JPH0841072A - 新規ベンゾチアジアジン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

新規ベンゾチアジアジン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬剤組成物

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JPH0841072A
JPH0841072A JP7175850A JP17585095A JPH0841072A JP H0841072 A JPH0841072 A JP H0841072A JP 7175850 A JP7175850 A JP 7175850A JP 17585095 A JP17585095 A JP 17585095A JP H0841072 A JPH0841072 A JP H0841072A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 記憶認識課程に関連するＡＭＰＡ受容体の選
択的活性化を促進することにより、ＡＭＰＡ受容体が関
与する疾患の治療に役立つ化合物およびその塩を提供す
る。 【解決手段】 Ｓ鏡像異性体の形態の、式（Ｉ） 【化１１】 で示される化合物、および製薬上許容し得る酸または塩
基とのその付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明に属する技術分野】本発明は、新規ベンゾチアジ
アジン化合物、その製造法、及びそれを含有する薬剤組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、興奮性アミノ酸、最も詳しくはグ
ルタミン酸塩は、神経の可塑性の生理学的過程、ならび
に学習および記憶の根底にある機序に決定的な役割を果
たすことが知られている。最近、病態生理学の研究によ
り、グルタミン酸作動性神経刺激伝達の欠陥がアルツハ
イマー病の進行に密接に関連することが明確に示された
〔Neuroscience and Biobehavioral Reviews、第16巻13
〜24ページ（1992年）；Progress in Neurobiology、第
39巻517 〜545 ページ（1992年）〕。
【０００３】その上、近年、数多くの研究が、興奮性ア
ミノ酸に対する受容体のサブタイプおよびそれらの機能
的相互作用の存在を明らかにしている〔Molecular Neur
opharmacology 、第２巻15〜31ページ（1992年）〕。
【０００４】これらの受容体のうち、ＡＭＰＡ（α−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾー
ルプロピオン酸）受容体は、生理学的なニューロンの興
奮現象、特に記憶の過程に、最も関連するものの一つで
あると思われている。例えば、学習は、記憶認識過程に
不可欠な脳の領域の一つである海馬においての、ＡＭＰ
Ａのその受容体への結合の増大に関連することが示され
ている。同様に、ニューロン細胞のＡＭＰＡ受容体を促
進的に調節するものとして、アニラセタムのような向知
性剤が最近記載されている〔Journal of Neurochemistr
y, 1992, 58, 1199-1204〕。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】最近、ベンズアミド構
造を有する化合物が、同じ作用機序を有するとして、ま
た記憶の能力を向上させるとして記載されている〔Syna
pse, 1993, 15, 326-329〕。特に、化合物ＢＡ７４は、
これらの新規な薬理学的薬剤のうちでも最も活性であ
る。
【０００６】より明確には、本発明は、式（Ｉ）で示さ
れる５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾ
チアジアジンのＳ異性体：
【０００７】
【化６】
【０００８】及び、製薬上許容し得る酸または塩基との
その付加塩に関する。
【０００９】ラセミ形態でのこの化合物は、M.T. Berna
bei らによる文献に記載されている〔Il Farmaco, Ed.
Sc., 1976, 31, issue 7, 508-516 〕。
【００１０】更に、ラセミ形態でのこの化合物は、R. C
ameroni らによって示されたとおり〔Il Farmaco, Ed.
