JPH0848664A

JPH0848664A - 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体

Info

Publication number: JPH0848664A
Application number: JP6204558A
Authority: JP
Inventors: Teruji Hashiguchi; 照司橋口; Toshitaka Inoue; 寿孝井上; Koichi Ikesue; 公一池末; Noriyuki Fujimoto; 典行藤本; Kazuhisa Takeda; 和久武田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1994-08-05
Filing date: 1994-08-05
Publication date: 1996-02-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】セリンプロテアーゼ阻害性の新規グアニジノ
安息香酸エステル誘導体の合成及び該化合物を含有して
なるセリンプロテアーゼ阻害剤を提供する。【構成】一般式Ｉ、例えば式６

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セリンプロテアーゼ阻
害作用を有する医薬品として有用な新規グアニジノ安息
香酸エステル誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】生体内には種々のセリンプロテアーゼが
存在し、それらの酵素が何らかの要因により異常に活性
化されると、炎症、疼痛、アレルギー、血液異常、組織
破壊等の疾患を引き起こすと考えられている。従来、種
々のグアニジノ安息香酸誘導体が、セリンプロテアーゼ
であるトリプシン、プラスミン、トロンビン、エラスタ
ーゼ等の活性を阻害し、臨床に使用できることが知られ
ている。代表的なものとして、特開昭５１−１３８６４
２号公報、特開昭６２−１０３０５８号公報、特開昭６
２−１５５２５３号公報、特開昭６３−１６５３５７号
公報、特開平４−４６１４８号公報、特開平４−１５９
２６１号公報等に記載の化合物が知られている。しかし
ながら本発明のグアニジノ安息香酸エステル誘導体に関
しては全く開示されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は十分な
セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、より副作用の少な
いセリンプロテアーゼ阻害剤の開発を目的とし、セリン
プロテアーゼにより仲介される種々の疾患に対して有用
な新規グアニジノ安息香酸エステル誘導体及び該化合物
を含有してなるセリンプロテアーゼ阻害剤を提供するこ
とにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明のグアニジノ安息
香酸エステル誘導体は下記一般式（Ｉ）

【化３】［式中、Ａは（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは０〜５の整数を
示す）またはスチレン基を、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基を、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_mＣＯＲ
³（式中、ｍは２または３の整数を、Ｒ³は２−チアゾ
リルアミノ基、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）アミノ基、３，５−ジクロロアニリノ基、２−ピリ
ダジルアミノ基、（５−メチルイソキサゾール−３−イ
ル）アミノ基、ピペリジノ基、２−メトキシカルボニル
アニリノ基を示す）、−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ⁴（式
中、ｍは前記と同じ意味を、Ｒ⁴は水素原子、低級アル
キル基、置換または無置換ベンジル基を示す）、−ＮＨ
（ＣＨ₂）_nＣＯＲ³（式中、ｎは１〜５の整数を、Ｒ
³は前記と同じ意味を示す）、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ
ＯＲ⁴（式中、ｎ及びＲ⁴前記と同じ意味を示す）、−
ＮＨＣＨ−（−Ｒ⁵）−ＣＯＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記
と同じ意味を、Ｒ⁵は置換または無置換ベンジル基、メ
トキシカルボニルメチル基を示す）、−ＮＨ−Ｃ₆ Ｈ₄
−（ＣＨ₂ ）_pＣＯＯＲ⁴（式中、ｐは０または１の整
数を、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示す）］で表されるグア
ニジノ安息香酸エステル誘導体及びその塩類。に関する
ものである。

【０００５】上記一般式（Ｉ）について具体的に説明す
る。ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
を、低級アルキル基とは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、等の
炭素数１〜６のアルキル基を、置換ベンジル基の置換基
とは、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ等の炭素数２〜６の低級アルコキシ基を意
味する。またその塩類は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の無機酸塩及び、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル
酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸塩である
が、これらに限定されるものではない。

【０００６】一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬とし
て用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤と共に、
錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、坐剤、注射剤、軟膏
剤、ゲル剤、クリーム剤、リザーバー型貼付剤、エアゾ
ール剤等の適宜の剤形として、通常全身的あるいは局所
的に、経口または非経口的に安定に投与することができ
る。投与量は、投与対象の症状、年齢、性別等に応じて
適宜決定されるが通常成人に対して経口投与する場合、
化合物（Ｉ）またはその塩類を１回量１０〜５００ｍｇ
程度１日約１〜数回程度投与することが好ましい。

【０００７】次に本発明化合物の製造法について述べ
る。本発明の化合物は以下に記載する方法によって収率
よく得ることができるが、本発明の範囲はこれらに限定
されるものではない。製造法１

【化４】（式中、Ａ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ意味を示す。）一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で
表される化合物を適当な溶媒中、縮合剤の存在下で反応
させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を得
ることができる。ここで反応溶媒としては、例えばピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒で
あれば特に限定されない。縮合剤としては、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ジフェニル
ホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール等
を用いることができるが、これらに限定されるものでは
ない。

