JPH0848673A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】消化性潰瘍に係わる疾患の予防および／または
治療剤として有用な新規物質、その製造方法、それを含
有する医薬組成物の提供。 【構成】 【化１】 で表される、特定の置換アルキニルピラジン骨格あるい
は特定の置換アルキニルキノキサリン骨格を有する化合
物、その塩、それらの製造方法およびそれらを含有する
医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピラジン骨格あるいは
キノキサリン骨格を有する新規アルキン誘導体、その製
造方法、その少なくとも１つを有効成分として含有する
消化性潰瘍に関連する疾患の予防剤および／または治療
剤として有用な医薬組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】消化性潰瘍の成因の重要な因子のひとつ
として多量の胃酸分泌が挙げられる。このため消化性潰
瘍の治療法として、酸を中和する薬剤あるいは酸分泌抑
制作用を有する薬剤の投与が行われている。具体的に
は、酸を中和する制酸剤としては、例えば、炭酸水素ナ
トリウム、酸化マグネシウムなどが臨床的に使用されて
いる。しかし、制酸剤は頻回投与が必要であるため患者
への負担が大きく、また、アルカローシス等の副作用が
ある。一方、酸分泌抑制剤としては、アトロピン、ピレ
ンゼピン等の抗コリン剤が臨床的に使用されている。し
かし、抗コリン剤は胃酸分泌に対する選択性が必ずしも
高くなく、口渇、視力障害、尿閉、頻脈などの副作用が
ある。また、酸分泌抑制剤として、シメチジン、ラニチ
ジン、ファモチジン等のヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤な
ども臨床的に使用されている。しかし、ヒスタミンＨ₂
受容体拮抗剤によっても治癒しない難治性潰瘍もあり、
また、血中プロラクチンの上昇による乳汁分泌、抗アン
ドロジェン作用による女性化乳房、肝臓での他の薬剤の
代謝を障害することなどの副作用も指摘されている。最
近、胃酸分泌の最終段階であるプロトンポンプを阻害す
るプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾールが臨床
的に用いられ、ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤と同等ない
しそれ以上の有効率を示している。また、プロトンポン
プは胃酸分泌の最終段階で機能している為、プロトンポ
ンプ阻害剤はヒスタミンを介さない胃酸分泌に対しても
有効であり、ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤によっても治
癒しない難治性潰瘍にも一部有効であることも示されて
いる。

【０００３】しかしながら、消化性潰瘍は再発しやすい
疾患であるため、ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤あるいは
プロトンポンプ阻害剤をもってしても、治癒はするもの
の再発をまぬがれることは難しいと考えられている。こ
の原因の１つとして次のような考えがある。すなわち、
正常な胃においては、胃酸と胃粘膜防御能とがバランス
をとりあっているために、自らが分泌した胃酸によって
傷害されることはない。しかしながら、多量の胃酸分泌
が起こったり胃粘膜の防御能が低下したりすると、この
バランスが崩れて消化性潰瘍が発症する。消化性潰瘍の
治療剤としてＨ ₂ 受容体拮抗剤あるいはプロトンポンプ
阻害剤を投与すると胃酸の分泌が減少するため、こうし
た薬剤の投与前と同程度の胃粘膜の防御能を保つ必要が
なくなり、消化性潰瘍が治癒して薬剤の投与が不要とな
る頃には胃粘膜の防御能が低下している。従って、この
状態でＨ₂ 受容体拮抗剤あるいはプロトンポンプ阻害剤
の投与を中止すると胃酸の分泌量は薬剤投与前の状態に
速やかに復帰するものの胃粘膜の防御能は速やかには回
復しない為、胃酸と胃粘膜の防御能のバランスが崩れて
消化性潰瘍が再発すると考えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】以上のような状況下
で、幅広い有効性を示す治療剤、すなわち既存薬物によ
っても治癒しない難治性潰瘍にも有効で、かつ、潰瘍の
再発防止が可能な消化性潰瘍に関連する疾患の予防剤お
よび／または治療剤が望まれている。本発明の目的は、
既存薬物とは構造が異なる新規な化合物で、プロトンポ
ンプ阻害作用、胃酸分泌抑制作用および細胞保護作用等
のより優れた性質を有し、副作用が少なく安全性の高い
化合物またはその塩、それらの製造方法、それらを含有
する医薬組成物および胃酸分泌抑制剤を提供する。上述
の化合物等はまた、Ｈ ₂ 受容体拮抗剤抵抗性の難治性潰
瘍を含む種々の病態で高い有効率を示し、消化性潰瘍治
療効果、再発防止効果を有するが、少なくとも上記の作
用のうち１つ以上の作用を有する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】プロトンポンプ阻害作用
と細胞保護作用を併せ有していれば、難治性潰瘍にも有
効で再発の防止も期待できると考え、本発明者らは鋭意
研究を行った。その結果、ピラジン骨格あるいはキノキ
サリン骨格を有する一群のアルキン誘導体が、プロトン
ポンプ阻害作用、胃酸分泌抑制作用、抗潰瘍作用、さら
には細胞保護作用を有すること、少なくともこれらの１
つ以上の作用を有することを見い出し、本発明を完成し
た。

【０００６】本発明の第一の態様は、下記式（Ｉ）

【０００７】

【化２２】 （式中Ａは下記式（ＩＩ）

【０００８】

【化２３】 または下記式（ＩＩＩ）

【０００９】

【化２４】 であり、Ｒ¹ は、下記式（ＩＶ）

【００１０】

【化２５】

【００１１】で表され；このうちＲ⁶ は、水素原子、炭
素数１ないし６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基
または炭素数１または２のアルコキシ基；Ｒ⁷ は、水素
原子または炭素数１または２のアルキル基を表すか、あ
るいはＲ⁶ 、Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ ⁷ およびこれらが結合す
る炭素原子とともに炭素数３ないし６のシクロアルキリ
デン基を表すか、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ お
よびこれらが結合する炭素原子とともに、炭素数３ない
し６のシクロアルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭
素数１または２のアルコキシ基もしくは炭素数１または
２のアルキルチオ基から選ばれる基で１個置換されてい
てもよい炭素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、炭素数２ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数
１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは
炭素数１または２のアルコキシカルボニル基から選ばれ
る基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし４の直
鎖または分枝鎖のアルコキシ基、カルバモイルオキシ
基、アセトキシ基またはメチルチオ基を表し；Ｒ² は、
水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子、炭素数１または
２のアルキル基で１または２個置換されていてもよいア
ミノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１ないし６の直
鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数１または２のアル
コキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルスルフィニ
ル基、メチルスルホニル基またはＲ¹ として先に示され
ている基から選ばれる基を表し；Ｒ¹ とＲ ² とは同一で
あっても異なっていてもよく；Ｒ³ は、炭素数１または
２のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル
基またはカルバモイル基を表し；Ｒ ⁴ は、水素原子また
はメトキシ基を表し；Ｒ⁵ は、水素原子、メトキシ基、
ハロゲン原子、メトキシカルボニル基、メチル基、ヒド
ロキシメチル基、メトキシメチル基、カルバモイル基、
ビス（エトキシカルボニル）アセチル基、アセチル基、
１−ヒドロキシイミノエチル基、１−メトキシイミノエ
チル基、ホルミル基、またはシアノ基を表す）で示され
る化合物またはその塩である。

【００１２】上記式（Ｉ）で表される化合物において好
ましい置換基の組み合わせを以下に示すが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

【００１３】ここでＲ¹ 、Ｒ² およびＲ¹ が式（ＩＶ）
である場合のＲ⁸ の組み合わせとしては、Ｒ¹ とＲ² が
同一であることが好ましく、Ｒ⁸ が炭素数１または２の
アルコキシ基で１個置換されている炭素数１ないし３の
直鎖または分枝鎖のアルキル基または炭素数１ないし３
の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１ま
たは２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で１個
置換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖または分
枝鎖のアルコキシ基である組み合わせが好ましい。この
組み合わせに加え、式（Ｉ）のＡが式（ＩＩ）の際は、
Ｒ³ が炭素数１または２のアルコキシカルボニル基であ
ることが好ましい。

【００１４】一方、式（Ｉ）のＡが上記式（ＩＩＩ）の
際は、Ｒ⁴ は水素原子であることが好ましく、Ｒ⁵ は水
素原子、６位のメトキシ基、６位のヒドロキシメチル基
または６位のアセチル基が好ましく、Ｒ⁶ およびＲ⁷ の
少なくとも１つが炭素数１または２のアルキル基の組み
合わせが好ましい。

【００１５】また、本発明の第二の態様は、式（Ｉ）で
表される化合物またはその塩の製造方法（反応式Ａおよ
びＢ）である。

【００１６】

【化２６】

【００１７】

【化２７】

【００１８】下記式（Ｖ）

【００１９】

【化２８】 （式中Ａは下記式（ＩＩ）

【００２０】

【化２９】 または下記式（ＩＩＩ）

【００２１】

【化３０】

【００２２】であり；Ｘはハロゲン原子を表し；Ｒ
² は、水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子、炭素数１
または２のアルキル基で１または２個置換されていても
よいアミノ基、トリフルオロメチル基、炭素数１ないし
６の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数１または２
のアルコキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルスル
フィニル基、メチルスルホニル基または下記式（ＩＶ）

【００２３】

【化３１】

【００２４】で表され；このうちＲ⁶ は、水素原子、炭
素数１ないし６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基
または炭素数１または２のアルコキシ基；Ｒ⁷ は、水素
原子または炭素数１または２のアルキル基を表すか、あ
るいはＲ⁶ 、Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ ⁷ およびこれらが結合す
る炭素原子とともに炭素数３ないし６のシクロアルキリ
デン基を表すか、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ お
よびこれらが結合する炭素原子とともに、炭素数３ない
し６のシクロアルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭
素数１または２のアルコキシ基もしくは炭素数１または
２のアルキルチオ基から選ばれる基で１個置換されてい
てもよい炭素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、炭素数２ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数
１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは
炭素数１または２のアルコキシカルボニル基から選ばれ
る基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし４の直
鎖または分枝鎖のアルコキシ基、カルバモイルオキシ
基、アセトキシ基またはメチルチオ基を表し；Ｒ³ は、
炭素数１または２のアルコキシカルボニル基、シアノ
基、カルボキシル基、またはカルバモイル基を表し；Ｒ
⁴ は、水素原子またはメトキシ基を表し；Ｒ⁵ は、水素
原子、メトキシ基、ハロゲン原子、メトキシカルボニル
基、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル
基、カルバモイル基、ビス（エトキシカルボニル）アセ
チル基、アセチル基、１−ヒドロキシイミノエチル基、
１−メトキシイミノエチル基、ホルミル基、またはシア
ノ基を表す）で示される化合物、すなわちモノハロゲン
化アリールまたはジハロゲン化アリールと、下記式（Ｖ
Ｉ）

【００２５】

【化３２】

【００２６】（式中、Ｍは、水素原子、リチウム原子、
マグネシウム原子、水銀原子、亜鉛原子、銅原子、また
は炭素数１ないし４のアルキル基で１個以上置換されて
もよいホウ素原子、アルミニウム原子、ケイ素原子もし
くは錫原子を表し、Ｒ¹ は上記式（ＩＶ）で表される）
で示される化合物、すなわち１−アルキン誘導体または
その金属アセチリドとを、０価のパラジウム錯体、パラ
ジウム（ＩＩ）錯体等のパラジウム触媒、銅触媒もしく
はニッケル触媒等の金属触媒存在下または非存在下に反
応させることによる式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の塩の製造方法である。

【００２７】また、本発明の第三の態様は、式（Ｉ）で
表される化合物およびその塩を有効成分として含有する
医薬組成物である。ここで式（Ｉ）のＲ¹ 、Ｒ² および
Ｒ¹ が式（ＩＶ）である場合のＲ⁸ の組み合わせとして
は、Ｒ¹ とＲ² は同一であることが好ましく、Ｒ⁸ は炭
素数１または２のアルコキシ基で１個置換されている炭
素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基または
炭素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基も
しくは炭素数１または２のアルコキシカルボニル基から
選ばれる基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし
４の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である組み合わせ
が好ましい。

【００２８】この組み合わせに加え、式（Ｉ）のＡが上
記式（ＩＩ）の際は、Ｒ³ が炭素数１または２のアルコ
キシカルボニル基であることが好ましい。一方、式
（Ｉ）のＡが上記式（ＩＩＩ）の際は、Ｒ⁴ は水素原子
であることが好ましく、Ｒ⁵ は水素原子、６位のメトキ
シ基、６位のヒドロキシメチル基もしくは６位のアセチ
ル基が好ましく、Ｒ⁷ は炭素数１または２のアルキル基
の組み合わせが好ましい。

【００２９】また、本発明の第四の態様は、式（Ｉ）で
表される化合物またはその塩を有効成分として含有する
消化性潰瘍の予防剤および／または治療剤である。

【００３０】また、本発明の第五の態様は、式（Ｉ）で
表される化合物またはその塩を有効成分として含有する
胃酸分泌抑制剤である。

【００３１】以下本発明を詳細に説明する。下記式
（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹ は下記式（ＩＶ）で表さ
れ；このうちＲ ⁶ は、水素原子、炭素数１ないし６の直
鎖、分枝鎖または環状のアルキル基または炭素数１また
は２のアルコキシ基；Ｒ⁷ は、水素原子または炭素数１
または２のアルキル基を表すか、あるいはＲ⁶ 、Ｒ
⁷ は、Ｒ⁶ とＲ⁷ およびこれらが結合する炭素原子とと
もに炭素数３ないし６のシクロアルキリデン基を表す
か、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ およびこれらが
結合する炭素原子とともに、炭素数３ないし６のシクロ
アルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭素数１または
２のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のアルキル
チオ基から選ばれる基で１個置換されていてもよい炭素
数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数
２ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数１ないし３の
直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１また
は２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で１個置
換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖または分枝
鎖のアルコキシ基、カルバモイルオキシ基、アセトキシ
基またはメチルチオ基を表す。

【００３２】

【化３３】

【００３３】

【化３４】

【００３４】このとき、Ｒ⁶ としては、例えば、水素原
子、炭素数１ないし６の直鎖、分枝鎖または環状のアル
キル基または炭素数１または２のアルコキシ基であるこ
とが好ましい。炭素数１ないし６の直鎖、分枝鎖または
環状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基もしく
はシクロヘキシル基；炭素数１または２のアルコキシ基
としては、メトキシ基が好ましい。水素原子、メチル
基、もしくはエチル基であることが更に好ましい。Ｒ⁷
としては、例えば、水素原子、炭素数１または２のアル
キル基が好ましく、炭素数１または２のアルキル基とし
ては、メチル基もしくはエチル基が好ましい。また、Ｒ
⁶ 、Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ⁷ およびこれらが結合する炭素原
子とともに炭素数３ないし６のシクロアルキリデン基を
形成する場合は、例えば、シクロプロピリデン基、シク
ロブチリデン基、シクロペンチリデン基もしくはシクロ
ヘキシリデン基を表し、好ましくはシクロプロピリデン
基、シクロブチリデン基もしくはシクロペンチリデン基
を示す。さらに、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述する
Ｒ⁸ およびこれが結合する炭素原子とともに炭素数３な
いし６のシクロアルキル基を形成する場合は、例えば、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基
もしくはシクロヘキシル基を表し、好ましくはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基を
表す。

【００３５】Ｒ⁸ としては、例えば；水素原子；カルバ
モイルオキシ基；アセトキシ基；メチルチオ基；炭素数
１または２のアルコキシ基もしくは炭素数１または２の
アルキルチオ基から選ばれる基で１個置換されていても
よい炭素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル
基；炭素数２ないし４のアルケニルオキシ基；炭素数１
ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭
素数１または２のアルコキシカルボニル基から選ばれる
基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖
または分枝鎖のアルコキシ基であることが好ましい。前
述の炭素数１または２のアルコキシ基もしくは炭素数１
または２のアルキルチオ基から選ばれる基で１個置換さ
れていてもよい炭素数１ないし３の直鎖または分枝鎖の
アルキル基としては、メチル基、メトキシメチル基、エ
トキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシ
−１−プロピル基もしくはメチルチオメチル基が好まし
く；炭素数２ないし４のアルケニルオキシ基としては２
−プロペニルオキシ基が好ましい。また炭素数１ないし
３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１
または２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で１
個置換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖または
分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ
基、２−ｎ−プロポキシエトキシ基、２−ｉ−プロポキ
シエトキシ基、２−メトキシカルボニルエトキシ基もし
くは２−エトキシカルボニルエトキシ基が好ましい。

【００３６】従って、Ｒ¹ としては、例えば、１−プロ
ピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、３−メ
チル−１−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−シクロ
プロピル−１−エチニル基、３，３−ジメチル−１−ブ
チニル基、３，３−ジメトキシ−１−プロピニル基、３
−メトキシ−１−プロピニル基、３−メトキシ−１−ブ
チニル基、３−メトキシ−１−ペンチニル基、３−メト
キシ−３−メチル−１−ブチニル基、３−エトキシ−１
−プロピニル基、３−エトキシ−１−ブチニル基、３−
エトキシ−１−ペンチニル基、３−エトキシ−３−メチ
ル−１−ブチニル基、３−（２−メトキシエトキシ）−
１−プロピニル基、３−（２−メトキシエトキシ）−１
−ブチニル基、３−（２−メトキシエトキシ）−１−ペ
ンチニル基、３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチ
ル−１−ブチニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−
１−プロピニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−１
−ブチニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−１−ペ
ンチニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−３−メチ
ル−１−ブチニル基、３−（２−ｎ−プロポキシエトキ
シ）−１−ブチニル基、３−（２−ｎ−プロポキシエト
キシ）−３−メチル−１−ブチニル基、３−（２−ｎ−
プロポキシエトキシ）−１−ペンチニル基、３−（２−
ｉ−プロポキシエトキシ）−１−ブチニル基、３−（２
−ｉ−プロポキシエトキシ）−３−メチル−１−ブチニ
ル基、３−（２−ｉ−プロポキシエトキシ）−１−ペン
チニル基、３−（２−メトキシカルボニルエトキシ）−
１−ペンチニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−３
−メチル−１−ペンチニル基、３−（２−エトキシエト
キシ）−３−エチル−１−ペンチニル基、３−ｎ−プロ
ポキシ−１−プロピニル基、３−ｎ−プロポキシ−１−
ブチニル基、３−ｉ−プロポキシ−１−プロピニル基、
３−ｎ−ブトキシ−１−プロピニル基、３−（２−プロ
ペノキシ）−１−プロピニル基、３−（２−エトキシエ
トキシ）−１−ヘキシニル基、４−メトキシ−１−ブチ
ニル基、４−エトキシ−１−ブチニル基、５−メトキシ
−１−ペンチニル基、６−メトキシ−１−ヘキシニル
基、３−チオメチル−１−プロピニル基、４−チオメチ
ル−１−ブチニル基、３−アセトキシ−１−プロピニル
基、３−カルバモイルオキシ−１−プロピニル基、２−
（１−メトキシシクロペンチル）エチニル基、２−（１
−（２−メトキシエトキシ）シクロブチル）エチニル
基、２−（１−（２−エトキシエトキシ）シクロブチ
ル）エチニル基などが好ましい。

【００３７】式（Ｉ）で表される化合物において式
（Ｉ）中のＡが式（ＩＩ）のとき、Ｒ⁶、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ に
おいては、Ｒ⁶ については水素原子、メチル基もしくは
エチル基が好ましく水素原子が更に好ましい。Ｒ⁷ につ
いては水素原子、メチル基もしくはエチル基が好まし
い。Ｒ⁸ については、メトキシメチル基、２−メトキシ
エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基もしくは２−メ
トキシエトキシ基が好ましく、さらに２−メトキシエチ
ル基もしくはｎ−プロポキシ基が好ましい。具体的に
は、Ｒ¹ としては、３−メトキシ−１−プロピニル基、
３−メトキシ−１−ブチニル基、３−メトキシ−１−ペ
ンチニル基、３−メトキシ−３−メチル−１−ブチニル
基、３−エトキシ−１−プロピニル基、３−エトキシ−
１−ブチニル基、３−（２−メトキシエトキシ）−１−
プロピニル基、３−（２−メトキシエトキシ）−１−ブ
チニル基、３−ｎ−プロポキシ−１−プロピニル基、３
−ｎ−プロポキシ−１−ブチニル基、３−ｉ−プロポキ
シ−１−プロピニル基、３−ｎ−ブトキシ−１−プロピ
ニル基、４−メトキシ−１−ブチニル基もしくは５−メ
トキシ−１−ペンチニル基等が好ましく、３−ｎ−プロ
ポキシ−１−プロピニル基もしくは５−メトキシ−１−
ペンチニル基が更に好ましい。

【００３８】式（Ｉ）で表される化合物において式
（Ｉ）中のＡが式（ＩＩＩ）のとき、Ｒ ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸
においては、Ｒ⁶ については水素原子、メチル基、エチ
ル基もしくはｎ−プロピル基が好ましい。Ｒ⁷ について
は水素原子、メチル基もしくはエチル基が好ましく、メ
チル基もしくはエチル基が更に好ましい。Ｒ⁸ について
は、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エ
トキシエトキシ基、２−ｎ−プロポキシエトキシ基もし
くは２−ｉ−プロポキシエトキシ基が好ましく、さらに
は２−メトキシエトキシ基もしくは２−エトキシエトキ
シ基が好ましい。

【００３９】具体的には、Ｒ¹ として、３−メトキシ−
１−プロピニル基、３−メトキシ−１−ブチニル基、３
−メトキシ−１−ペンチニル基、３−メトキシ−３−メ
チル−１−ブチニル基、３−エトキシ−１−プロピニル
基、３−エトキシ−１−ブチニル基、３−エトキシ−１
−ペンチニル基、３−エトキシ−３−メチル−１−ブチ
ニル基、３−（２−メトキシエトキシ）−１−プロピニ
ル基、３−（２−メトキシエトキシ）−１−ブチニル
基、３−（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル
基、３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−
ブチニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−１−ブチ
ニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニ
ル基、３−（２−エトキシエトキシ）−３−メチル−１
−ブチニル基、３−ｎ−プロポキシ−１−プロピニル
基、３−ｎ−プロポキシ−１−ブチニル基、３−ｉ−プ
ロポキシ−１−プロピニル基、３−ｎ−ブトキシ−１−
プロピニル基、４−メトキシ−１−ブチニル基、５−メ
トキシ−１−ペンチニル基、３−（２−ｎ−プロポキシ
エトキシ）−１−ペンチニル基、３−（２−ｉ−プロポ
キシエトキシ）−１−ペンチニル基、３−（２−エトキ
シエトキシ）−３−メチル−１−ペンチニル基、３−
（２−エトキシエトキシ）−３−エチル−１−ペンチニ
ル基、３−（２−エトキシエトキシ）−１−ヘキシニル
基、３−（２−ｎ−プロポキシエトキシ）−３−メチル
−１−ブチニル基、３−（２−ｉ−プロポキシエトキ
シ）−３−メチル−１−ブチニル基等が好ましく、さら
には、３−（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル
基、３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−
ブチニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−１−ペン
チニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−３−メチル
−１−ブチニル基、３−（２−エトキシエトキシ）−３
−メチル−１−ペンチニル基、３−（２−エトキシエト
キシ）−３−エチル−１−ペンチニル基等が更に好まし
い。

【００４０】式（Ｉ）の化合物においてＲ² は、水素原
子、メトキシ基、ハロゲン原子、炭素数１または２のア
ルキル基で１または２個置換されていてもよいアミノ
基、トリフルオロメチル基、炭素数１ないし６の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素数１または２のアルコキ
シカルボニル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル
基、メチルスルホニル基またはＲ¹ として先に示されて
いる基から選ばれる基を表し、Ｒ¹ とＲ² とは同一であ
っても異なっていてもよい。Ｒ² が水素原子である場合
は、式（Ｉ）の化合物がその位置で置換基を有さない場
合である。例えば、水素原子、メトキシ基、メチル基、
エチル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−エ
チルメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、トリ
フルオロメチル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル
基、メチルスルホニル基またはＲ¹ と同一の基などが好
ましく、Ｒ¹ と同一の基であることがより好ましい。式
（Ｉ）で表される化合物において式（Ｉ）中のＡが式
（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であるときは、いずれの場
合もＲ² はＲ¹ と同一の基であることがより好ましい。

【００４１】式（Ｉ）で表される化合物において前記式
（Ｉ）中のＡが式（ＩＩ）のとき、Ｒ³ は、炭素数１ま
たは２のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキ
シル基またはカルバモイル基を表し、例えば、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、シアノ基、カル
ボキシル基またはカルバモイル基などが好ましく、メト
キシカルボニル基がより好ましい。

【００４２】式（Ｉ）で表される化合物において前記式
（Ｉ）中のＡが上記式（ＩＩＩ）のとき、Ｒ⁴ は水素原
子またはメトキシ基、Ｒ⁵ は水素原子、メトキシ基、ハ
ロゲン原子、メトキシカルボニル基、メチル基、ヒドロ
キシメチル基、メトキシメチル基、カルバモイル基、ビ
ス（エトキシカルボニル）アセチル基、アセチル基、１
−ヒドルキシイミノエチル基、１−メトキシイミノエチ
ル基、ホルミル基またはシアノ基を表し、Ｒ⁵ のハロゲ
ン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨ
ウ素原子を表す。Ｒ⁴ は水素原子であることが好まし
く、Ｒ⁵ は水素原子、メトキシ基、ヒドロキシメチル
基、ホルミル基、アセチル基または塩素原子等であるこ
とが好ましい。なお、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ が水素原子である場合
は、式（ＩＩＩ）の芳香族環がそれぞれの位置で置換基
を有さない場合である。また、Ａが式（ＩＩＩ）のと
き、前記式（Ｉ）はキノキサリン誘導体を表す。従っ
て、Ｒ⁴ あるいはＲ⁵ の置換位置は、５位、６位、７位
もしくは８位で表される。

【００４３】続いて本発明化合物の立体異性体について
説明する。式（Ｉ）で表される化合物において、前記式
（Ｉ）中のＲ¹ またはＲ² が式（ＩＶ）で表され、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ がそれぞれ異なる場合は、これら
が結合する炭素は不斉炭素となる。また、Ｒ² がメチル
スルフィニル基をとるときは硫黄原子は不斉原子とな
る。この時、式（Ｉ）で表される化合物は、分子内に１
個以上の不斉中心を有し、種々の光学活性体形態、すな
わちエナンチオマーあるいはジアステレオマーを与えう
る。また、式（Ｉ）で表される化合物には分子内に対称
面が存在することにより光学的に不活性な立体異性体も
存在する。

【００４４】また、前記式（Ｉ）中のＲ¹ とＲ² が、式
（ＩＶ）で表され、それぞれ異なる時には式（Ｉ）の化
合物にはＲ⁴ とＲ⁵ との置換基の違い、あるいはそれら
の置換位置により位置異性体が存在する。さらに、Ｒ⁸
がアルケニルオキシ基である場合には、シス−トランス
異性体が存在し、Ｒ⁵ が１−ヒドロキシイミノエチル
基、１−メトキシイミノエチル基である場合には、シン
−アンチ異性体も存在しうる。本発明はこうした光学活
性もしくは不活性な全ての立体異性体形態ならびにそれ
らの任意の混合物も対象に含むものである。

【００４５】本発明の化合物は、無機酸または有機酸と
の塩を形成することができる。これらの塩の例として
は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、酢酸
塩、蓚酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸と
の塩などがあげられる。本発明の化合物はまた、置換基
の種類によっては、無機塩基または有機塩基との塩を形
成することができる。これらの塩の例としては、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩などの無機塩基との塩、ベンジルアミン塩、ジエ
チルアミン塩などの有機塩基との塩などがあげられる。
また、水、エタノール、グリセロール、酢酸などの溶媒
と溶媒和物を形成し得る。

【００４６】本発明のアルキン誘導体またはその塩は、
以下の反応式により製造することができる。

【００４７】

【化３５】

【００４８】反応工程について説明すると、次の通りで
ある。式（Ｖ）で表される化合物と、式（ＶＩ）で表さ
れる化合物、すなわち１−アルキン誘導体（Ｍ＝Ｈ）あ
るいは金属アセチリド（Ｍ＝ｎＢｕ₃ Ｓｎ、Ｃｕ等）と
を金属触媒存在下または非存在下、窒素、アルゴン等の
不活性ガス雰囲気中で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得
ることができる。

【００４９】式（Ｖ）でＲ² がハロゲン原子の場合は、
反応に用いる上記式（ＶＩ）の化合物を１当量用いるこ
とにより、式（Ｉ）で表される化合物としてモノアルキ
ン誘導体を製造することができる。得られたモノアルキ
ン誘導体に上記式（ＶＩ）の化合物として最初の反応に
用いたものとＲ¹ が異なる試薬を反応させることによ
り、非対称ジアルキン誘導体（式（Ｉ）においてＲ¹ と
Ｒ² とが異なる）を製造することができる。また、上記
式（ＶＩ）で表される化合物を２当量用いることにより
ジアルキン誘導体を製造することができる。

【００５０】式（Ｉ）で表される化合物は、酸または塩
基を加えることにより塩の形にすることもできる。ま
た、適当な溶媒に溶解した後、定法により溶媒和物とす
ることもできる。

【００５１】上記式（ＶＩ）が１−アルキン誘導体（Ｍ
＝Ｈ）である場合には、この反応はヘテロアリールハラ
イドと１−アルキン誘導体のカップリングの一般的な反
応を参照して行うことができる。例えば、クロロピラジ
ン誘導体と１−アルキン誘導体とを反応させる太田らの
方法（ケミカル ファーマシューティカル ブルチン
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）３４巻、１４４７−１４５８頁、１
９８６年）、２−クロロキノキサリンや２，３−ジクロ
ロキノキサリンとアルキニルアルコールとを反応させる
エームス（Ａｍｅｓ）らの方法（ジャーナル オブ ケ
ミカル ソサイエティー パーキン トランザクション
ズ １（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓ
ｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ
ｓ １、以下、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．１と略す）１３８４−１３８９頁、１９８
０年）等が知られており、これらの方法において、パラ
ジウム触媒存在下のカップリング反応によりヘテロアリ
ールアルキン誘導体を得られることが報告されている。

【００５２】使用する触媒については、有機ハライドと
アセチレン誘導体の反応において、１９７５年にカッサ
ー（Ｃａｓｓａｒ）ら（ジャーナル オブ オーガノメ
タリック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒ
ｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、以下、
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．と略す）９３
巻、２５３−２５７頁、１９７５年）、ヘック（Ｈｅｃ
ｋ）ら（ジャーナルオブ オーガノメタリック ケミス
トリー（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．）９
３巻、２５９−２６３頁、１９７５年）、薗頭ら（テト
ラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ、以下、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
と略す）４４６７−４４７０頁、１９７５年）により、
パラジウム（０）が触媒として有効なことが見い出され
ている。他の触媒としては、ニッケル触媒が知られてお
り、アルキルアルミニウムと臭化アセチレンとの反応例
（ギアコメリー（Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ）らの方法、
（テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．）２８３１−２８３４頁、１９７８年））
が知られている。

【００５３】一般的にこのような反応の触媒としては、
第３級ホスフィンを配位子とするパラジウム錯体が用い
られる。パラジウム錯体としては市販のもの、あるいは
反応系中で発生させて使用する０価のパラジウム錯体が
用いられる（実験化学講座（第４版）２５、有機合成Ｖ
ＩＩ、有機金属試薬による合成）。また、ＰｄＣｌ
₂（ＰＰｈ₃ ）₂ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂ （ＰＰｈ₃ ）₂ 等
のパラジウム（ＩＩ）錯体も用いられる。第３級ホスフ
ィン配位子としては、トリフェニルホスフィンが最も一
般的であるが、その他、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン
や二座配位のできるビスホスフィン、特に１、２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１、
１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐ
ｆ）が知られている。

【００５４】本発明におけるカップリング反応に用いら
れるパラジウム触媒としては、上述の既存のパラジウム
触媒が使用可能であるが、好ましくは、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）
₄ ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロライド（ＰｄＣｌ₂ （ＰＰｈ₃ ）₂ ）が使用さ
れる。なお、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ を使用する際には、酢
酸カリウムを共存させておき、ＰｄＣｌ₂ （ＰＰｈ₃ ）
₂ は、ヨウ化銅、アルキルアミンを共存させて反応させ
る事が好ましい。また、本発明におけるカップリング反
応には、銅粉末等を触媒に用いることも可能である。

【００５５】上述の反応式Ａにおける触媒量は式（Ｖ）
の化合物のハロゲン原子ひとつに対して０．１〜２０ｍ
ｏｌ％程度使用されるが、０．１ないし８ｍｏｌ％使用
することが好ましい。

【００５６】反応は適当な有機溶媒中で行うことができ
るが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン等が好ましい。反応温度は０℃ないし溶媒
の沸点までの温度、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドを使用する場合には室
温ないし１００℃、アセトニトリル、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノンを使用する場合には室温ないし
溶媒の沸点までの温度を用いる。

【００５７】また、式（ＶＩ）が金属アセチリドである
場合には、反応は一般的な金属アセチリドとヨウ化アリ
ールとのカップリング反応を参照して行うことができる
（薗頭らの総説（有機合成化学協会誌、３８巻、６４８
−６６０頁、１９８０年）、根岸ら（ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）４３巻、３５８−３６０頁、１９７８年））。

【００５８】金属アセチリドとのカップリング反応は、
ハロゲン化アリールだけでなく、トリフラート化合物に
も応用できることは、良く知られていることである（ス
ティル（Ｓｔｉｌｌｅ）ら、ジャーナル オブ アメリ
カン ケミカル ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅ
ｔｙ、以下、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．と略す）１
０８巻、３０３３−３０４０頁、１９８６年、および１
１１巻、５４１７−５４２４頁、１９８９年）。また、
触媒を用いない例としては銅アセチリドとヨウ化アリー
ルのカップリング反応がカストロ（Ｃａｓｔｒｏ）らに
より報告されている（ジャーナル オブオーガニック
ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２８巻、２１
６３頁、１９６３年、および２８巻、３３１３−３３１
５頁、１９６３年）。

【００５９】金属アセチリドに用いられる金属として
は、リチウム、マグネシウム、水銀、亜鉛、銅、ホウ
素、アルミニウム、ケイ素もしくは錫等が用いられる。

【００６０】本発明の式（Ｉ）の化合物の製造では、上
述の文献に挙げられる金属のアセチリドを用いることが
できるが、錫アセチリド、銅アセチリドが好ましい。錫
アセチリドの場合、反応には１−アルキン誘導体のカッ
プリング反応と同様の触媒の存在が望ましく、銅アセチ
リドの場合には、触媒が存在していても、存在していな
くてもよい。金属アセチリドのカップリング反応で触媒
を用いる場合には、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ が好ましい。触
媒量はハロゲン原子ひとつに対し、０．１〜２０ｍｏｌ
％程度使用されるが、０．１ないし８ｍｏｌ％使用する
ことが好ましい。カップリング反応の溶媒にはベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン、ピリジン等の極性有機溶媒を用いるこ
とができ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
が適している。カップリング反応は、窒素またはアルゴ
ンのような不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、
温度は０℃ないしその溶媒の沸点までの温度を用いる
が、エーテル系溶媒はその溶媒の沸点、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドは室温で行うのが適当である。また、銅
アセチリドを用い、触媒が存在しなくてもよい場合に
は、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が適し
ており、温度は室温ないしその溶媒の沸点までの温度を
用いる。

【００６１】本発明に用いる式（ＶＩ）の化合物の１−
アルキン誘導体の具体例としては、市販のプロピン、１
−ブチンあるいはメチルプロパルギルエーテル等を用い
るか、ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）らの方法（オース
トラリアン ジャーナル オブ ケミストリー（Ａｕｓ
ｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、以下、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．と略す）４１
巻、２５１−２６１頁、１９８８年）、バルタニアン
（Ｖａｒｔａｎｙａｎ）らの方法（アームヤンスキー
キミチェスキー ザーナル（АРМЯНСКИЙ ХИ
МИЧЕСКИЙЖУРНАЛ（Ａｒｍｙａｎｓｋｉｉ
Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ））２７
巻、２９５−３０３頁、１９７４年）等、公知の方法に
準ずる方法に従って、対応する市販のアルキニルアルコ
ールと下記式（ＶＩＩ）

【００６２】

【化３６】

【００６３】（式中、Ｘはハロゲン原子、またはＲ⁹ は
炭素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基も
しくは炭素数１または２のアルコキシカルボニル基から
選ばれる基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし
４のアルキル基を表す）のハロゲン化アルキルとを水素
化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチ
ルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン等の有機塩基存在下に反応させることに
よって得られる所望の１−アルキン誘導体を用いる。

【００６４】本発明に用いる錫アセチリドは、所望の１
−アルキン誘導体に、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系の無水溶媒中、ｎ−ブチルリチウ
ムを反応させた後、トリ−ｎ−ブチル錫クロライドを反
応させて得ることができる。また、銅アセチリドは、ヨ
ウ化銅（Ｉ）を２８％アンモニア水に溶解した後、エタ
ノールを加え、所望の１−アルキン誘導体のエタノール
溶液を加えることにより、黄色の結晶として得ることが
できる。また、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル系の無水溶媒中、ｎ−ブチルリチウムを反
応させた後、ヨウ化銅（Ｉ）を反応させても銅アセチリ
ドを得ることができる。

【００６５】出発原料となる式（Ｖ）で表される化合物
は市販品であるか、以下の文献に従って容易に合成され
る。例えば、５，６−ジクロロピラジン−２，３−ジカ
ルボン酸メチルエステル（エリーナ（Ｅｌｉｎａ）ら、
（キミヤ ゲテロチクリチェスキー ソエディネニー
（ХИМИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНИЙ（Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓ
ｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ）、
以下、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉ
ｎ．と略す）１５４８−１５５１頁、１９７３年））；
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノピラジン（鈴木
ら、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、以下、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．と略す）２３巻、１４１９−１
４２１頁、１９８６年））；２，３−ジシアノ−５−ク
ロロ−６−メチルピラジン（特開昭５５−１６４６０７
号公報）；２−アミノ−３−クロロ−５，６−ジシアノ
ピラジン（鈴木ら、ジャーナル オブ ヘテロサイクリ
ック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．）２３巻、１７４１−１７４６頁、１９８６
年））；２，３−ジシアノ−５−クロロ−６−（メチル
チオ）ピラジン（特開昭５５−１６７２０６号公報）；
２−オキシ−３−エトキシカルボニル−５，６−ジシア
ノピラジン（特開昭５１−３４１７５号公報）；あるい
は６−メトキシ−２，３−ジクロロキノキサリン（特開
昭６２−７２６７８号公報）；２，３−ジクロロキノキ
サリン−６−カルボニルクロリド（特開昭５７−９８２
７４号公報（実施例１））に、チャップマン（Ｃｈａｐ
ｍａｎ）らの方法（ジャーナル オブ ケミカル ソサ
イエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ、以下、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．と略
す）、（Ｃ）２７４７−２７５１頁、１９６８年）によ
り調製したマロン酸ジエチルマグネシウムを反応させて
得られる２，３−ジクロロ−６−（ビス（エトキシカル
ボニル）アセチル）キノキサリン、それを定法により脱
炭酸して得られる６−アセチル−２，３−ジクロロキノ
キサリンおよび飯島らの方法（薬学雑誌、１０８巻、４
３７−４４２頁、１９８８年）に準じて、２，３−ジク
ロロキノキサリンより得られる２，３−ジヨードキノキ
サリン等が挙げられる。これらの化合物は、必要に応じ
て官能基を常法により還元、酸化することも可能であ
る。

【００６６】本発明の化合物は、前述の通り種々の立体
異性体を含むが、こうした各々の立体異性体を如何にし
て単離し、取得するかはこの分野の技術者にとって自明
であり、例えば、大塚、向山共編、「不斉合成と光学分
割の進歩」、化学増刊９７、化学同人出版、１９８２
年、野崎、向山、野依共編、「高選択的反応」、化学増
刊９１、化学同人出版、１９８１年等のテキストを参照
して行うことができる。

【００６７】カップリング反応に用いる式（ＶＩ）で表
される化合物に不斉炭素が存在する場合、得られる式
（Ｉ）で表される化合物は、光学活性体あるいはジアス
テレオマーが存在する。式（Ｉ）で表される化合物が、
合成過程においてそれらの混合物として得られた場合、
それらの異性体は光学分割用のカラム、例えば、ダイセ
ル社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ^TM（ヘキサン／エタ
ノール系）を用いることにより分離でき、それぞれの異
性体を得ることができる。

【００６８】また、式（Ｉ）中のＲ¹ とＲ² が、式（Ｉ
Ｖ）で表され、それぞれ異なる時には前述のように式
（Ｉ）で表される化合物にはＲ⁴ とＲ⁵ との置換基の違
い、あるいはそれらの置換位置により位置異性体が存在
する。また、Ｒ⁵ が１−ヒドロキシイミノエチル基、１
−メトキシイミノエチル基である場合には、シン−アン
チ異性体も存在する。式（Ｉ）で表される化合物が、合
成過程においてそれらの混合物として得られた場合、上
述の位置異性体、シンアンチ異性体はシリカゲルカラム
クロマト法を用いることにより分離でき、それぞれの異
性体を得ることができる。

【００６９】また、式（ＶＩ）で表される化合物が、公
知の方法に準ずる方法に従って、対応するアルキニルア
ルコール（下記式（ＶＩＩＩ））

【００７０】

【化３７】

【００７１】（式中、Ｒ⁶ は水素原子または炭素数１な
いし６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基、Ｒ⁷ は
水素原子または炭素数１または２のアルキル基を表す）
と式（ＶＩＩ）で表されるハロゲン化アルキル（式中、
Ｘはハロゲン原子、Ｒ⁹は炭素数１ないし３の直鎖また
は分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のア
ルコキシカルボニル基から選ばれる基で１個置換されて
いてもよい炭素数１ないし４のアルキル基を表す）とを
反応させることによって得られる１−アルキン誘導体あ
るいはその金属アセチリドである場合には、その対応す
るアルキニルアルコールの光学活性体を用いることによ
り、式（Ｉ）で表される化合物の各異性体を得ることが
できる。

