PT674631E - Pirazoles substituidos como antagonistas de crf - Google Patents

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PT674631E PT93922407T PT93922407T PT674631E PT 674631 E PT674631 E PT 674631E PT 93922407 T PT93922407 T PT 93922407T PT 93922407 T PT93922407 T PT 93922407T PT 674631 E PT674631 E PT 674631E
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Description

DESCRIÇÃO "PIRAZOLES SUBSTITUÍDOS COMO ANTAGONISTAS DE CRF"
Este invento diz respeito a pirazoles substituídos, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no tratamento de doenças relacionadas com o "stress" e outras. Os compostos apresentam uma actividade antagonista de factor de libertação de corticotropina (CRF).
Os antagonistas de CRF são referidos nas Patentes dos E.U.A 4 605 642 e 5 063 245 em relação com péptidos e pirazolinonas, respectivamente. A importância dos antagonistas de CFR é referida na literatura, por exemplo tal como é discutido na Patente dos E.U.A 5 063 245, que é aqui incluída a título de referência. Uma análise recente das diferentes actividades que possuem os antagonistas de CRF pode ser encontrada em M.J. Owens et al.. Pharm. Rev.. Vol. 43, páginas 425 a 473 (1991), também aqui incluída a título de referência. Com base nas investigações descritas nestas duas referências bibliográficas e também noutras, os antagonistas de CRF são considerados eficazes no tratamento de uma ampla gama de doenças incluindo doenças relacionadas com o "stress", tais como ansiedade, dor de cabeça e depressão induzida pelo "stress"; síndrome abdominal dos intestinos; doenças inflamatórias; supressão imunitária; infecções por vírus da imunodeficiência humana (HIV); doença de Alzheimer; doenças gastrointestinais; anorexia nervosa; "stress" hemorrágico; sintomas associados ao abandono do consumo de drogas e álcool; toxicodependência; e problemas de fertilidade. O presente invento diz respeito a um composto de fórmula -2-
Υ e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que A representa CH2;
Ri representa hidrogénio; CrC6 alquilo linear ou ramificado; C3-C5 alquilo contendo uma ou duas ligações duplas não adjacentes; hidroxi; 0(Cr C6 alquil); SH; S(Ci-C6 alquil); C3-C6 cicloalquilo; morfolinilo, piperidinilo ou arilo, arilo esse que pode estar substituído com um a três fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi, 0(CrC6 alquil), SH, S(CrC6 alquil), amino, NH(C)-C6 alquil), N(Ci-Cg alquil), ou um de iodo, nitro ou ciano, sendo 0 referido arilo seleccionado do grupo constituído por fenilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinolilo, pirimidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzo-furanilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, pirrolidinilo e tiazolidinilo; R3 representa Ci-Q alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C6 alquenilo em que a ligação dupla não se encontra adjacente a Xi, em que Xi representa um heteroátomo, ou C3-C7 cicloalquil-(CH2)n em que n é um número de 0 a 4, ou (CH2)qQiRI9, em que q é o número 0, 1 ou 2, Qj representa O, S, NH, N(CrC6 alquil), ou uma ligação covalente quando Xi não representa uma ligação covalente, e R19 representa hidrogénio, Q-Cô alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo ou C3-C6 cicloalquil-(CH2);
Xi representa uma ligação covalente, CH2, O, S, ou NR, em que R representa hidrogénio ou Q-Cô alquilo linear ou C3-Cg alquilo ramificado; Y representa fenilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinolilo, pirimidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, isoxazolilo, benzisoxa-zolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, benzoxa-zolilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, ou piperidinilo, podendo cada um deles estar substituído com um a três grupos escolhidos entre fluoro, cloro, bromo, ou metilo, ou um trifluorometilo; na condição de Y não representar fenilo não substituído; e Z representa
R4 representa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, CrC6 alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, iodo ou trifluorometilo; R5 representa hidrogénio, Ci-C6 alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 alquenilo, ou (0Η2)ο-Χ2-(0Η2)Γ-02^; X2 e Q2 representam, independentemente um do outro, O, S, NH, N(C]-C6 alquil), ou um de X2 e Q2 pode representar uma ligação covalente; -4- Ré representa hidrogénio, Ci-C6 alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado ou C3-C8 alquenilo; m é o número 0 ou 1; o é o número 1 ou 2; p é o número 1 ou 2; e r é o número 0, 1 ou 2 ou Z representa
em que K representa C ou N e R20 representa metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilmetileno, metoxietileno, hidroxietileno.
Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que Z representa l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilo substituído com R5 que representa (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6, ou com rnaior preferência R5 representa (CH2)kOH em que k é um número de 1 a 4, ou CH2OCH2CH2OR6. Outros compostos preferidos são aqueles em que Z representa l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilo, em que R5 está substituído na posição 3, e a configuração absoluta na posição 3 é S ou R ou R,S. Compostos preferidos adicionais são aqueles em que Z tem a fórmula 19 -5-
com a configuração absoluta na posição 3 determinada pela sua derivação de (+)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, em que R19 representa metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilmetileno, ou 2-hidroxietilo, e com maior preferência, em que além disso XR3 representa etilo ou metiltio, Y representa 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,6-dimetil-4-bromofenilo, ou 2,6-dibromo-4-fluorofenilo, e Rj representa metilo ou etilo.
Compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que Z representa
OR20 em que K representa C ou N e R2o representa metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilmetileno, metoxietileno, hidroxietileno e, mais especifica-mente, X]R3 representa adicionalmente etilo ou metiltio, Y representa 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo ou 2,6-dibromo-4-fluorofenilo, e Rj e R2 representam cada qual metilo ou etilo.
Outros compostos mais específicos são os de fórmula I em que Z é tal como foi definido anteriormente e R5 representa CH2OCH3 ou CH2OCH2CH2OH.
Os compostos mais específicos de fórmula I do invento incluem aqueles em que Y representa fenilo substituído com três substituintes, um em cada uma das posições 2, 4 e 6, por exemplo 2,4,6-triclorofenilo, 2,6-dimetil-4-bromofenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-dicloro-4-fluorofenilo ou 2,4,6-trimetilfenilo. Outros compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que X1R3 representa etilo ou metiltio, aqueles em que R] representa (C,-C6) alquilo
Os compostos específicos preferidos de fórmula I incluem 3-metoximetil-2-[5-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazol-4-ilme-til]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; (3R)-3-metoximetil-2-[5-metil-3-metilsulfa-nil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 3-metoximetil-2-[5-metil-3-metilsulfanil-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; {2-[5-metil-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil] 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il}me-tanol; {2-[5-metil-3-metilsulfanil-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-lH-pira-zol-4-ilmetil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il}metanol; 2-{l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-ilmetil]-naftalen-2-iloxi}-etanol; 2-{8-[l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-ilmetil]-quinolin-7-iloxi} -etanol; 2-[3,5-dietil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-3-me- toximetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; ou l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3,5-dietil-4-(2-metoxinaftalen-l-ilmetil)-lH-pirazole; 2-{2-[l-(2,6-dicloro-4-tri-fluorometi 1 fenil)-3,5 -dietil-1 H-pirazol-4-ilmetil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3 -ilmetoxi}-etanol; 2-{l-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-n-aftalen-2-iloxi}-etanol; 2-[l-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metoximetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2-[ 1 -(4-bromo-2,6-dime-til fenil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-ilmetil] -3 -etoximetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; e 2-{2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3 -ilmetoxi} -etanol. -7-
Os compostos específicos mais preferidos de fórmula I incluem 2-[ 1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-ilmetil]-3-metoxi-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 2-[3,5-dietil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)- lH-pira-zol-4-ilmetil]-3-etoximetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 2-[l-(2,6-dicloro-4-tri-fluorometilfenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metoximetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, e 2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-etoximetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. O invento diz também respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento de (a) doenças que são induzidas ou facilitadas por factor de libertação de corticotropina ou (b) afecções relacionadas com "stress" e ansiedade, tais como dor de cabeça e depressão induzida por "stress", síndrome abdominal dos intestinos, supressão imunitária, infecções por HIV, doença de Alzheimer, doença gastrointestinal, anorexia nervosa, "stress" hemorrágico, sintomas associados ao abandono do consumo de drogas e álcool, toxi-codependência e problemas de fertilidade, que inclui um composto de fórmula I ou IA, tal como foi anteriormente definido, numa quantidade eficaz para o tratamento das referidas doenças ou afecções, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Constituem composições preferidas do invento aquelas que contêm compostos preferidos de fórmula I tal como foram anteriormente descritos. O invento diz ainda respeito à utilização num método para o tratamento de doenças induzidas ou facilitadas por factor de libertação de corticotropina, mediante administração a um sujeito necessitando de tal tratamento de um composto de fórmula I, tal como foi anteriormente definido, numa quantidade eficaz para um tal tratamento, e a um método para o tratamento de afecções relacionadas com "stress" e ansiedade, incluindo dor de cabeça e depressão induzida por "stress", síndrome abdominal dos intestinos, afecções inflamatórias, supressão imunitária, infecções por HIV, doença de Alzheimer, doenças -8- gastrointestinal, anorexia nervosa, "stress" hemorrágico, sintomas associados ao abandono do consumo de drogas e álcool, toxicodependência e problemas de fertilidade, em particular depressão, mediante administração a um sujeito necessitando de tal tratamento de um composto de fórmula I, tal como foi anteriormente definido, numa quantidade eficaz para um tal tratamento. Os métodos preferidos do invento são aqueles em que se administra um composto preferido de fórmula I, tal como foi anteriormente definido. O invento diz também respeito a um composto intermediário de fórmula
em que A representa CH2, R3 representa Ci-C6 alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 alquenilo em que a ligação dupla não está adjacente ao N ou X|, em que Xi representa oxigénio ou enxofre, C3-C7 cicloalquil-(CH2)n em que n é o número 0, 1, 2, 3 ou 4; ou (CH^Q^ em que q é o número 0, 1 ou 2, Qi representa O, S, NH, N(Ci-C6 alquil) ou uma ligação covalente, e representa hidrogénio, C|-C6 alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo ou C3-C6 cicloalquil-(CH2)n em que n é um número de 0 a 4, na condição de que quando q for 0 número 1, Xi e Qi não poderem representar ambos heteroátomos; X\ representa uma ligação covalente, CH2NR, em que R representa hidrogénio ou CrCô alquilo linear, O ou S; Y representa fenilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pira- -9-
zinolilo, pirimidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, fiiranilo, benzofuranilo, tiazo-lilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo ou piperidinilo, podendo cada um destes estar substituído com um a três de entre fluoro, cloro, bromo ou metilo, ou um de trifluorometilo, desde que Y não represente fenilo não substituído, e L representa cloro, bromo, iodo, hidroxi, 0(C=0)(CfC6 alquil), 0S02(C]-C6 alquil), 0S02aril em que o referido arilo é fenilo que pode estar substituído com um a três de entre fluoro, cloro, bromo, hidroxi, 0(Ci-C6 alquil), SH, S(Ci-Cô alquil), amino, NH(CrC6 alquil), N(C]-C6 alquil)2, ou um de entre iodo, nitro ou ciano.
Sempre que aqui for feita referência aos grupos (CH2)qQ,R,9 e (CH2)0-X2-(CH2)rQ2R6, Xi e Q], e X2 e Q2, respectivamente, não representam ambos um heteroátomo quando q ou r, respectivamente, forem o número 1.
Sempre que Ri ou Y representar um grupo heterocíclico, a ligação do grupo faz-se através de um átomo de carbono.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula
OH
γ ix - 10- em que Rj e Y são tal como foram anteriormente definidos relativamente à fórmula I, com um composto de fórmula ZH em que Z é tal como anteriormente definido.
Esta reacção tem geralmente lugar a temperaturas situadas entre cerca de 0°C e 85 °C, vulgarmente à temperatura ambiente. A reacção é convenientemente levada a cabo num solvente que seja inerte sob a condições de reacção, por exemplo acetonitrilo. O composto de fórmula IX é primeiramente feito reagir com um ácido sulfónico activado tal como cloreto de metilsulfonilo, na presença de um agente de neutralização de ácido tal como trietilamina, num solvente inerte tal como cloreto de metileno a uma temperatura situada entre cerca de -10°C e cerca de 50°C, antes da reacção com ZH.
Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula
em que R], Xi e Y são tal como foram anteriormente definidos relativamente à fórmula I e Rn representa CrC6 alquilo, com um agente de redução tal como hidreto de di-isobutilalumínio, a temperaturas situadas entre cerca de -10°C e cerca de 80°C, num solvente inerte relativamente à reacção tal como tetra-hidrofurano ou éter.
