JPH08500121A - Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換ピラゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｚ及びＹは本明細書に定義の通りである〕の化合物は副腎皮質剌激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有し、ストレス及び不安関連障害のごときＣＲＦによって誘発される疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＲＦアンタゴニストとしての置換ピラゾール 本発明は、置換ピラゾール類、それらを含む医薬組成物、及びストレス関連疾 患その他の治療におけるそれらの使用に係わる。該化合物は副腎皮質剌激ホルモ ン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有する。 ＣＲＦアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾリノンに関する米国特 許第４，６０５，６４２号明細書及び同第５，０６３，２４５号明細書に記載さ れている。ＣＲＦアンタゴニストの重要性は文献に示され、例えば米国特許第５ ，０６３，２４５号明細書で議論されており、該特許明細書は参照により本明細 書の一部を構成するものとする。ＣＲＦアンタゴニストが有する種々の活性の最 新の概要は、参照により本明細書の一部を構成するものとするＭ．Ｊ．Ｏｗｅｎ ｓら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，Ｖｏｌ．４３，ｐｐ４２５〜４７３（１９９１） に見られる。上記２つの文献その他に記載の研究に基づき、ＣＲＦアンタゴニス トは、ストレス誘発性抑うつ、不安及び頭痛といったストレス関連疾患；腹腸症 候群；炎症性疾患；免疫抑制；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツ ハイマー病；胃腸疾患 ；神経性食欲不振；出血性ストレス；薬物及びアルコール禁断症状；薬物中毒； 及び妊娠困難(fertility problems)を含む広範囲の疾患の治療に有効である。 本発明は、式： 〔式中、ＡはＣＨ_２であり； Ｒ₁は、水素；直鎖または分枝鎖Ｃ_1-6アルキル；１つまたは隣合わない２つの 二重結合を含むＣ_3-6アルキル；ヒドロキシ；Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）；ＳＨ；Ｓ（ Ｃ_1-6アルキル）；Ｃ_3-6シクロアルキル；モルホリニル、ピペリジニルまたはア リール［アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_1-6アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ_{1- 6} アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂のうちの１〜３個、またはヨード、ニトロ もしくはシアノのうちの１個で置換されていてもよく、フェニル、チエニル、ベ ンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル 、ベンズイ ミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソ チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリ ル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキ サゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル及びチアゾリジニルからなる群か ら選択される］であり； Ｒ₃は、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル［この場 合、Ｘ₁がヘテロ原子であるならば二重結合はＸ₁に隣り合わない］、Ｃ_3-7シク ロアルキル（ＣＨ₂）_n［ここでｎは０〜４である］、または（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉ ［ここでｑは０、１または２であり、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル） 、またはＸ₁が共有結合でないならば共有結合であり、Ｒ₁₉は水素、直鎖Ｃ_1-6ア ルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは Ｃ_3-6シクロアルキル（ＣＨ₂）である］であり； Ｘ₁は、共有結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ［ここでＲは水素、直鎖Ｃ_1-6ア ルキルまたは分枝鎖Ｃ_3-8アルキルである］であり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベ ンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル 、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル 、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホ リニルまたはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオロ、クロロ、ブロ モまたはメチルのうちのいずれか１種の基１〜３個または１個のトリフルオロメ チルで置換されていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではなく； Ｚは、 ｛式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ク ロロ、ブロモまたはヨードで置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリ ジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピロ リル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルもしくはインドリルであるか、また は、飽和５もしくは６員炭素環または１もしくは２つの二重結合を有する一部不 飽和環であり； Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、ク ロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ₅は、水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、 または（ＣＨ₂）。−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆であり； Ｘ₂及びＱ₂は各々独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）であるか、ま たはＸ₂及びＱ₂の一方は共有結合であり得； Ｒ₆は、水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、またはＣ_3-8アルケ ニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり； ｒは０、１または２である｝； ｛式中、Ｒ₄及びＲ₅は前記定義の通りであり、ｔ及びｕは各々独立に１または２ である｝； （ｃ）−ＮＲ₇Ｒ₈｛式中、Ｒ₇及びＲ₈は各々独立に、水素、各々がヒドロキシ 、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシのうちの１ もしくは２個で置換されていてもよい、Ｃ_1-6直鎖アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキ ル、Ｃ_3-8アルケニル、（ＣＨ₂）_vＣＨ₂ＯＨ、（ＣＨ₂）_vＮＲ₉Ｒ₁₀［ここでｖ は０〜３であり、Ｒ₉及びＲ₁₀は各々独立に水素または直鎖Ｃ_1-6アルキルである ］、（Ｃ_3-2シクロアルキル）（ＣＨ₂）_n、（Ｃ_6-10ビシクロアルキル）（ＣＨ₂ ）_nベンゾ縮合Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、フェニル（Ｃ Ｈ₂）_n［ここでｎは０〜４である］であるか、或いは、Ｒ₇とＲ₈は窒素原子と一 緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1-6アルキル）のうちの１個を含み得、 Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはフェニルで 置換されていてもよい飽和または一部不飽和５〜７員環［ここで一重結合はヘテ ロ原子と隣合っていない］を形成する｝； ｛式中、Ｂ、Ｒ₄及びＲ₅は前記定義の通りであり、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは各々独立 に１または２であり、Ｗは（ＣＨ₂）_q［ここでｑは前記定義の通りである］、Ｎ （Ｃ_1-6アルキル）または酸素である｝； ｛式中、Ｂ、Ｗ、Ｒ₄、ｍ及びｐは前記定義の通りである｝； ｛式中、Ｂ及びＲ₄は前記定義の通りである｝； （ｇ）Ｏ（ＣＨ₂）_vＲ₁₁ ｛式中、ｖは０〜３であり、Ｒ₁₁は、各々がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル またはトリフルオロメチルのうちのいずれか１種の１または２個で置換されてい てもよい、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、フェニル、ナフチル、１ ，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、 キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フ ラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベ ンズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリ ル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベン ゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル 、またはチエニルである｝； ｛式中、Ａは前記定義の通りであって、１または２位に結合しており、その一方 でＲ₁₄はそれぞれ２または１位に結合しており；Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫは独 立にＣまたはＮであるが、但しＨ，Ｉ，Ｊ及びＫのうち窒素は３つまでであり、 しかも隣合うのは２つまでであり；Ｒ₁₂及びＲ₁₃は各々独立に、水素、直鎖Ｃ_{1- 6} アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、フルオロ、クロロ、ブロ モ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12チ オアルカニル、またはＣ_3-12アルケノキシもしくはＣ_3-12チオアルケニル［ここ で二重結合は酸素または硫黄と隣合っていない］であり；Ｒ₁₄は、ヒドロキシ、 Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12アルケノキシ［ここで二重結合は酸素と隣合っていな い］、−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆ ［ここでＸ₂、ｒ、Ｑ₂及びＲ₆は前記（ａ）で定義した通りであるが、但しＱ₂は 硫黄ではない］、またはＮＲ₁₅Ｒ_{1 6} ［ここでＲ₁₅及びＲ₁₆は各々独立に、水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8 アルキル、Ｃ_3-8アルケニル（ここで二重結合は窒素と隣合っていない）、もし くはＣ_3-7シクロアルキル−（ＣＨ₂）_n（ここでｎは前記定義の通りである）で あるか、またはＲ₁₅とＲ₁₆は窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和 ５もしくは６員環を形成する］である｝；または ｛式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは独立にＣまたはＮであるが、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ及び Ｇのうち窒素は２つまでであり、Ｒ₁₂及びＲ₁₄は前記定義の通りであり、前記定 義のＡは式VIIIの炭素に結合しており、Ｒ₁₄は、Ａが結合している炭素と隣合う 位置にある炭素に結合している｝ である〕 の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩に係わる。 好ましい式Ｉの化合物は、Ｚが、Ｒ₅で置換された１，２，３，４−テトラヒ ドロキノリン−２−イル［ここでＲ₅は（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆、 より好ましくはＲ₅は （ＣＨ₂）_kＯＨ（ここでｋは１〜４である）またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ₆であ る］であるものである。他の好ましい化合物は、Ｚが１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−２−イル［ここでＲ₅は３位で置換されており、３位の絶対 配置はＳ、ＲまたはＲ，Ｓである］であるものである。更に好ましい化合物は、 Ｚが式： 〔式中、絶対配置は（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンから得られる誘導体として決定され、Ｒ₁₉は、メチル、エチル 、イソプロピル、シクロプロピルメチレン、または２−ヒドロキシエチルである 〕 を有し、より好ましくは更に、ＸＲ₃がエチルまたはメチルチオであり、Ｙが２ ，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフ ェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−ブロモフェ ニルまたは２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ₁がメチルまた はエチルであるものである。 より特定の式Ｉの化合物は、Ｚが（ｈ）で定義されたものであり、とりわけＡ が１位に結合しており、Ｒ₁₄が２位にあってＸ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆であるか、 Ａが１位に結合しており、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫが各々炭素であり、Ｒ₁₄が ２−メトキシ、２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シクロプロピルメ トキシであるか、 Ａが１位に結合しており、Ｋが窒素であり、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素 であり、Ｒ₁₄が２位にあってＸ₂-（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆であるものか、 Ａが１位に結合しており、Ｋが窒素であり、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素 であり、Ｒ₁₄が２位にあって、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシク ロプロピルメトキシ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−またはＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏであるか 、或いは Ａが１位にあり、Ｒ₁₄が２位にあって、エポキシ、イソプロポキシ、シクロプ ロピルメトキシ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯまたはＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であるもので ある。 より特定の式Ｉの化合物としては、Ｚが 〔式中、ＫはＣまたはＮであり、Ｒ₂₀はメチル、エチル、ソプロピル、シクロプ ロピルメチレン、メトキシエチレン、ヒドロキシエチレンある〕 であり、とりわけ更にＸ₁Ｒ₃がエチルまたはメチルチオであり、Ｙが２，６−ジ クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルま たは２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ₁及びＲ₂が各々メチル またはエチルであるものが挙げられる。 他のより特定の化合物は、Ｚが（ａ）で定義されたものであり、Ｂがフェニル であり、ｐ及びｍが各々１であり、Ｒ₅がＣＨ₂ＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨであるもの、及び、Ｚが であるものである。 より特定の本発明の化合物として、Ｙが、２、４及び６位に１つずつの３つの 置換基で置換されたフェニル、例えば２，４，６−トリクロロフェニル、２，６ −ジメチル−４−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル フェニル、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルまたは２，４，６−トリメ チルフェニルであるものが挙げられる。他のより特定の式Ｉの化合物としては、 Ｘ₁Ｒ₃がエチルまたはメチルチオであるもの、Ｒ₁が（Ｃ_1-6）アルキルであるも の、及びＺがＮＲ₇Ｒ₈であって、Ｒ₇がフェニル、またはフルオロ、クロロ、ニ トロ、メチルもしくはメトキシのうちの１個で置換されたフェニルであり、Ｒ₈ が前記定義のもの、好ましくは（ＣＨ₂）₃ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはメチルで あるものが挙げられる。 特定の好ましい式Ｉの化合物としては、３−メトキシメチル−２−［５−メチ ル−３−メチルスルファニル−１（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； （３Ｒ）−３−メトキシメチル−２−［５−メチル−３−メチルスルファニル− １−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル ］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン；３−メトキシメチル−２−［５−メチル−３−メ チルスルファニル−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン；｛２−［５−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６− トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタノール；｛２−［５−メチル−３ −メチルスルファニル−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−３−イル｝メタノール；２−｛１−（２，６−ジクロロ−４−ト リフルオロメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル メチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノール；２−｛８−［１−（２ ，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イルメチル］−キノリン−７−イルオキシ｝−エタノール； ２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン；１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ ニル）−３，５−ジエチル−４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル） −１Ｈ−ピラゾール；２−｛２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロ メチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ｝−エタノール ；２−｛１−（３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）− １Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−イルオキシ−エタノール ；２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，５−ジエチル− １Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン；２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニ ル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシ メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；及び２−｛２−［３，５ −ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４ −イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメトキ シ｝−エタノールが挙げられる。 