【００７２】上記式（ＶＩＩＩ）で表されるアルキニル
アルコールの光学活性体を得るには、種々の方法があ
る。ラセミアルコールのフタル酸エステルと光学活性ア
ミンのジアステレオマー塩をつくり分割するスミス（Ｓ
ｍｉｔｈ）らの方法（ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、以下、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．と略す）３１巻、１５５８−１５６６頁、１９８
８年）；ラセミアルコールにブルシンを作用させ包接化
合物を形成し光学分割を行う方法（特開昭６２−２４６
５３０号公報）；ラセミアルコールから得られるジアス
テレオメリックなカルバメート、あるいは、エステルを
分離し光学活性アルコールを得るヘンダーソン（Ｈｅｎ
ｄｅｒｓｏｎ）らの方法（ジャーナル オブ オーガニ
ック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５３
巻、４７３６−４７４５頁、１９８８年）；ラセミアル
コールのアセテートを細菌を用いて加水分解し、活性ア
ルコールを得る森らの方法（テトラヘドロン レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）４１２７−４
１３０頁、１９７８年）；対応するアルキニルケトンか
ら、酵素を用いた不斉還元反応により光学活性アルコー
ルを得るアミチ（Ａｍｉｃｉ）らの方法（ジャーナル
オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）５４巻、２６４６−２６５０頁、１９８９
年）；や不斉配位子を用いた不斉還元反応によるミドラ
ンド（Ｍｉｄｌａｎｄ）らの方法（ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０２巻、８６７−８６９頁、１９
８０年）、野依らの方法（ジャーナル オブ アメリカ
ン ケミカル ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）１０６巻、６７１７−６７２５頁、１９８４
年）；アルデヒドの不斉アルキニル化反応により光学活
性なアルキニルアルコールを得る向山らの方法（ケミス
トリー レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、以下、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．と略す）４４７−４４
８頁、１９７９年）等が知られている。また、シャープ
レスの動力学的分割により得られる光学活性なγ−ヨー
ドアリリックアルコールの１，２−脱ヨウ化水素反応を
用いた伊藤らの方法（テトラヘドロン レターズ（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）３０巻、７０８３−
７０８６頁、１９８９年）によっても光学活性なアルキ
ニルアルコールを得ることができることが知られてい
る。

【００７３】式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の光学活
性体は、上述した方法に準じて得ることができる。した
がって、得られた光学活性な式（ＶＩＩＩ）で表される
化合物を用いることにより、式（Ｉ）で表される種々の
光学活性体形態、すなわちエナンチオマーあるいはジア
ステレオマー、また、式（Ｉ）で表される化合物の分子
内に対称面が存在することにより光学的に不活性になる
立体異性体を製造することができる。

【００７４】式（Ｉ）の化合物において、式（ＩＶ）で
示されるＲ¹ 中Ｒ⁸ が炭素数１ないし３の直鎖または分
枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のアルコ
キシカルボニル基から選ばれる基で１個置換されていて
もよい炭素数１ないし４のアルコキシ基である場合に
は、化合物は下記式（ＩＸ）

【００７５】

【化３８】 （式中Ａは下記式（ＩＩ）

【００７６】

【化３９】 および下記式（ＩＩＩ）

【００７７】

【化４０】

【００７８】であり、Ｒ² は、水素原子、メトキシ基、
ハロゲン原子、炭素数１または２のアルキル基で１また
は２個置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメ
チル基、炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、炭素数１または２のアルコキシカルボニル基、メ
チルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル
基または下記式（ＩＶ）

【００７９】

【化４１】

【００８０】で表され；このうちＲ⁶ は、水素原子、炭
素数１ないし６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基
または炭素数１または２のアルコキシ基；Ｒ⁷ は、水素
原子または炭素数１または２のアルキル基を表すか、あ
るいはＲ⁶ 、Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ ⁷ およびこれらが結合す
る炭素原子とともに炭素数３ないし６のシクロアルキリ
デン基を表すか、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ お
よびこれらが結合する炭素原子とともに炭素数３ないし
６のシクロアルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭素
数１または２のアルコキシ基もしくは炭素数１または２
のアルキルチオ基から選ばれる基で１個置換されていて
もよい炭素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル
基、炭素数２ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数１
ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭
素数１または２のアルコキシカルボニル基から選ばれる
基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖
または分枝鎖のアルコキシ基、カルバモイルオキシ基、
アセトキシ基またはメチルチオ基を表し；Ｒ⁹ は、炭素
数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしく
は炭素数１または２のアルコキシカルボニル基から選ば
れる基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし４の
アルキル基を表し；Ｒ³ は、炭素数１または２のアルコ
キシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、または
カルバモイル基を表し；Ｒ⁴ は、水素原子またはメトキ
シ基を表し；Ｒ⁵ は、水素原子、メトキシ基、ハロゲン
原子、メトキシカルボニル基、メチル基、ヒドロキシメ
チル基、メトキシメチル基、カルバモイル基、ビス（エ
トキシカルボニル）アセチル基、アセチル基、１−ヒド
ロキシイミノエチル基、１−メトキシイミノエチル基、
ホルミル基、またはシアノ基を表す）で表すことができ
る。

【００８１】式（ＩＸ）で表される化合物は以下に示す
ような別法においても製造することができる。

【００８２】

【化４２】

【００８３】上述した方法と同様法を用いて式（Ｖ）で
表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との
カップリング反応によって得られる式（Ｘ）で表される
化合物と式（ＶＩＩ）で表されるハロゲン化アルキル
（式（ＶＩＩ）中Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ⁹ は、炭
素数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もし
くは炭素数１または２のアルコキシカルボニル基から選
ばれる基で１個置換されていてもよい炭素数１ないし４
のアルキル基を表す）とを反応させることにより式（Ｉ
Ｘ）で表される化合物を得ることができる。

【００８４】また、式（Ｖ）でＲ² がハロゲン原子の場
合は、反応式Ａの場合と同様、式（ＶＩＩＩ）で表され
る化合物を１当量あるいは２当量用いることにより式
（Ｘ）で表される化合物としてモノアルキン誘導体ある
いはジアルキン誘導体を製造することができる。式（Ｖ
ＩＩＩ）で表されるアルキニルアルコールが２個導入さ
れたジアルキニルアルコール誘導体と式（ＶＩＩ）で表
されるハロゲン化アルキル（式（ＶＩＩ）中Ｘはハロゲ
ン原子を表し、Ｒ⁹ は、炭素数１ないし３の直鎖または
分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のアル
コキシカルボニル基から選ばれる基で１個置換されてい
てもよい炭素数１ないし４のアルキル基を表す）とを反
応させても式（ＩＸ）で表される化合物を得ることがで
きる。

【００８５】式（ＶＩＩ）のハロゲン化アルキルにおい
てＸはヨウ素原子であることが好ましく、式（Ｘ）で表
される化合物との反応には水素化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン等の有機
塩基あるいは酸化銀等が共存することが必要である。こ
の反応には、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系
溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンエチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン等の極性有機溶媒を使
用することができ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフランが望ましい。
反応温度は−２０℃ないし１００℃で行われるが、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使
用する場合は０℃ないし４０℃の間の温度で反応を行う
ことが好ましく、テトラヒドロフランを使用する場合
は、室温ないし溶媒の沸点の間の温度で反応を行う。

【００８６】次に本発明の化合物の作用および本発明の
医薬組成物について詳細に説明する。具体的な薬理作
用、毒性等については、実験例として代表化合物の作用
を示すが、本発明はこれらによってなんら限定されるも
のでない。

【００８７】（実験例１） Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ アデノシントリ
フォスファターゼ阻害作用 プロトンポンプ阻害作用をＨ⁺ ，Ｋ⁺ アデノシントリフ
ォスファターゼ（以下Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ ＡＴＰａｓｅという）
の阻害作用で示した。

【００８８】キーリング（Ｋｅｅｌｉｎｇ）らの方法
（バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）３４巻、２９６
７−２９７３頁、１９８５年）に準じて行なった。すな
わちブタ胃をホモジナイズし、超遠心分離でミクロゾー
ム画分を得、さらにこのミクロゾームを０％と９％フィ
コールの不連続密度勾配超遠心分画して、Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ Ａ
ＴＰａｓｅを含む画分を得た。Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ ＡＴＰａｓｅ
活性測定は、ＡＴＰを基質として用い、遊離した無機リ
ンを無機リン測定用試薬ＰｉＳＥＴ（ヤトロン）
（（株）ヤトロン）を用いて定量した。後に実施例で示
す化合物を試験化合物として用いて、各試験化合物で酵
素活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ₅₀値）を
算出した。結果を表１に示す。

【００８９】

【００９０】 表１に示したように、いずれの化合物にもＨ⁺ ，Ｋ⁺ Ａ
ＴＰａｓｅ阻害作用、すなわち、プロトンポンプ阻害作
用が認められた。

【００９１】（実験例２）胃酸分泌抑制作用 サトウ（Ｓａｔｏｈ）らの方法（ジャーナル オブ フ
ァーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピ
ウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２４８巻、８０６−８１５頁、１
９８８年）に準じて、雄性スプラーグ・ドーレ（ＳＤ）
ラットを２４時間絶食（自由摂水）後、後に実施例で示
す化合物を試験化合物として用いて、各試験化合物を３
０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。ウレタン麻酔下で各試験化
合物投与３時間後に幽門部を結紮し、塩酸ヒスタミンを
３０ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。結紮より３時間後、胃液
を採取した。胃液量を測定し、水酸化ナトリウムで滴定
して総酸度（ｍＥｑＨ⁺ ／３時間）を算出した。対照群
のラット胃液の総酸度Ａと各試験化合物投与ラット胃液
の総酸度Ｂの差を対照群のラット胃液の総酸度Ａで除し
て、更に１００を剰じて以下の式の抑制率（％）を求め
た。 抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００ 結果を表２に示す。

【００９２】 表２に示したように、いずれの化合物にも著明な胃酸分
泌抑制作用が認められた。

【００９３】（実験例３）ストレス潰瘍 タカギ（Ｔａｋａｇｉ）らの方法（ジャパニーズ ジャ
ーナル オブ ファーマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、以
下、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．と略す）１
８巻、９−１８頁および１９５８年）に準じて、雄性ウ
ィスター（ｗｉｓｔａｒ）系ラットを２４時間絶食（自
由摂水）後、後に実施例で示す化合物を試験化合物とし
て用いて、各試験化合物を経口投与した。その３０分後
にストレスケージに入れ、２３℃の水槽内に胸部まで浸
し、ストレス負荷を行った。７時間後に水槽より引き上
げ、胃を摘出した。実体顕微鏡下で胃体部に発生した潰
瘍の長さ（ｍｍ）を測定し、１匹あたりの潰瘍の長さの
合計を潰瘍係数とした。各試験化合物で対照群の潰瘍係
数を５０％抑制するのに必要な用量（ＥＤ₅₀）を算出し
た。結果を後述する幽門結紮潰瘍の試験結果とともに表
３に示す。

【００９４】（実験例４）幽門結紮潰瘍 シェイ（Ｓｈａｙ）らの方法（ガストロエンテロロジー
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）５巻、４３−６
１頁、１９４５年）に準じて、雄性ウィスター（ｗｉｓ
ｔａｒ）系ラットを４８時間絶食（自由摂水）後、後に
実施例で示す化合物を試験化合物として用いて、各試験
化合物を経口投与し、その３０分後に幽門部を結紮し
た。１４時間放置後、胃を摘出した。実体顕微鏡下で前
胃部に発生した潰瘍の長径と短径を測定し潰瘍面積（長
径×短径）を求めた。タカギ（Ｔａｋａｇｉ）らの方法
（ジャパニーズ ジャーナル オブ ファーマコロジー
（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．）２４巻、３５
７−３６１頁、１９７４年）に従い、一匹あたりの潰瘍
面積の和をもとに潰瘍係数を求めた。各試験化合物で対
照群の潰瘍係数を５０％抑制するのに必要な用量（ＥＤ
₅₀）を算出した。結果を表３に示す。

【００９５】 表３に示したように、いずれの化合物においても、スト
レス潰瘍及び幽門結紮潰瘍の対する著明な抗潰瘍作用が
認められた。

【００９６】（実験例５）細胞保護作用 ミズイとドテウチ（Ｍｉｚｕｉ ａｎｄ Ｄｏｔｅｕｃ
ｈｉ）の方法（ジャパニーズ ジャーナル オブ ファ
ーマコロジー（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）３３巻、 ９３９−９４５頁、１９８３年）に準
じて、雄性ウィスター（ｗｉｓｔａｒ）系ラットを２４
時間絶食（自由摂水）後、後に実施例で示す化合物を試
験化合物として用いて、各試験化合物を経口投与した。
その３０分後に０．１５Ｎ塩酸と６０％エタノールの混
合溶液を５ｍＬ／ｋｇ経口投与した。１時間放置後、胃
を摘出した。実体顕微鏡下で胃体部に発生した潰瘍の長
さ（ｍｍ）を測定し、１匹あたりの潰瘍の長さの合計を
潰瘍係数とした。各試験化合物で対照群の潰瘍係数を５
０％抑制するのに必要な用量（ＥＤ₅₀）を算出した。結
果を表４に示す。

【００９７】 表４に示したように、いずれの化合物にも著明な細胞保
護作用が認められた。

【００９８】（実験例６）急性毒性試験 雄性ＩＣＲ系マウスを１群３匹とし、後に実施例で示す
化合物を試験化合物として用いて、各試験化合物を経口
投与した。投与後１週間にわたり各動物の生死判定を行
いＬＤ₅₀値を算出した。結果を表５に示す。

【００９９】 表５に示すように、いずれの化合物ともＬＤ₅₀値は１０
００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【０１００】以上の説明及び実験結果から明らかなよう
に、本発明の化合物はプロトンポンプ阻害作用及び優れ
た胃酸分泌抑制作用を有し、種々の実験系で有効性を示
しており幅広い抗潰瘍作用を示した。さらに、本発明の
化合物は、細胞保護作用を有しており、安全性も高いこ
とが示された。すなわち、本発明の化合物は、臨床ある
いは動物実験系においても強力な酸分泌抑制作用と粘膜
保護作用を有し、優れた消化性潰瘍に関連する疾患の予
防および／または治療効果および再発防止効果を発揮す
ることが期待される。

【０１０１】本発明の医薬組成物は広く消化性潰瘍に関
連した疾患の予防剤および／または治療剤として用いる
ことができる。具体的には、従来胃酸分泌抑制剤あるい
は胃粘膜保護剤の適応として知られた疾患の予防および
／または治療目的を達成し得る。すなわち、胃および十
二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候
群、胃炎、逆流性食道炎の予防および／または治療に有
効であり、さらには従来の薬剤が十分有効性を示さない
これらの病態の治療および／または予防に有効である。
さらに、ＮＳＡＩＤ（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａ
ｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ、非ステ
ロイド性抗炎症剤）誘発胃炎、急性上部消化管出血患者
および、慢性および急性アルコール摂取による胃炎の経
歴を有する患者に使用することができる。また、麻酔導
入前の投薬にも有効である。

【０１０２】本発明の化合物は抗潰瘍剤として人間その
他の動物に対する予防および／または治療のために経口
または非経口投与することができるが、経口投与がより
有効性が高いため好ましい。その他の動物とは、すべて
の家畜もしくは愛玩動物および野性動物を包含する。例
えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ等
であるが、これに限定されるものではない。本発明の化
合物を薬剤として用いる場合、通常の方法により経口投
与に適した種々の形態に調製することができる。例え
ば、本発明の化合物は、薬剤として一般的に用いられる
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、
安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤、保存剤、芳香剤、懸濁化剤または乳化剤、一般的に
用いられる適当な担体または溶媒の類、例えば必要に応
じて滅菌水や植物油、さらには生理学的に許容し得る溶
媒や溶解補助剤等と適宜組合わせて、患者に効果的に投
与するのに適した医薬用製剤として、経口用製剤（例え
ば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤な
ど）に調製することができる。本発明中、常温で油状の
化合物は、液状、オイル状、または低沸点の主薬の粉末
化のためにも用いられる賦形剤、例えば、軽質無水珪
酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネ
シウム、珪酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト等と任
意の割合で混合することにより、粉末状とすることがで
きる。本発明の化合物を薬剤としたときの成人に対する
１日あたりの投与量は、１ｍｇ〜１５００ｍｇ、好まし
くは３ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、１日１〜６回
に分けて投与することができる。経口投与する場合の成
人に対する１日あたりの投与量は、１ｍｇ〜１５００ｍ
ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、さ
らに好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇである。１日１〜
６回に分けて投与することができる。いずれの投与法に
おいても、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜増減
することができる。本発明の化合物を動物の薬剤とした
ときの１日当たりの投与量は、０．０２〜２５ｍｇ、好
ましくは０．０５〜１６．７ｍｇ、さらに好ましくは
０．２〜８．３ｍｇの範囲であり、１日１〜６回に分け
て投与することができる。投与量は動物の症状に応じて
適宜増減することができる。

【０１０３】以下に実施例を挙げて本発明を説明する。

【０１０４】

【実施例】以下に本発明の抗潰瘍作用を有する式（Ｉ）
で表される化合物例、その塩の例、それらの製造例およ
び製剤例を実施例によって具体的に示すが、本発明は以
下の実施例に限定されるものではない。各実施例につい
て、必要に応じて融点（℃）、 ¹Ｈ−ＮＭＲあるいは¹³
Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ値、ｐｐｍ）、ＩＲスペクト
ルデータ（ｃｍ^-1）、比旋光度などを記載した。なお、
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、特記しない限り、Ｃ
ＤＣｌ₃ 中、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準
物質として、９０ＭＨｚまたは２７０ＭＨｚ（表６中＊
印は２７０ＭＨｚを示す）で測定した数値を記載した。
¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルは６０ＭＨｚで測定した数値を
記載した（表６中に¹³Ｃ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）と示
す）。また、ＩＲスペクトルデータは、結晶状の化合物
についてはＫＢｒ錠剤法、油状の化合物についてはニー
ト（Ｎｅａｔ）法で測定した。比旋光度は特記しない限
り、ナトリウム光のＤ線を用い、層長１０ｃｍで測定し
た旋光度より算出した。

【０１０５】実施例１ ５，６−ビス（３−ｎ−プロポキシ−１−プロピニル）
ピラジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステルの製
造 （工程１）３−ｎ−プロポキシ−１−プロピンの製造 ジメチルスルホキシド１００ｍＬに水酸化カリウム３
５．９ｇ及びプロパルギルアルコール３１．７ｍＬを加
え、４０℃の水浴で３０分加温しながら攪拌した。次い
で、氷冷下ヨウ化ｎ−プロピル１００ｇをゆっくり滴下
し、外温４０℃で２時間攪拌した。放冷後、上層を分液
し、水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤を濾去し、常圧蒸留して３−ｎ−プロ
ポキシ−１−プロピン１６．６ｇを得た。 沸点（℃）：１０２−１０３（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．１４（２Ｈ，ｄ） ３．４８（２Ｈ，ｔ） ２．４１（１Ｈ，ｔ） １．７４−１．４３（２Ｈ，ｍ） ０．９４（３Ｈ，ｔ）

【０１０６】（工程２）トリ−ｎ−ブチル−３−ｎ−プ
ロポキシ−１−プロピニル錫の製造 工程１で得られた化合物９．０３ｇを無水エーテル１４
０ｍＬに加え、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン
バスで−７０℃以下に冷却した。次いで、１．６Ｍのｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）５８ｍＬを−６５℃
以下で徐々に滴下した。同温で１５分攪拌した後、０℃
まで昇温し、再び−７０℃以下へ冷却した。ついで、塩
化トリ−ｎ−ブチル錫２５ｍＬの無水エーテル１００ｍ
Ｌ溶液を徐々に滴下した。冷媒をはずし、室温で１６時
間攪拌した。反応液を氷水１００ｍＬに注ぎ、エーテル
２００ｍＬを加えて分液した。エーテル層を水１００ｍ
Ｌで２回、飽和食塩水１００ｍＬで１回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した。残
渣を減圧蒸留し、トリ−ｎ−ブチル−３−ｎ−プロポキ
シ−１−プロピニル錫２８．４ｇを得た。 沸点（℃）：１３３−１３７（３ｍｍＨｇ；無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．１５（２Ｈ，ｓ） ３．４８（２Ｈ，ｔ） １．６６−１．２１（２０Ｈ，ｍ） １．０７−０．８２（１２Ｈ，ｍ）

【０１０７】（工程３）５，６−ジクロロピラジン−
２，３−ジカルボン酸ジメチルエステルの製造 エリーナ（Ｅｌｉｎａ）らの方法（キミヤ ゲテロチク
リチェスキー ソエディネニー（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒ
ｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．）１５４８−１５５１
頁、１９７３年）に従い、２，３−ジクロロキノキサリ
ン１６．０ｇと過マンガン酸カリウム７６．８ｇとを反
応させて５，６−ジクロロピラジン−２，３−ジカルボ
ン酸１０．４ｇを得た。次いでメチルエステル化して
５，６−ジクロロピラジン−２，３−ジカルボン酸ジメ
チルエステル９．２ｇを合成した。 沸点（℃）：７８．７−７９．２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９６２，１７５６，１７３
５，１５２３，１４４２，１３７３，１２６０，１２０
８，１１８１，１１０１，９５６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０２（６Ｈ，ｓ）

