JPH08500089A - 抗ウイルス治療薬としての三環式ピリミジン誘導体の使用 - Google Patents
抗ウイルス治療薬としての三環式ピリミジン誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、抗ウイルス作用を有する薬剤を製造するための三環式ピリミジン誘導体の新規な使用法に関する。さらに、本発明は新規なピリミジン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する薬剤に関する。本発明は、抗ウイルス作用を有する薬剤を製造するための一般式Ｉ〔式中、Ａは炭素環または複素環を表し、Ｘは酸素または硫黄原子、もしくは基＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは＝Ｓ（Ｏ）2 であり、Ｙは酸素原子あるいはＮＨ−またはＣ1−Ｃ5アルキルアミノ基であり、Ｒはフェニルで置換されていてもよいｌ〜９個の炭素原子を有する脂肪族基、またはフェニル環もしくは７〜１５個の炭素原子を有する炭素環あるいは複素環系を表し、Ｒ1 は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立して同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、シアノ、カルボキシ、またはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルを表し、あるいはＲ2 とＲ4 はそれらが結合している炭素原子間の追加の結合を表し、Ｒ6 は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、そしてｍは０またはｌである〕で表される三環式ピリミジン誘導体、ならびにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩の使用法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
抗ウイルス治療薬としての
三環式ピリミジン誘導体の使用
本発明は、抗ウイルス作用を有する薬剤を製造するための三環式ピリミジン誘
導体の新規な使用法に関するものである。さらに、本発明は、新規なピリミジン
誘導体、その製造方法ならびに該化合物を含有する薬剤に関するものである。
本発明は、抗ウイルス作用を有する薬剤を製造するための一般式Ｉ：
で表される三環式ピリミジン誘導体、ならびにその互変異性体、鏡像異性体、ジ
アステレオマーおよび生理学的に許容される塩の使用法に関するものであり、こ
こで
Ａは５または６個の炭素原子を有する炭素環あるいは最大４個のへテロ原子を有
する複素環を表し、その際へテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、酸
素、窒素または硫黄を表し、所望により複素環は．１個または数個の窒素原子上
に酸素原子をもっていてもよく、Ａは所望により１個または数個の同一であ
っても異なっていてもよい基Ｒ1 で置換されており；
Ｘは酸素または硫黄原子、もしくは基＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは＝
Ｓ（Ｏ）2 であり；
Ｙは酸素原子あるいはＮＨ−またはＣ1−Ｃ5アルキルアミノ基であり；
Ｒはフェニルで置換されていてもよいｌ〜９個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または
それはフェニル環を表し、
あるいは、それは７〜１５個の炭素原子を有する一、二または三環式炭素環、も
しくはそれぞれの場合に５または６個の環原子を有する複素環式一、二または三
環系を表し、そして環系あたり１〜４個またはｌ〜５個の窒素、硫黄または酸素
のへテロ原子を含むことができ、そして上記のフェニル環、一、二または三環式
炭素環、もしくは複素環式一、二または三環系は所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィ
ニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルメルカプト、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ
、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジ
ルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、アジド、ホルミルア
ミノ、カルボキシ、またはフェニルでｌ回あるいは数回置換されており；
Ｒ1 は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和もし
くは不飽和脂肪族基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1
−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6
アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド
、フェニルまたはベンジルオキシを表し；
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立して同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、シアノ、
カルボキシ、またはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルを表し、あるいはＲ2 とＲ4
はそれらが結合している炭素原子間の追加の結合を表すことができ；
Ｒ6 は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルを表し；
ｍは０または１を表す。
構造的に類似した化合物（キナゾリン誘導体）が、比較的早期の欧州特許出願
明細書EP 0 530 994 に逆転写酵素の阻害剤として記載されている。特に、実施
例５Ｃ−５Ｆおよび１０１には、式ＩにおいてＡが塩素原子で置換されたフェニ
ル環を表し、Ｒがシクロプロピル、シクロペンチルまたはフェニル環、あるいは
プロピル基を表し、ＸおよびＹが酸素原子を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 およ
びＲ6 が水素原子を表し、そしてＲ4 が水素原子またはイソプロピル基を表す化
合物の記載がある。
Ａが置換または非置換のフェニル環を表し、そしてＸが酸素または硫黄原子あ
るいは基＝ＮＨを表すいくつかの一般式Ｉの化合物もすでに文献に記載されてい
る。
例えば、US 3,891,638、 US 3,812,257、 DE 21 66 380、 DE 2307 808およびDE
21 41 616には、このタイプの化合物が抗炎症作用および尿酸の排泄を向上させ
る作用を有すると記載されている。
出願 JP 47036758には抗鎮痙作用を有する物質が見いだせる。
出願 DE 214 1616では該化合物は鎮痛作用を有するとされており、そして出
願US 3,329,679には中枢神経系に影響を及ぼす化合物が見いだせる。
上記の特許出願のほかに、一部の式Ｉの化合物の合成はChem.Pharm. Bull. 29 ,
2135, 1981 、 Pharmazie 37, 379, 1982および薬学雑誌 90, 629, 1970にも記
載されている。
特に、一般式ＩにおいてＡが最大４個のへテロ原子を有する芳香族複素環を表
す化合物は新規であり、これまでに文献に記載されていない。
本発明の目的は、現在の技術水準より得られる既知化合物について更なる医学
的指標を見いだすことであった。さらに、本発明の目的は、薬剤の製造のために
特に薬理活性物質として使用し得る新規な三環式ピリミジン誘導体を提供するこ
とであった。とりわけ、本発明の課題は、ウイルスまたはレトロウイルス感染な
らびにこれらの感染によって引き起こされる疾病の治療に使用し得る薬剤を見つ
けることであった。この目的は請求の範囲に規定した特徴により達成される。
本発明の化合物は価値のある薬理作用を有する。特に、それら
は例えば単純へルペスウイルス、サイトメガロウイルス、乳頭腫ウイルス、水痘
−帯状庖疹ウイルスまたはエプスタイン-バーウイルスといったＤＮＡウイルス
、あるいはトガウイルス、特にレトロウイルス、例えば腫瘍ウイルスＨＴＬＶ−
ＩおよびII、レンチウイルスビスナまたはヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ−ｌおよ