Sc., 1978, vol.33, issue 9, 713-720 〕、血圧降下お
よび徐脈活性を有するとして公知である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】ここに、本出願者らは、
この化合物のＳ異性体は、新規であるばかりでなく、驚
くべきことに、ＡＭＰＡによる電流に対する強力な促進
活性を有し、それによって、ＡＭＰＡ受容体が関与する
疾患の治療に役立つことを発見した。
【００１２】製薬上許容し得る酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸
および類似の酸を挙げ得るが、これらに限定するもので
はない。
【００１３】製薬上許容し得る塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムその他を
挙げ得るが、これらに限定するものではない。
【００１４】本発明は、また、この異性体を得る方法で
あって、式（II）：
【００１５】
【化７】
【００１６】で示される化合物を、テトラヒドロフラン
の媒体中で、トリエチルアミンの存在下で式（III ）： Ｃｌ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯＣｌ （III ） で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
【００１７】
【化８】
【００１８】で示される化合物を得、次いで、塩基性媒
体中で環化して、式（Ｖ）：
【００１９】
【化９】
【００２０】で示される化合物を得、式（Ｖ）の化合物
を、アルコール性媒体中で、水素化ホウ素ナトリウムの
存在下で還元して、ラセミ形態の式（VI）：
【００２１】
【化１０】
【００２２】で示される化合物を得、これを、キラル相
液体クロマトグラフィーによって分離して、鏡像異性的
に純粋な式（Ｉ）のＳ異性体を得るか、あるいは
【００２３】式（Ｖ）の化合物を、水素の存在下、２，
２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナ
フチルすなわちＢＩＮＡＰのようなキラルなリガンドで
錯化したルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金また
はイリジウムから誘導された金属触媒を用いるか、ある
いは予め４−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニル−３
−メチル−２−ブタノールのようなキラルなリガンドと
反応させておいたボランもしくは水素化アルミニウムの
存在下で、立体特異的に還元して、鏡像異性的に純粋な
式（Ｉ）のＳ異性体へと直接導き、
【００２４】所望であれば、標準的精製手法を用いて、
式（Ｉ）の化合物を精製し、適切な場合には製薬上許容
され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する製造
法にも関する。
【００２５】式（Ｉ）の化合物は、α−メチルベンジル
アミンのようなキラルな助剤(auxiliary) を用い、これ
を塩化２−アミノベンゼンスルホニルと反応させる立体
特異的な合成によって得てもよい。形成されるアミノス
ルホンアミドを、塩化４−クロロブタノイルと反応さ
せ、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤、次いで、
水酸化ナトリウムのような塩基を用いた連続的処理によ
って、還元、環化、エピマー化する。次いで、形成され
たジアステレオ異性体を、場合により精製し、金属触媒
の存在下での水素化分解によって、キラルな助剤を除去
する。
【００２６】本発明の化合物は、ラットの大脳皮質から
得たｍＲＮＡの注入によってグルタミン酸受容体を発現
するアフリカツメガエルの卵母細胞か、または海馬かの
いずれかで、グルタミン酸作動性神経刺激伝達経路を電
気刺激した際のＡＭＰＡによって誘導される興奮性電気
生理学的現象を、選択的に増強し得るので、好都合な薬
理学的特性を有する。
【００２７】アフリカツメガエルの卵母細胞で発現され
るか、または海馬中に天然に存在するＡＭＰＡによって
誘導される興奮性に関して実施された電気生理学的研究
から判明するように、これらの効果は、参照として用い
られた化合物のそれより常に高く、グルタミン酸作動性
神経刺激伝達の機能不全によって誘導される障害、特に
ＡＭＰＡ受容体に関連する障害に関して、薬理学上およ
び治療上の潜在的可能性を本発明の化合物に付与する。
【００２８】現在では、グルタミン酸作動性神経刺激伝
達は、記憶および学習の生理学的過程に、より広範囲に
は、注意、集中および覚醒の能力を支配する過程に、決
定的に重要であることが立証されている。より詳しく
は、ＡＭＰＡに関連する受容体サブタイプは、これらの
過程において根元的な役割を果たすものと思われる。本
発明の化合物は、このＡＭＰＡ受容体の活性化を選択的
に促進できることから、好都合な薬理学的効果を示して
いる。驚くべきことに、これらの効果は、以前に記載さ
れた参照化合物（ジアゾキシド(Diazoxide) およびアニ
ラセタム）もしくは最近提唱されたもの（ＢＡ７４）の
効果、または、実際には、ラセミ混合物で観察された効
果よりはるかに強力である。
【００２９】このように、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ
受容体においてグルタミン酸によって誘導される活性化
を促進するための作用薬として有用であり、こうして、
グルタミン酸作動性神経刺激伝達の機能不全に関連する
病変、例えば： − 加齢および抑鬱または不安症候群に付随する記憶認
識障害、 − 例えばアルツハイマー病、ピック病、ハンチングト
ン舞踏病および精神分裂病のような進行性神経変性疾患
の記憶欠如、 − 例えば虚血および癲癇のような急性神経変性疾患の
後遺症 の治療及び予防薬を構成する。
【００３０】本発明のもう一つの主題は、式（Ｉ）の化