【０００８】製造法２

【化５】（式中、Ａ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ意味を示し、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を意味する。）一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で
表される化合物を無溶媒または適当な溶媒中、塩基触媒
の存在下で反応させることにより、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を得ることができる。ここで反応溶媒として
は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶
媒であれば特に限定されない。また塩基触媒しては、ピ
リジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができるが、
これらに限定されるものではない。前記製造法で用いた
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合
物は、公知の反応の組み合わせによって製造することが
できる。

【０００９】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説
明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。

【００１０】実施例１４−グアニジノ安息香酸塩酸塩（１．０８ｇ）のピリジ
ン（２０ｍｌ）溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド
（以下ＤＣＣと略、１．０３ｇ）を−１５℃で加え、２
０分間攪拌した後、Ｎ−（２−チアゾリル）−４−ヒド
ロキシベンズアミド（１．１０ｇ）を加え、０℃で一夜
攪拌させた。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液に飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、生じた結晶をろ取、水お
よびアセトンで順次洗浄し、乾燥した。結晶をメタノー
ルに懸濁させ、メタンスルホン酸（０．５ｇ）を加え、
不溶物をろ別し、ろ液にアセトンを加え析出した結晶を
乾燥し、下記構造の化合物（１．３４ｇ）を得た。融点
は１４３〜１４８℃であった。ＩＲ：３１５０，１７４０，１６８４，１５７４，１２
０９，１０６０ｃｍ^-1 元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ5Ｏ3Ｓ・２ＣＨ3ＳＯ3Ｈ・２Ｈ2Ｏとして）計算値Ｃ：３９．４０Ｈ：４．４６Ｎ：１１．４９実測値Ｃ：３９．４８Ｈ：４．２７Ｎ：１１．４２

【化６】

【００１１】実施例２４−グアニジノ安息香酸塩酸塩（１．０４ｇ）のピリジ
ン（１５ｍｌ）−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液
にＤＣＣ（０．９９ｇ）を−１５℃で加え、２０分間攪
拌した後、Ｎ−（２−チアゾリル）−３−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）プロパナミド（１．３３ｇ）を加え、
０℃で一夜攪拌させた。反応終了後、不溶物をろ別し、
ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、生じた結晶を
ろ取、水およびアセトンで順次洗浄し、乾燥した。結晶
をエタノールに懸濁させ、メタンスルホン酸（０．５
ｇ）を加え、不溶物をろ別し、ろ液を４℃で一夜放置
し、析出した結晶を乾燥し、下記構造の化合物（０．３
５ｇ）を得た。融点は１８２〜１８６℃であった。ＩＲ：３３８２，１７２３，１６８６，１５７６，１１
９３，１０４４ｃｍ^-1 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・１／２Ｈ₂Ｏとして）計算値Ｃ：４３．２５Ｈ：４．４２Ｎ：１０．９７実測値Ｃ：４３．１９Ｈ：４．４０Ｎ：１０．８６

【化７】

【００１２】実施例３４−グアニジノ安息香酸メタンスルホン酸塩（２．７５
ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液にＤＣＣ（２．０６
ｇ）を−１５℃で加え、２０分間攪拌した後、３−（４
−ヒドロキシベンゾイル）プロピオン酸４−ニトロベン
ジル（３．２９ｇ）を加え、０℃で一夜攪拌させた。反
応終了後、不溶物をろ別し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加えて生じた結晶をろ取、水およびアセトンで
順次洗浄し、乾燥した。結晶をメタノールに懸濁させ、
メタンスルホン酸（１．０ｇ）を加え、不溶物をろ別し
た後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で
精製し、下記構造の化合物（１．６ｇ）を得た。融点は
７８〜８２℃であった。ＩＲ：３３７０，１７４０，１６８６，１６０３，１２
０９，１１６６ｃｍ^-1 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₇・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ・１／２Ｈ₂Ｏとして）計算値Ｃ：５２．４３Ｈ：４．５７Ｎ：９．４１実測値Ｃ：５２．３０Ｈ：４．６８Ｎ：９．２８

【化８】

【００１３】実施例４実施例３で合成した４−〔３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）プロパノイル〕フェニル−４−グアニ
ジノベンゾエート炭酸塩（３．９ｇ）を酢酸（７０ｍ
ｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）の混
合溶液に、５％−Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、常圧下
にて３時間水素添加を行った。反応終了後、不溶物をろ
別し、ろ液にアセトンを加え、生じた結晶をろ取、乾燥
した。結晶をジメチルホルムアミド−アセトン溶液に懸
濁し、メタンスルホン酸（１．０ｇ）を加え、不溶物を
ろ別し、ろ液にエーテルを加え、析出した結晶を乾燥
し、下記構造の化合物（０．４５ｇ）を得た。融点は２
１２〜２１４℃であった。ＩＲ：３１６８，１７３８，１７０９，１６７３，１５
７６，１１９９ｃｍ^-1 元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₅・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈとして）計算値Ｃ：５０．５５Ｈ：４．６９Ｎ：９．３１実測値Ｃ：５０．４１Ｈ：４．６４Ｎ：９．３６

