
ある。
脱硫してイミダゾール誘導体（ＩＩ）に変換する方法に
於いて、この脱硫反応工程を安価な処理剤の利用により
、高収率で異性体の副生が少なく行うことの出来るよう
な工業的有利な方法を確立することを目的とするもので
ある。
本発明者等は、種々の脱硫反応処理剤について長期に亘
り種々研究を重ねた結果、驚くべきことに、非常に安価
な硝酸及び亜硝酸塩を利用すれば反応収率が飛躍的に向
上し、異性体の副生も非常に少ないことを見出し、本発
明を完戒するに到った。
り種々研究を重ねた結果、驚くべきことに、非常に安価
な硝酸及び亜硝酸塩を利用すれば反応収率が飛躍的に向
上し、異性体の副生も非常に少ないことを見出し、本発
明を完戒するに到った。
即ち、本発明は『（１）一般式（１）で表される（式中
、Ｒ１及び−Ｒ２は低級アルキル基を示す）メカプトイ
ξダゾール誘導体を硝酸と接触させて脱硫反応させるこ
とを特徴とする一般式（ＩＩ）で表されるイ【ダゾール
誘導体の製法 ＲＩＨＨ （２）硝酸と接触させる工程を亜硝酸塩の共存下に行う
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のイ旦ダゾ
ール誘導体の製法』 に関するものである。
、Ｒ１及び−Ｒ２は低級アルキル基を示す）メカプトイ
ξダゾール誘導体を硝酸と接触させて脱硫反応させるこ
とを特徴とする一般式（ＩＩ）で表されるイ【ダゾール
誘導体の製法 ＲＩＨＨ （２）硝酸と接触させる工程を亜硝酸塩の共存下に行う
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のイ旦ダゾ
ール誘導体の製法』 に関するものである。
本発明を実施するに当り、出発原料として利用するメル
カプトイ５ダゾール誘導体（Ｉ）は、公知物質であり、
例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２８， ９６７（１
９７２）の文献に記載の方法により製造することが出来
る．本発明に於ける脱硫反応は、無溶媒下又は水溶液中
あるいはエタノール、メチルセロソルブ、ジメトキシエ
タン、ジオキサン、酢酸等の不活性有機溶媒中で、出発
原料（１）を硝酸及び所望により亜硝酸塩と接触させる
ことにより行うことが出来る。
カプトイ５ダゾール誘導体（Ｉ）は、公知物質であり、
例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２８， ９６７（１
９７２）の文献に記載の方法により製造することが出来
る．本発明に於ける脱硫反応は、無溶媒下又は水溶液中
あるいはエタノール、メチルセロソルブ、ジメトキシエ
タン、ジオキサン、酢酸等の不活性有機溶媒中で、出発
原料（１）を硝酸及び所望により亜硝酸塩と接触させる
ことにより行うことが出来る。
しかしながら、通常、この反応は簡単な操作で高収率を
得るためには、水溶液中で硝酸及び亜硝酸塩を併用して
行うのが好ましい。
得るためには、水溶液中で硝酸及び亜硝酸塩を併用して
行うのが好ましい。
本発明で使用される亜硝酸塩は亜硝酸イオンを供与する
化合物であれば、特に限定されるべきでてなく、いずれ
でもよい。
化合物であれば、特に限定されるべきでてなく、いずれ
でもよい。
例えば、その代表的化合物として、亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウム、亜硝酸ハリウム等の無機の亜硝酸塩あ
るいは宙硝酸ジメチルア旦ン、亜硝酸ジシクロへキシル
アξン等の有機の亜硝酸塩が例示される。
亜硝酸カリウム、亜硝酸ハリウム等の無機の亜硝酸塩あ
るいは宙硝酸ジメチルア旦ン、亜硝酸ジシクロへキシル
アξン等の有機の亜硝酸塩が例示される。
本発明の脱硫反応を行うに当り、出発原料のメルカプト
イミダゾール誘導体（Ｉ）に対し、硝酸は１〜５０倍モ
ル、好ましくは２〜２０倍モル使用し、亜硝酸塩はＯ．
ｌ〜１０倍モル、好ましくは０．２〜５倍モル使用し、
溶媒は２〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍使
用する。
イミダゾール誘導体（Ｉ）に対し、硝酸は１〜５０倍モ
ル、好ましくは２〜２０倍モル使用し、亜硝酸塩はＯ．
ｌ〜１０倍モル、好ましくは０．２〜５倍モル使用し、
溶媒は２〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍使
用する。
反応は−３０〜１００゜Ｃ、好ましくは３〜５０’Ｃで
、１分〜ＩＯ時間、好ましくは１０分〜５時間行う。反
応終了後は、常法に従って分離精製し、目的とするイミ
ダゾール誘導体（ＩＩ）を取得する。
、１分〜ＩＯ時間、好ましくは１０分〜５時間行う。反
応終了後は、常法に従って分離精製し、目的とするイミ
ダゾール誘導体（ＩＩ）を取得する。
以下、本発明の実施態様を更に詳細に説明するために実
施例を示す。
施例を示す。
なお、以下の実施例は、出発原料が一般弐Ｎ）に於いて
Ｒ１がエチル基でＲ２がメチル基の化合物を使用する例
について示されているが、本発明は、Ｒ，及びＲ２が任
意の低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロビル基、プチル基等の場合も包含しているものである
。
Ｒ１がエチル基でＲ２がメチル基の化合物を使用する例
について示されているが、本発明は、Ｒ，及びＲ２が任
意の低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロビル基、プチル基等の場合も包含しているものである
。
実施例１
３−エチルジヒドロ−４−（（１−メチル−ＩＨ−２−