び２といったＲＮＡウイルスが原因で起こる感染症の治療ならびに予防に適して
いる。
式Ｉの化合物は、とりわけ、持続的な全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、進行期の
エイズ関連症候群（ＡＲＣ）および完全な臨床像のエイズといったヒトにおける
レトロウイルスＨＩＶ感染症の臨床的発現の治療に適しているようだ。
一般式Ｉの本発明化合物は顕著な抗ウイルス作用を有し、特にウイルスおよび
レトロウイルス感染症の治療に適している。哺乳動物、とりわけヒトのウイルス
感染は広範囲にわたっている。鋭意努力しているにもかかわらず、ウイルスまた
はレトロウイルスに依存する病理学的過程を原因療法的にあるいは対症療法的に
妨害する化学療法剤を以前には提供できなかった。今日、例えば後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）およびその早期段階、へルペ
ス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルスおよび他のウイ
ルス感染症といったある種のウイルス病を化学療法手段によって治すこと、また
、それらの症状を好転させることはできない。現在、例えばジドブ
れている３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）はエイズの治療に利
用できるほとんど全てである。しかし、ＡＺＴは
非常に狭い治療域と、その治療域ですでに生じる極めて強い毒性をもつ点に特徴
がある(Hirsch, M.S. (1988) J. Infec. Dis. l57, 427-431)。一般式Ｉの化合
物はこれらの欠点を示さない。それらは薬理学的に妥当な用量で細胞毒性を示す
ことなく抗ウイルス的に作用する。
今回、一般式Ｉの化合物がウイルス特異的ＤＮＡおよびＲＮＡ転写のレベルで
ＤＮＡおよびＲＮＡウイルスの増殖を阻止し得ることを実証することができた。
これらの物質は逆転写酵素を阻害することによってレトロウイルスの増殖に影響
を及ぼす (Proc.Natl. Acad. Sci. USA 83，1911, 1986 および Nature 325, 77
3,1987を参照のこと）。
本来の生体機能の正常なプロセスに影響を与えることなく、レトロウイルスが
原因で起こる疾病またはその症状をできる限り特異的に妨げる化学療法剤の要望
が非常に高まってきているので、前記の化合物は、レトロウイルスが病態生理学
的に、徴候的に、あるいは臨床的に関係している疾病の処置において予防または
治療上利用することができる。
式Ｉの化合物はラセミ体として、または光学活性誘導体として存在し得る。
ラセミ体の鏡像異性体への分離は、通常の溶離剤を用いる適当な光学活性相で
のクロマトグラフィーにより分析的に、半調製的に、または調製的に実施するこ
とができる。
適当な光学活性相は、例えば光学的に活性なポリアクリルアミドまたはポリメ
タクリルアミド（一部のものはシリカゲル上にあ
ロースカルバメート（例えば、Baker社／Daicel社から得られる
あるいは微結晶質セルローストリアセテート（Merck社）である。
Ａの定義において、Ａは炭素環、特に直接縮合されたフェニル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロペンタジエニル環を表す。
縮合された芳香族複素環Ａは５〜６個の炭素原子を有し、これらの環原子の４個
までがへテロ原子の酸素、硫黄および／または窒素で置換され得る。例えば、次
の複素環を挙げることができる：フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール
、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾー
ル、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン環。複
素環Ａに窒素原子が存在する場合、相当する複素環はそのＮ−オキシドの形で存
在してもよい。環Ａは１個または数個の（好ましくは１または２個）の基Ｒ1 で
置換することができ、その際置換基Ｒ1 は同一でも異なっていてもよい。
脂肪族基ＲまたはＲ1 は１〜９個（好ましくは２〜７個）の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、例
えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ぺンチル、へキシルまたは
へプチル基を表す。不飽和基としてはＣ2−Ｃ7（好ましくはＣ2−Ｃ5）アルケニ
ルまたはアルキニル基、例えばアリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニ
ル、ぺンテニル、またはプロピニル基が考えられる。
フェニルで置換されていてもよい脂肪族基Ｒは特にフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル基、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、またはフェニルブチル
基である。
基ＲまたはＲ1 がフェニル環を含む場合、それはｌ、２または３個の置換基を
もつことができる。置換基は、互いに独立して、ｏ、ｍまたはｐ位に存在し得る
。
７〜１５個の炭素原子を有する炭素環Ｒは一、二または三環系で、環あたり５
または６個の炭素原子をもつことができる。この環は飽和、不飽和、部分飽和あ
るいは芳香族であり得る。例として次の環系を挙げることができる：ナフチル、
アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、
アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル環、またはＣ3−Ｃ7シクロアル
キルもしくはＣ5−Ｃ8シクロアルケニル基。さらに、この炭素環はモノまたはジ
置換されていてもよく、フェニル環の場合には置換基が互いに独立してｏまたは
ｍ位に存在し得る。
基Ｒの複素環式一、二または三環系は環あたり５または６個の炭素原子を含み
、１〜４個または１〜５個の炭素原子がへテロ原子の酸素、硫黄および／または
窒素で置換され得る。環系は芳香族であっても、部分的にまたは完全に水素化さ
れていてもよい。
例として次の環系を挙げることができる：ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、
ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、
チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、
フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナ
フテン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、べンズイ
ミダゾール、ベンズトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキ
サリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジ
ン、フェノチアジン、フェナジン、またはプリン系（不飽和または芳香族の炭素
環および複素環は部分的にまたは完全に水素化することができる）。これらの複
素環が窒素原子を含む場合、相当する複素環はそのＮ−オキシドの形でも存在し
得る。さらに、複素環系はモノまたはジ置換されていてもよく、その場合、置換
基は互いに独立してｏまたはｍ位に存在することが好ましい。
Ｒは、好ましくは、非置換のフェニルを表すか、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃl−Ｃ6アルキルスルフィニ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
Ｃ3−Ｃ4アルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミ
ノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフ
ルオロメチル、シアノ、またはハロゲンで１回あるいは２回置換されているフェ
ニルを表し、ここで上記の脂肪族基は３個までの炭素原子を含むことが好ましい
。
炭素環Ｒは、好ましくは、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニ
ル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェナントレニル、ノルボルニル、アダ
マンチル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニルであり、ここで
炭素環はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト
、Ｃl−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニ
ル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ4アルケニルオキシ、Ｃ1
−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニ
ルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃl−Ｃ6アルコキシカルボニル
、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ、または
ハロゲンでｌ回あるいは２回置換されていてもよく、上記の脂肪族基は３個まで
の炭素原子を含むことが好ましい。
複素環系Ｒは、好ましくは、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、
ピリジン、ピリミジン、チアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ク
マロン、チオナフテン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、メチレンジオキシベ
ンゼン、エチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジンおよびフェノチ
アジンであり、ここで複素環はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルス
ルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカ
ルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカル
ボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ、
またはハロゲンで１回あるいは２回置換されていてもよく、上記の脂肪族基は３
個までの炭素原子を含むことが好ましい。
基Ｒ1 としては水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アル
キニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキル
アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボ
ニル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびアジドが好ましく
、上記の脂肪族基は３個までの炭素原子を含むことが好ましい。
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 として好ましい置換基は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル
、Ｃl−Ｃ6ヒドロキシアルキル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルお
よびシアノであり、あるいはＲ2 とＲ4 が追加の結合を形成する。
ＸおよびＹは好ましくは酸素である。ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素として理解されるべきであり、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
Ａについては特に芳香環が考慮される。好適な縮合された複素環Ａは５または
６個の環原子を有する窒素含有芳香環である。
Ｒとして好ましい基はＣ3−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アル
キニル、べンジル、フェネチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、アリル、アリルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルアミノ、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アジド、トリフル
オロメチル、シアノまたはハロゲン、あるいはフェニルでモノまたはジ置換され
た）フェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニル、アセナフチレニル、フ
ェナントレニル、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フリル、
チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、（メチルまたはハロゲンでトリ
置換された）フェノチアジニルおよびカルバゾリル、ならびに（メチルまたはハ
ロゲンでモノまたはジ置換された）上
記の炭素環もしくは複素環の誘導体である。
Ｒ1 としては水素、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エト
キシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、アミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシおよびハロゲン
が特に好ましく、ハロゲンとしては特に塩素と臭素が好ましい。
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 としては水素、メチル、エチル、イソプロピルお
よびシアノが特に好ましく、基Ｒ2 〜Ｒ5 のうち２個または３個は特に水素原子
を表す。Ｒ2 とＲ4 は一緒になって結合を表すこともできる。
Ａとしてはフェニル、ピロール、オキサゾール、チオフェン、フラン、イソオ
キサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンお
よびピラジン環が特に好ましい。Ａが縮合６員環を表す場合は、縮合ピリミジン
環の６員環Ａに直接結合している窒素原子に対して、６員環のパラ位（三環系の
９位）に置換基Ｒ1 （特にハロゲン原子）を有する化合物が特に好ましい。
Ｒ、Ｒ1 、Ｘおよびｍが上記の意味を有し、そしてＲ2 、Ｒ3、Ｒ4 およびＲ5
が水素、メチルまたはエチルである（好ましくは、Ｒ2 〜Ｒ5 が水素であるか
、またはＲ2 とＲ4 が追加の結合を表す）一般式Ｉの化合物が特に好ましい。
Ｒ6 としては水素またはＣ1−Ｃ3アルキルが特に好ましい。
ｍは０であることが特に好ましい。
顕著な薬理作用を有する化合物は、とりわけ、Ｒがメタ位置においてＣ1−Ｃ6
アルキル（特にメチルまたはエチル）で置換さ
れたフェニル環を表し、Ｘが硫黄原子を表し、そしてＲ1 がハロゲン原子を表す
式Ｉの化合物である。
ウイルス感染を治療するための薬剤は少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有し
、液体または固体の形態で経口的または非経口的に投与される。投与剤形として
は、例えば錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、シロップ剤、溶液剤または懸濁剤とい
った通常の剤形が考えられる。注射用の媒体としては、安定剤、可溶化剤および
緩衝液のような注射液用の慣用の添加剤を含有する水を使用することが好ましい
。この種の添加剤には、例えば、酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、エ
チレンジアミン四酢酸およびその無毒性塩のような錯化剤、ならびに粘度を調節
するための液体のポリエチレンオキシドのような高分子ポリマーがある。注射液
用の液体のキャリアー物質は無菌でなければならず、アンプルに分配することが
好ましい。固体のキャリアー物質には、例えば、デンプン、ラクトース、マンニ
トール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、ステアリン酸のような高分
子脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動
物性および植物性の脂肪、ポリエチレングリコールのような固体の高分子ポリマ
ーなどがある。経口投与用の適当な処方物は、所望により、香料や甘味料を含む
ことができる。
投与量は適用方式、種、年齢または個々の健康状態などの諸要因に左右される
。本発明による化合物は一般に０．１〜１００ｍｇ／日／ｋｇ（体重）、好まし
くは０．２〜８０ｍｇ／日／ｋｇの量で投与される。１日分の投与量を２〜５回
に分けて、各回に０．５〜５００ｍｇの活性物質含量を有する錠剤１または２個
を
投与することが好ましい。また、錠剤を徐放性にすることによって１日あたりの
投与回数を１〜３回に減らすこともできる。徐放性錠剤の活性物質の含量は２〜
１０００ｍｇであり得る。活性物質を連続注入によって投与してもよく、その場
合、一般に１日あたり５〜１０００ｍｇの量が適している。
また、本発明の化合物およびその薬学的製剤は上記感染症の治療ならびに予防
のための他の薬剤と組み合わせて使用することができる。ＨＩＶ感染症およびこ
の症状を伴う疾病の治療ならびに予防のために使用しうる他の薬剤の例として、
３′−アジド−３′−デオキシチミジン、２′，３′−ジデオキシヌクレオシド
類、例えば２′，３′−ジデオキシシチジン、２′，３′−ジデオキシアデノシ
ン、および２′，３′−ジデオキシイノシンまたは非環式ヌクレオシド（例：ア
シクロビル）を挙げることができる。本発明の化合物と他の薬剤は、それぞれの
ケースに応じて、相乗作用が達成されるように、別々に、同時に、所望により単
一の処方物としてまたは２つの処方物として、あるいは異なる回数で投与するこ
とができる。
本発明による一般式Ｉの化合物は、一般式II：
〔式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1 およびＲ6 は上記の意味を有し、Ｒ7 は容
易に切断できる基、例えばＣＣ１3 、ＣＦ3 、ＯＲ8 またはＮＲ8Ｒ9 を表し、
ここでＲ8 およびＲ9 は同一でも異なっていてもよく、例えばＣ1−Ｃ6アルキル
、置換または非置換のフェニル、フェニルアルキル、へタリールまたはへタリー
ルアルキルを表す〕の化合物と、一般式III ：
〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｍは上記の意味を有する〕の置換または
非置換の化合物とを、適当な不活性溶媒中で室温ないし還流温度で、場合により
触媒量の酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）または塩基（例えば水酸化カリウ
ム）の存在下に反応させることにより公知の方法に従って製造し、所望により、
その後、式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、続いてクロマトグラフィー
または再結晶により精製する。ラセミ体は適当な光学活性相（例えばセルロース
トリアセテート）でのクロマトグラフィーにより対掌体に分離することができる
。
式Ｉの化合物の他の式Ｉの化合物への変換は、例えば、Ｘ＝Ｓである三環式ピ
リミジン誘導体の製造に関係している。Ｘ＝Ｓである化合物は、Ｘが酸素原子で
ある式Ｉの化合物を硫黄基含有化合物（例えばLawesson試薬）と反応させること
により製造される。
Ｘ＝ＮＨである式Ｉの化合物は、Ｘが酸素原子である式Ｉの化合物を、まずＰ
ＯＣ１3のような塩素化試薬を使ってクロルイミンを製造し、これをアンモニア
で処理して変換することにより製造される。
Ｒ2 とＲ4 が追加の結合を表す一般式Ｉの化合物は、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 または
Ｒ5 がカルボン酸（例えば酢酸）またはスルホン酸（例えばトルエンスルホン酸
）でエステル化されたヒドロキシーメチル基を表す一般式Ｉの化合物を５０〜２
００℃で加圧下に、必要ならば不活性溶媒中でイミダゾールや水酸化ナトリウム
のような塩基の存在下に、加熱することによって製造される。
出発物質として用いられる一般式IIの化合物は、文献に記載された方法に従っ
てアシル化によりアミノベンゾフェノン誘導体から得られる。置換または非置換
の２−アミノベンゾフェノン誘導体は、David A.Walshにより記載された方法（S
ynthesis, 677,1980）を用いて製造することが好ましい。
実施例で述べる化合物および請求の範囲で規定した置換基のすべての意味の組
合せから誘導される化合物のほかに、ラセミ混合物または光学活性体つまり純粋
なＲおよびＳ鏡像体として存在しうる下記の式Ｉの化合物が本発明の範囲内で考
えられる：
１． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン
-5-オン
２． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン
-5-チオン
３． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン
-5-イミン
４． 6-メチル-10b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
５． 9-クロロ-l0b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c］
キナゾリン-5-オン
６． 9-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
７． 9-メトキシ-l0b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c
]キナゾリン-5-オン
８． 10-クロロ-l0b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
９． 10-ニトロ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
10． 7-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
11． 8-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
12． 10b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
13． 10b-(3-クロロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5-オン
14． 10b-(4-メトキシフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-
c]キナゾリン-5-オン
15． 10b-(2,3-ジメチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,
2-c]キナゾリン-5-オン
16． 10b-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-
オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン
17． 10b-(1-ナフチル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾ
リン-5-オン
18． 10b-(4-インダニル)-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナ
ゾリン-5-オン
19. 10b-(2-アミノ-5-メチルフェニル）-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾ
ロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン
20． 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c]キナゾリン-5-オン
21． 10b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c]キナゾリン-5-オン
22． 10b-チエニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン
-5-オン
23． 10b-フラニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン
-5-オン