特定の最も好ましい式Ｉの化合物としては、２−［１−（２，６−ジクロロ− ４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４ −イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン；２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１ Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン；２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメ チルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３ −メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；及び、２−［ ３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリンが挙げられる。 本発明は、式ＩＡ（図示せず）の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩を 含む。式ＩＡの化合物は、ＡがＣＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）₂ 、Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_3-8アルケニル）、またはＣＨ（ＣＨ₂）_n（Ｃ_3-8ア ルケニル）（ここでｎは０〜４である）であることを除き、式Ｉのものと同一で ある。 本発明は更に、（ａ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって誘発または助長 される疾患、または（ｂ）ストレス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不 安関連障害、腹腸症候群、免疫抑制、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、胃腸疾 患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒 、及び妊娠困難の治療用の医薬組成物であって、前記疾患または障害の治療に有 効な量の前述の式Ｉまたは式ＩＡの化合物と、医薬上容認可能な担体とを含む医 薬組成物にも係わる。好ましい本発明組成物は、前述の好ましい式Ｉの化合物を 含むものである。 本発明は更に、副腎皮質剌激ホルモン放出因子によって誘発または助長される 疾患の治療方法であって、かかる治療が必要な患者に、かかる治療に有効な量の 前述の式Ｉまたは式ＩＡの化合物を投与することからなる方法と、ストレス誘発 性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害、腹腸症候群、炎症性障害、 免疫抑制、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血 性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難、特に抑う つの治療方法であって、かかる治療が必要な患者に、かかる治療に有効な量の前 記式Ｉまたは式Ｉ Ａの化合物を投与することからなる方法にも係わる。好ましい本発明方法は、前 述のごとき好ましい式Ｉの化合物を投与するものである。 本発明は更に、式： 〔式中、ＡはＣＨ₂であり、Ｒ₃は、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、 Ｃ_3-8アルケニル［ここで二重結合はＮまたはＸ₁が酸素または硫黄の場合にはＸ₁ と隣り合っていない］、Ｃ_3-7シクロアルキル（ＣＨ₂）_n［ここでｎは０、１、 ２、３または４である］、または（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₆［ここでｑは０、１または２ であり、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）または共有結合であり、Ｒ₆ は水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-6シ クロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ここでｎは０〜４である ）であるが、但し、ｑが１である場合はＸ_l及びＱ_lはいずれもヘテロ原子ではな い］であり； Ｘ₁は、共有結合、ＣＨ₂ＮＲ（ここでＲは水素または直 鎖Ｃ_1-6アルキルである）、ＯまたはＳであり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラ ニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル 、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピ ロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピ ロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々 がフルオロ、クロロ、ブロモもしくはメチルうちの任意の１種の１〜３個または １個のトリフルオロメチルで置換されていてもよいが、但しＹは未置換フェニル ではなく； Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル ）、ＯＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、ＯＳＯ₂アリール［ここで前記アリールは、フ ルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_1-6 アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂のうちの １〜３個、またはヨード、ニトロまたはシアノのうちの１個で置換されていても よいフェニルである］ である〕 の中間化合物にも係わる。 本明細書において基（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉及び（ＣＨ₂）_o-Ｘ₂-（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆ に言及するとき、ｑまたはｒがそれぞれ１であるならば、Ｘ₁とＱ₁、及びＸ₂と Ｑ₂はそれぞれ両方がヘテロ原子であることはない。 Ｒ₁またはＹが複素環式基であるときは、該基は炭素原子を介して結合してい る。 式Ｉの化合物は、式 〔式中、Ｒ₁及びＹは式Ｉに関して定義した通りである〕の化合物を式ＺＨ（こ こでＺは前記定義の通りである）の化合物と反応させることにより製造し得る。 上記反応は、一般に約０℃〜８５℃の温度、通常は室温で進行する。該反応は 、反応条件下で不活性である溶剤、例えばアセトニトリル中で都合良く実施され る。ＺＨと反応させる前に、式IX化合物をまず塩化メチルスルホニルのごとき活 性化スルホン酸と、塩化メチレンのごとき不活 性溶剤中でトリエチルアミンのごとき酸中和剤の存在下に、約−１０℃〜約５０ ℃で反応させる。 式IX化合物は、式： 〔式中、Ｒ₁、Ｘ₁及びＹは式Ｉに関して定義した通りであり、Ｒ₁₇はＣ_1-6アル キルである〕 の化合物を、テトラヒドロフランまたはエーテルのごとき反応不活性溶剤中で水 素化ジイソブチルアルミニウムのごとき還元剤と約−１０℃〜約８０℃で反応さ せることにより製造し得る。 式Ｘの化合物は、式： 〔式中、Ｘ₁、Ｒ₁、Ｒ₃及びＹは式Ｉに関して定義した通りであり、ＭはＯまた はＳであり、Ｒ₁₇は式Ｘに関して定義した通りであり、Ｒ₁₈はＣ_1-6アルキルで ある〕 の化合物を式Ｙ−ＮＨＮＨ₂の化合物と反応させることにより製造し得る。この 反応は通常はＣ_1-8アルコールのごとき溶剤中で少なくとも５０〜１５０℃、便 宜的には反応 体異性体を示す慣用表記に従い、この化合物のいずれの異性体も含まれることを 示す。 上記式XIの化合物は、適当なβ−ケトエステルを水素化ナトリウムのごとき塩 基と、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶剤ま たは溶剤混合物中で二硫化炭素の存在下に約−１０℃〜約４０℃で反応させ、次 いで、得られたジアニオンの反応をヨウ化メチルのごとき適当なアルキル化剤を 用いて停止させ、Ｒ₁₈即ちＲ₃がＣＨ₃であり、Ｍ即ちＸ₁がＳである３，３−ビ スメチルチオアクリレート誘導体XIとする。Ｍ即ちＸ₁がＳであり、Ｒ₃即ちＲ₁₈ がＣ_1-6アルキルである式XIの化合物をアルコールＲ₃ＯＨと塩基の存在下で反応 させると、Ｒ₁₈がＲ₃でありＭ即ちＸ₁がＯである式XIの対応化合物が製造される 。 適当なβ−ケトエステルを、式： （Ｃ_1-6アルキル）-（ＣＨ₂）_n-Ｃ［Ｏ-（Ｃ_1-6アルキル）］₃； （Ｃ_2-8アルケニル）-（ＣＨ₂）_n-Ｃ［Ｏ-（Ｃ_1-6アルキル）］₃； または Ｒ₁₉Ｑ₁（ＣＨ₂）_q-Ｘ₁-（ＣＨ₂）_n-Ｃ［Ｏ-（Ｃ_1-6アルキル）］₃ 〔式中、ｎ、Ｒ₁₉、Ｑ₁、ｑ及びＸ₁は式Ｉに関して定義した通りである〕 のうちの１つのオルトエステルと、酢酸エチルのごとき適当な溶剤中で約０℃〜 約１００℃の温度で反応させると、Ｒ₁₈がＣ_1-6アルキルであり、ＭがＯであり 、Ｘ₁がＣＨ₂または共有結合であり、Ｒ₃がそれぞれ（Ｃ_1-6アルキル）-（ＣＨ₂ ）_n；（Ｃ_2-8アルケニル）-（ＣＨ₂）_n；及びＲ₁₉Ｑ₁（ＣＨ₂）_q−Ｘ₁−（ＣＨ₂ ）_n（ここでｎ、ｑ、Ｒ₁₉、Ｑ₁及びＸ₁は前記定義の通りである）である式XIの 化合物となる。 Ｍ即ちＸ₁がＳであり、Ｒ₃即ちＲ₁₈がＣ_1-6アルキルである式XIの化合物をＲ ＮＨ₂またはＲＲ₃ＮＨのごときアミンとエタノールのごとき適当な溶剤中で約０ ℃〜約１００℃の温度で反応させると、Ｒ₁₈-Ｍ及びＸ₁-Ｒ₃のいずれかまたは両 方がＲＮＨまたはＮＲＲ₃［ここでＲは式Ｉに関して定義した通りであり、Ｒ₃は 直鎖アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキルまたはＣ_3-8アルケニル（ここで二重結合は 窒素と隣り合っていない）である］である式XIの化合物とな る。 Ｚが前記（ａ）、（ｈ）または（ｉ）［ここでＲ₅またはＲ₁₄はＸ₂（ＣＨ₂）_r Ｑ₂Ｒ₆（但しＱ₂は酸素であり、Ｘ₂、ｒ及びＲ₆は前記定義の通りであるが、Ｒ₆ は水素ではない）である］に定義した通りである式Ｉの化合物は、Ｒ₅またはＲ_{1 4} が（ＣＨ₂）_o-Ｘ₂-（ＣＨ₂）₂-Ｑ₂-Ｒ₆及び-Ｘ₂-（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆［それぞれ において、Ｒ₆は水素であり、Ｑ₂は酸素である］である対応化合物をアルキル化 することにより製造し得る。Ｒ₅及びＲ₁₄が末端ヒドロキシ基を有するこのよう なケースでは、まずヒドロキシを強塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば 水素化リチウム、ナトリウムまたはカリウムと、ジメチルホルムアミドのごとき 溶剤中で約５０℃〜１００℃で反応させる。 得られたアルカリ金属アルコキシドを、次いで、式ＨＯ（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆［こ こでＲ₆は前記（ａ）で定義した通りであるが、水素ではない］のアルキルまた はアリールスルホニルエステルと反応させる。この反応は、塩化メチレンまたは トルエンのごとき溶剤の存在下で約５０℃〜１００℃で実施される。上記スルホ ニルエステルは、式IX化合物の活性化に対して記載したのと同じ方法で製造し得 る。 上記アルカリ金属水素化物は、ｎ−ブチルリチウムのごとき有機金属塩基や、 リチウムジイソプロピルアミドのごときアミンアニオン塩基を含む他の強塩基で 代替し得る。