【０１０８】（工程４）５，６−ビス（３−ｎ−プロポ
キシ−１−プロピニル）ピラジン−２，３−ジカルボン
酸ジメチルエステルの製造 工程３で得られた５，６−ジクロロピラジン−２，３−
ジカルボン酸ジメチルエステル３ｇ、工程２で得られた
化合物８．７７ｇ、無水１，４−ジオキサン５７ｍＬ、
Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ １．０５ｇを混合し、窒素雰囲気下
で１時間還流した。反応液を氷水３００ｍＬに注ぎ、酢
酸エチル（３００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。有機
層を合わせ、飽和フッ化カリウム水溶液４００ｍＬを加
え、室温で３０分激しく攪拌した。不溶物を濾去し、濾
液を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）
で精製後、ヘキサンで結晶化し、表題化合物１．７ｇを
得た。 融点（℃）：５６．１−５６．８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９６２，２９３５，２８７
６，２２３０，１７４６，１７３２，１３２７，１２８
４，１０７１ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．４５（４Ｈ，ｓ） ４．０１（６Ｈ，ｓ） ３．５８（４Ｈ，ｔ） １．８６−１．４１（４Ｈ，ｍ） ０．９６（６Ｈ，ｔ）

【０１０９】実施例２ ５，６−ビス（５−メトキシ−１−ペンチニル）ピラジ
ン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステルの製造 （工程１）５−メトキシ−１−ペンチンの製造 ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）らの方法（オーストラリ
アン ジャーナル オブ ケミストリー（Ａｕｓｔ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．）４１巻、２５１−２６１頁、１９８８
年）に従い、４−ペンチン−１−オール２５ｇとヨード
メタン６３．３ｇとを反応させ、５−メトキシ−１−ペ
ンチン１０．７ｇを合成した。 沸点（℃）：１０８−１１１（７６０ｍｍＨｇ；無色油
状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ３．４７（２Ｈ，ｔ） ３．３５（３Ｈ，ｓ） ２．２９（２Ｈ，ｄｔ） １．９５（１Ｈ，ｔ） １．８９−１．５９（２Ｈ，ｍ）

【０１１０】（工程２）５−メトキシ−１−ペンチニル
銅の製造 ヨウ化銅（Ｉ）２５ｇを２８％アンモニア水４５０ｍＬ
に溶かした。エタノール２５０ｍＬを加え、窒素置換
下、工程１で得られた化合物７．３４ｇをエタノール２
０ｍＬに溶解した溶液を滴下した。室温で、１３．５時
間攪拌した。析出結晶を濾取し、１０％アンモニア水２
００ｍＬ、水１５０ｍＬ、エタノール１５０ｍＬ、エー
テル１５０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥し、５−メトキシ
−１−ペンチニル銅７．７２ｇを得た。

【０１１１】（工程３）５，６−ビス（５−メトキシ−
１−ペンチニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸ジメ
チルエステルの製造 工程２で得られた化合物２．４ｇ、ヨウ化カリウム２．
５ｇに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６７ｍＬを加え
た。窒素置換下、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ８７０ｍｇ、５，
６−ジクロロピラジン−２，３−ジカルボン酸ジメチル
エステル１．８ｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。
氷水１５０ｍＬに反応混合物を注いだ。酢酸エチル１５
０ｍＬを加え、不溶物を濾去した。残渣を酢酸エチル１
５０ｍＬで洗浄し、濾液を分液した。水層を、酢酸エチ
ル１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水
１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラム
（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状の表
題化合物２．３ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９５５，２９３０，２８
７０，２８３０，２２２９，１７５１，１７２９，１３
３５，１２７９，１２１３，１１６２，１１１８，１０
８０ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ３．９９（６Ｈ，ｓ） ３．５３（４Ｈ，ｔ） ３．３６（６Ｈ，ｓ） ２．６５（４Ｈ，ｔ） ２．１０−１．７４（４Ｈ，ｍ）

【０１１２】実施例３ ５−クロロ−６−（３−メトキシ−１−ブチニル）ピラ
ジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステルの製造 （工程１）３−メトキシ−１−ブチンの製造 ベル（Ｂｅｌｌ）らの方法（ジャーナル オブ ケミカ
ル ソサイエティーパーキン トランザクションズ １
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
１）２８７９−２８９１頁、１９８３年）に従い、１−
ブチン−３−オール２３．２ｇとジメチル硫酸２７．０
ｍＬとを反応させ、３−メトキシ−１−ブチン９．６１
ｇを合成した。 沸点（℃）： ６２−６８ （７６０ｍｍＨｇ；無色油
状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０７（１Ｈ，ｄｑ） ３．４１（３Ｈ，ｓ） ２．４２（１Ｈ，ｄ） １．４４（３Ｈ，ｄ）

【０１１３】（工程２）トリ−ｎ−ブチル−（３−メト
キシ−１−ブチニル）錫の製造 実施例１の工程２に従って、工程１で得られた化合物
７．７４ｇを用い、トリ−ｎ−ブチル−（３−メトキシ
−１−ブチニル）錫２２．２ｇを得た。 沸点（℃）：１０４−１１０（１ｍｍＨｇ；無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０７（１Ｈ，ｑ） ３．４０（３Ｈ，ｓ） １．７４−１．１４（１８Ｈ，ｍ） １．０７−０．７３（１２Ｈ，ｍ）

【０１１４】（工程３）５−クロロ−６−（３−メトキ
シ−１−ブチニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸ジ
メチルエステルの製造 実施例１の工程３で得られた化合物６ｇ、工程２で得ら
れた化合物８．４５ｇ、無水１，４−ジオキサン１１５
ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ １．０５ｇを加え、窒素雰囲
気下で２時間還流した。反応液を氷水３００ｍＬに注
ぎ、酢酸エチル１５０ｍＬで２回抽出した。有機層を合
わせ、飽和フッ化カリウム水溶液１５０ｍＬを加え、１
５分激しく攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製し、油状の表題化合物５ｇを得た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．４０（１Ｈ，ｑ） ４．０１（６Ｈ，ｓ） ３．５２（３Ｈ，ｓ） １．５８（３Ｈ，ｄ）

【０１１５】実施例４ ５−（３−メトキシ−１−ブチニル）−６−（３−ｎ−
プロポキシ−１−プロピニル）ピラジン−２，３−ジカ
ルボン酸ジメチルエステルの製造 実施例３で得られた化合物２ｇ、実施例１の工程２で得
られた化合物２．４８ｇ、無水１，４−ジオキサン１１
５ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ３００ｍｇを混合し、窒素
雰囲気下１時間還流した。反応液を氷水１５０ｍＬに注
ぎ、酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。酢酸エチル
層を合わせ、飽和フッ化カリウム水溶液２００ｍＬを加
え、３０分激しく攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を分
液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸
エチル）で精製し、油状の表題化合物７７３ｍｇを得
た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９５７，２９３９，２８
７９，２２２７，１７５１，１７３３，１３２８，１２
８０，１２０９，１１６１，１１０４， ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．４５（２Ｈ，ｓ） ４．３８（１Ｈ，ｑ） ４．００（６Ｈ，ｓ） ３．５６（２Ｈ，ｔ） ３．５０（３Ｈ，ｓ） １．８３−１．４４（２Ｈ，ｍ） １．５６（３Ｈ，ｄ） ０．９５（３Ｈ，ｔ）

【０１１６】実施例５ ５，６−ビス（３−ｎ−プロポキシ−１−プロピニル）
ピラジン−２，３−ジカルボン酸の製造 実施例１で得られた化合物１．４６ｇをメタノール２
９．２ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．
６ｍＬを加え、室温で８０分攪拌した。反応液に水４５
ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬで８回洗浄した。水層
に１Ｎ塩酸７．６ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬで３
回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水５０ｍＬ、飽和
食塩水５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残
渣にヘキサンを加え、結晶化させた。結晶を濾取し、ヘ
キサンで洗浄後、乾燥させ、表題化合物１．０６ｇを得
た。 融点（℃）：８９．０−９１．９ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３２，３２０４，２９６
５，２９４０，２８８０，２２２９，１７２６，１３６
８，１３２４，１１９８，１１０３ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ６．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ） ４．４４（４Ｈ，ｓ） ３．５８（４Ｈ，ｔ） １．８３−１．３８（４Ｈ，ｍ） ０．９６（６Ｈ，ｔ）

【０１１７】実施例６ ５，６−ビス（３−ｎ−プロポキシ−１−プロピニル）
ピラジン−２，３−ジカルボキサミドの製造 実施例１で得られた化合物１．２ｇをテトラヒドロフラ
ン１２ｍＬに溶解した溶液に、２８％アンモニア水１２
ｍＬ、塩化アンモニウム６０ｍｇを加えた。室温にて、
３時間攪拌後、水５０ｍＬを加えた。酢酸エチル２００
ｍＬで抽出し、有機層を、１Ｎ塩酸で洗浄し、水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液
を濃縮した後、シリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／
酢酸エチル）で精製し、表題化合物７００ｍｇを得た。 融点（℃）：１６１．６−１６３．２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２０，３３１９，３１９
９，２９７０，２９４０，２８７０，２２４０，１６８
４，１６７７，１３６４，１１０１ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）： ７．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ） ７．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ） ４．４９（４Ｈ，ｓ） ３．５２（４Ｈ，ｔ） １．８４−１．３１（４Ｈ，ｍ） ０．９１（６Ｈ，ｔ）

【０１１８】実施例７ ５，６−ビス（３−メトキシ−１−プロピニル）−２，
３−ジシアノピラジンの製造 メチルプロパルギルエーテル５．６１ｍＬのテトラヒド
ロフラン１５０ｍＬの溶液に、窒素置換下、−５ないし
０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）
４２ｍＬを滴下した。同温にて２０分攪拌後、ヨウ化銅
（Ｉ）１２．６ｇを加え、さらに３０分攪拌した。室温
で、溶媒を減圧留去し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド３００ｍＬを加えた。窒素置換、氷水冷下、ヨウ
化カリウム１１．０ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ２．７８
ｇ、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノピラジン６．
０ｇを加え、３５分攪拌した。反応混合物を氷水３００
ｍＬに注ぎ、酢酸エチル５００ｍＬを加え、不溶物を濾
去した。濾液を分液し、有機層を飽和食塩水１００ｍＬ
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液；ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製後、エタノールで再結晶
し、表題化合物１．４０ｇを得た。 融点（℃）：９４．７−９５．０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３００９，２９３９，２９０
８，２８９１，２８３１，２２４３，２２３３，１５０
９，１３８９，１１８１，１１０２，９５２ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．４６（４Ｈ，ｓ） ３．５０（６Ｈ，ｓ）

【０１１９】実施例８ ５，６−ビス（３−アセトキシ−１−プロピニル）−
２，３−ジシアノピラジンの製造 （工程１）５，６−ビス（３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−プロピニル）−２，３−ジシアノピラジ
ンの製造 ｔ−ブチルジメチルシリルプロパルギルエーテル２０．
９ｇのテトラヒドロフラン２８０ｍＬ溶液に、窒素置換
下、−６０℃以下で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘ
キサン溶液）７６．９ｍＬを滴下した。同温にて４０分
攪拌後、０℃まで昇温した。再び、−６０℃まで冷却
し、ヨウ化銅（Ｉ）２３．４ｇを加えた。氷水冷下、
１．５時間攪拌した。室温にて、溶媒を減圧留去し、残
渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５６０ｍＬを加え
た。窒素置換、氷水冷下、ヨウ化カリウム２０．４ｇ、
Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ５．０ｇ、２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノピラジン１１．１ｇを加え、３０分攪拌し
た。反応混合物を、氷水１Ｌに注ぎ、酢酸エチル１Ｌを
加えた後、不溶物を濾去した。濾液を分液し、水層を、
酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽
和食塩水５００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲル
カラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油
状の５，６−ビス（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−プロピニル）−２，３−ジシアノピラジン９．
２ｇを得た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．６５（４Ｈ，ｓ） ０．９３（１８Ｈ，ｓ） ０．１７（１２Ｈ，ｓ）

【０１２０】（工程２）５，６−ビス（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−２，３−ジシアノピラジンの製造 工程１で得られた化合物９．２ｇをテトラヒドロフラン
３６ｍＬに溶かした。水３６ｍＬ、酢酸１０８ｍＬを加
え、室温で１７時間攪拌した。氷水３００ｍＬに反応混
合物を注ぎ、酢酸エチル４００ｍＬおよび１００ｍＬで
２回抽出した。有機層を、水１００ｍＬで２回、飽和食
塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にエーテ
ル、ヘキサンを加え、結晶化し、５，６−ビス（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−２，３−ジシアノピラジ
ン２．０ｇを得た。 融点（℃）：１６９．０−１７２．２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５０，２９３８，２２４
０，２２２４，１５１５，１４３６，１３７６，１１９
０，１０１３ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）： ５．６７（２Ｈ，ｔ） ４．４８（４Ｈ，ｄ）

【０１２１】（工程３）５，６−ビス（３−アセトキシ
−１−プロピニル）−２，３−ジシアノピラジンの製造 ５，６−ビス（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
２，３−ジシアノピラジン７００ｍｇに、無水酢酸８．
３ｍＬを加えた。７０℃で、７．５時間攪拌した。放冷
後、反応混合物を、氷水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル
２００ｍＬで抽出した。有機層を、水５０ｍＬで２回、
飽和食塩水５０ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。シリカ
ゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製
し、油状の表題化合物７７０ｍｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９５０，２２３６，１７
５１，１７４４，１５１０，１３８６，１３７４，１２
２６，１２１８，１１８５，１０４４ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） ５．０２（４Ｈ，ｓ） ２．１７（６Ｈ，ｓ）

【０１２２】実施例９ ５，６−ビス（３−カルバモイルオキシ−１−プロピニ
ル）−２，３−ジシアノピラジンの製造 実施例８の工程２で得られた化合物５００ｍｇをベンゼ
ン８ｍＬに懸濁した。シアン酸ナトリウム５５０ｍｇを
加え、トリフルオロ酢酸０．６８ｍＬを滴下した。室温
にて、６４時間攪拌した。反応混合物を、氷水５０ｍＬ
に注ぎ、酢酸エチル１００ｍＬおよび５０ｍＬで２回抽
出した。有機層を、水５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去
し、濾液を濃縮した。メタノール／酢酸エチルで再結晶
し、表題化合物１４０ｍｇを得た。 融点（℃）：＞１８５（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４４２，３４１７，２２３
７，１７３４，１３７８，１３２５，１０８３，１０６
６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）： ６．８２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ） ５．００（４Ｈ，ｓ）

【０１２３】実施例１０ ２，３−ビス（３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサ
リンの製造 （工程１）３−エトキシ−１−ブチンの製造 ジメチルスルホキシド６２ｍＬに水酸化カリウム２１ｇ
を加え、１−ブチン−３−オール２５ｍＬを加えた。氷
水冷下、ヨウ化エチル５４．７ｇを徐々に滴下した後、
４０℃の水浴で１．５時間加温しながら攪拌した。上層
を分液し、水５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、
濾液を常圧蒸留し、３−エトキシ−１−ブチン２０．３
ｇを得た。 沸点（℃）：７９−８５（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．１５（１Ｈ，ｄｑ） ３．９６−３．６３（１Ｈ，ｍ） ３．６０−３．２７（１Ｈ，ｍ） ２．４０（１Ｈ，ｄ） １．４４（３Ｈ，ｄ） １．２３（３Ｈ，ｔ）

【０１２４】（工程２）トリ−ｎ−ブチル−３−エトキ
シ−１−ブチニル錫の製造 工程１で得られた化合物９ｇを無水エーテル１４０ｍＬ
に加え、窒素雰囲気下にドライアイス−アセトンバスで
−７０℃以下に冷却した。次いで、１．６Ｍのｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン溶液）５８ｍＬを、−６５℃以下
で徐々に滴下した。同温で１０分攪拌した後、０℃まで
昇温し、再び−７０℃以下へ冷却した。ついで、塩化ト
リ−ｎブチル錫２５ｍＬの無水エーテル１００ｍＬ溶液
を徐々に滴下した。冷媒をはずして昇温し、室温で１６
時間攪拌した。反応液を氷水１００ｍＬに注ぎ、エーテ
ル２００ｍＬを加え分液した。エーテル層を水１００ｍ
Ｌで２回、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下留
去した。残渣を減圧蒸留し、トリ−ｎ−ブチル−３−エ
トキシ−１−ブチニル錫３２ｇを得た。 沸点（℃）：１１５−１２６（１ｍｍＨｇ；無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．１６（１Ｈ，ｑ） ３．９１−３．６４（１Ｈ，ｍ） ３．６０−３．２６（１Ｈ，ｍ） １．６３−１．１４（２１Ｈ，ｍ） １．０６−０．８２（１２Ｈ，ｍ）

【０１２５】（工程３）２，３−ビス（３−エトキシ−
１−ブチニル）キノキサリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン１．５ｇ、工程２で得ら
れた化合物５．８ｇ、無水１，４−ジオキサン３８ｍ
Ｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ ６９０ｍｇを混合し、窒素雰囲
気下４．５時間還流した。次いで、工程２で得られた化
合物１．５ｇを追加し、２時間還流した。反応混合物を
氷水１００ｍＬに加えた。酢酸エチル１００ｍＬ、飽和
フッ化カリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温で３０分
激しく攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を分液した。有
機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
シリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で
精製後、ヘキサンで結晶化し、表題化合物１．６３ｇを
得た。 融点（℃）：４３．８−４４．８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８０，２９３３，２８６
６，２２３０，１３３９，１１９５，１１２８，１１１
２，１０７５，７６５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１６−７．９２（２Ｈ，ｍ） ７．８６−７．６０（２Ｈ，ｍ） ４．５２（２Ｈ，ｑ） ４．１７−３．７７（２Ｈ，ｍ） ３．７７−３．３５（２Ｈ，ｍ） １．６２（６Ｈ，ｄ） １．２８（６Ｈ，ｔ）

【０１２６】実施例１１ ２，３−ビス（３−メトキシ−１−ペンチニル）キノキ
サリンの製造 （工程１）３−メトキシ−１−ペンチンの製造 実施例３の工程１と同様の方法に従い、１−ペンチン−
３−オール５０．０ｇとジメチル硫酸４８．６ｍＬとを
反応させ、３−メトキシ−１−ペンチン３２．０ｇを得
た。 沸点（℃）：８７−１００（７６０ｍｍＨｇ；無色油
状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ３．８８（１Ｈ，ｄｔ） ３．４１（３Ｈ，ｓ） ２．４３（１Ｈ，ｄ） １．９３−１．５２（２Ｈ，ｍ） １．００（３Ｈ，ｔ）

【０１２７】（工程２）トリ−ｎ−ブチル−３−メトキ
シ−１−ペンチニル錫の製造 実施例１の工程２と同様の方法に従って、工程１で得ら
れた化合物９．０ｇを用い、トリ−ｎ−ブチル−３−メ
トキシ−１−ペンチニル錫２４．５ｇを得た。 沸点（℃）：１１０−１１８（１ｍｍＨｇ；無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ３．８９（１Ｈ，ｔ） ３．４１（３Ｈ，ｓ） ２．０８−１．１６（２０Ｈ，ｍ） １．０９−０．６０（１２Ｈ，ｍ）

【０１２８】（工程３）２，３−ビス（３−メトキシ−
１−ペンチニル）キノキサリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン１．０ｇを１，４−ジオ
キサン２５ｍＬに溶かした。窒素置換下、工程２で得ら
れた化合物４．４９ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄４６０ｍｇ
を加え、６．５時間還流した。放冷後、氷水５０ｍＬに
反応混合物を注いだ。酢酸エチル１００ｍＬ、飽和フッ
化カリウム水溶液５０ｍＬを加え、１５分間激しく攪拌
した。不溶物を濾去し、濾液を分液した。有機層を、水
５０ｍＬで２回、飽和食塩水１００ｍＬで１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液
を濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢
酸エチル）で精製後、ヘキサンにて結晶化し、表題化合
物 １．１２ｇを得た。 融点（℃）：４９．６−５１．４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９７９，２９３２，２８２
１，２２２５，１３４０，１１８７，１１３１，１１２
４，１１０２，１０９１，１０７７，７７９ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１３−７．９５（２Ｈ，ｍ） ７．８６−７．６８（２Ｈ，ｍ） ４．２４（２Ｈ，ｔ） ３．５４（６Ｈ，ｓ） ２．１０−１．７１（４Ｈ，ｍ） １．１２（６Ｈ，ｔ）

【０１２９】実施例１２ ２，３−ビス（４−メトキシ−１−ブチニル）キノキサ
リンの製造 （工程１）４−メトキシ−１−ブチンの製造 ジャクソン（Ｊａｃｋｓｏｎ）らの方法（オーストラリ
アン ジャーナル オブ ケミストリー（Ａｕｓｔ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．）４１巻、２５１−２６１頁、１９８８
年）に従って、３−ブチン−１−オール５０ｇとジメチ
ル硫酸４９．５ｇとを反応させて４−メトキシ−１−ブ
チン２０．６ｇを合成した。 沸点（℃）：７０−８４（７６０ｍｍＨｇ；無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ３．５２（２Ｈ，ｔ） ３．３８（３Ｈ，ｓ） ２．４７（２Ｈ，ｄｔ） １．９９（１Ｈ，ｔ）