24． 11b-フェニル-3,4,7,llb-テトラヒドロ-2H,6H-[1,3]オキサジノ[3,2-c]キ
ナゾリン-6-オン
25． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリド[2,3
-e] ピリミジン-5-オン
26． 10b-(3-メチルフェニル）-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c
] ピリド[2,3-e] ピリミジン-5-オン
27． 10b-(3-クロロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
ピリド[2,3-e] ピリミジン-5-オン
28． 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c] ピリド[2,3-e] ピリミジン-5-オン
29． 10b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c]ピリド[2,3-e] ピリミジン-5-オン
30． 3-エトキシカルボニル-l0b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサ
ゾロ[3,2-c] ピリド[2,3-e] ピリミジン-5-オン
31． 3-ヒドロキシメチル-10b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾ
ロ[3,2-c] ピリド[2,3-e] ピリミジン-5-オン
32． 10b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c] ピリド[3,
4-e] ピリミジン-5-オン
33． 10b-(3-エチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
ピリド[3,4-e] ピリミジン-5-オン
34． 10b-(3-ニトロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
ピリド[3,4-e]ピリミジン-5-オン
35． 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c] ピリド[3,4-e] ピリミジン-5-オン
36． 10b-メチル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c] ピリド[3,4-
e] ピリミジン-5-オン
37． 9b-フェニル-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]チエノ[2,3-e
] ピリミジン-5-オン
38． 9b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]チ
エノ[2,3-e] ピリミジン-5-オン
39． 9b-(3,5-ジクロロフェニル）-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c]チエノ[2,3-e] ピリミジン-5-オン
40． 9b-フェニル-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-
c]フラノ[2,3-e] ピリミジン-5-オン
41． 9b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c
]フラノ[2,3-e] ピリミジン-5-オン
42. 10b-フェニル-6,10-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン
43． 10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリ
ン-5-オン
44． 3-メチル-10b-フェニル-6,10-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン
-5-オン
45． 10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]ピリド[2,
3-e] ピリミジン-5-オン
46． 3-メチル-l0b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
ピリド[2,3-e] ピリミジン-5-オン
la． 10b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(1
H)-オン
2a． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(1
H)-チオン
3a． 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[l,2-c]
キナゾリン-5(1H)-イミン
4a． 6-メチル-10b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ−イミダゾ[l,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
5a． 9-クロロ-l0b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ−イミダゾ[l,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
6a． 9-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[l,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
7a． 9-メトキシ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c
]キナゾリン-5(1H)-オン
8a． 10-クロロ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
9a． 10-ニトロ-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
10a. 7-メチル-l0b-フェニル-2,3,6,l0b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
11a. 8-メチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
12a. 10b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
キナゾリン-5(1H)-オン
13a. 10b-(3-クロロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナ
ゾリン-5(1H)-オン
14a. 10b-(4-メトキシフェニル)-2,3,6,l0b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-
c]キナゾリン-5(1H)-オン
15a. 10b-(2,3-ジメチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,
2-c]キナゾリン-5(1H)-オン
16a. 10b-(3,5-ジメチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,
2-c]キナゾリン-5(1H)-オン
17a. 10b-(1-ナフチル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン
-5(1H)-オン
18a. 10b-(4-インダニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリ
ン-5(1H)-オン
l9a. 10b-(2-アミノ-5-メチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒド
ロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(1H)-オン
20a. 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c］キナゾリン-5(1H)-オン
21a. 10b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2
-c]キナゾリン-5(1H)-オン