合物を、製薬上許容され得る１種類以上の佐薬もしくは
賦形剤と組合せて含有する薬剤組成物である。
【００３１】本発明による薬剤組成物のうちでは、例と
して、それらに限定されるものではないが、経口的、経
直腸的、経鼻的または非経口的投与に適した薬剤組成
物、特に錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプセル、小包(pac
ket)、小袋(sachet)、顆粒、丸薬、坐薬、エアゾル、ウ
エハーカプセル(Wafer capsules)、および注射もしくは
服用可能な溶液を挙げ得る。
【００３２】投与量は、患者の年齢、体重および性別、
選ばれた投与経路、ならびに訴えの性質および強さに応
じて、個人ごとに変化する。用いられる投与量は、治療
のためには１〜５００mgの範囲にわたり、これを２４時
間あたり１〜３投与量に分割して摂取してよい。
【００３３】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するものであ
って、いかなる方法でもそれを限定することはない。
【００３４】実施例１：（３ａＳ）−５，５−ジオキソ
−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン 段階Ａ：５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジ
ン ２−アミノベンゼンスルホンアミド５．８mmolを室温で
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。この溶液を
氷浴上で冷却し、塩化４−クロロブタノイル６mmolおよ
びトリエチルアミン６mmolを連続して加えた。混合物を
室温で１６時間攪拌し、濾過し、溶媒留去した。得られ
た黄色の固体を１N 水酸化ナトリウム４０mlにとり、室
温で攪拌した。完全に溶解した後、白色沈澱が出現し
た。これを濾去し、エタノール／水（４／１）混合物か
らの結晶化の後に、標題の生成物を得た。
【００３５】段階Ｂ：５，５−ジオキソ−２，３，３
ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン 上記の段階で得られた化合物をエタノール３０mlに溶解
した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム２６mmolを加
え、９０分間攪拌し、蒸発させた。こうして得られた残
渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を
乾燥、溶媒留去の後、酢酸エチルから結晶化させて、標
題の生成物を得た。 融点：２０２℃。 元素の微量分析： Ｃの（％） Ｈの（％） Ｎの（％） Ｓの（％） 計算値 ５３．５５ ５．３９ １２．４９ １４．３０ 実測値 ５３．９８ ５．４０ １２．３８ １４．２３
【００３６】段階Ｃ：（３ａＳ）−５，５−ジオキソ−
２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン 上記の段階で得られた鏡像異性体を、Chiralpak ＡＳカ
ラム（５０ｘ２cm）上の分取用キラル液体クロマトグラ
フィーを用いて分離した。溶離は、ヘプタン／エタノー
ル（１／２）混合物を溶媒に用い、１．５ml／分の速度
で実施した。アセトン２．５ml中にラセミ混合物８０mg
を含有する試料を用いて、分離を実施した。溶離の各ピ
ークに対応する分画を併せ、溶媒を留去した。Ｒ異性体
が初めに溶離し、活性なＳ異性体が次に溶離した。次い
で、分取用分離に用いたのと同じ条件下で、分析用キラ
ルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、各異性体の鏡像
異性体純度を確認した。得られた鏡像異性体を、酢酸エ
チルから再結晶した。Ｘ線回折を用い、生成物の単結晶
について、活性な（Ｓ）鏡像異性体の絶対立体配置を決
定した。
【００３７】Ｓ異性体： 融点：２１８℃。 元素の微量分析： Ｃの（％） Ｈの（％） Ｎの（％） Ｓの（％） 計算値 ５３．５５ ５．４０ １２．４９ １４．３０ 実測値 ５３．８０ ５．４４ １２．０２ １４．０５
【００３８】Ｒ異性体： 融点：２１９℃。 元素の微量分析： Ｃの（％） Ｈの（％） Ｎの（％） Ｓの（％） 計算値 ５３．５５ ５．４０ １２．４９ １４．３０ 実測値 ５３．８０ ５．５７ １２．６３ １４．２６
【００３９】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例２：アフリカツメガエルの卵母細胞におけるＡＭ
ＰＡによって誘導される興奮性電流の研究 ａ−方法：チオシアン酸グアニジウム／フェノール／ク
ロロホルム法によって、雄のウイスター系ラットの大脳
皮質からｍＲＮＡを調製した。オリゴｄＴセルロース上
でのクロマトグラフィーを用いて、ポリ（Ａ+ ）ｍＲＮ
Ａを単離し、１卵母細胞あたり５０ngの量で注入した。
受容体の発現を可能にするため、卵母細胞を１８℃で２
〜３日間インキュベートし続け、次いで、８〜１０℃で
貯蔵した。
【００４０】２０〜２４℃のPlexiglass（商品名）中
で、ＯＲ２培養液〔J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-33
4 〕中で、２電極を用い、参照電極として働く第三の電
極を浴中に置いた「電圧固定」法を用いて、電気生理学
的記録を実施した。
【００４１】インキュベーション液を介してすべての化
合物を適用し、適用の終点で電流を測定した。ＡＭＰＡ
は、３０mmolの濃度で用いた。調べた各化合物につい
て、ＡＭＰＡのみによって誘導される電流の強さ（５０
〜１００nA）を二倍にする濃度（ＥＣ２Ｘ）、または５
倍に強める濃度（ＥＣ５Ｘ）を決定した。
【００４２】ｂ−結果：本発明の化合物は、ＡＭＰＡの
興奮性効果を非常に強く増強し、その活性は、表１に示
したとおり、参照化合物及びラセミ混合物またはＲ異性
体の活性より著しく高い：
【００４３】
【表１】