【０１３０】（工程２）４−メトキシ−１−ブチニル銅
の製造 ヨウ化銅（Ｉ）５１．６ｇを２８％アンモニア水９２７
ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下室温で攪拌しながら、工程
１で得られた化合物１２．９ｇのエタノール４２．３ｍ
Ｌ溶液を徐々に滴下した。１６時間攪拌後、析出した黄
色結晶を濾取し、１０％アンモニア水５００ｍＬ、水５
００ｍＬ、エタノール２Ｌ、エタノール：エーテル
（１：１）１Ｌ、エーテル２Ｌで順次洗浄した。減圧下
で乾燥し、淡黄色結晶の４−メトキシ−１−ブチニル銅
１１．６ｇを得た。

【０１３１】（工程３）２，３−ビス（４−メトキシ−
１−ブチニル）キノキサリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン２ｇ、ヨウ化カリウム
３．７ｇ、工程２で得られた化合物３．２ｇを無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに懸濁させた。窒
素雰囲気下室温でＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ １．２８ｇを加
え、２３．５時間攪拌した。反応液に水１００ｍＬ、酢
酸エチル１５０ｍＬを加えた。不溶物を濾去し、濾液を
分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／
酢酸エチル）で精製後、ヘキサンで結晶化し、表題化合
物０．７５ｇを得た。 融点（℃）：４３．３−４４．１ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９３６，２８８６，２２３
２，１３３９，１３２６，１１９７，１１１１，７６４ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．０７−７．８４（２Ｈ，ｍ） ７．７７−７．５２（２Ｈ，ｍ） ３．７１（４Ｈ，ｔ） ３．４３（６Ｈ，ｓ） ２．８６（４Ｈ，ｔ）

【０１３２】実施例１３ ２，３−ビス（３−エトキシ−３−メチル−１−ブチニ
ル）キノキサリンの製造 （工程１）２，３−ビス（３−ヒドロキシ−３−メチル
−１−ブチニル）キノキサリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン５．０ｇをジメチルスル
ホキシド７５ｍＬに溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）３８０ｍ
ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）１．４１ｇ、３−メチル−１−ブチン−３−
オール７．３１ｍＬを加えた。トリエチルアミン２００
ｍＬを加え、アルゴン置換し、室温で１７時間攪拌し
た。トリエチルアミンを減圧留去し、氷水３００ｍＬに
注いだ。析出物を濾取し、水１００ｍＬで洗浄した。乾
燥後、結晶物をアルミナカラム（溶離液；ヘキサン／酢
酸エチル）、シリカゲルカラム（溶離液；４％メタノー
ル−ジクロロメタン）で精製し、２，３−ビス（３−ヒ
ドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）キノキサリン
６．５２ｇを得た。 融点（℃）：１６１．６−１６２．０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1 ；３４５８，３３６７，２９８
３，２２２６，１３５６，１３４０，１２２５，１１７
３，１１３０，９６６，７７５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） ８．０８−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．６４
（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７１
（１２Ｈ，ｓ）

【０１３３】（工程２）２，３−ビス（３−エトキシ−
３−メチル−１−ブチニル）キノキサリンの製造 工程１で得られた化合物０．７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍＬに溶かした。氷水冷下、水素化ナトリ
ウム（６０％）２２０ｍｇを少しずつ加えた。ヨードエ
タン０．４５ｍＬを加え、氷水冷下１時間攪拌した。氷
水５０ｍＬに反応液を注ぎ、酢酸エチル１００ｍＬで抽
出した。有機層を水３０ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬで洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
去し、濾液を濃縮した。アルミナカラム（溶離液；ヘキ
サン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物５８０ｍｇを
得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）；２９８３，２９３３，２９
００，２８７７，２２２７，１３３６，１２３４，１１
６５，１１０９，１０７０ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） ８．１０−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．５９
（２Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｑ），１．６６（１２
Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｔ）

【０１３４】実施例１４ ２，３−ビス（（Ｓ）−３−エトキシ−１−ブチニル）
キノキサリンの製造 （工程１）（Ｓ）−３−ブチン−２−オールの製造 スミス（Ｓｍｉｔｈ）らの方法（ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）
３１巻、１５５８−１５６６頁、１９８８年）に従っ
て、３−ブチン−２−オール１３８ｇの光学分割を行
い、（Ｓ）−３−ブチン−２−オール２１．８ｇを得
た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．５３（１Ｈ，ｍ） ２．４５（１Ｈ，ｄ） ２．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） １．４８（３Ｈ，ｄ）

【０１３５】（工程２）（Ｓ）−３−エトキシ−１−ブ
チンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物６．５ｇとヨードエタン１５．９ｇとを反
応させて、（Ｓ）−３−エトキシ−１−ブチン７．９ｇ
を得た。 沸点（℃）：７８−８４（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．１９（１Ｈ，ｄｑ） ３．９６−３．６０（１Ｈ，ｍ） ３．５６−３．２７（１Ｈ，ｍ） ２．３９（１Ｈ，ｄ） １．４５（３Ｈ，ｄ） １．２３（３Ｈ，ｔ）

【０１３６】（工程３）（Ｓ）−トリ−ｎ−ブチル−３
−エトキシ−１−ブチニル錫の製造 実施例１０の工程２と同様の方法に従って、工程２で得
られた化合物７．０ｇを用い、（Ｓ）−トリ−ｎ−ブチ
ル−３−エトキシ−１−ブチニル錫１９．８ｇを得た。 沸点（℃）：１０１−１１１（１ｍｍＨｇ；無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．１６（１Ｈ，ｑ） ３．９４−３．６４（１Ｈ，ｍ） ３．６０−３．２４（１Ｈ，ｍ） １．７６−１．１４（２１Ｈ，ｍ） １．０７−０．６０（１２Ｈ，ｍ）

【０１３７】（工程４）２，３−ビス（（Ｓ）−３−エ
トキシ−１−ブチニル）キノキサリンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程３で得
られた化合物７．３ｇを用い、表題化合物１．４１ｇを
得た。 融点（℃）：７６．４−７７．０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1 ：２９７７，２８６８，２２２
２，１３３９，１３１８，１１９５，１１２７，１１１
２，１０７５，７６７ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１７−７．９３（２Ｈ，ｍ） ７．９３−７．６６（２Ｈ，ｍ） ４．５１（２Ｈ，ｑ） ４．１９−３．７８（２Ｈ，ｍ） ３．７８−３．３６（２Ｈ，ｍ） １．６２（６Ｈ，ｄ） １．２８（６Ｈ，ｔ） ［α］^25.5 _D −１４８．５°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．８
０）

【０１３８】実施例１５及び実施例１６ ２，３−ビス（（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブチニル）
キノキサリン（実施例１５）及び２−クロロ−３−
（（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリン
（実施例１６）の製造 （工程１）（Ｒ）−３−ブチン−２−オールの製造 スミス（Ｓｍｉｔｈ）らの方法（ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）３
１巻、１５５８−１５５６頁、１９８８年）に従って、
３−ブチン−２−オール１４３．４ｇの光学分割を行
い、（Ｒ）−３−ブチン−２−オール１４．９ｇを得
た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．７１−４．３５（１Ｈ，ｍ） ２．４５（１Ｈ，ｄ） １．８８（１Ｈ，ｄ） １．４８（３Ｈ，ｄ）

【０１３９】（工程２）（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブ
チンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物１３．０ｇとヨードエタン３１．９ｇとを
反応させ、（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブチン１１．８
ｇを得た。 沸点（℃）：７６−８４（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．１５（１Ｈ，ｄｑ） ３．９６−３．６３（１Ｈ，ｍ） ３．６０−３．２７（１Ｈ，ｍ） ２．４０（１Ｈ，ｄ） １．４４（３Ｈ，ｄ） １．２３（３Ｈ，ｔ）

【０１４０】（工程３）２，３−ビス（（Ｒ）−３−エ
トキシ−１−ブチニル）キノキサリンおよび２−クロロ
−３−（（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブチニル）キノキ
サリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン３．０ｇ、トリエチルア
ミン１２０ｍＬ、ジメチルスルホキシド４５ｍＬを混合
し、これにヨウ化銅（Ｉ）５７．３ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ
₃ ）₂ Ｃｌ₂ ２９６ｍｇを加え窒素雰囲気下室温で１０
分間攪拌した。反応混合物に、工程２で得られた化合物
３．７ｇを加え、室温で終夜攪拌した。さらに、外温３
０℃に加温して８時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去
し、残渣に酢酸エチル２００ｍＬ、水２００ｍＬ加え、
分液した。有機層を水１００ｍＬで２回、飽和食塩水１
００ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：５）に供し、２，３−ビス
（（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリン
２．５ｇおよび２−クロロ−３−（（Ｒ）−３−エトキ
シ−１−ブチニル）キノキサリン１．７３ｇを得た。
（１）２，３−ビス（（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブチ
ニル）キノキサリン（実施例１５） 融点（℃）：７５．６−７６．６ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９７７，２８６７，２２２
３，１３３９，１３１８，１１９５，１１２７，１１１
２，１０７５，７６７ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１３−７．８８（２Ｈ，ｍ） ７．８４−７．５６（２Ｈ，ｍ） ４．５２（２Ｈ，ｑ） ４．１２−３．７３（２Ｈ，ｍ） ３．７３−３．３２（２Ｈ，ｍ） １．６２（６Ｈ，ｄ） １．２８（６Ｈ，ｔ） ［α］³¹ _D ＋１５４．９°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．０）

【０１４１】（２）２−クロロ−３−（（Ｒ）−３−エ
トキシ−１−ブチニル）キノキサリン （実施例１６） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．２１−７．９６（２Ｈ，ｍ） ７．９６−７．６８（２Ｈ，ｍ） ４．５３（１Ｈ，ｑ） ４．２０−３．８１（１Ｈ，ｍ） ３．８１−３．４２（１Ｈ，ｍ） １．６３（３Ｈ，ｄ） １．３０（３Ｈ，ｔ）

【０１４２】実施例１７ ２−（（Ｒ）−３−エトキシ−１−ブチニル）−３−
（（Ｓ）−３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリン
の製造 実施例４と同様の方法に従って、実施例１４の工程３で
得られた化合物３．３６ｇと実施例１６の化合物１．５
９ｇとを反応させ、表題化合物０．８ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８１，２８６８，２２２
１，１３３９，１１９４，１１１１，１０７３，７６４ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１７−７．９５（２Ｈ，ｍ） ７．９０−７．６５（２Ｈ，ｍ） ４．５２（２Ｈ，ｑ） ４．１８−３．７８（２Ｈ，ｍ） ３．７８−３．３７（２Ｈ，ｍ） １．６２（６Ｈ，ｄ） １．２８（６Ｈ，ｔ）

【０１４３】実施例１８ ２，３−ビス（（Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）
−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 （工程１）（Ｓ）−１−ペンチン−３−オールの製造 実施例１４の工程１と同様の方法に従って、１−ペンチ
ン−３−オール１００ｇの光学分割を行い、（Ｓ）−１
−ペンチン−３−オール１４．７ｇを得た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．３３（１Ｈ，ｄｔ） ２．４６（１Ｈ，ｄ） １．８９−１．５２（２Ｈ，ｍ） １．０３（３Ｈ，ｔ）

【０１４４】（工程２）（Ｓ）−３−（２−メトキシエ
トキシ）−１−ペンチンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物１３．８ｇと２−クロロエチルメチルエー
テル１５．５ｇを用い、（Ｓ）−３−（２−メトキシエ
トキシ）−１−ペンチン７．３ｇを得た。 沸点（℃）：１４０−１６２（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０４（１Ｈ，ｄｔ） ３．９９−３．７５（１Ｈ，ｍ） ３．６９−３．４９（３Ｈ，ｍ） ３．４０（３Ｈ，ｓ） ２．４３（１Ｈ，ｄ） １．９７−１．５４（２Ｈ，ｍ） １．０３（３Ｈ，ｔ）

【０１４５】（工程３）（Ｓ）−トリ−ｎ−ブチル−３
−（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル錫の製造 実施例１０の工程２と同様の方法に従って、工程２で得
られた化合物７．２ｇを用い、（Ｓ）−トリ−ｎ−ブチ
ル−３−（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル錫
１６．６ｇを得た。 沸点（℃）：１３８−１４３（０．５ｍｍＨｇ；無色油
状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０３（１Ｈ，ｔ） ３．９６−３．７５（１Ｈ，ｍ） ３．６９−３．４７（３Ｈ，ｍ） ３．３８（３Ｈ，ｓ） １．８２−１．１６（２０Ｈ，ｍ） １．０７−０．６６（１２Ｈ，ｍ）

【０１４６】（工程４）２，３−ビス（（Ｓ）−３−
（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル）キノキサ
リンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程３で得
られた化合物８．５ｇを用い、表題化合物２．３９ｇを
得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９７０，２９２９，２８
７７，２２２６，１３３８，１１３２，１１０９，１０
９０，７６６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１０−７．９２（２Ｈ，ｍ） ７．８３−７．６５（２Ｈ，ｍ） ４．４０（２Ｈ，ｔ） ４．１４−３．８４（２Ｈ，ｍ） ３．８４−３．４８（６Ｈ，ｍ） ３．４０（６Ｈ，ｓ） ２．１０−１．７４（４Ｈ，ｍ） １．１３（６Ｈ，ｔ） ［α］^24.5 _D −１０６．５°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．
０）

【０１４７】実施例１９ ２，３−ビス（（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）
−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 （工程１）（Ｒ）−１−ペンチン−３−オールの製造 実施例１５の工程１と同様の方法に従って、１−ペンチ
ン−３−オール１００ｇの光学分割を行い、（Ｒ）−１
−ペンチン−３−オール１６．１ｇを得た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．３３（１Ｈ，ｄｔ） ２．４４（１Ｈ，ｄ） １．９３−１．５２（２Ｈ，ｍ） １．０２（３Ｈ，ｔ）

【０１４８】（工程２）（Ｒ）−３−（２−メトキシエ
トキシ）−１−ペンチンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物８．０ｇと２−ブロモエチルメチルエーテ
ル１３．２ｇとを反応させ、（Ｒ）−３−（２−メトキ
シエトキシ）−１−ペンチン７．８７ｇを得た。 沸点（℃）：１３８−１６２（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０４（１Ｈ，ｄｔ） ３．９９−３．７５（１Ｈ，ｍ） ３．６９−３．４９（３Ｈ，ｍ） ３．４０（３Ｈ，ｓ） ２．４３（１Ｈ，ｄ） １．９７−１．５４（２Ｈ，ｍ） １．０３（３Ｈ，ｔ） ［α］³¹ _D ＋７４．０°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．０８）

【０１４９】（工程３）（Ｒ）−トリ−ｎ−ブチル−３
−（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル錫の製造 実施例１０の工程２と同様の方法に従って、工程２で得
られた化合物７．５ｇを用い、（Ｒ）−トリ−ｎ−ブチ
ル−３−（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル錫
１６．３９ｇを得た。 沸点（℃）：１２５−１４０（０．１５ｍｍＨｇ；無色
油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０３（１Ｈ，ｔ） ３．９９−３．８１（１Ｈ，ｍ） ３．７１−３．４５（３Ｈ，ｍ） ３．３８（３Ｈ，ｓ） １．９３−１．２０（２０Ｈ，ｍ） １．１１−０．６０（１２Ｈ，ｍ）

【０１５０】（工程４）２，３−ビス（（Ｒ）−３−
（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチニル）キノキサ
リンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程３で得
られた化合物３．５２ｇを用い、表題化合物０．６４ｇ
を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９７０，２９２６，２８
７５，２２２４，１３３８，１１３０，１１０９，１０
８４，７６６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１０−７．９２（２Ｈ，ｍ） ７．８３−７．６５（２Ｈ，ｍ） ４．４０（２Ｈ，ｔ） ４．１４−３．８４（２Ｈ，ｍ） ３．８４−３．４８（６Ｈ，ｍ） ３．４０（６Ｈ，ｓ） ２．１０−１．７４（４Ｈ，ｍ） １．１３（６Ｈ，ｔ） ［α］²⁹ _D ＋１０４．６°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．８
２）

【０１５１】実施例２０ ２−クロロ−３−（（Ｓ）−３−（２−メトキシエトキ
シ）−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 実施例３と同様の方法に従って、実施例１８の工程３で
得られた化合物３．２５ｇと２、３−ジクロロキノキサ
リン１．５ｇを用いて、表題化合物２ｇを得た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１４−７．９５（２Ｈ，ｍ） ７．８９−７．６９（２Ｈ，ｍ） ４．４２（１Ｈ，ｔ） ４．２０−３．９２（１Ｈ，ｍ） ３．８６−３．５４（３Ｈ，ｍ） ３．４２（３Ｈ，ｓ） ２．１０−１．８０（２Ｈ，ｍ） １．１４（３Ｈ，ｔ）

【０１５２】実施例２１ ２−（（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）−１−ペ
ンチニル）−３−（（Ｓ）−３−（２−メトキシエトキ
シ）−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 実施例４と同様の方法に従って、実施例２０で得られた
化合物１．９ｇと実施例１９の工程３で得られた化合物
３．２ｇを用いて、表題化合物０．９９ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９７２，２９３１，２８
７７，２２２６，１３３８，１１３２，１１０７，１０
９０，７６６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１０−７．９２（２Ｈ，ｍ） ７．８３−７．６５（２Ｈ，ｍ） ４．４０（２Ｈ，ｔ） ４．１４−３．８４（２Ｈ，ｍ） ３．８４−３．４８（６Ｈ，ｍ） ３．４０（６Ｈ，ｓ） ２．１０−１．７４（４Ｈ，ｍ） １．１３（６Ｈ，ｔ）

【０１５３】実施例２２ ２，３−ビス（（Ｓ）−３−（２−エトキシエトキシ）
−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 （工程１）（Ｓ）−３−（２−エトキシエトキシ）−１
−ペンチンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、実施例１８
の工程１で得られた化合物８．１ｇと２−ブロモエチル
エチルエーテル１６．２ｇとを反応させ、（Ｓ）−３−
（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチン１１．０ｇを
得た。 沸点（℃）：１３４−１７０（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０４（１Ｈ，ｄｔ） ４．００−３．７７（１Ｈ，ｍ） ３．７１−３．５４（３Ｈ，ｍ） ３．５４（２Ｈ，ｑ） ２．４１（１Ｈ，ｄ） １．９３−１．５９（２Ｈ，ｍ） １．２１（３Ｈ，ｔ） １．００（３Ｈ，ｔ） ［α］²⁵ _D −６５．１°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．９６）

【０１５４】（工程２）（Ｓ）−トリ−ｎ−ブチル−３
−（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニル錫の製造 実施例１０の工程２と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物１１．０ｇを用い、（Ｓ）−トリ−ｎ−ブ
チル−３−（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニル
錫２５．０ｇを得た。 沸点（℃）：１３１−１４５（０．１５ｍｍＨｇ；無色
油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０４（１Ｈ，ｔ） ３．９９−３．８１（１Ｈ，ｍ） ３．７７−３．５６（３Ｈ，ｍ） ３．５４（２Ｈ，ｑ） １．９７−０．６０（３５Ｈ，ｍ）

【０１５５】（工程３）２，３−ビス（（Ｓ）−３−
（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニル）キノキサ
リンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程２で得
られた化合物８．５ｇを用い、表題化合物２．３９ｇを
得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1 ：２９７４，２９３３，２８
７２，２２２６，１４７５，１４６０，１３９４，１３
３８，１２１１，１１９０，１１０７，７６６ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．０８−８．０２（２Ｈ，ｍ） ７．８０−７．７４（２Ｈ，ｍ） ４．４１（２Ｈ，ｔ） ４．０７−３．９７（２Ｈ，ｍ） ３．７５−３．６２（６Ｈ，ｍ） ３．５６（４Ｈ，ｑ） ２．００−１．８７（４Ｈ，ｍ） １．２２（６Ｈ，ｔ） １．１３（６Ｈ，ｔ） ［α］^29.5 _D −１０５．２°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．０
３）

【０１５６】実施例２３ ２，３−ビス（（Ｒ）−３−（２−エトキシエトキシ）
−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 （工程１）（Ｒ）−３−（２−エトキシエトキシ）−１
−ペンチンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、実施例１９
の工程１で得られた化合物７．９ｇと２−ブロモエチル
エチルエーテル１５．８ｇを用い、（Ｒ）−３−（２−
エトキシエトキシ）−１−ペンチン１０．８ｇを得た。 沸点（℃）：１５０−１７０（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０３（１Ｈ，ｄｔ） ４．０１−３．７９（１Ｈ，ｍ） ３．７３−３．５１（３Ｈ，ｍ） ３．５４（２Ｈ，ｑ） ２．４１（１Ｈ，ｄ） １．９５−１．５９（２Ｈ，ｍ） １．２１（３Ｈ，ｔ） １．００（３Ｈ，ｔ） ［α］²⁶ _D ＋６５．２°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．９２）