22a. 10b-チエニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(1
H)-オン
23a. 10b-フラニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(1
H)-オン
24a. 11b-フェニル-1,2,3,4,7,11b-ヘキサヒドロ-6H-ピリミド[1,2-c]キナゾリ
ン-6-オン
25a. 10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e]
ピリミジン-5(1H)-オン
26a. 10b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c] ピ
リド[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
27a. 10b-(3-クロロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c] ピ
リド[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
28a. 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]
ピリド[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
29a. 10b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]
ピリド[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
30a. 3-エトキシカルボニル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ
[1,2-c] ピリド[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
31a. 3-ヒドロキシメチル-10b-フェニル-2,3,6,10b-テトラヒド
ロ−イミダゾ[1,2-c] ピリド[2,3-e]ピリミジン-5(1H)-オン
32a. 10b-フェニル-2,3,6,10b−テトラヒドロ−イミダゾ[l,2-c]ピリド[3,4-e]
ピリミジン-5(1H)-オン
33a. 10b-(3-エチルフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c] ピ
リド[3,4-e] ピリミジン-5(1H)-オン
34a. 10b-(3-ニトロフェニル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c] ピ
リド[3,4-e] ピリミジン-5(1H)-オン
35a. 10b-(6-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]
ピリド[3,4-e] ピリミジン-5(1H)-オン
36a. 10b-メチル-2,3,6,10b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c] ピリド[3,4-e]
ピリミジン-5(1H)-オン
37a. 9b-フェニル-2,3,6,9b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]チエノ[2,3-e] ピ
リミジン-5(1H)-オン
38a. 9b-(3-メチルフェニル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]チエノ
[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
39a. 9b-(3,5-ジクロロフェニル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]チ
エノ[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
40a. 9b-フェニル-2,3,6,9b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]フラノ[2,3-e] ピ
リミジン-5(1H)-オン
41a. 9b-(4-メチル-2-ピリジル)-2,3,6,9b-テトラヒドロ−イミダゾ[1,2-c]フ
ラノ[2,3-e] ピリミジン-5(1H)-オン
42a. 10b-フェニル-6,10-ジヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(1H)-オン
43a. 10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ−イミダゾ[1,2-
c]キナゾリン-5(1H)-オン
44a. 3-メチル-10b-フェニル-6,10-ジヒドロ−イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(1
H)-オン
45a. 10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ−イミダゾ[1,2-c] ピリド[2,3-e
] ピリミジン-5(1H)-オン
46a. 3-メチル-10b-(3-メチルフェニル)-6,10-ジヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]
ピリド[2,3-e]ピリミジン-5(1H)-オン実施例１
10b-フェニル-2,3,6,10-テトラヒドロ-5H-オキサゾロ[3,2-c]キナゾリン-5-オン
ａ）トルエン125 ml中の2-アミノベンゾフェノン 10 ｇ (50.7mmol)およびピ
リジン4.9 mlに、10℃で攪拌しながらトルエン25ml中のエチルクロロホルメート
5.8 ml (60.8mmol)を滴下した。
１時間後、混合物を水とともに３回振とうし、有機相を分離し、乾燥し、蒸発さ
せた。得られた油をイソヘキサンでこすって固化させ、結晶を吸引濾過した。
融点73〜75℃の2-エトキシカルボニルアミノベンゾフェノン12.3ｇが得られた
。
ｂ）2-エトキシカルボニルアミノベンゾフェノン 5ｇ (18.6mmol)、エタノー
ルアミン 2.3 ｇ (37.1 mmol)およびp-トルエンスルホン酸 0.5 ｇをジメチルホ
ルムアミド(DMF) 100 ml中で140℃にて窒素下に52時間加熱した。次に、DMF を
蒸留により除き、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンとともに振とうして２回
抽出した。有機相を乾燥して蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラ
フィー（移動溶媒： イソヘキサン：酢酸エチル７：３）にかけた。目的画分を
蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶したところ融点193〜196℃の表題化合
物 3.2 ｇが得られた。実施例２
11b-(4-メチル-2-ピリジル)-3,4,7,llb-テトラヒドロ-2H,6H-[1,3]オキサジノ[3 ,2-c]キナゾリン-6-オン
実施例１と同様にして、1-エトキシカルボニルアミノ-2-(4-メチル-2-ピリジ
ノイル）べンゼンと3-ヒドロキシ-1-プロパンアミンから融点 の表題化合物を
得た。実施例３
実施例１と同様にして、1-エトキシカルボニルアミノ-2-(3-メチルベンゾイル
）ピリジンおよびエチレンジアミンから融点の表題化合物を得た。実施例４ 逆転写酵素（ＲＴ）の阻害
スクリーニング試験系は、遺伝子工学的手法により大腸菌で発現させたＨＩＶ
−１由来の精製ＲＴ、鋳型として隣接プライマー結合部位を有するＨＩＶ−ＬＴ
Ｒのin vitro転写物のような開始複合体の成分、およびプライマーとしてプライ
マー結合部位に相補的な18 merオリゴヌクレオチドを含むものであった。［3Ｈ
］-チミジン-5'-三リン酸の取り込みはβ−カウンターでの計測により測定した
。
試験した実施例１〜３の化合物に関して、およそ０．０１〜１０μＭの逆転写
酵素（ＨＩＶ−ＲＴ）阻害のＩＣ50値が測定された。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ
491/147 7019−4Ｃ
495/14 Ｄ 9165−4Ｃ
498/04
(72)発明者 ケニク，バーンハルト
ドイツ連邦共和国 ディー―8137 ベルク
３ ドュエルバークシュトラーセ 28番