Os compostos de fórmula X podem ser preparados por meio da
XI - 11 - reacção de um composto de fórmula
II r17o com um composto de fórmula Y-NHNH2, em que Xj, R1} R3 e Y são tal como foram anteriormente definidos relativamente à fórmula I, M representa O ou S, Rn é tal como foi anteriormente definido relativamente à fórmula X, e Ri8 representa Q-Cõ alquilo. A reacção é geralmente levada a cabo num solvente, tal como CrC8 álcool, a uma temperatura de pelo menos 50 a 150°C, havendo conveniência em que se trate da temperatura de refluxo da mistura de reacção. A linha ondulada na fórmula XI indica que estão incluídos ambos os isómeros deste composto, de acordo com convenções aceites para indicar estereoisómeros.
Os compostos da fórmula XI anteriormente referida podem ser preparados por meio da reacção de um beta-cetoéster apropriado com uma base tal como hidreto de sódio, na presença de dissulfureto de carbono num solvente apropriado ou numa mistura de solventes tal como dimetilsulfóxido ou dimetilformamida a uma temperatura situada entre cerca de -10°C e cerca de 40°C, em seguida temperando o dianião resultante com um agente de alquilação apropriado tal como iodeto de metilo, de que resulta um derivado 3,3-bismetil-tioacrilato XI em que R18 é R3 e representa CH3 e M é X] e representa S. A reacção de compostos de fórmula XI em que MéX| e representa S e R3 é R18 e representa Cj-Cô alquilo com alcoóis R3OH na presença de base resulta então na preparação dos compostos XI correspondentes em que Rj8 é R3 e M é Xi e representa O. - 12- A reacção de um beta-cetoéster apropriado com um orto-éster de uma das seguintes fórmulas: (CrC6 alquil)-(CH2)„-C[0-(C,-C6 alquil)]3; (C2-C8 alquenil)-(CH2)n-C[0-(Ci-C6 alquil)]3; ou Ri9Q.(CH2)q-Xr(CH2)n-C[0-(C,-C6 alquil)]3, em que n, Ri9, Qi, q e Xi são tal como foram anteriormente definidos relativamente à fórmula I, num solvente apropriado tal como acetato de etilo a uma temperatura situada entre cerca de 0o e cerca de 100°C dá origem a compostos de fórmula XI em que Ri8 representa Ci-C6 alquilo, M representa O, X] representa CH2 ou uma ligação covalente, e R3 representa, respectivamente, (CrC6 alquil)-(CH2)n; (C2-C8 alquenil)-(CH2)n; e R19Q i(CH2)q-Xi-(CH2)„, em que n, q, R19, Qj e X] são tal como foram anteriormente definidos. A reacção dos compostos de fórmula XI em que M é Xi e representa S e R3 é RJ8 e representa CrC<5 alquilo com aminas tais como RNH2 ou RR3NH num solvente apropriado tal como etanol a uma temperatura situada entre cerca de 0o e cerca de 100°C dá origem a compostos de fórmula XI nos quais ou um ou outro ou ambos R18-M e XrR3 representam cada qual RNH ou NRR3, em que R é tal como foi definido relativamente à fórmula I e R3 representa alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado ou C3-C8 alquenilo em que a ligação dupla não está adjacente ao azoto.
Os compostos de fórmula I em que Z é tal como foi definido anteriormente nos parágrafos (a), (h) ou (i) em que R5 ou R14 representa X2(CH2)rQ2R$, em que Q2 representa oxigénio, e X2, r e R^ são tal como foram previamente definidos com a excepção de que R$ não representa hidrogénio, - 13- tfcggggfif» hiiW^ít·
podem ser preparados por meio de alquilação do composto correspondente em que R5 ou R14 representam (CH2)0-X2-(CH2)2-Q2-R<5 e -X2-(CH2)rQ2R6, respectivamente, em que Rô representa hidrogénio e Q2 representa oxigénio. Nestes casos em que R5 possui um grupo hidroxi terminal, o hidroxi é primeiro feito reagir com uma base forte tal como um hidreto de metal alcalino, por exemplo hidreto de lítio, sódio ou potássio, num solvente tal como dimetilformamida a uma temperatura entre cerca de 50° e 100°C. O alcóxido de metal alcalino resultante é depois feito reagir com um éster de alquil- ou aril-sulfonilo de fórmula HO(CH2)rQ2Ré em que Rô é tal como foi definido no parágrafo (a), com a excepção de hidrogénio. Esta reacção é levada a cabo na presença de um solvente tal como cloreto de metileno ou tolueno a uma temperatura entre cerca de 50° e 100°C. Os ésteres de sulfonilo atrás referidos podem ser preparados pelo mesmo método que foi anteriormente descrito para a activação do composto de fórmula IX. O hidreto de metal alcalino atrás referido pode ser substituído por outras bases fortes incluindo bases organometálicas tais como n-butil-lítio ou bases de anião amina tais como di-isopropilameto de lítio. Nesse caso, a reacção de formação do alcóxido metálico pode ser levada a cabo em tetra-hidrofurano a uma temperatura situada entre cerca de -5°C e cerca de 65°C. A mesma alquilação pode ser utilizada para preparar compostos de fórmula I em que X] representa oxigénio e R3 representa (CH2)qQiRi9 em que q, Qi e R19 são tal como foram definidos anteriormente relativamente à fórmula I, com a excepção de que Rl9 não representa hidroxi, a partir dos compostos correspondentes em que X1R3 representa hidroxi.