メルカプトーイミダゾール−５−イル）メチル）−２（
３Ｈ）一フラノン０．１０ｇ （０．４０旦リモル）、
濃硝酸０．３ｍｌ （４．７ミリモル）に水２．０ｍｆ
ｔを加え、水冷下５分攪拌した後、亜硝酸ナトリウム４
２ｍｇ （０．６０ミリモル）を加えさらに３０分間攪
拌した。次に室温まで昇温し、さらに２時間攪拌した。
メルカプトーイミダゾール−５−イル）メチル）−２（
３Ｈ）一フラノン０．１０ｇ （０．４０旦リモル）、
濃硝酸０．３ｍｌ （４．７ミリモル）に水２．０ｍｆ
ｔを加え、水冷下５分攪拌した後、亜硝酸ナトリウム４
２ｍｇ （０．６０ミリモル）を加えさらに３０分間攪
拌した。次に室温まで昇温し、さらに２時間攪拌した。
反応終了後、３５％アンモニア水０．５ｄを加えアルカ
リ性とした後クロロホルム５ ｍｌで抽出、クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４４１したところ
、ビロカルピンの白色結晶６９．３■（８４％）を得た
。この結晶をエタノールに溶解し、不溶物を濾過、濃塩
酸０．１−を加え濃縮したところ、融点２００〜２０３
゜Ｃの白色結晶７７■（７９％）を得た。この結晶はピ
ロカルビン塩酸塩標準品の’ＨＮＭＲスペクトル及びマ
ススペクトル（分子イオンピーク２０８）と一致した。
リ性とした後クロロホルム５ ｍｌで抽出、クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４４１したところ
、ビロカルピンの白色結晶６９．３■（８４％）を得た
。この結晶をエタノールに溶解し、不溶物を濾過、濃塩
酸０．１−を加え濃縮したところ、融点２００〜２０３
゜Ｃの白色結晶７７■（７９％）を得た。この結晶はピ
ロカルビン塩酸塩標準品の’ＨＮＭＲスペクトル及びマ
ススペクトル（分子イオンピーク２０８）と一致した。
実施例２
亜硝酸ナトリウム４２■（０．６０ミリモル）の代わり
に亜硝酸ナトリウム７ｍｇ（０．１０ミリモル）を用い
た以外は実施例１と同じ条件で反応を行った。
に亜硝酸ナトリウム７ｍｇ（０．１０ミリモル）を用い
た以外は実施例１と同じ条件で反応を行った。
ビロカルビンの収率：８５％
実施例３
亜硝酸ナトリウム４２■（０．６０ Ｓリモル）の代わ
りに亜硝酸ナトリウム１４■（０．２０ミリモル）を用
いた以外は実施例１と同じ条件で反応を行った。
りに亜硝酸ナトリウム１４■（０．２０ミリモル）を用
いた以外は実施例１と同じ条件で反応を行った。
ビロカルビンの収率：９２％
実施例４
亜硝酸ナトリウム４２■（０．６０ミリモル）の代わり
に亜硝酸ナトリウムを１４ｍｇ （０．２０≧リモル）
、反応温度を室温から４０’Ｃに変更した以外は実施例
１と同じ条件で反応を行った。
に亜硝酸ナトリウムを１４ｍｇ （０．２０≧リモル）
、反応温度を室温から４０’Ｃに変更した以外は実施例
１と同じ条件で反応を行った。
ピロカルピンの収率：９０％
実施例５
反応溶媒として水２．０ｍｆｔの代わりに酢酸２ ，
Ｏ ｍｆｌを用い、亜硝酸塩を共存させない以外は実施
例１と同し条件で反応を行った。
Ｏ ｍｆｌを用い、亜硝酸塩を共存させない以外は実施
例１と同し条件で反応を行った。
ピロカルピンの収率：７７％
（発明の効果〕
以上詳述したとおり、本発明によれば非常に安価な工業
原料である硝酸及び亜硝酸塩を脱硫反応処理剤として利
用することにより、式（１）のメルカブトイミダゾール
誘導体を式（２）のイミダゾール誘導体に高純度、高収
率で変換することが出来る方法が提供される。
原料である硝酸及び亜硝酸塩を脱硫反応処理剤として利
用することにより、式（１）のメルカブトイミダゾール
誘導体を式（２）のイミダゾール誘導体に高純度、高収
率で変換することが出来る方法が提供される。
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼………………（ I
） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基を示す）で
表されるメルカプトイミダゾール誘導体を硝酸と接触さ
せて脱硫反応させることを特徴とする一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼………………（II） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同じ）で表されるイ
ミダゾール誘導体の製法。 - （２）硝酸と接触させる工程を亜硝酸塩の共存下に行う
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ
ール誘導体の製法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1158403A JP2771257B2 (ja) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | イミダゾール誘導体の製法 |
| CA002018978A CA2018978C (en) | 1989-06-22 | 1990-06-14 | Preparation of imidazole derivatives for treatment of glaucoma |
| EP90111875A EP0404175B1 (en) | 1989-06-22 | 1990-06-22 | Process for preparing imidazole derivatives |
| AT9090111875T ATE104975T1 (de) | 1989-06-22 | 1990-06-22 | Verfahren zur herstellung von imidazol-derivaten. |