このような場合、金属アルコキシド形成反応はテトラヒドロフラン 中で約−５℃〜約６５℃の温度で実施し得る。 同様のアルキル化により、Ｘ₁が酸素であり、Ｒ₃が（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉（ここ でｑ、Ｑ₁及びＲ₁₉は式Ｉに関して定義した通りであるが、但しＲ₁₉はヒドロキ シではない）である式Ｉの化合物を、Ｘ₁Ｒ₃がヒドロキシである対応化合物から 製造し得る。 Ｒ₃が（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₆［ここでｑは式Ｉに関して定義した通りであり、Ｑ₁は Ｏであり、Ｒ₆はメチルである］である式IX化合物を前述のごときＺＨと反応さ せると、式： の化合物が形成される。上記化合物を脱メチル化剤と反応させると、Ｒ₆が水素 である対応化合物を形成し得る。適当な脱メチル化剤は、従来記載されているよ うな、ヨウ化ナトリウム及び１５−クラウン−５と組合せた三臭化ホウ 素である。 （式ＩＢ（図示せず）を有する）ＡがＣＨ（Ｃ_1-6アルキルまたはＣＨ（ＣＨ₂ ）_n（Ｃ_3-8アルケニル）（ここでｎは０〜４である）である式ＩＡの化合物は、 式IX化合物を、式Ｒ₁₉ＭｇＨａｌ［式中、Ｒ₁₉はＣ_1-6アルキルまたは（ＣＨ₂）_n （Ｃ_3-8アルケニル）（ここでｎは０〜４である）である］のグリニャール試薬 と常法において、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で約−７ ８℃〜５０℃で反応させ、式： のケトンを形成することにより製造し得る。ケトンXVI、標準的な酸触媒脱水素 化条件下で式ＺＨ［ここでＺは前記（ａ）〜（ｄ）で定義した通りである］の化 合物と反応させることにより対応エナミンに変換し得る。エナミンは、貴金属触 媒の存在下に加圧下で水素を用いて水素化するか、または、シアノホウ水素化ナ トリウムもしくはリチウムのごとき水素化物を用いてジエチルエーテルまたはテ トラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）中で還元することにより、ＡがＣＨＲ₁₉である式ＩＡの化 合物に変換し得る。 或いは、式ＩＢの化合物は、式IX化合物をＺＨ［ここでＺは上述の（ａ）〜（ ｄ）である］とシアノホウ水素化ナトリウムまたはリチウムのごとき水素化物還 元剤の存在下で反応させることにより製造し得る。 ＡがＣ（Ｃ_1-6アルキル）₂またはＣ（Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_3-8アルケニル）で ある式ＩＡの化合物は、式IX化合物を濃塩酸と還流下で反応させ、式： の化合物を形成することにより製造し得る。化合物XVIIを例えば臭素化ピリジニ ウムを用いてＴＨＦ中で臭素化して対応の式XVIII示せず）の４−ブロミドを形 成し、これを例えばｔ−ブチルリチウムを用いてジエチルエーテル中−７８℃で その場で４−金属化し、更に式： 〔式中、Ｒ₁₉は前記定義の通りであり、Ｒ₂₀はＲ₁₉であり、Ｚは前述のごとき（ ａ）〜（ｄ）であり、Ｘはハロゲンである〕 のイミニウム化合物を用いてその場で処理し得る。 ＡがＣＨＲ₁₉［ここでＲ₁₉は前記定義の通りである］であり、Ｚが前述のごと き（ｈ）または（ｉ）であり、Ｒ₁₄が酸性水素、例えばヒドロキシルを持たない 式ＩＡの化合物は、Ｚが（ｈ）または（ｉ）であり、他の置換基が式Ｉに関して 定義した通りである式Ｉの化合物を、ｔ−ブチルリチウムのごとき強塩基を用い てエーテルまたはＴＨＦ中で処理し、次いで同じ溶剤中で式Ｒ₁₉Ｘ［ここでＲ₁₉ 及びＸは前記定義の通りである］のハロゲン化物を用いてアルキル化することに より製造し得る。 本発明の化合物がキラル中心を有する場合、本発明はかかる化合物のラセミ混 合物及び個々の鏡像異性体を包含するものと理解される。例えばＺが１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリニルである本発明化合物は、Ｚの３位がＲ₅［こ こでＲ₅は式Ｉに関して定義した通りであるが、水素ではない］で置換されたと き、次のようなキラル中心を有する： 〔キラル中心は＊で示されている〕。 好ましい本発明の式Ｉの化合物として、式： 〔式中、Ｒ₅はヒドロキシメチルまたは（Ｃ_1-6アルコキシ）メチルである〕 の中間化合物ＺＨの右旋性（＋）鏡像異性体から誘導されるものが挙げられる。 酸付加塩は、式ＩまたはＩＡの遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の医 薬上容認可能な酸で処理することにより慣用方法で製造される。塩を単離する際 には慣用の濃縮または結晶化技術が使用される。適当な酸の例としては、酢酸、 乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸 、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）及び類縁の酸が挙げられる。 式ＩまたはＩＡの本発明の新規化合物は、単独または医薬上容認可能な担体と 組合せて、一回または複数回の服用で投与し得る。適当な医薬上容認可能な担体 としては不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶剤が挙げ られる。式ＩまたはＩＡの新規化合物と医薬上容認可能な担体とを組合せて形成 された医薬組成物は、錠剤、粉剤、トローチ、シロップ、注射液などの種々の剤 形で容易に投与される。かかる医薬組成物は、所望であれば、着香料、結合剤、 賦形剤などの追加成分を含み得る。従って経口投与のためには、クエン酸ナトリ ウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムといった種々の賦形剤を、澱粉、ア ルギン酸及びある種のケイ酸複塩といった崩壊剤及び、ポリビニルピロリドン、 スクロース、ゼラチン及びアカシアゴムといった結合剤と一緒に含む錠剤を使用 し得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク といった滑沢剤も錠剤形成に有用であることが多い。類似の固体組成物は、軟及 び硬ゼラチンカプセル内の充填物としても使用され得る。これに好ましい物質と し ては、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる 。水性懸濁液またはエリキシールが経口投与に所望される場合は、実質的な活性 成分を、種々の甘味料または着香料、着色料または染料、所望であれば乳化剤ま たは懸濁剤、更に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこ れらを組合せた希釈剤と併用する。 非経口投与のためには、ゴマまたは落花生油、水性プロピレングリコールまた は滅菌水溶液中に式Ｉの新規化合物を含む溶液を使用し得る。かかる水溶液は必 要であれば適当に緩衝し、希釈液を十分な生理食塩水またはグルコースを用いて 等張にすべきである。かかる特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内 投与に特に適している。使用する滅菌水性溶媒は、当業者には公知の標準方法に より容易に得られる。 更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明化合物を局所投与することが でき、これは、標準医薬実施態様に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト 及び軟膏によって行い得る。 式ＩまたはＩＡの化合物の有効用量は、医師には公知の ように、予定される投与経路並びに患者の年齢及び体重などの他の要素に従う。 更に用量は治療すべき疾患にも従うが、日投与量は一般に治療される患者の体重 １ｋｇ当たり約０．１〜５０ｍｇである。炎症性疾患の治療に対しては一般に約 ０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇが必要であり、胃腸疾患に対しては約０．１〜５０ ｍｇが必要であり、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断 症状の治療、並びに妊娠困難の治療に対しても同様である。日投与量は一回に投 与してもよいし、または３回に分割して投与してもよい。 式Ｉ及びＩＡの化合物のＣＲＦアンタゴニスト活性を試験する方法は、Ｅｎｄ ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１６，１６５３−１６５９（１９８５）及びＰｅｐｔ ｉｄｅｓ，１０，１７９−１８８（１９８５）に記載されており、ＣＲＦレセプ ターに対する試験化合物の結合活性を決定する。式Ｉの化合物の結合活性は概し て約０．２ｎｍｏｌ〜約１０μｍｏｌである。 以下、実施例によって本発明を説明する。記号Ｅｔはエチルを意味する。実施例１ Ａ．３，３−ビスメチルチオ−２−アセチルアクリル酸エチル 火炎乾燥したフラスコ３００ｍｌ中の乾燥ジメチルスルホキシド６０ｍｌ中の アセト酢酸エチル６．５０ｇ（５０．０ミリモル）及び二硫化炭素４．１８ｇ（ ３．３０ｍｌ、５５．０ミリモル）の溶液を、油を含まない水素化ナトリウム２ ．６４ｇ（１１０ミリモル）で少量ずつ１６〜１８℃で処理した。ジメチルスル ホキシド１００ｍｌを追加して撹拌を促進した。添加完了後、深紅色の溶液を７ ５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル１５．６２ｇ（６．８５ｍｌ、１１０ミリモ ル）で反応停止した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水に注入し、エ ーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、脱水し、蒸発して赤い油を得、それを 更に精製せずに次の反応で使用した。 Ｂ．４−エトキシカルボニル−５−メチル−３−メチルチオ−１−（２，４，６ −トリクロロフェニル）ピラゾール エタノール１２ｍｌ中の３，３−ビスメチルチオ−２− アセチルアクリル酸エチル１．２２ｇ（５．２３ミリモル）及び２，４，６−ト リクロロフェニルヒドラジン１．１１ｇ（５．２３ミリモル）の混合物を還流で ２時間撹拌した。次いで冷却した反応混合物を冷水に注入し、生成物をエーテル に抽出した。エーテル性の抽出物を脱水して蒸発し、残留物を、６：１のヘキサ ン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにか けて所望の生成物１．１２ｇ（５６％）を結晶質固体として得た。融点９５〜９ ８℃ Ｃ．２−（５−メチル−３−メチルチオ−１−（２，４，６−トリクロロフェニ ル）ピラゾール−４−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の４−エトキシカルボニル−５−メチル−３− メチルチオ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）ピラゾール０．３４０ｇ （０．８９ミリモル）の溶液を、乾燥窒素下、氷浴で０℃に冷却し、次いでトル エン中の１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液２．３７ｍｌ（３．５ ６ミリモル）を添加した。 反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで水を慎重に添加し、生成物 をエーテルに抽出し、それを脱水し、蒸発して生成物を得、更にそれを精製せず に次の反応で使用した。 