【００４４】その上、本発明の化合物のこの促進活性
は、用いたグルタミン酸様アゴニストがＮＭＤＡまたは
カイニン酸塩(Kainate,KA)であるときは、電流の増強は
全く観察されなかったことから、ＡＭＰＡ受容体に選択
的であった。
【００４５】
【表２】
【００４６】実施例３：海馬の薄片における電気刺激に
よって誘導される興奮性シナプス電位の研究 ａ−方法 「組織薄切器(tissue chopper)」を用いて、雄のウイス
ター系ラットから海馬の横断薄片（５００μm ）を調製
し、次いで、１０mMのＭｇ++を含有する、カルシウムを
含まない培養液中で４５分間インキュベートした。次い
で、pH７．３５に調整したクレブス中で安定させ、室温
でＯ2 ／ＣＯ2 （９５％／５％）で酸素添加した。
【００４７】薄片を３５℃で水没させ、タングステン双
極性電極を経由する穿孔経路の３０秒ごとの刺激（５０
〜１００mA、５０ミリ秒）の際に、樹状突起の領域で、
歯状回の顆粒細胞の興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）
を記録した。
【００４８】ＥＰＳＰが得られ、Ａ−Ｄ変換器、ＴＬ−
１インターフェース、および「ｐＣＬＡＭＰ」ソフトウ
エアを用いて分析した。
【００４９】ＥＳＰＳの振幅および持続時間は、基底電
流に対しての陰性波(negative current)によって評価し
た。
【００５０】ＮＭＤＡ受容体の活性化を遮断するために
ＭｇＳＯ4 （１mM）を含有させた注液槽内に、化合物を
１０〜２０分間適用した。各化合物について、ＥＰＳＰ
の振幅を５０％増大させる濃度（Ａ５０）を決定した。
【００５１】ｂ−結果：表３に示したとおり、本発明の
化合物は、参照化合物、ラセミ混合物またはＲ異性体よ
り低い投与量でＥＰＳＰの振幅を増大させる：
【００５２】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ベルナール・セルキズ フランス国、77170 セルヴォン・ブリ・ コーント・ロベール、リュ・フロリアン ３ (72)発明者 ジャン・ルパニョール フランス国、28210 ショドン、リュ・ド ゥ・レグリーズ ４ (72)発明者 パトリス・デゾ フランス国、92400 クールブヴォワ、リ ュ・デュ・22・セプタンブル 33 (72)発明者 フィリップ・モレン フランス国、92130 イシィ・レ・ムリノ、 ブルヴァール・デ・イル 28

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｓ鏡像異性体の形態の、式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物、および製薬上許容し得る酸または塩
    基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式
    （II）： 【化２】 で示される化合物を、テトラヒドロフラン媒体中で、ト
    リエチルアミンの存在下で式（III ）： Ｃｌ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯＣｌ （III ） で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）： 【化３】 で示される化合物を得、次いで、これを塩基性媒体中で
    環化して、式（Ｖ）： 【化４】 で示される化合物を得、式（Ｖ）の化合物を、 アルコール性媒体中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在
    下で還元して、ラセミ形態の式（VI）： 【化５】 で示される化合物を得、キラル相液体クロマトグラフィ
    ーによって分離して、式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋であ
    るＳ異性体を得るか、あるいは、 ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−
    ビナフチルすなわちＢＩＮＡＰのようなキラルなリガン
    ドで錯化したルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金
    またはイリジウムから誘導された金属触媒を用いて、水
    素の存在下で立体特異的に還元するか、または予め４−
    ジメチルアミノ−１，２−ジフェニル−３−メチル−２
    −ブタノールのようなキラルなリガンドと反応させた、
    ボランもしくは水素化アルミニウムの存在下で立体特異
    的に還元して、式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なＳ異性体
    へと直接導き、 所望の場合、標準的精製手法を用いて式（Ｉ）の化合物
    を精製し、適切な場合には、製薬上許容し得る酸または
    塩基とのその付加塩へと転換する製造法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を、製
    薬上許容し得る１種類以上の佐薬または賦形剤と組合せ
    て含有する薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含有
    し、グルタミン酸作動性神経刺激伝達の機能不全に関連
    する病変の治療および予防に役立つ、請求項３記載の薬
    剤組成物。
  5. 【請求項５】 加齢、抑鬱もしくは不安症候群、進行性
    神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチン
    グトン舞踏病、精神分裂病、急性神経変性疾患の後遺
    症、虚血の後遺症、または癲癇の後遺症に付随する記憶
    認識障害の治療および予防に役立つ、請求項４記載の薬
    剤組成物。
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