| DE69008431T DE69008431T2 (de) | 1989-06-22 | 1990-06-22 | Verfahren zur Herstellung von Imidazol-Derivaten. |
| HU903953A HU210053B (en) | 1989-06-22 | 1990-06-22 | Process for preparation of imidazole derivatives |
| KR1019900009283A KR920004137B1 (ko) | 1989-06-22 | 1990-06-22 | 이미다졸 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1158403A JP2771257B2 (ja) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | イミダゾール誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0324077A true JPH0324077A (ja) | 1991-02-01 |
| JP2771257B2 JP2771257B2 (ja) | 1998-07-02 |
Family
ID=15670988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1158403A Expired - Fee Related JP2771257B2 (ja) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | イミダゾール誘導体の製法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0404175B1 (ja) |
| JP (1) | JP2771257B2 (ja) |
| KR (1) | KR920004137B1 (ja) |
| AT (1) | ATE104975T1 (ja) |
| CA (1) | CA2018978C (ja) |
| DE (1) | DE69008431T2 (ja) |
| HU (1) | HU210053B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| SG11202004019SA (en) | 2017-11-17 | 2020-05-28 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of eye disorders |
| KR102848757B1 (ko) * | 2022-03-07 | 2025-08-22 | 농업회사법인 주식회사 아그로비즈 | 식품의 신선도를 유지시키기 위한 저장용 기능성 키트 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1989
- 1989-06-22 JP JP1158403A patent/JP2771257B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-14 CA CA002018978A patent/CA2018978C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-22 DE DE69008431T patent/DE69008431T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-22 EP EP90111875A patent/EP0404175B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 HU HU903953A patent/HU210053B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 KR KR1019900009283A patent/KR920004137B1/ko not_active Expired
- 1990-06-22 AT AT9090111875T patent/ATE104975T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE104975T1 (de) | 1994-05-15 |
| KR910000712A (ko) | 1991-01-30 |
| CA2018978C (en) | 1997-02-25 |
| EP0404175B1 (en) | 1994-04-27 |
| JP2771257B2 (ja) | 1998-07-02 |
| HU903953D0 (en) | 1990-11-28 |
| CA2018978A1 (en) | 1990-12-22 |
| EP0404175A1 (en) | 1990-12-27 |
| HU210053B (en) | 1995-01-30 |
| HUT58080A (en) | 1992-01-28 |
| DE69008431D1 (de) | 1994-06-01 |
| DE69008431T2 (de) | 1994-09-29 |
| KR920004137B1 (ko) | 1992-05-25 |
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