上記生成物を塩化メチレン１００ｍｌ及びトリエチルアミン０．６２ｍｌ（０ ．４５ｇ、４．４５ミリモル）に０〜５℃で溶解し、塩化メタンスルホニル０． ２１ｍｌ（０．３１ｇ、２．６７ミリモル）で処理した。室温で１時間後、反応 混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。生成物の溶液をブライン及び硫酸 マグネシウムで脱水し、溶剤を蒸発して中間体のメシレート得、それを更に精製 せずに次の工程で使用した。 上記反応の生成物（０．９８ミリモル）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．４５ｍｌ（０．４７５ｇ、３． ５７ミリモル）で処理した。溶液は暗化したが次いで数分で明るくなり、次いで 室温で一晩撹拌した。形成された固体をろ別して廃棄し、ろ液を濃縮し、４：１ のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフ ィーに かけて生成物の遊離塩基を得た。この材料をエーテルに溶解し、エーテル中の塩 化水素（気体）の溶液で処理して生成物の塩酸塩を得た（３回の反応を通じて５ ３％）。融点２０５〜２０７℃。 実施例２ 以下の化合物を実施例１の方法によって製造した。 実施例３ Ａ．４−メトキシカルボニル−３，５−ヘプタンジオン エーテル１００ｍｌ中のプロピオニル酢酸メチル６．５ｇ（５０ミリモル）の 溶液を水素化ナトリウム１．１９ｇ（５０ミリモル）で処理し、混合物を２時間 撹拌した。次いで混合物を５℃に冷却し、塩化プロピオニル６．９３ｇ（６．５ １ｍｌ、７５ミリモル）を５分かけて滴下添加した。反応混合物を一晩室温で撹 拌し、次いで冷水に注入した。この混合物を硫酸で酸性化し、生成物をエーテル に抽出し、水で洗浄して脱水した。蒸発して次の反応で使用できるほど純粋な所 望の生成物を収率８８％で得た。 Ｂ．１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジ エチルピラゾール−４−カルボン酸メチル エタノール５０ｍｌ中の工程Ａの化合物７．５ｇ（４０ミリモル）及び２，６ −ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン１１．８５ｇ（４８ミ リモル）の溶液を還流で８時間加熱した。エタノールを蒸発によって除 去し、残留物を酢酸エチルと希塩化水素とに分配した。有機抽出物を脱水し、蒸 発して所望の生成物を収率４３％で栗色の油として得た。 Ｃ．［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５− ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ中の工程Ｂの化合物８ｇ（２０ミリモ ル）の溶液を、トルエン中の１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液４ ４．１ｍｌで５分間かけて処理した。反応物を２時間撹拌し、次いで水で慎重に 反応停止した。生成物を酢酸エチルに抽出し、脱水し、蒸発して表題化合物を収 率４６％で得た。 Ｄ．１−［３，５−ジエチル−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチ ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−オール 乾燥エーテル５ｍｌ中の２−ナフトール３０３ｍｇ（２． １ミリモル）の溶液を５０ｍｇ（２．１ミリモル）の水素化ナトリウムで処理し 、混合物を１５分間撹拌した。乾燥エーテル５ｍｌ及びトリエチルアミン１２６ ｍｇ（０．１７４ｍｌ、１．２２ミリモル）中の工程Ｃの化合物３６８ｍｇ（１ ．０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル１１４ｍｇ（０． ０７７ｍｌ、１．０ミリモル）で処理した。塩酸トリエチルアミンをろ過によっ て除去し、ろ液を上記のナトリウム２−ナフトキシドの懸濁液に添加し、反応混 合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を水とエーテルとに分配し、 有機抽出物を脱水し、蒸発して所望の生成物を収率２９％で得た。 Ｅ．３，５−ジエチル−４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−１ −（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール 乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中の工程Ｄの化合物１００ｍｇ（０．２０ミリモル）の溶液 を水素化ナトリウム５ｍｇ（０．２０ミリモル）で処理し、１５分間撹拌した。 次いでヨウ化メチル８５ｍｇ（０．０３７ｍｌ、０．６０ミリモル）を 添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、生成物を 酢酸エチルに抽出し、脱水し、蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー によって所望の生成物を白い固体として得た。融点９６〜９８℃。 実施例４ ８−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５− ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］キノリン−７−オール ２−ナフトールを７−ヒドロキシイソキノリンに置換して、実施例３Ｄの一般 的方法によって、表題化合物を、実施例３Ｃの化合物２６４ｍｇ（０．７５ミリ モル）を出発材料として使用する反応から製造した［４５ｍｇの油、フラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；容量比１：４の酢酸 エチル／ヘキサンで溶離）後に単離］。 実施例５ Ａ．２−｛１−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル） −３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−イ ルオキシ｝エタノール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル 実施例３Ｄの化合物（１５０ｍｇ、０．３０ミリモル）のテトラヒドロフラン 溶液（１．０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％の水素化ナトリウム鉱油分散 液３７ｍｇ；水素化ナトリウム２２．２ｍｇ、０．９３ミリモル）を数分かけて 少量ずつ添加した；１−ヨード−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタ ン（８５８ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加し、反応物を撹拌し、４５℃で４８ 時間加熱した。１−ヨード−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（ ８５８ｍｇ、０．３０ミリモル）を追加し、次いで反応物を更に１８時間４５℃ で加熱した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各１００ｍｌ） に抽出した。分離した水性層を酢酸エチル３０ｍｌずつで２回抽出した。合わせ た有機抽出物を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して油（１．９５ ｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロ ンメッシュ；容量比５：９５の酢酸エチル／ヘ キサンで溶離）によって表題化合物（４０ｍｇ）を油として得た。 Ｂ．２−｛１−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル） −３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−イ ルオキシ｝エタノール 工程Ａの化合物（４０ｍｇ、０．０６ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（ ０．４０ｍｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．００Ｍのテトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）溶液１２３μｌ、０．１２３ミリモル）を周囲温度で３時間 撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各６０ｍｌ）に抽 出した。分離した有機層を等量の水で２回抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水 し、真空下で濃縮して油（４９ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；容量比３：７の酢酸エチル／ヘキ サンで溶離）によって表題化合物（２４ｍｇ）を非晶質固体として得た。 実施例６ Ａ．｛２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３ ，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタノール 塩化メチレン１０ｍｌ及びトリエチルアミン０．２ｍｌ（２．５ミリモル）中 の［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジ エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール３６８ｍｇ（１．０ミリモル ）の溶液を０〜５℃に冷却した。これに塩化メタンスルホニル０．９２ｍｌ（１ ．２ミリモル）を添加し、反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。次いでア セトニトリル１ｍｌ及びジメチルホルムアミド１ｍｌを添加し、反応混合物を還 流で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチルで処理し、有機抽出 物を、脱水し、蒸発してオレンジ色の油を得、それをフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製して所望の生成物を収率４５％で得た。 Ｂ．２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３， ５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１ ，２，３，４テトラヒドロイソキノリン ＴＨＦ５ｍｌ中の工程Ａの化合物２００ｍｇ（０．３９ミリモル）の溶液を水 素化ナトリウム１０ｍｇ（０．４２ミリモル）で処理し、室温で３０分間撹拌し た。次いでヨウ化メチル０．１ｍｌ（１．６ミリモル）を添加し、反応混合物を 室温で２４時間撹拌した。反応を水で停止し、生成物を酢酸エチルに抽出し、そ れを脱水して蒸発した。粗な生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ ィーにかけて所望の生成物を収率２６％で無色の油として得た。 