【０１５７】（工程２）（Ｒ）−トリ−ｎ−ブチル−３
−（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニル錫の製造 実施例１０の工程２と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物１０．８ｇを用い、（Ｒ）−トリ−ｎ−ブ
チル−３−（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニル
錫２４．６７ｇを得た。 沸点（℃）：１２５−１４０（０．１５ｍｍＨｇ；無色
油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ４．０４（１Ｈ，ｔ） ３．９９−３．７９（１Ｈ，ｍ） ３．７５−３．５４（３Ｈ，ｍ） ３．５４（２Ｈ，ｑ） ２．０１−０．６０（３５Ｈ，ｍ）

【０１５８】（工程３）２，３−ビス（（Ｒ）−３−
（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニル）キノキサ
リンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程２で得
られた化合物３．９ｇを用い、表題化合物１．０９ｇを
得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９７４，２９３１，２８
７２，２２２６，１４７５，１４６０，１３９４，１３
３８，１２１１，１１９０，１１０９，７６６ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．０６−８．０３（２Ｈ，ｍ） ７．８０−７．７４（２Ｈ，ｍ） ４．４１（２Ｈ，ｔ） ４．０８−３．９７（２Ｈ，ｍ） ３．７５−３．６２（６Ｈ，ｍ） ３．５６（４Ｈ，ｑ） ２．０２−１．８７（４Ｈ，ｍ） １．２２（６Ｈ，ｔ） １．１３（６Ｈ，ｔ） ［α］²⁹ _D ＋１０１．８°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．０
４）

【０１５９】実施例２４ ２−クロロ−３−（（Ｒ）−３−（２−エトキシエトキ
シ）−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 実施例３と同様の方法に従って、実施例２３の工程２で
得られた化合物２．４６ｇと２，３−ジクロロキノキサ
リン１ｇを用いて、表題化合物０．９３ｇを得た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１４−７．９３（２Ｈ，ｍ） ７．８９−７．６７（２Ｈ，ｍ） ４．４２（１Ｈ，ｔ） ４．２０−３．９０（１Ｈ，ｍ） ３．８６−３．６０（３Ｈ，ｍ） ３．５７（２Ｈ，ｑ） ２．１４−１．７６（２Ｈ，ｍ） １．２２（３Ｈ，ｔ） １．１３（３Ｈ，ｔ） ［α］²⁷ _D ＋５９．１°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．９２）

【０１６０】実施例２５ ２−（（Ｒ）−３−（２−エトキシエトキシ）−１−ペ
ンチニル）−３−（（Ｓ）−３−（２−エトキシエトキ
シ）−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 実施例４と同様の方法に従って、実施例２４で得られた
化合物２ｇと実施例２２の工程２で得られた化合物３．
３５ｇを用いて、表題化合物２．１７ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９７４，２９３３，２８
７２，２２２６，１４７５，１４６０，１３９４，１３
３８，１２１１，１１９０，１１０９，７６６ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．０８−８．０１（２Ｈ，ｍ） ７．８０−７．７４（２Ｈ，ｍ） ４．４１（２Ｈ，ｔ） ４．０８−３．９７（２Ｈ，ｍ） ３．７５−３．６１（６Ｈ，ｍ） ３．５６（４Ｈ，ｑ） ２．００−１．８７（４Ｈ，ｍ） １．２２（６Ｈ，ｔ） １．１３（６Ｈ，ｔ）

【０１６１】実施例２６ ２，３−ビス（２−（１−メトキシシクロペンチル）エ
チニル）キノキサリンの製造 （工程１）２，３−ビス（２−（１−ヒドロキシシクロ
ペンチル）エチニル）キノキサリン製造 ２，３−ジクロロキノキサリン１．２ｇをジメチルスル
ホキシド１８ｍＬに溶解し、ヨウ化銅９２ｍｇ、ジクロ
ロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
３３８ｍｇ、１−エチニルシクロペンタノール２．０７
ｍＬを加えた。トリエチルアミン４８ｍＬを加え、アル
ゴン置換し、室温で１７時間攪拌した。トリエチルアミ
ンを減圧留去し、氷水１００ｍＬに注いだ。析出物を濾
取し、水５０ｍＬで洗浄した。濾過物を酢酸エチル２０
０ｍＬに溶かし、水５０ｍＬを加えた。不溶物を濾去
し、濾液を分液した。有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去
し、濾液を濃縮した。残渣をアルミナカラム（溶離液；
ヘキサン／酢酸エチル）、シリカゲルカラム（溶離液；
４％メタノール−ジクロロメタン）で精製し、２，３−
ビス（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニ
ル）キノキサリン１．５０ｇを得た。 融点（℃）：１５８．２−１５８．７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３４０８，３２８２，２９７
０，２８７２，２２２２，１３９８，１３４２，１２２
１，９９９，７６２ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）；８．
０４−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．６０（２
Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．２８−
１．６２（１６Ｈ，ｍ）

【０１６２】（工程２）２，３−ビス（２−（１−メト
キシシクロペンチル）エチニル）キノキサリンの製造 工程１で得られた化合物６５０ｍｇをジメチルスルホキ
シド７．２ｍＬに溶かした。水酸化カリウム（８５％）
２７０ｍｇを加えた後、ヨードメタン０．３５ｍＬを室
温で加えた。アルゴン置換下、外温４０℃で７．５時間
攪拌した。水１００ｍＬに反応液を注ぎ、酢酸エチル１
００ｍＬで抽出した。有機層を水２０ｍＬで２回、飽和
食塩水２０ｍＬで１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲル
カラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）、アルミナカ
ラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題
化合物４２０ｍｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）；２９７０，２９４３，２８
７３，２２２６，１３４２，１２２３，１１３０，１１
１７，１０７４，７６４ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） ８．１０−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．５９
（２Ｈ，ｍ），３．４７（６Ｈ，ｓ），２．２５−１．
６２（１６Ｈ，ｍ）

【０１６３】実施例２７ ２，３−ビス−（２−（１−（２−メトキシエトキシ）
シクロブチル）エチニル）キノキサリンの製造 （工程１）１−エチニルシクロブタノールの製造 臭化エチニルマグネシウム（０．５Ｍ−ＴＨＦ溶液）２
４４ｍＬにシクロブタノン８．２６ｇを加え、４．５時
間還流させた。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液３
００ｍＬを加え分液した。水層をテトラヒドロフラン２
００ｍＬで抽出後、有機層を合せ、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤を濾去し、テトラヒドロフランを常
圧で留去した。残渣を減圧蒸留し、１−エチニルシクロ
ブタノール７．９８ｇを得た。 沸点（℃）：７５−８６（５０ｍｍＨｇ） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）；２．
５３（１Ｈ，ｓ），２．６４−２．０４（４Ｈ，ｍ），
２．００−１．５６（２Ｈ，ｍ）

【０１６４】（工程２）１−エチニル−１−（２−メト
キシエトキシ）シクロブタンの製造 工程１で得られた化合物４．０ｇをジメチルスルホキシ
ド８ｍＬに溶解した。ＫＯＨ（８５％）３．０２ｇを加
えた後、２−ブロモエチルメチルエーテル４．７ｍＬを
加えた。室温で２時間攪拌した後、外温４０℃で２時間
加熱攪拌した。氷水６０ｍＬを加え、有機層を分離し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液
を減圧蒸留し、１−エチニル−１−（２−メトキシエト
キシ）シクロブタン４．６５ｇを得た。 沸点（℃）：８０−８８（２３ｍｍＨｇ） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）；３．
７０−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），
２．５０（１Ｈ，ｓ），２．４３−２．１０（４Ｈ，
ｍ），２．０４−１．６８（２Ｈ，ｍ）

【０１６５】（工程３）トリ−ｎ−ブチル−２−（１−
（２−メトキシエトキシ）シクロブチル）エチニル錫の
製造 工程２で得られた化合物４．６５ｇを無水エーテル４５
ｍＬに溶かした。アルゴン置換下、−６０℃以下でｎ−
ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１８．９ｍＬ
を滴下した。同温で２０分攪拌後、０℃まで昇温した。
再び−６０℃まで冷却し、塩化トリ−ｎ−ブチル錫８．
２ｍＬの無水エーテル３３ｍＬ溶液を−６０℃以下で滴
下した。室温で１８時間攪拌後、氷水５０ｍＬ、エーテ
ル１００ｍＬを加えて分液した。有機層を水３０ｍＬで
２回、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。減圧
蒸留し、トリ−ｎ−ブチル−２−（１−（２−メトキシ
エトキシ）シクロブチル）エチニル錫１１．３ｇを得
た。 沸点（℃）：１４３−１５５（０．２ｍｍＨｇ） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）；３．
７２−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），
２．４０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．０４−０．７２
（２９Ｈ，ｍ）

【０１６６】（工程４）２，３−ビス（２−（１−（２
−メトキシエトキシ）シクロブチル）エチニル）キノキ
サリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン１．０ｇと工程３で得ら
れた化合物５．５７ｇを無水１，４−ジオキサン２５ｍ
Ｌに溶かした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）４６５ｍｇを加え、アルゴン置換下、
９．５時間還流した。氷水６０ｍＬ、エーテル１２０ｍ
Ｌ、飽和フッ化カリウム６０ｍＬを加え、激しく攪拌し
た。不溶物を濾去し、濾液を分液した。有機層を水５０
ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残渣
をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチ
ル）、アルミナカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製し、表題化合物１．９３ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）；２９８９，２９４３，２８
７５，２２２０，１３４０，１２４８，１１２６，７６
６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） ８．１３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．６２
（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．
６６−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．４０（６Ｈ，ｓ），
２．７０−２．１９（８Ｈ，ｍ），２．１３−１．７４
（４Ｈ，ｍ）

【０１６７】実施例２８ ２，３−ビス（２−（１−（２−エトキシエトキシ）シ
クロブチル）エチニル）キノキサリンの製造 （工程１）１−エチニル−１−（２−エトキシエトキ
シ）シクロブタンの製造 実施例２７の工程２と同様の方法に従って、実施例２７
の工程１で得られた化合物４．０ｇと２−ブロモエチル
エチルエーテル６．１１ｍＬとを反応させ、１−エチニ
ル−１−（２−エトキシエトキシ）シクロブタン６．８
ｇを得た。 沸点（℃）：９０−１０３（１８ｍｍＨｇ） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）；３．
６１（４Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｑ），２．４９
（１Ｈ，ｓ），２．４６−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．
０４−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）

【０１６８】（工程２）トリ−ｎ−ブチル−２−（１−
（２−エトキシエトキシ）シクロブチル）エチニル錫の
製造 実施例２７の工程３と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物６．８ｇを用い、トリ−ｎ−ブチル−２−
（１−（２−エトキシエトキシ）シクロブチル）エチニ
ル錫１５．２ｇを得た。 沸点（℃）：１４５−１６１（０．２ｍｍＨｇ） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）；３．
６２（４Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｑ），２．４０−
２．０７（４Ｈ，ｍ），２．０７−０．６９（３２Ｈ，
ｍ）

【０１６９】（工程３）２，３−ビス（２−（１−（２
−エトキシエトキシ）シクロブチル）エチニル）キノキ
サリンの製造 実施例２７の工程４と同様の方法に従って、２，３−ジ
クロロキノキサリン１．０ｇと工程２で得られた化合物
４．５９ｇを反応させ、表題化合物１．９８ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）；２９７６，２９４３，２８
７０，２２２２，１３９４，１３４０，１２４８，１１
２２，１０６８，７６６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） ８．１０−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．５９
（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．４５（８Ｈ，ｍ），３．
５６（４Ｈ，ｑ），２．７０−２．１３（８Ｈ，ｍ），
２．１３−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，
ｔ）

【０１７０】実施例２９ ２−クロロ−３−（３−エトキシ−１−ブチニル）キノ
キサリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン３ｇ、トリ−ｎ−ブチル
−（３−エトキシ−１−ブチニル）錫５．８３ｇ、無水
１，４−ジオキサン７６．５ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄
６９７ｍｇを加え、窒素雰囲気下４時間還流した。反
応混合物を氷水２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル４００ｍ
Ｌ、飽和フッ化カリウム水溶液２００ｍＬを加え、１５
分激しく攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）
で精製し、表題化合物２．７ｇを得た。 融点（℃）：４９．３−５０．４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８４，２８９１，２２２
５，１３３０，１１１３，１０８１，７６５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．１６−７．８６（２Ｈ，ｍ） ７．８６−７．６２（２Ｈ，ｍ） ４．５３（１Ｈ，ｑ） ４．１２−３．７６（１Ｈ，ｍ） ３．７６−３．４０（１Ｈ，ｍ） １．６３（３Ｈ，ｄ） １．２９（３Ｈ，ｔ）

【０１７１】実施例３０ ２−ｔ−ブチル−３−（３−（２−メトキシエトキシ）
−１−プロピニル）キノキサリンの製造 （工程１）２−ｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソキノキサリンの製造 イエーガー（Ｊａｅｇｅｒ）らの方法（ジャーナル オ
ブ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７１７−７３２頁、１９７９
年）に従い合成したトリメチルピルビン酸４．１４ｇ、
ｏ−フェニレンジアミン３．０２ｇにエタノール８３ｍ
Ｌを加えた。窒素置換下、３時間還流した。反応液を濃
縮後、２−ｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
キノキサリン３．１５ｇを得た。 融点（℃）：２０４．１−２０６．８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1 ：３００７，２９６８，２９５
４，２８９３，２８４６，１６４９，１６１２，１５５
２，１０８０，７５２ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：１
１．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９２−７．７２（１
Ｈ，ｍ），７．５６−７．２４（３Ｈ，ｍ），１．５３
（９Ｈ，ｓ）

【０１７２】（工程２）３−クロロ−２−ｔ−ブチルキ
ノキサリンの製造 工程１で得られた化合物３．５ｇにオキシ塩化リン１６
ｍＬを加え、１．５時間還流した。反応液を氷水１００
ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層
を水５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム（溶離液；ジクロロメタ
ン）で精製し、２−クロロ−３−ｔ−ブチルキノキサリ
ン３．８ｇを得た。 融点（℃）：３６．７−３７．２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９６０，１５６０，１３９
６，１３６３，１２９２，１１６９，１１０３，１０２
２，１００３，７５６，５９６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
１３−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．６２（２
Ｈ，ｍ），１．６２（９Ｈ，ｓ）

【０１７３】（工程３）２−ｔ−ブチル−３−（３−
（２−メトキシエトキシ）−１−プロピニル）キノキサ
リンの製造 実施例４と同様の方法に従って、工程２で得られた化合
物１．０ｇとトリ−ｎ−ブチル−３−（２−メトキシエ
トキシ）−１−プロピニル錫１．８３ｇを用いて表題化
合物１．１０ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９５６，２９２９，２８７
２，２２２９，１４７５，１３６５，１３５２，１３３
３，１２１１，１１４２，１１２８，１１０１，１０８
４，７６２ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
１０−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．５９（２
Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．７２
（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．
４２（３Ｈ，ｓ），１．６５（９Ｈ，ｓ）

【０１７４】実施例３１ ２，３−ビス（３−エトキシ−１−ブチニル）−６−ヒ
ドロキシメチルキノキサリンの製造 （工程１）２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシメチルキ
ノキサリンの製造 特開昭５７−９８２７４号公報に従い合成した２，３−
ジクロロキノキサリン−６−カルボニルクロリド２５．
３ｇを無水１，４−ジオキサン４００ｍＬに懸濁し、水
素化ほう素ナトリウム１４．０ｇを加え、窒素雰囲気下
室温で１０分攪拌後、氷冷下、水１００ｍＬを滴下し
た。１，４−ジオキサンを減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、
２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシメチルキノキサリン
８．７５ｇを得た。 融点（℃）：１５６．３−１５８．１ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３８５，３３５０，３３０
４，３２５５，３２０７，１６７６，１６２４，１６１
０，１４０８，１２８１，１２６９，１１６１，１１２
０，１００９，８５６，５９８ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）：
８．１０−７．７６（３Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，
ｔ），４．７７（２Ｈ，ｄ）

【０１７５】（工程２）２，３−ビス（３−エトキシ−
１−ブチニル）−６−ヒドロキシメチルキノキサリンの
製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程１で得
た化合物３．０ｇと実施例１０の工程２で得られた化合
物１５．２ｇを用い、表題化合物２．２５ｇを得た。 融点（℃）：７３．５−７４．５ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1 ：３３４０，２９８０，２９３
３，２８６８，２２２０，１４４３，１３６９，１３４
４，１３２３，１１９０，１１５３，１１０９，１０７
０，１０４３，８２５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
０２（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．７４
（１Ｈ，ｄｄ），４．９３（２Ｈ，ｄ），４．５１（２
Ｈ，ｑ），４．１６−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７３
−３．３６（２Ｈ，ｍ），１．６２（６Ｈ，ｄ），１．
２８（６Ｈ，ｔ）

【０１７６】実施例３２ ２，３−ビス（３−エトキシ−１−ブチニル）−６−メ
トキシメチルキノキサリンの製造 （工程１）２，３−ジクロロ−６−メトキシメチルキノ
キサリンの製造 実施例３１の工程１で得た化合物３．０ｇを無水１，４
−ジオキサン５０ｍＬに溶解し、トリメチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレート２．９ｇを加え、窒素雰囲気
下室温で４時間攪拌した。トリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート１．０ｇを追加し、４０℃で２時間
攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２，３−
ジクロロ−６−メトキシメチルキノキサリン０．９２ｇ
を得た。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．００（１Ｈ，ｄ） ７．９６（１Ｈ，ｓ） ７．７７（１Ｈ，ｄｄ） ４．６７（２Ｈ，ｓ） ３．４７（３Ｈ，ｓ）

【０１７７】（工程２）２，３−ビス（３−エトキシ−
１−ブチニル）−６−メトキシメチルキノキサリンの製
造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物８９０ｍｇと実施例１０の工程２で得られ
た化合物３．９ｇとを反応させ、表題化合物７２０ｍｇ
を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８１，２９３５，２８９
３，２８７２，２２２４，１６２２，１４４４，１４０
２，１３８３，１３６９，１３４２，１１９６，１１５
９，１１０９，１０７４，８３１ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．０２（１Ｈ，ｄ） ７．９７（１Ｈ，ｄ） ７．７６（１Ｈ，ｄｄ） ４．６６（２Ｈ，ｓ） ４．５１（２Ｈ，ｑ） ４．１４−３．７９（２Ｈ，ｍ） ３．７３−３．３９（２Ｈ，ｍ） ３．４６（３Ｈ，ｓ） １．６２（６Ｈ，ｄ） １．２８（６Ｈ，ｔ）

【０１７８】実施例３３ ６−アセチル−２，３−ビス（３−エトキシ−１−ブチ
ニル）キノキサリンの製造 （工程１）２，３−ジクロロ−６−ビス（エトキシカル
ボニル）アセチルキノキサリンの製造 チャップマン（Ｃｈａｐｍａｎ）らの方法（ジャーナル
オブ ケミカル ソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．）（Ｃ）２７４７−２７５１頁，１９６８年）に
より調製したマロン酸ジエチルマグネシウム１９．６ｇ
溶液に、特開昭５７−９８２７４号公報、実施例１に従
い合成した２，３−ジクロロキノキサリン−６−カルボ
ニルクロリド２５．４ｇのテトラヒドロフラン４９．１
ｍＬ溶液を、氷水冷下で加えた。同温にて、１．５時間
攪拌した。氷水５００ｍＬ、酢酸エチル１．５Ｌを加え
た。１０％−硫酸２００ｍＬを加え、有機層を分離後、
水層を酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を合わ
せ、水２００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで２回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、
濾液を濃縮した。残渣をエーテルに分散後、ヘキサンを
加えて濾取、風乾し、２，３−ジクロロ−６−ビス（エ
トキシカルボニル）アセチルキノキサリン２８．５ｇを
得た。 融点（℃）：１０２．１−１０３．１ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１７４１，１６８６，１３６
９，１３０８，１２８６，１２６９，１２３４，１１７
８，１１６１，１１５１，１１４０，１１１９，１０９
９，１００１，８５４，６２７ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．５０（１Ｈ，ｄ） ８．３５（１Ｈ，ｄｄ） ８．１１（１Ｈ，ｄ） ５．３７（１Ｈ，ｓ） ４．３０（４Ｈ，ｑ） １．２８（６Ｈ，ｔ）

【０１７９】（工程２）６−アセチル−２，３−ジクロ
ロキノキサリンの製造 工程１で得られた化合物２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４．７ｍＬに溶かした。塩化ナトリウム０．
６１ｇ、水０．３７ｍＬを加えた。窒素置換下、１４０
℃で２時間攪拌した。反応液を氷水５０ｍＬに注ぎ、酢
酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層を、水２５ｍＬ
で３回、飽和食塩水２５ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製し、６−アセチル−２，３−ジクロロキノキ
サリン０．６７ｇを得た。 融点（℃）：１３５．４−１３７．７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１６８４，１３６５，１２９
２，１２６９，１２６５，１１５１，１１２０，９９
９，８４１，６３８，６１７ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．５８（１Ｈ，ｄ） ８．３７（１Ｈ，ｄｄ） ８．０９（１Ｈ，ｄ） ２．７６（３Ｈ，ｓ）