地
(72)発明者 レサー，ウルリケ
ドイツ連邦共和国 ディー―8000 ミュン
ヘン 70 スティフツボーゲン 64番地
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．抗ウイルス作用を有する薬剤を製造するための一般式Ｉ： 〔式中、 Ａは５または６個の炭素原子を有する縮合炭素環あるいは最大４個のヘテロ原子 を有する複素環を表し、その際ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく 、酸素、窒素または硫黄を表し、所望により複素環は１個または数個の窒素原子 上に酸素原子をもっていてもよく、Ａは所望により１個または数個の同一であっ ても異なっていてもよい基Ｒ1 で置換されており； Ｘは酸素または硫黄原子、もしくは基＝ＮＨ、＝ Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは ＝Ｓ（Ｏ）2であり； Ｙは酸素原子あるいはＮＨ−またはＣ1−Ｃ5アルキルアミノ基であり； Ｒはフェニルで置換されていてもよい１〜９個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または それはフェニル環を表し、 あるいは、それは７〜１５個の炭素原子を有する一、二または 三環式炭素環、もしくはそれぞれの場合に５または６個の環原子を有する複素環 式一、二または三環系を表し、そして環系あたり１〜４個または１〜５個の窒素 、硫黄または酸素のヘテロ原子を含むことができ、そして上記のフェニル環、一 、二または三環式炭素環、もしくは複素環式一、二または三環系は所望によりＣ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6 アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルメルカプト 、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ1− Ｃ6アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、 ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、 シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ 、またはフェニルで１回あるいは数回置換されており； Ｒ1 は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和もし くは不飽和脂肪族基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1 −Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルコ キシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド 、フェニルまたはベンジルオキシを表し； Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立して同一であっても異なっていてもよ く、それぞれが水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、シアノ 、カルボキシ、またはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルを表し、あるいはＲ2 とＲ4 はそれらが結合している炭素原子間の追加の結合を表すことができ； Ｒ6 は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルを表し； ｍは０または１を表す〕 で表される三環式ピリミジン誘導体、ならびにその互変異性体、鏡像異性体、ジ アステレオマーおよび生理学的に許容される塩の使用法。 ２．Ａがフェニル環を表すか、あるいはフラン、チオフェン、ピロール、オキサ ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジ アゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン 環から選ばれる複素環を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用法。 ３．Ｒがフェニル基を表すか、あるいはナフチル、アントラセニル、フェナント レニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、アセナフチレニル、ノルボル ニル、アダマンチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ8シクロアルケニル 基から選ばれる炭素環を表し、これらの基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ キシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6 アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ4アル ケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アル コキシ カルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シア ノ、またはハロゲンで置換されていてもよい、請求項ｌまたは２に記載の式Ｉの 化合物の使用法。 ４．Ｒがピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール 、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソ オキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール 、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾキサゾール、ベン ゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、クロ メン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カ ルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、また はプリン系から選ばれる複素環式基を表し、これらの複素環は部分的にまたは完 全に水素化されていてもよく、またＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル スルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ4アルケニルオ キシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル カルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカ ルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノ 、またはハロゲンで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式Ｉの化 合物の使用法。 ５．Ｒ1 が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、 アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはアジドを表す、請求項１ 〜４のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の使用法。 ６．