実施例７ 以下の化合物を実施例６の方法によって製造した。 実施例８ 以下の化合物を実施例３及び５の方法によって製造した。 実施例９ Ａ．３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾール 無水エタノール１００ｍｌ中の塩酸２，４，６−トリメチルフェニルヒドラジ ン７．４６ｇ（０．０４モル）、３，５−ヘプタンジオン５．１２ｇ（０．０４ モル）及びトリエチルアミン４．１８ｍｌ（０．６０モル）の溶液を一晩還流し た。溶剤を冷却した反応混合物から蒸発し、残留物を水と酢酸エチルとに分配し た。有機抽出物をブライン及び硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を蒸発して所望 の生成物を収率９５％で得た。この化合物を次の反応で更に精製せずに使用した 。 Ｂ．４−ブロモ−３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル） ピラゾール 氷酢酸２０ｍｌ中の臭素６．４ｇ（０．０４モル）の溶液を、氷酢酸１００ｍ ｌ中の３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾール ９．００ｇ（３７ミリモル）の撹拌した溶液に滴下添加した。室温で１時 間後、酢酸を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和 重炭酸ナトリウムで洗浄して残留酢酸を除去し、ブライン及び硫酸マグネシウム で脱水して回転蒸発器上で濃縮した。生成物は黄褐色の固体（１０．２６ｇ、精 製）であった。 Ｃ．３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾール− ４−メタノール 火炎乾燥した３首丸底フラスコ中の無水エーテル１０ｍｌ中の４−ブロモ−３ ，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾール１．０ｇ （３．１ミリモル）の溶液を、乾燥窒素下でペンタン中の１．７Ｍのｔブチルリ チウム３．８５ｍｌで処理した。１時間後、反応混合物をエチルクロロホルメー ト０．３５５ｍｌで処理し、次いで室温に加温した。反応混合物を水で反応停止 し、次いで酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで再び抽出し、有機抽出 物を合わせ、ブライン及び硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶剤を回転蒸発器 上で除去した。この生成物、３，５−ジエチル−４−エトキシカルボニル− １−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾールは、ガスクロマトグラフィ ー（ＧＣ）分析によって純度５９％であると測定された。 この材料約３．１ミリモルをエーテル１０ｍｌに溶解し、乾燥窒素下で０℃に 冷却した。次いでトルエン中の１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム７ｍ ｌ（１０ミリモル）を約１０分かけて添加した。出発材料がＧＣによって観測さ れなくなるまで反応混合物を０℃で撹拌し、次いで水で反応停止した。生成物を 酢酸エチルに抽出し、ブライン及び硫酸マグネシウムで脱水して濃縮した。残留 物を、溶剤として４：１と１：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル 上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を油として０．５６５ ｇ（２つの反応に対する収率６９％）を得た。 Ｄ．｛２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１ Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−３−イル｝メタノール ２５ｍｌ３首フラスコ中の乾燥窒素下で０℃に冷却した塩化メチレン５ｍｌ中 の３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾール−４ −メタノール２７２ｍｇ（１．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン０．２ ｍｌ（２．５ミリモル）及び塩化メタンスルホニル０．０９２ｍｌ（２．０ミリ モル）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで５０：５０のジメチ ルホルムアミドアセトニトリル１ｍｌ中の（＋）−３−ヒドロキシメチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．６４８ｇ（４．０ミリモル）を添加 した。反応混合物を一晩還流で加熱し、その結果、ＴＬＣによって出発材料は見 られなかった。冷却した反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し た。脱水（ブライン洗浄、硫酸マグネシウム）及び蒸発後、粗な生成物を１０： １及び５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離してシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけて所望の生成物１８４ｍｇ（４４％）を得た。 Ｅ．２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ −ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン ＴＨＦ５ｍｌ中の｛２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチル フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３−イル｝メタノール１５０ｍｇ（０．３６ミリモル）の溶 液を乾燥窒素下で撹拌しながら、油を含まない水素化ナトリウム１１ｍｇ（０． ４３ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル ０．０４４ｍｌ（０．７２ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次 いで水で希釈した。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機抽出物をブライン及び硫 酸マグネシウムで脱水して蒸発した。生成物を１０：１及び５：１のヘキサン／ 酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによっ て単離精製し、金色の油８４ｍｇ（５２％）を得た。 以下の実施例は中間体の製造法を示す。製造例１ ラセミ体の（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３−イル）メタノール ［（±）−３−ヒドロキシメチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと も称される］ 無水メタノール（６００ｍｌ）中の塩酸１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−３−カルボン酸（７５ｇ、０．３５１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｃｏ．）のよく撹拌し、氷浴冷却したスラリーに、ナトリウムメトキ シド（３７．９２ｇ、０．７０２モル）を１０分かけて少量ずつの固体で添加し た。３０分間強く撹拌後、メタノールを除去し、無色の残留物を真空下で一晩乾 燥した。全試料を無水テトラヒドロフラン中で撹拌し、有機部分を完全に溶解さ せた。テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液（３ ５１ｍｌ、０．３５１モル）をよく撹拌した混合物に２０分かけて急流で添加し た（弱い発熱反応）。次いで反応混合物を２時間激しく還流した。５℃で、１５ ％の水酸化ナトリウム水を慎重 に添加することによって反応を停止した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮 して黄色の固体を得た。次いで全試料を塩化メチレン（４００ｍｌ）に溶解し、 ろ過して残留無機塩を除去した。真空下での溶剤除去によって表題化合物（４７ ．０１ｇ、収率７０％）をオレンジ色の固体として得た。ＴＬＣ Ｒ_f（シリカ ゲルプレート、紫外線検出；容量比５：９５のメタノール／塩化メチレン）：０ ．４６ 製造例２ 右旋性の鏡像異性体の（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル ）メタノール（（十）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリンとも称される） イソプロピルアルコール（１５９ｍｌ）中の（±）−３−ヒドロキシメチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（製造例１；４７．０１ｇ、０．２ ８８モル）の溶液に、イソプロピルアルコール（１５９ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋ ）−マンデル酸（４３．８１ｇ、０．２８８モル）の溶液を添加した。生じた溶 液を周囲温度で４８時間静置 し、その間に重いオレンジ色の結晶団が形成された。単離した結晶質固体（１３ ．０６ｇ）を熱いイソプロピルアルコール（６３ｍｌ）に溶解した。周囲温度に １時間静置後、新たに形成された結晶質固体をろ過によって単離した（８．２ｇ 、融点１３８℃）。再結晶化を更に２回、イソプロピルアルコール６３ｍｌと６ ０ｍｌを使用して繰り返し、それぞれ７．０８ｇと６．７６ｇの結晶材料を得た （各ケースとも、結晶化を周囲温度で２時間実施した後ろ過した。）最終的な結 晶化の後、融点は１３８〜１３９℃であった。全試料を塩化メチレンと水（それ ぞれ３００ｍｌと１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨを９．５に調整した（炭酸カリウ ム）。層を分離し、水性部分を新たな塩化メチレン各５０ｍｌで３回抽出した。 合わせた有機層を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して光学的に分 割された表題化合物（２．０２ｇ、収率８．６％）を無色の非晶質固体として得 た。【α】²⁰ _D＋１０３°（ｃ＝１．８３、ＣＨ_２Ｃｌ₂）；¹³Ｃ ＮＭＲ （Ｃ ＤＣｌ₃）：製造例１で製造されたラセミ化合物と同じ。製造例３ 左旋性鏡像異性体の（１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−３−イル）メタノール［（−）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリンとも称される］ 製造例２の手順の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を（Ｒ）−（−）−マンデル酸 に置換し（かつ製造例１で製造したアルコール−アミン１７．９ｇを使用して） 、左旋性の表題化合物（０．６５ｇ、収率７．３％）を無色の非晶質固体として 得た。