【０１８０】（工程３）６−アセチル−２，３−ビス
（３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程２で得
られた化合物２．０ｇと実施例１０の工程２で得られた
化合物８．９９ｇを反応させ、表題化合物２．１９ｇを
得た。 融点（℃）：７０．８−７２．８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８０，２８６４，２２２
２，１６８９，１３６３，１３４０，１３００，１１９
４，１１５１，１１０７，１０７２，８４５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．５９（１Ｈ，ｄ） ８．３２（１Ｈ，ｄｄ） ８．０７（１Ｈ，ｄ） ４．５２（２Ｈ，ｑ） ４．１７−３．７８（２Ｈ，ｍ） ３．７８−３．３９（２Ｈ，ｍ） ２．７４（３Ｈ，ｓ） １．６３（６Ｈ，ｄ） １．２８（６Ｈ，ｔ）

【０１８１】実施例３４ ６−ビス（エトキシカルボニル）アセチル−２，３−ビ
ス（３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリンの製造 実施例３３の工程１で得られた化合物３．５ｇ、３−エ
トキシ−１−ブチン２．５５ｇ、ジクロロビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）５１０ｍｇ、ヨ
ウ化銅１４０ｍｇにジメチルスルホキシド２７ｍＬを加
えた。トリエチルアミン７３ｍＬを加え、窒素で置換し
た後、室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を
氷水冷下３Ｎ−塩酸２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル５０
０ｍＬで抽出した。有機層を水１００ｍＬで２回、飽和
食塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製
し、エーテル−ヘキサンで結晶化した。濾取、風乾し、
表題化合物８２０ｍｇを得た。 融点（℃）：６３．２−６４．０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８０，２２２２，１７４
１，１７２６，１６８９，１３４０，１３２１，１３０
６，１１７４，１１４４，１１１５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
５０（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．１１
（１Ｈ，ｄ），５．３９（１Ｈ，ｓ），４．５３（２
Ｈ，ｑ），４．２９（４Ｈ，ｑ），４．２０−３．７８
（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．３６（２Ｈ，ｍ），１．
６３（６Ｈ，ｄ），１．２８（１２Ｈ，ｔ）

【０１８２】実施例３５ ２，３−ビス（３−エトキシ−１−ブチニル）−６−ホ
ルミルキノキサリンの製造 （工程１）２，３−ジクロロ−６−ホルミルキノキサリ
ンの合成 実施例３１の工程１で得た化合物４６ｇをジクロロメタ
ン１６０ｍＬ、ジメチルホルムアミド１６０ｍＬの混液
に溶解し、二酸化マンガン１２６ｇを加え、室温で１６
時間攪拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチルで
洗浄した。濾液と洗液を合わせ、水を加え分液した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／ジ
クロロメタン）で精製し、２，３−ジクロロ−６−ホル
ミルキノキサリン７．３ｇを得た。 融点（℃）：１７１．５−１７４．０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１７０１，１２６７，１１２
２，１００７，８５１，８４３，７８３ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： １０．３ （１Ｈ，ｓ） ８．５１（１Ｈ，ｄ） ８．３１（１Ｈ，ｄｄ） ８．１４（１Ｈ，ｄ）

【０１８３】（工程２）２，３−ビス（３−エトキシ−
１−ブチニル）−６−ホルミルキノキサリンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物３．１４ｇと実施例１０の工程２で得られ
た化合物１１．７ｇとを反応させ、表題化合物２．６ｇ
を得た。 融点（℃）：８５．２−８６．３ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９７８，２９４３，２８９
５，２８６８，２２２２，１６９９，１３３５，１１５
１，１１４０，１１０９，１０７２，８４１，７８１ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：１
０．２ （１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．２
６（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），４．５２
（２Ｈ，ｑ），４．１６−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．
７５−３．３９（２Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｄ），
１．２９（６Ｈ，ｔ）

【０１８４】実施例３６及び実施例３７ ６−（２−ヒドロキシイミノエチル）−２，３−ビス
（３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリン（アンチ
体・実施例３６、シン体・実施例３７）の製造 実施例 ３３の工程３で得られた化合物８００ｍｇ、塩
酸ヒドロキシルアミン１７０ｍｇをメタノール８ｍＬに
加えた。氷水冷下ピリジン０．２０ｍＬを加えた後、室
温で２時間攪拌した。反応液を氷水２０ｍＬに注いだ
後、１Ｎ塩酸３０ｍＬを加え、酢酸エチル２００ｍＬで
抽出した。有機層を水５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離
液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ヘキサンに分散
した。結晶を濾取、風乾し、表題化合物アンチ体５７９
ｍｇ、シン体１１０ｍｇを得た。 （１）アンチ体（実施例３６） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３１９０，２９８０，２８６
８，２２２４，１３６９，１３４８，１３２５，１１８
６，１１０９，１０１８，８３９， ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）：
１１．７６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ），
８．１９（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），４．５
９（２Ｈ，ｑ），３．９３−３．５７（２Ｈ，ｍ） ３．５７−３．２１（２Ｈ，ｍ） ２．３０（３Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｄ），１．２
０（６Ｈ，ｔ）

【０１８５】（２）シン体（実施例３７） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３１９６，２９８１，２８７
０，２２２４，１３４４，１１８８，１１１３，１０７
４，１０３８，９４３ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）：
１１．０２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．
０５（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｑ），４．０２−
３．６９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．３６（２Ｈ，
ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｄ），
１．２０（６Ｈ，ｔ）

【０１８６】実施例３８及び実施例３９ ６−（２−メトキシイミノエチル）−２，３−ビス（３
−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリン（アンチ体・
実施例３８、シン体・実施例３９）の製造 実施例３３の工程３で得られた化合物８００ｍｇ、塩酸
メトキシアミン２０２ｍｇをメタノール８ｍＬに加え
た。氷水冷下ピリジン０．２０ｍＬを加えた後、室温で
２時間攪拌した。反応液を氷水３０ｍＬに注いだ後、１
Ｎ塩酸３０ｍＬを加え、酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し
た。有機層を水３０ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、
濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液；ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物アンチ体６
６８ｍｇ、シン体７４ｍｇを得た。 （１）アンチ体（実施例３８） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８０，２９３３，２８６
８，２２２２，１３４４，１３２５，１１８０，１１１
３，１０７２，１０４７，８９７ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
３１（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），７．９７
（１Ｈ，ｄ），４．５２（２Ｈ，ｑ），４．０６（３
Ｈ，ｓ） ４．１６−３．７６（２Ｈ，ｍ） ３．７６−３．３６（２Ｈ，ｍ） ２．３２（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｄ），１．２
８（６Ｈ，ｔ）

【０１８７】（２）シン体（実施例３９） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８０，２９３７，２８９
７，２２２４，１３４０，１１８４，１１１１，１０８
８，１０７４，１０４９，９０５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
１３（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），７．９５
（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（２Ｈ，ｑ），３．８９（３
Ｈ，ｓ） ４．２０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．３６
（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．６３（６
Ｈ，ｄ），１．２８（６Ｈ，ｔ）

【０１８８】実施例４０ ６−カルバモイル−２，３−ビス（３−エトキシ−１−
ブチニル）キノキサリンの製造 （工程１）６−カルバモイル−２，３−ジクロロキノキ
サリンの製造 特開昭５７−９８２７４号公報、実施例１に従い合成し
た２，３−ジクロルキノキサリン−６−カルボニルクロ
リド１２．７ｇをエーテル１００ｍＬに懸濁した。氷水
冷下、２９％−アンモニア水２０ｍＬを加え、２０分攪
拌した。６Ｎ−塩酸で酸性にした後、結晶を濾取した。
結晶をエタノール／エーテル（２／３）１００ｍＬ、エ
ーテル５０ｍＬで洗浄した。風乾後、アセトンで抽出し
た。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。アセトン／エー
テル（１／４）で洗浄した。風乾後、シリカゲルカラム
（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、６−カル
バモイル−２，３−ジクロロキノキサリン５．９３ｇを
得た。 融点（℃）：２４９．１−２５０．９ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３８６，３２５５，１６７
８，１６２４，１４０８，１２６７，１１５９，１１２
０，１００９，６００ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）：
８．５７（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
８．３５（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），７．
７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【０１８９】（工程２）６−カルバモイル−２，３−ビ
ス（３−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物１．０ｇと実施例１０の工程２で得られた
化合物４．４８ｇとを反応させ、表題化合物７００ｍｇ
を得た。 融点（℃）：１４３．０−１４４．８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２７，３１７６，２９８
１，２２２２，１６８０，１４０４，１３４２，１１９
６，１１０７ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，ｐｐｍ）：
８．５４（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），７．
７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６１（２Ｈ，ｑ），４．
０８−３．３０（４Ｈ，ｍ），１．５２（６Ｈ，ｄ），
１．２０（６Ｈ，ｔ）

【０１９０】実施例４１ ６−シアノ−２，３−ビス（３−エトキシ−１−ブチニ
ル）キノキサリンの製造 （工程１）６−シアノ−２，３−ジクロロキノキサリン
の製造 実施例４０の工程１で得られた化合物２．７５ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１９．５ｍＬに懸濁させた。
氷水冷下、オキシ塩化リン２．１ｍＬを加え、室温で１
時間攪拌した。反応液を、氷水１００ｍＬに注ぎ、酢酸
エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を水５０ｍＬ、飽
和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をエーテ
ルに分散した後、濾取、風乾して、６−シアノ−２，３
−ジクロロキノキサリン１．９ｇを得た。 融点（℃）：２３７．８−２３８．７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３０７２，３０４３，２２３
１，１２５９，１１８０，１１６９，１１２４，１００
５，８５６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
４０（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），７．９５
（１Ｈ，ｄｄ）

【０１９１】（工程２）６−シアノ−２，３−ビス（３
−エトキシ−１−ブチニル）キノキサリンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物１．０ｇ、実施例１０の工程２で得られた
化合物４．８４ｇとを反応させ、表題化合物８１０ｍｇ
を得た。 融点（℃）：６７．５−６８．６ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：２９８０，２９３４，２８６
８，２２３０，２２２１，１３９５，１３３９，１３２
３，１１９３，１１１３，１０７２，８４３ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
３９（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），７．８８
（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（２Ｈ，ｑ），４．１４−
３．７６（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．３８（２Ｈ，
ｍ），１．６２（６Ｈ，ｄ），１．２８（６Ｈ，ｔ）

【０１９２】実施例４２ ２，３−ビス（３−（２−エトキシエトキシ）−１−ヘ
キシニル）キノキサリンの製造 （工程１）２，３−ジヨードキノキサリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン２０ｇをアセトン２００
ｍＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム６６ｇ、５７％ヨウ化
水素酸３．４ｍＬを加えた後、５０℃で３時間攪拌し
た。反応液を水４００ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン４０
０ｍＬで５回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、２
％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去した。残渣をジクロロメタン、アセトンの混液に溶解
し、活性炭で脱色した。結晶物を酢酸エチルから再結晶
し、黄色針状晶の２，３−ジヨードキノキサリン１９．
８ｇを得た。 融点（℃）：１９２．４−１９３．５ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３０７５，１５５４，１５３
９，１５００，１２３４，１１６１，１１２４，１０７
８，１０５１，９４５，８５８，７６６，６０８ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：
８．０５−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．７６
（２Ｈ，ｍ），

【０１９３】（工程２）３−（２−エトキシエトキシ）
−１−ヘキシンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、１−ヘキシ
ン−３−オール２１．８ｇと２−ブロモエチルエチルエ
ーテル３７．２ｇとを反応させ、３−（２−エトキシエ
トキシ）−１−ヘキシン１６．９ｇを得た。 沸点（℃）：９０−９５（２５ｍｍＨｇ、無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：４．
１０（１Ｈ，ｄｔ），３．９６−３．７３（１Ｈ，
ｍ），３．６９−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．５４（２
Ｈ，ｑ），２．４１（１Ｈ，ｄ），１．８９−１．３７
（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ），０．９３（３
Ｈ，ｔ）

【０１９４】（工程３）２，３−ビス（３−（２−エト
キシエトキシ）−１−ヘキシニル）キノキサリンの製造 工程１で得られた化合物１．１ｇを無水アセトニトリル
１０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン１０ｍＬ、ヨウ化
銅２１．９ｍｇ，ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）１１３ｍｇを加え、アルゴン雰
囲気下室温で１０分攪拌した。次いで、工程２で得られ
た化合物２．９４ｇを無水アセトニトリル１０ｍＬに溶
解した溶液を室温で徐々に加えた。室温で４．５時間攪
拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水５０ｍＬを加
え、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、水５０ｍＬで３回、１Ｎ塩酸５０ｍＬで１
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）、アルミナカラム
（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物１．１
８ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９６２，２９３１，２８
７０，２２２６，１３３８，１１１７，１０９５，７６
６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
１６−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．６５（２
Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｔ），４．２０−３．８８
（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．５１（６Ｈ，ｍ），３．
５５（４Ｈ，ｑ），１．８４−１．７６（４Ｈ，ｍ），
１．７４−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，
ｔ），０．９８（６Ｈ，ｔ）

【０１９５】実施例４３ ２，３−ビス（３−（２−メトキシエトキシ）−３−メ
チル−１−ブチニル）キノキサリンの製造 （工程１）３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル
−１−ブチンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、３−メチル
−１−ブチン−３−オール２１．７ｇと２−ブロモエチ
ルメチルエーテル３９．４ｇを用い、３−（２−メトキ
シエトキシ）−３−メチル−１−ブチン２２．６ｇを得
た。 沸点（℃）：１２３−１５０（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：３．
８１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４７（２
Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，
ｓ），１．４９（６Ｈ，ｓ）

【０１９６】（工程２）トリ−ｎ−ブチル−３−（２−
メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ブチニル錫の製
造 実施例１０の工程２と同様の方法に従って、工程１で得
られた化合物１３．１ｇを用い、トリ−ｎ−ブチル−３
−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−１−ブチニ
ル錫２９．５ｇを得た。 沸点（℃）：１１５−１２５（０．１ｍｍＨｇ；無色油
状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：３．
８４−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．４７（２
Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．１６
（１８Ｈ，ｍ），１．４６（６Ｈ，ｓ），１．１１−
０．７５（９Ｈ，ｍ）

【０１９７】（工程３）２，３−ビス（３−（２−メト
キシエトキシ）−３−メチル−１−ブチニル）キノキサ
リンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、工程２で得
られた化合物７．１４ｇを用い、表題化合物１．８６ｇ
を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９２９，２８７５，２８
１８，２２２７，１３３６，１２３０，１１８６，１１
６３，１１３０，１０８４，９７４，７６６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
１０−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．６７（２
Ｈ，ｍ），３．９６−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．６９
−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．４０（６Ｈ，ｓ），１．
６８（１２Ｈ，ｓ）

【０１９８】実施例４４ ２，３−ビス（３−（２−エトキシエトキシ）−３−メ
チル−１−ブチニル）キノキサリンの製造 （工程１）３−（２−エトキシエトキシ）−３−メチル
−１−ブチンの製造実施例１０の工程１と同様の方法に
従って、３−メチル−１−ブチン−３−オール３４．５
ｇと２−ブロモエチルエチルエーテル６９．０ｇを用
い、３−（２−エトキシエトキシ）−３−メチル−１−
ブチン４０．９ｇを得た。 沸点（℃）：１４０−１６５（無色油状） ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：３．
８１−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．５６（２
Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｑ），２．４０（１Ｈ，
ｓ），１．４８（６Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ）

【０１９９】（工程２）２，３−ビス（３−（２−エト
キシエトキシ）−３−メチル−１−ブチニル）キノキサ
リンの製造 ２，３−ジヨードキノキサリン１．１ｇをジメチルスル
ホキシド８．６ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン２２ｍ
Ｌ、ヨウ化銅２１．９ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１１３ｍｇを加え、
アルゴン雰囲気下室温で１０分攪拌した。次いで、工程
１で得られた化合物２．７ｇを室温で徐々に加えた。室
温で６時間攪拌後、反応液を水１１０ｍＬに注ぎ、酢酸
エチル１１０ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル層を合わ
せ、水１１０ｍＬで３回、１Ｎ塩酸１１０ｍＬで１回、
飽和食塩水１１０ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル
カラム（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル）、アルミナカ
ラム（ジクロロメタン）で精製し、表題化合物７９２ｍ
ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９８１，２９３１，２８
７０，２２２７，１３３６，１２３２，１１６３，１１
２６，１０８６，９７８，７６６ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）：８．
１４−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．６９（２
Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｔ），３．６４（４Ｈ，
ｔ），３．５５（４Ｈ，ｑ），１．６７（１２Ｈ，
ｓ），１．２０（６Ｈ，ｔ）

【０２００】実施例４５ないし実施例１５４までの化合
物は、反応式Ａ（実施例１の工程４）の製造法に準じて
製造した。特に実施例６２ないし６８、７４ないし８４
の化合物は実施例３、４に準じて製造した。これらの化
合物の融点、ＩＲ及びＮＭＲスペクトルデータを表６に
まとめた。実施例で合成した化合物の構造式を、図１〜
２０に示した。構造式に付した番号は、この化合物を合
成した実施例の番号であり、この番号を化合物の番号と
した。

【０２０１】実施例１５５ ６−メトキシ−２，３−ビス（（Ｓ）−３−（２−エト
キシエトキシ）−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、実施例２２
の工程２で得られた化合物８．７１ｇと６−メトキシ−
２，３−ジクロロキノキサリン１．６０ｇとを用い、表
題化合物２．３１ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９７２，２９３３，２８
７２，２２２６，１６１６，１４８７，１４４４，１３
４８，１２２７，１１９８，１１８４，１１１９，１０
２４，８３３ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ７．９２（１Ｈ，ｄ） ７．４０（１Ｈ，ｄｄ） ７．３２（１Ｈ，ｄ） ４．４０（２Ｈ，ｔ） ４．０５−４．００（２Ｈ，ｍ） ３．９６（３Ｈ，ｓ） ３．７４−３．６１（６Ｈ，ｍ） ３．５６（４Ｈ，ｑ） １．９９−１．８９（４Ｈ，ｍ） １．２２（６Ｈ，ｔ） １．１２（６Ｈ，ｔ） ［α］²⁹ _D −９３．２°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．０４）

【０２０２】実施例１５６ ６−アセチル−２，３−ビス（（Ｓ）−３−（２−エト
キシエトキシ）−１−ペンチニル）キノキサリンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、実施例２２
の工程２で得られた化合物８．３０ｇと実施例３３の工
程２で得られた化合物１．６０ｇとを用い、表題化合物
１．２３ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９７４，２９３３，２８
７２，２２２６，１６８９，１４００，１３４６，１３
００，１１８０，１１０９，８４１ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．５９（１Ｈ，ｄ） ８．３２（１Ｈ，ｄｄ） ８．１０（１Ｈ，ｄ） ４．４３（２Ｈ，ｔ） ４．０６−３．９９（２Ｈ，ｍ） ３．７６−３．６４（６Ｈ，ｍ） ３．５６（４Ｈ，ｑ） ２．７５（３Ｈ，ｓ） ２．００−１．９０（４Ｈ，ｍ） １．２２（６Ｈ，ｔ） １．１３（６Ｈ，ｔ） ［α］²⁹ _D −９０．８°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．０７）

【０２０３】実施例１５７ ６−ヒドロキシメチル−２，３−ビス（（Ｓ）−３−
（２−エトキシエトキシ）−１−ペンチニル）キノキサ
リンの製造 実施例１０の工程３と同様の方法に従って、実施例２２
の工程２で得られた化合物１９．１ｇと実施例３１の工
程１で得られた化合物３．５０ｇとを用い、表題化合物
２．０４ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４３１，２９７２，２９
３１，２８７２，２２２４，１６２２，１４８５，１４
５８，１３４６，１１０９，９８５ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ，）： ８．０１（１Ｈ，ｄ） ８．００（１Ｈ，ｄ） ７．７６（１Ｈ，ｄｄ） ４．９４（２Ｈ，ｄ） ４．４１（２Ｈ，ｔ） ４．０６−３．９６（２Ｈ，ｍ） ３．７５−３．６４（６Ｈ，ｍ） ３．５５（４Ｈ，ｑ） ２．０８（１Ｈ，ｔ） ２．００−１．８９（４Ｈ，ｍ） １．２２（６Ｈ，ｔ） １．１２（６Ｈ，ｔ） ［α］²⁹ _D −９３．９°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝１．００）

【０２０４】実施例１５８ ２，３−ビス（３−（２−ｎ−プロポキシエトキシ）−
３−メチル−１−ブチニル）キノキサリンの製造 （工程１）３−（２−ｎ−プロポキシエトキシ）−３−
メチル−１−ブチンの製造 実施例１０の工程１と同様の方法に従って、３−メチル
−１−ブチン−３−オール３０．３ｇと２−クロロエチ
ルプロピルエーテル４８．５ｇを用い、３−（２−ｎ−
プロポキシエトキシ）−３−メチル−１−ブチン１３．
５ｇを得た。 沸点（℃）：９０−１２０（５０ｍｍＨｇ；無色液状） ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ３．７２（２Ｈ，ｔ） ３．５９（２Ｈ，ｔ） ３．４４（２Ｈ，ｔ） ２．４１（１Ｈ，ｓ） １．６８−１．５４（２Ｈ，ｍ） １．４８（６Ｈ，ｓ） ０．９１（３Ｈ，ｔ）