【化９】

【００１４】実施例５〜３０実施例１〜４の方法に準じて表１〜表３の本発明化合物
を合成した。融点はメタンスルホン酸塩での結果を示
す。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】

【表３】

【００１８】以下に、本発明化合物がセリンプロテアー
ゼ阻害活性作用を示すことを立証するためにカリクレイ
ン及びプラスミン阻害活性作用についての実験方法及び
その結果について示す。

【００１９】カリクレイン阻害活性作用についての実験ヒトプラズマカリクレイン及びＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを用いて行った。すなわ
ち、０．０５Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．８）で
種々の検体及び酵素液を作成し、これらの反応混液を３
７℃で４分間インキュベートした。１５％酢酸を加えて
反応を停止し４０５ｎｍで吸光度を測定した。試験結果
は、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）で表した。

【００２０】プラスミン阻害活性作用についての実験ヒトプラスミン及びＨ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−
ｐ−ニトロアニリドを用いて行った。すなわち、０．０
５Ｍトリス−塩酸緩衝液（１１０ｍＭＮａＣｌを含
む、ｐＨ７．４）で種々の検体及び酵素液を作成し、
これらの反応混液を３７℃で４分間インキュベートし
た。１５％酢酸を加えて反応を停止し４０５ｎｍで吸光
度を測定した。試験結果は、ＩＣ₅₀で表した。

【００２１】結果阻害活性（ＩＣ₅₀）の結果を以下の表４に示す。

【表４】

【００２２】

【発明の効果】本発明の化合物〔１〕は優れたセリンプ
ロテアーゼ阻害活性作用を有する。従って、セリンプロ
テアーゼにより仲介される出血性疾患、血栓、膵炎等の
種々の疾患に対する治療剤として、または予防剤として
の使用が期待でき、有用な医薬を提供することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/50 Ｃ０７Ｃ 309/04 7419−4ＨＣ０７Ｄ 237/08 261/14 277/44 295/18 Ｚ (72)発明者藤本典行佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内 (72)発明者武田和久佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａは（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは０〜５の整数を
示す）またはスチレン基を、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基を、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_mＣＯＲ
³（式中、ｍは２または３の整数を、Ｒ³は２−チアゾ
リルアミノ基、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）アミノ基、３，５−ジクロロアニリノ基、２−ピリ
ダジルアミノ基、（５−メチルイソキサゾール−３−イ
ル）アミノ基、ピペリジノ基、２−メトキシカルボニル
アニリノ基を示す）、−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ⁴（式
中、ｍは前記と同じ意味を、Ｒ⁴は水素原子、低級アル
キル基、置換または無置換ベンジル基を示す）、−ＮＨ
（ＣＨ₂）_nＣＯＲ³（式中、ｎは１〜５の整数を、Ｒ
³は前記と同じ意味を示す）、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ
ＯＲ⁴（式中、ｎ及びＲ⁴前記と同じ意味を示す）、−
ＮＨＣＨ−（−Ｒ⁵）−ＣＯＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記
と同じ意味を、Ｒ⁵は置換または無置換ベンジル基、メ
トキシカルボニルメチル基を示す）、−ＮＨ−Ｃ₆ Ｈ₄
−（ＣＨ₂ ）_pＣＯＯＲ⁴（式中、ｐは０または１の整
数を、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示す）］で表されるグア
ニジノ安息香酸エステル誘導体及びその塩類。
【請求項２】一般式（Ｉ）【化２】［式中、Ａは（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは０〜５の整数を
示す）またはスチレン基を、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基を、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_mＣＯＲ
³（式中、ｍは２または３の整数を、Ｒ³は２−チアゾ
リルアミノ基、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）アミノ基、３，５−ジクロロアニリノ基、２−ピリ
ダジルアミノ基、（５−メチルイソキサゾール−３−イ
ル）アミノ基、ピペリジノ基、２−メトキシカルボニル
アニリノ基を示す）、−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ⁴（式
中、ｍは前記と同じ意味を、Ｒ⁴は水素原子、低級アル
キル基、置換または無置換ベンジル基を示す）、−ＮＨ
（ＣＨ₂）_nＣＯＲ³（式中、ｎは１〜５の整数を、Ｒ
³は前記と同じ意味を示す）、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ
ＯＲ⁴（式中、ｎ及びＲ⁴前記と同じ意味を示す）、−
ＮＨＣＨ−（−Ｒ⁵）−ＣＯＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記
と同じ意味を、Ｒ⁵は置換または無置換ベンジル基、メ
トキシカルボニルメチル基を示す）、−ＮＨ−Ｃ₆ Ｈ₄
−（ＣＨ₂ ）_pＣＯＯＲ⁴（式中、ｐは０または１の整
数を、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示す）］で表されるグア
ニジノ安息香酸エステル誘導体及びその塩類を有効成分
として含有するセリンプロテアーゼ阻害剤。