【α】²⁰ _D−１００．４゜（ＣＨ₂Ｃｌ₂、ｃ＝１．４３）；¹Ｈ ＮＭＲ及 び¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ラセミ体（製造例１）及び右旋性（製造例２） 生成物について測定されたのと全ての点で同じ。製造例４ ３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）ピラゾール−４− カルボン酸メチル エタノール５０ｍｌ中の２−プロピオニル−３−ケトペンタン酸メチル１１． ０ｇ（６０．０ミリモル）及び２，４，６−トリクロロフェニルヒドラジン１１ ．２６ｇ（６５．０ミリモル）の混合物を、出発材料の消滅が確認されるまで、 窒素下で還流した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと希塩化水素と に分配した。有機層を脱水 し、蒸発して生成物をオフホワイトの固体として得、それを更に精製せずに次の 反応で使用した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ ＡＤＱ 31/47 ＡＡＮ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 7602−4Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、ＡはＣＨ₂であり； Ｒ₁は、水素；直鎖または分枝鎖Ｃ_l-6アルキル；１つまたは隣合わない２つの 二重結合を含むＣ_3-6アルキル；ヒドロキシ；Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）；ＳＨ；Ｓ（ Ｃ_1-6アルキル）；Ｃ_3-6シクロアルキル；モルホリニル、ピペリジニルまたはア リール［アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_1-6アル キル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_1-6アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-6 アルキル）₂のうちの１〜３個、またはヨード、ニトロもしくはシアノのうち の１個で置換されていてもよく、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル 、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル 、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、 ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、 アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニルまたはチア ゾリジニルからなる群から選択される］であり； Ｒ₃は、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル［この場 合、Ｘ₁がヘテロ原子であるならば二重結合はＸ₁に隣合わない］、Ｃ_3-7シクロ アルキル（ＣＨ₂）_n［ここでｎは０〜４である］、または（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉［ ここでｑは０、１または２であり、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、 またはＸ₁が共有結合でないならば共有結合であり、Ｒ₁₉は水素、直鎖Ｃ_1-6アル キル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_{3 -6} シクロアルキル−（ＣＨ₂）であるが、但しｑが１である場合はＸ₁及びＱ₁は 同時にヘテロ原子ではない］であり； Ｘ₁は、共有結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ［ここでＲは水素、直鎖Ｃ_1-6ア ルキルまたは分枝鎖Ｃ_3-8アルキルである］であり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベ ンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル 、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル 、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホ リニルまたはピペリジニルであって、これらの基は各々、フルオロ、クロロ、ブ ロモまたはメチルのうちのいずれか１種の１〜３個または１個のトリフルオロメ チルで置換されていてもよいが、Ｙは未置換フェニルではなく； Ｚは、 ｛式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ク ロロ、ブロモまたはヨード置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジ ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピロ リル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルもしくはインドリルであるか、或い は、飽和５もしくは６員炭素環または１もしくは２つの二重結合を有する一部不 飽和環であり； Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、ク ロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ₅は、水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、 または（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆であり； Ｘ₂及びＱ₂は各々独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）であるか、ま たはＸ₂及びＱ₂の一方は共有結合であり得； Ｒ₆は、水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、またはＣ_3-8アルケ ニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり； ｒは０、１または２である｝； ｛式中、Ｒ₄及びＲ₅は前記定義の通りであり、ｔ及びｕは各々独立に１または２ である｝； （ｃ）−ＮＲ₇Ｒ₈｛式中、Ｒ₇及びＲ₈は各々独立に、水素、各々がヒドロキシ 、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシのうちの１ もしくは２個で置換されていてもよい、Ｃ_1-6直鎖アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキ ル、Ｃ_3-8アルケニル、（ＣＨ₂）_vＣＨ₂ＯＨ、（ＣＨ₂）_vＮＲ₉Ｒ₁₀［ここでｖ は０〜３であり、Ｒ₉及びＲ₁₀は各々独立に水素または直鎖Ｃ_1-6アルキルである ］、（Ｃ_3-12シクロアルキル）（ＣＨ₂）_n、（Ｃ_6-10ビシクロアルキル）（ＣＨ₂ ）_n、ベンゾ縮合Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、フェニル（ ＣＨ₂）_n［ここでｎは０〜４である］であるか、或いは、Ｒ₇とＲ₈は窒素原子と 一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1-6アルキル）のうちの１個を含み得 、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよい飽和また は一部不飽和５〜７員環 ［ここで二重結合はヘテロ原子と隣合っていない］を形成する｝； ｛式中、Ｂ、Ｗ、Ｒ₄及びＲ₅は前記定義の通りであり、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは各々 独立に１または２であり、Ｗは（ＣＨ₂）_q［ここでｑは前記定義の通りである］ 、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）または酸素である｝； ｛式中、Ｂ、Ｒ₄、ｍ及びｐは前記定義の通りである｝； ｛式中、Ｂ及びＲ₄は前記定義の通りである｝； （ｇ）Ｏ（ＣＨ₂）_vＲ₁₁ ｛式中、ｖは０〜３であり、Ｒ₁₁は、各々がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル またはトリフルオロメチルのうちのいずれか１種の１または２個で置換されてい てもよい、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、フェニル、ナフチル、１ ，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、 キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フ ラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベ ンズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリ ル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベン ゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル 、またはチエニルである｝； ｛式中、Ａは前記定義の通りであって１または２位に結合しており、その一方で Ｒ₁₄はそれぞれ２または１位に結合しており；Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫは独立 にＣまたはＮであるが、但しＨ、Ｉ、Ｊ及びＫのうち窒素は３つまでであり、し かも隣合うのは２つまでであり；Ｒ₁₂及びＲ₁₃は各々独立に、水素、直鎖Ｃ_1-6 アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_1-12チオ アルカニル、またはＣ_3-12アルケノキシもしくはＣ_3-12チオアルケニル［ここで 二重結合は酸素と隣合っていない］であり；Ｒ₁₄は、ヒドロキシＣ_1-12アルコキ シ、Ｃ_3-12アルケノキシ［ここで二重結合は酸素と隣合っていない］、−Ｘ₂− （ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆［ここでＸ₂、ｒ、Ｑ₂及びＲ₆は前記（ａ）で定義した通りで あるが、但しＱ₂は硫黄ではない］、またはＮＲ₁₅Ｒ₁₆［ここでＲ₁₅及び Ｒ₁₆は各々独立に、水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8ア ルケニル（ここで二重結合は窒素と隣合っていない）、またはＣ_3-7シクロアル キル−（ＣＨ₂）_n（ここでｎは前記定義の通りである）であるか、またはＲ₁₅と Ｒ₁₆は窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和５もしくは６員環を形 成する］である｝；または ｛式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは独立にＣまたはＮであるが、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ及び Ｇのうち窒素は２つまでであり、Ｒ₁₂及びＲ₁₄は前記（ｈ）で定義した通りであ り、前記定義のＡは式VIIIに結合しており、Ｒ₁₄は、Ａが結合している炭素と隣 合う位置にある炭素に結合している｝ である〕 の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩。 ２．Ｙが２，４，６−トリ置換フェニルである請求項１に記載の化合物。 ３．Ｙが、２，４，６−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフル オロメチルフェニル、２，６−ジブロ モ−４−フルオロフェニル、２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル、または２ ，４，６−トリメチルフェニルである請求項２に記載の化合物。 ４．Ｘ₁Ｒ₃がエチルまたはメチルチオである請求項１から３のいずれか一項に記 載の化合物。 ５．Ｒ₁がＣ_1-6アルキルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．ＺがＮＲ₇Ｒ₈であって、Ｒ₇がフェニルまたは、フルオロ、クロロ、トリフ ルオロメチル、ニトロ、メチルまたはメトキシのうちの１個によって置換された フェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｒ₈がＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはメチルである請求項６に 記載の化合物。 ８．Ｚが、（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆であるＲ₅によって置換され た１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである請求項１から５ のいずれか一項に記載の化合物。 ９．Ｒ₅が（ＣＨ₂）_kＯＨ（ここでｋは１〜４である）またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＲ₆である請求項８に記載の化合物。 １０．Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル（ここでＲ₅は３位に置換されており、３位の絶対配置はＳ、Ｒ、または Ｒ，Ｓである）である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 １１．Ｚが式： 〔式中、３位の絶対配置は（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリンから得られる誘導体として決定され、Ｒ₁₉は、メチル、 エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたは２−ヒドロキシエチルで ある〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 １２．Ｚが前記（ｈ）に定義されているものである請求項１に記載の化合物。 １３．Ａが１位に結合しており、Ｒ₁₄が２位にあって、Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆ である請求項１２に記載の化合物。 １４．Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素であり、Ｋが炭素または窒素であり、Ｒ₁₄ が２−メトキシ、２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シクロプロピ ルメトキシである請求項１３に記載の化合物。 １５．Ｚが 〔式中、ＫはＣまたはＮであり、Ｒ₂₀はメチル、エチル、イソプロピル、シクロ プロピルメチレン、メトキシエチレンまたはヒドロキシエチレンである〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 １６．Ｚが前記（ａ）で定義されているものであり、Ｂがフェニルであり、ｐ及 びｍが各々１であり、Ｒ₅がＣＨ₂ＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである請 求項１に記載の化合物。 １７．Ｚが 〔式中、Ｂはフェニルであり、ｍは０であり、ｐは１である〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 １８．３−メトキシメチル−２−［５−メチル−３−メチルスルファニル−１− （２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（３Ｒ）３−メトキシメチル−２ −［５−メチル−３−メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン；３−メトキシメチル−２−［５−メチル−３−メチルスルファニ ル−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；｛２ −［５−メチル−３メチルスルファニル−１−（２，４，６−トリクロロフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−３−イル｝メタノール；｛２−［５−メチル−３−メチルスルファ ニル−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３ −イル｝メタノール；２−｛１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル フェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］− ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノール；２−｛８−［１−（２，６−ジク ロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イルメチル］−キノリン−７−イルオキシ｝−エタノール；２−［３， ５−ジエチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−イルメチル］−３−メトキシメチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン；１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５− ジエチル−４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾー ル；２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３， ５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［３，５−ジエチル−１−（２ ，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３− メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［１−（２ ，６ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５ジエチル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン；または、２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリ メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の化合物。 １９．（ａ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって誘発または助長される疾患 、または（ｂ）ストレス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害 、腹腸症候群、炎症性障害、免疫抑制、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、胃腸 疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中 毒、及び妊娠困難の治療用の医薬組成物であって、前記疾患の治療に有効な量の 請求項１に記載の式Ｉの化合物と、医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物。 ２０．式： 〔式中、ＡはＣＨ₂であり、Ｒ₃は直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8 アルケニル［ここで二重結合はＮまたはＸ₁が酸素または硫黄の場合にはＸ₁ と隣り合っていない］、Ｃ_3-7シクロアルキル（ＣＨ₂）_n［ここでｎは０、 １、２、３または４である］、または（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₆［ここでｑは０、１また は２であり、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）または共有結合であり、 Ｒ₆は水素、直鎖Ｃ_1-6アルキル、分枝鎖Ｃ_3-8アルキル、Ｃ_3-8アルケニル、Ｃ_{3- 6} シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ここでｎは０〜４であ る）であるが、但し、ｑが１である場合はＸ₁及びＱ₁は同時にヘテロ原子ではな い］であり； Ｘ₁は、共有結合、ＣＨ₂ＮＲ［ここでＲは水素または直鎖Ｃ_1-6アルキルであ る］、ＯまたはＳであり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラ ニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル 、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピ ロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピ ロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々 がフルオロ、クロロ、ブロモもしくはメチルうちの任意の１種の１〜３個または １個のトリフルオロ メチルで置換されていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではなく； Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル ）、ＯＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、ＯＳＯ₂アリール［ここで前記アリールは、フ ルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_1-6 アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂のうちの １〜３個、またはヨード、ニトロもしくはシアノのうちの１個で置換されていて もよいフェニルである］である〕 の化合物。