【０２０５】（工程２）２，３−ビス（３−（２−ｎ−
プロポキシエトキシ）−３−メチル−１−ブチニル）キ
ノキサリンの製造 ２，３−ジクロロキノキサリン３．０ｇを無水アセトニ
トリル５０ｍＬに懸濁し、工程１で得られた化合物７．
７ｇ、トリエチルアミン２８ｍＬ、ヨウ化銅５７．３ｍ
ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）２１１ｍｇを加え、アルゴン雰囲気下９５℃の
油浴で、１．５時間加熱還流しながら攪拌した。反応液
を室温まで放冷後、水１５０ｍＬを加え、酢酸エチル１
００ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水１
００ｍＬで１回、飽和食塩水１００ｍＬで１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し
た。残渣をシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン／酢酸
エチル）、アルミナカラム（溶離液；ヘキサン／ジエチ
ルエーテル）で精製し、表題化合物３．６５ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９８１，２９６０，２９
３１，２８６８，２２２６，１４７１，１４６２，１３
３６，１２３０，１１６３，１１２８，１０８４，９９
３，９７４，７６４ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．０６−８．０３（２Ｈ，ｍ） ７．７８−７．７４（２Ｈ，ｍ） ３．８８（４Ｈ，ｔ） ３．６４（４Ｈ，ｔ） ３．４５（４Ｈ，ｔ） １．６７（１２Ｈ，ｓ） １．６４−１．５４（４Ｈ，ｍ） ０．９０（６Ｈ，ｔ）

【０２０６】実施例１５９ ６−クロロ−２，３−ビス（３−（２−エトキシエトキ
シ）−３−メチル−１−ブチニル）キノキサリンの製造 実施例１５８の工程２と同様の方法に従って、実施例４
４の工程１で得られた化合物２．５ｇと、６−クロロ−
２，３−ジクロロキノキサリン１．５ｇを用い、表題化
合物１．６２ｇを得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９８５，２９３３，２８
７２，２２２７，１６０１，１４６８，１３３６，１２
５０，１２２７，１１６３，１１２４，１０８６，８３
３ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ）： ８．０３（１Ｈ，ｄ） ７．９７（１Ｈ，ｄ） ７．６９（１Ｈ，ｄｄ） ３．８７（４Ｈ，ｔ） ３．６４（４Ｈ，ｔ） ３．５５（４Ｈ，ｑ） １．６７（１２Ｈ，ｓ） １．２１（６Ｈ，ｔ）

【０２０７】実施例１６０ ２，３−ビス（３−（２−エトキシエトキシ）−３−メ
チル−１−ブチニル）キノキサリン（実施例４４の化合
物）の製造 窒素雰囲気下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン５ｍＬ中で、実施例４２の工程１で得られた化合物６
００ｍｇ、実施例４４の工程１で得られた化合物６１３
ｍｇ、銅粉末１０ｍｇ、炭酸カリウム５４０ｍｇを油浴
１４０℃で７時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷
した後、酢酸エチル５０ｍＬを加えて不溶物をセライト
でろ過した。さらに不溶物を５０ｍＬの酢酸エチルで洗
浄し、有機層を水１００ｍＬで３回、飽和食塩水１００
ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム（溶離
液；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物４４
０ｍｇを得た。 ＩＲ ：実施例４４の化合物と一致した。 ＮＭＲ：実施例４４の化合物と一致した。

【０２０８】次に、本発明の化合物を含有する製剤例を
示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【０２０９】 （製剤例１ 錠剤） ────────────────────────── 成 分 使用量（ｇ） ────────────────────────── 実施例化合物１ １００ マンニット １２３ デンプン ３３ クロスポピドン １２ 微結晶性セルロース ３０ ステアリン酸マグネシウム ２ ────────────────────────── 上記成分をそれぞれ秤量し均一に混合した後、圧縮打錠
して重量３００ｍｇの錠剤を製造することができる。

【０２１０】 （製剤例２ 硬カプセル剤） ───────────────────────── 成 分 使用量（ｇ） ───────────────────────── 実施例化合物７ ４０ ラクトース １５０ デンプン ７０ ポリビニルピロリドン ５ 結晶性セルロース ３５ ───────────────────────── 上記成分をそれぞれ秤量し均一に混合する。混合粉体を
ハードカプセルに３００ｍｇづつ充填し、硬カプセル剤
を製造することができる。

【０２１１】 （製剤例３ 軟カプセル剤） ──────────────────────── 成 分 使用量（ｇ） ──────────────────────── 実施例化合物１１７ １００ トコフェロール ０．２ ──────────────────────── 上記成分をそれぞれ秤量し均一に混合した後、軟カプセ
ルに１００ｍｇづつ充填し、軟カプセル剤を製造するこ
とができる。

【０２１２】 （製剤例４ 顆粒剤） ───────────────────────── 成 分 使用量（ｇ） ───────────────────────── 実施例化合物１１ ２００ ラクトース ４５０ トウモロコシデンプン ３００ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ ───────────────────────── 上記成分をそれぞれ秤量し均一に混合した後、常法によ
り顆粒剤を製造することができる。

【０２１３】 （製剤例５ シロップ剤） ─────────────────────────── 成分 使用量（ｇ） ─────────────────────────── 実施例化合物１２ ２ サッカリン ０．６ 糖 ３０ グリセリン ５ 調味料 ０．１ ９６％エタノール １０．４ 精製水（最終容量を１００ｍＬにするのに充分な量） ─────────────────────────── 上記成分をそれぞれ秤量し、糖およびサッカリンを蒸留
水６０ｍＬに溶解後、グリセリンおよびエタノールに溶
解された実施例化合物１２および調味料の溶液を加え
る。この混合物に水を加えて最終容量を１００ｍＬにす
ることにより、経口投与用のシロップ剤を製造すること
ができる。

【０２１４】 （製剤例６ 散剤） ─────────────────────────── 成 分 使用量（ｇ） ─────────────────────────── 実施例化合物４４ １００ 珪酸カルシウム １００ ─────────────────────────── 上記成分をそれぞれ秤量し、実施例化合物４４を常法に
より珪酸カルシウムに吸着させ微粒子とし、散剤を製造
することができる。

【０２１５】

【表１】

【０２１６】

【表２】

【０２１７】

【表３】

【０２１８】

【表４】

【０２１９】

【表５】

【０２２０】

【表６】

【０２２１】

【表７】

【０２２２】

【表８】

【０２２３】

【表９】

【０２２４】

【表１０】

【０２２５】

【表１１】

【０２２６】

【表１２】

【０２２７】

【表１３】

【０２２８】

【表１４】

【０２２９】

【表１５】

【０２３０】

【表１６】

【０２３１】

【表１７】

【０２３２】

【表１８】

【０２３３】

【表１９】

【０２３４】

【表２０】

【０２３５】

【表２１】

【０２３６】

【表２２】

【０２３７】

【表２３】

【０２３８】

【表２４】

【０２３９】

【表２５】

【０２４０】

【発明の効果】本発明の新規化合物を用いると、プロト
ンポンプ阻害作用、優れた胃酸分泌抑制作用が発揮さ
れ、幅広い抗潰瘍作用が示される。また、本発明の新規
化合物は細胞保護作用を有しており、安全性も高いた
め、臨床あるいは動物においても強力な酸分泌抑制作用
と粘膜保護作用を発揮することにより、優れた消化性潰
瘍予防および／または治療効果および再発防止効果を挙
げることが期待される。

【０２４１】また、本発明の医薬組成物により、従来胃
酸分泌抑制剤あるいは胃粘膜保護剤の適応として知られ
た疾患の予防および／または治療目的を達成し得る。具
体的には、胃および十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリン
ジャー・エリソン症候群、胃炎、逆流性食道炎の予防お
よび／または治療に有効であり、さらに従来の薬剤では
十分な有効性が示されないこれらの病態の治療および／
または予防に有効である。さらに、本発明の化合物は、
胃酸分泌抑制作用あるいは胃粘膜保護作用が望まれる他
の疾病の治療、例えば、ＮＳＡＩＤ誘発胃炎、急性上部
消化管出血患者および、慢性および急性アルコール摂取
による胃炎の経歴を有する患者に使用することができ
る。また、麻酔導入前の投薬にも有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の化合物１〜８の構造式を示す図であ
る。

【図２】 本発明の化合物９〜１６の構造式を示す図で
ある。

【図３】 本発明の化合物１７〜２４の構造式を示す図
である。

【図４】 本発明の化合物２５〜３２の構造式を示す図
である。

【図５】 本発明の化合物３３〜４０の構造式を示す図
である。

【図６】 本発明の化合物４１〜４８の構造式を示す図
である。

【図７】 本発明の化合物４９〜５６の構造式を示す図
である。

【図８】 本発明の化合物５７〜６４の構造式を示す図
である。

【図９】 本発明の化合物６５〜７２の構造式を示す図
である。

【図１０】 本発明の化合物７３〜８０の構造式を示す
図である。

【図１１】 本発明の化合物８１〜８８の構造式を示す
図である。

【図１２】 本発明の化合物８９〜９６の構造式を示す
図である。

【図１３】 本発明の化合物９７〜１０４の構造式を示
す図である。

【図１４】 本発明の化合物１０５〜１１２の構造式を
示す図である。

【図１５】 本発明の化合物１１３〜１２０の構造式を
示す図である。

【図１６】 本発明の化合物１２１〜１２８の構造式を
示す図である。

【図１７】 本発明の化合物１２９〜１３６の構造式を
示す図である。

【図１８】 本発明の化合物１３７〜１４４の構造式を
示す図である。

【図１９】 本発明の化合物１４５〜１５２の構造式を
示す図である。

【図２０】 本発明の化合物１５３〜１５６の構造式を
示す図である。

【図２１】 本発明の化合物１５７〜１５９の構造式を
示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 241/20 241/24 241/42 241/44 (72)発明者 望 月 英 典 東京都新宿区四谷一丁目７番地 持田製薬 株式会社内 (72)発明者 木 村 育 夫 茨城県つくば市御幸が丘45番地 保土谷化 学工業株式会社筑波研究所内 (72)発明者 今 井 章 博 茨城県つくば市御幸が丘45番地 保土谷化 学工業株式会社筑波研究所内 (72)発明者 中 瀬 哲 行 茨城県つくば市御幸が丘45番地 保土谷化 学工業株式会社筑波研究所内

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （式中Ａは下記式（ＩＩ） 【化２】 または下記式（ＩＩＩ） 【化３】 であり、 ここでＲ¹ は、下記式（ＩＶ） 【化４】 で表され；このうちＲ⁶ は、水素原子、炭素数１ないし
   ６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基または炭素数
   １または２のアルコキシ基；Ｒ⁷ は、水素原子または炭
   素数１または２のアルキル基を表すか、あるいはＲ⁶ 、
   Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ ⁷ およびこれらが結合する炭素原子と
   ともに炭素数３ないし６のシクロアルキリデン基を表す
   か、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ およびこれらが
   結合する炭素原子とともに炭素数３ないし６のシクロア
   ルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭素数１または２
   のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のアルキルチ
   オ基から選ばれる基で１個置換されていてもよい炭素数
   １ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数２
   ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数１ないし３の直
   鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１または
   ２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で１個置換
   されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖
   のアルコキシ基、カルバモイルオキシ基、アセトキシ基
   またはメチルチオ基を表し；Ｒ² は、水素原子、メトキ
   シ基、ハロゲン原子、炭素数１または２のアルキル基で
   １または２個置換されていてもよいアミノ基、トリフル
   オロメチル基、炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖の
   アルキル基、炭素数１または２のアルコキシカルボニル
   基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスル
   ホニル基またはＲ¹ として先に示されている基から選ば
   れる基を表し；Ｒ¹ とＲ²とは同一であっても異なって
   いてもよく；Ｒ³ は、炭素数１または２のアルコキシカ
   ルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、またはカルバ
   モイル基を表し；Ｒ ⁴ は、水素原子またはメトキシ基を
   表し；Ｒ⁵ は、水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子、
   メトキシカルボニル基、メチル基、ヒドロキシメチル
   基、メトキシメチル基、カルバモイル基、ビス（エトキ
   シカルボニル）アセチル基、アセチル基、１−ヒドロキ
   シイミノエチル基、１−メトキシイミノエチル基、ホル
   ミル基、またはシアノ基を表す）で示される化合物また
   はその塩。
2. 【請求項２】前記式（Ｉ）のＡが下記式（ＩＩ）で表さ
   れる請求項１記載の化合物またはその塩。 【化５】
3. 【請求項３】前記式（Ｉ）のＲ¹ が下記式（ＩＶ）で表
   され、Ｒ¹ とＲ² が同一であり、Ｒ ⁸ が炭素数１または
   ２のアルコキシ基で１個置換されている炭素数１ないし
   ３の直鎖または分枝鎖のアルキル基または炭素数１ない
   し３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数
   １または２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で
   １個置換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖また
   は分枝鎖のアルコキシ基である、請求項１または２記載
   の化合物またはその塩。 【化６】
4. 【請求項４】前記式（Ｉ）のＡが前記式（ＩＩ）で表さ
   れ、Ｒ³ が炭素数１または２のアルコキシカルボニル基
   である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物また
   はその塩。
5. 【請求項５】前記式（Ｉ）のＡが下記式（ＩＩＩ）で表
   される請求項１記載の化合物またはその塩。 【化７】
6. 【請求項６】前記式（Ｉ）のＲ¹ が下記式（ＩＶ）で表
   され、Ｒ¹ とＲ² が同一であり、Ｒ ⁸ が炭素数１または
   ２のアルコキシ基で１個置換されている炭素数１ないし
   ３の直鎖または分枝鎖のアルキル基もしくは炭素数１な
   いし３の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基または炭素数
   １または２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で
   １個置換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖また
   は分枝鎖のアルコキシ基である請求項１または５記載の
   化合物またはその塩。 【化８】
7. 【請求項７】前記式（Ｉ）のＡが前記式（ＩＩＩ）であ
   り、Ｒ⁴ が水素原子でありＲ⁵ が水素原子、６位のメト
   キシ基、６位のヒドロキシメチル基または６位のアセチ
   ル基であり、Ｒ⁷ が炭素数１または２のアルキル基であ
   る請求項１、５または６記載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】請求項７記載の化合物の光学活性または不
   活性なすべての立体異性体およびその塩からなる群から
   選択される少なくともひとつ。
9. 【請求項９】下記式（Ｖ） 【化９】 （式中Ａは下記式（ＩＩ） 【化１０】 または下記式（ＩＩＩ） 【化１１】 であり、Ｘはハロゲン原子を表し；Ｒ² は、水素原子、
   メトキシ基、ハロゲン原子、炭素数１または２のアルキ
   ル基で１または２個置換されていてもよいアミノ基、ト
   リフルオロメチル基、炭素数１ないし６の直鎖または分
   枝鎖のアルキル基、炭素数１または２のアルコキシカル
   ボニル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチ
   ルスルホニル基または下記式（ＩＶ） 【化１２】 で表され；このうちＲ⁶ は、水素原子、炭素数１ないし
   ６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基または炭素数
   １または２のアルコキシ基；Ｒ⁷ は、水素原子または炭
   素数１または２のアルキル基を表すか、あるいはＲ⁶ 、
   Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ ⁷ およびこれらが結合する炭素原子と
   ともに炭素数３ないし６のシクロアルキリデン基を表す
   か、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ およびこれらが
   結合する炭素原子とともに、炭素数３ないし６のシクロ
   アルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭素数１または
   ２のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のアルキル
   チオ基から選ばれる基で１個置換されていてもよい炭素
   数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数
   ２ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数１ないし３の
   直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１また
   は２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で１個置
   換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖または分枝
   鎖のアルコキシ基、カルバモイルオキシ基、アセトキシ
   基またはメチルチオ基を表し；Ｒ³ は、炭素数１または
   ２のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル
   基、またはカルバモイル基を表し、Ｒ⁴ は、水素原子ま
   たはメトキシ基を表し；Ｒ⁵ は、水素原子、メトキシ
   基、ハロゲン原子、メトキシカルボニル基、メチル基、
   ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、カルバモイル
   基、ビス（エトキシカルボニル）アセチル基、アセチル
   基、１−ヒドロキシイミノエチル基、１−メトキシイミ
   ノエチル基、ホルミル基、またはシアノ基を表す）で示
   される化合物と、下記式（ＶＩ） 【化１３】 （式中、Ｍは、水素原子、リチウム原子、マグネシウム
   原子、水銀原子、亜鉛原子、銅原子、または炭素数１な
   いし４のアルキル基で１個以上置換されてもよいホウ素
   原子、アルミニウム原子、ケイ素原子もしくは錫原子を
   表し、Ｒ¹ は前記式（ＩＶ）で表される）で示される化
   合物とを、金属触媒存在下または非存在下に反応させる
   ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で表される化
   合物またはその塩の製造方法。
10. 【請求項１０】下記式（Ｉ） 【化１４】 （式中Ａは下記式（ＩＩ） 【化１５】 または下記式（ＩＩＩ） 【化１６】 であり、 Ｒ¹ は、下記式（ＩＶ） 【化１７】 で表され；このうちＲ⁶ は、水素原子、炭素数１ないし
    ６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基または炭素数
    １または２のアルコキシ基、Ｒ⁷ は、水素原子または炭
    素数１または２のアルキル基を表すか、あるいはＲ⁶ 、
    Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ ⁷ およびこれらが結合する炭素原子と
    ともに炭素数３ないし６のシクロアルキリデン基を表す
    か、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ およびこれらが
    結合する炭素原子とともに、炭素数３ないし６のシクロ
    アルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭素数１または
    ２のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のアルキル
    チオ基から選ばれる基で１個置換されていてもよい炭素
    数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数
    ２ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数１ないし３の
    直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１また
    は２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で１個置
    換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖または分枝
    鎖のアルコキシ基、カルバモイルオキシ基、アセトキシ
    基またはメチルチオ基を表し；Ｒ² は、水素原子、メト
    キシ基、ハロゲン原子、炭素数１または２のアルキル基
    で１または２個置換されていてもよいアミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖
    のアルキル基、炭素数１または２のアルコキシカルボニ
    ル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルス
    ルホニル基またはＲ¹ として先に示されている基から選
    ばれる基を表し；Ｒ¹ とＲ ² とは同一であっても異なっ
    ていてもよく；Ｒ³ は、炭素数１または２のアルコキシ
    カルボニル基、シアノ基、カルボキシル基またはカルバ
    モイル基を表し；Ｒ ⁴ は、水素原子またはメトキシ基を
    表し；Ｒ⁵ は、水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子、
    メトキシカルボニル基、メチル基、ヒドロキシメチル
    基、メトキシメチル基、カルバモイル基、ビス（エトキ
    シカルボニル）アセチル基、アセチル基、１−ヒドロキ
    シイミノエチル基、１−メトキシイミノエチル基、ホル
    ミル基またはシアノ基を表す）で示される化合物または
    その塩を有効成分として含有することを特徴とする消化
    性潰瘍に関連する疾患の予防および／または治療剤。
11. 【請求項１１】下記式（Ｉ） 【化１８】 （式中Ａは下記式（ＩＩ） 【化１９】 または下記式（ＩＩＩ） 【化２０】 であり、 Ｒ¹ は、下記式（ＩＶ） 【化２１】 で表され；このうちＲ⁶ は、水素原子、炭素数１ないし
    ６の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基または炭素数
    １または２のアルコキシ基；Ｒ⁷ は、水素原子または炭
    素数１または２のアルキル基を表すか、あるいはＲ⁶ 、
    Ｒ⁷ は、Ｒ⁶ とＲ ⁷ およびこれらが結合する炭素原子と
    ともに炭素数３ないし６のシクロアルキリデン基を表す
    か、または、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、後述するＲ⁸ およびこれらが
    結合する炭素原子とともに、炭素数３ないし６のシクロ
    アルキル基を表し；Ｒ⁸ は、水素原子、炭素数１または
    ２のアルコキシ基もしくは炭素数１または２のアルキル
    チオ基から選ばれる基で１個置換されていてもよい炭素
    数１ないし３の直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素数
    ２ないし４のアルケニルオキシ基、炭素数１ないし３の
    直鎖または分枝鎖のアルコキシ基もしくは炭素数１また
    は２のアルコキシカルボニル基から選ばれる基で１個置
    換されていてもよい炭素数１ないし４の直鎖または分枝
    鎖のアルコキシ基、カルバモイルオキシ基、アセトキシ
    基またはメチルチオ基を表し；Ｒ² は、水素原子、メト
    キシ基、ハロゲン原子、炭素数１または２のアルキル基
    で１または２個置換されていてもよいアミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖
    のアルキル基、炭素数１または２のアルコキシカルボニ
    ル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルス
    ルホニル基またはＲ¹ として先に示されている基から選
    ばれる基を表し；Ｒ¹ とＲ² とは同一であっても異なっ
    ていてもよく；Ｒ³ は、炭素数１または２のアルコキシ
    カルボニル基、シアノ基、カルボキシル基またはカルバ
    モイル基を表し；Ｒ ⁴ は、水素原子またはメトキシ基を
    表し；Ｒ⁵ は、水素原子、メトキシ基、ハロゲン原子、
    メトキシカルボニル基、メチル基、ヒドロキシメチル
    基、メトキシメチル基、カルバモイル基、ビス（エトキ
    シカルボニル）アセチル基、アセチル基、１−ヒドロキ
    シイミノエチル基、１−メトキシイミノエチル基、ホル
    ミル基、またはシアノ基を表す）で示される化合物また
    はその塩を有効成分として含有することを特徴とする胃
    酸分泌抑制剤。