一般式Ｉ： 〔式中、 Ａは５または６個の炭素原子を有する縮合炭素環あるいは最大４個のヘテロ原子 を有する複素環を表し、その際ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく 、酸素、窒素または硫黄を表し、所望により複素環は１個または数個の窒素原子 上に酸素原子をもっていてもよく、Ａは所望により１個または数個の同一であっ ても異なっていてもよい基Ｒ1 で置換されており； Ｘは酸素または硫黄原子、もしくは基＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは＝ Ｓ（Ｏ）2であり； Ｙは酸素原子あるいはＮＨ−またはＣ1−Ｃ5アルキルアミノ基であり； Ｒはフェニルで置換されていてもよいｌ〜９個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪族基であるか、または それはフェニル環を表し、 あるいは、それは７〜１５個の炭素原子を有する一、二または三環式炭素環、も しくはそれぞれの場合に５または６個の環原子を有する複素環式一、二または三 環系を表し、そして環系あたり１〜４個または１〜５個の窒素、硫黄または酸素 のヘテロ原子を含むことができ、そして上記のフェニル環、一、二または三環式 炭素環、もしくは複素環式一、二または三環系は所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィ ニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル 、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルメルカプト、Ｃ2−Ｃ6アルキ ニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ 、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ア ルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジ ルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、 トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ、またはフェニルで １回あるいは数回置換されており； Ｒ1 は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和もし くは不飽和脂肪族基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルメルカプト、Ｃ1 −Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルコ キシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド 、フェニルまたはベンジルオキシを表 し； Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立して同一であっても異なっていてもよ く、それぞれが水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、シアノ 、カルボキシ、またはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルを表し、あるいはＲ2 とＲ4 はそれらが結合している炭素原子間の追加の結合を表すことができ； Ｒ6 は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルを表し； ｍは０または１を表す〕 で表されるピリミジン誘導体、ならびにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステ レオマーおよび生理学的に許容される塩。 ７．Ｒがメタ位置においてＣ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニ ル環を表し、Ｘが硫黄原子を表し、Ｙが酸素原子を表し、Ｒ2 〜Ｒ6 が水素原子 を表し、そしてｍが０を表す、請求項６に記載の式Ｉのピリミジン誘導体。 ８．請求項６または７に記載の式Ｉのピリミジン誘導体の製造方法であって、一 般式II： 〔式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1 およびＲ6 は上記の意味を有し、Ｒ7 は容易に切断できる 基を表す〕の化合物と、一般式III ： 〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびｍは上記の意味を有する〕の置換または 非置換の化合物とを、場合により触媒量の酸または塩基の存在下に、適当な不活 性溶媒中で室温ないし還流温度にて反応させ、その後、所望により、Ｘ＝Ｏであ る式Ｉの化合物をＸ＝ＳまたはＸ＝ＮＨである式Ｉの化合物に変換することから なる方法。 ９．少なくとも１種の請求項７または８に記載の式Ｉのピリミジン誘導体および 製剤上の補助物質またはキャリアー物質を含有してなる薬剤。 10.少なくとも１種の式Ｉの化合物を薬理学的に適合しうる補助物質と混合し、 それを投与剤形に加工処理することからなる請求項９に記載の薬剤の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4214829A DE4214829A1 (de) | 1992-05-10 | 1992-05-10 | Verwendung von tricyclischen Pyrimidin-Derivaten als antivirale Arzneimittel |
| DE4214829.4 | 1992-05-10 | ||
| PCT/EP1993/001124 WO1993023405A1 (de) | 1992-05-10 | 1993-05-07 | Verwendung von tricyclischen pyrimidin-derivaten als antivirale arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08500089A true JPH08500089A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=6458212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5519843A Pending JPH08500089A (ja) | 1992-05-10 | 1993-05-07 | 抗ウイルス治療薬としての三環式ピリミジン誘導体の使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO1993023405A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA986932A (en) * | 1970-08-27 | 1976-04-06 | Shigeho Inaba | Process for preparing quinazoline derivatives |
| DE4108395A1 (de) * | 1991-03-15 | 1993-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von oxazolo-(2,3-a)isoindol-und imidazo(2,1-a)-isoindol-derivaten als antivirale arzneimittel sowie neue oxazolo(2,3-a)isoindol-derivaten |
| IL102764A0 (en) * | 1991-08-16 | 1993-01-31 | Merck & Co Inc | Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them |
-
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-
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- 1993-05-07 CA CA002134218A patent/CA2134218A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-07 AU AU40654/93A patent/AU4065493A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CA2134218A1 (en) | 1993-11-11 |
| EP0640087A1 (de) | 1995-03-01 |
| AU4065493A (en) | 1993-12-13 |
| DE4214829A1 (de) | 1993-11-11 |
| WO1993023405A1 (de) | 1993-11-25 |
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