Os compostos de fórmula IX em que R3 representa (CH2)qQiRô em que q é tal como foi definido relativamente à fórmula I, Q, representa O e representa metilo, reagem com ZH, tal como foi anteriormente definido, a fim de dar origem a compostos de fórmula
Y
Estes compostos podem ser feitos reagir com um agente desmetilante a fim de darem origem ao composto correspondente em que representa hidrogénio. O tribrometo de boro, em combinação com iodeto de sódio e 15-coroa-5, tal como foi descrito na técnica anterior, constitui um agente desmetilante adequado.
Quando os compostos do invento contêm um centro quiral, considera-se que o invento inclui a mistura racémica e os enantiómeros individuais desses compostos. Por exemplo, os compostos do invento em que Z representa 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo possuem um centro quiral quando Z está substituído na posição 3 com R5, em que R5 é tal como foi definido relativamente à fórmula I, à excepção de hidrogénio, como se segue:
em que o centro quiral é indicado por meio de um asterisco.
Os compostos preferidos do invento de fórmula I incluem aqueles tasSSSSh -15- que são derivados do enantiómero dextrógiro (+) do composto intermediário ZH de fórmula
em que R5 representa hidroximetilo ou (Ci-C6 alcoxi) metilo.
Os sais de adição de ácido são preparados de modo convencional por meio de tratamento de uma solução ou suspensão da base livre de fórmula I com um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Utilizam-se técnicas convencionais de concentração ou cristalização no isolamento dos sais. Constituem exemplos ilustrativos de ácidos adequados os ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfurico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfãmico, ácidos sulfónicos tais como ácido metanossulfónico, benzenossulfó-nico, p-toluenossulfónico e outros ácidos aparentados.
Os novos compostos do invento de fórmula I podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, quer em doses únicas, quer em doses múltiplas. Os veículos farmacêuticos adequados incluem agentes de enchimento ou diluentes sólidos inertes, soluções aquosas esterilizadas e diversos solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por meio da combinação dos novos compostos de fórmula I com os veículos farmaceuticamente aceitáveis são depois facilmente administradas numa variedade de formas de dosagem tais como comprimidos, pós, dra-geias, xaropes e soluções injectáveis. Estas composições farmacêuticas podem, caso seja desejado, conter ingredientes adicionais tais como agentes aroma- 4
tizantes, agentes de ligação e excipientes. Assim, para efeitos de administração oral, podem ser utilizados comprimidos contendo diversos excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio com diversos agentes de desintegração tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e goma arábica. Adicionalmente, são com frequência úteis para efeitos de formação de comprimidos agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. Composições sólidas de um tipo análogo podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina cheias moles e duras. Os materiais preferidos para este fim incluem lactose ou açúcar lácteo e polietilenoglicois de elevado peso molecular. Quando se pretender obter elixires ou suspensões aquosas para efeitos de administração oral, o ingrediente activo essencial neles contido pode ser combinado com diversos agentes edulcorantes ou aromatizantes, materiais de coloração ou corantes e, caso seja desejado, agentes emulsionantes ou de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e combinações destes.
Para efeitos de administração parentérica podem ser utilizadas soluções do novo composto de fórmula I em óleo de sésamo ou amendoim, em solução aquosa de propilenoglicol ou numa solução aquosa esterilizada. Tais soluções aquosas deverão ser tamponadas de modo adequado caso seja necessário, e o diluente líquido deverá primeiro ser tomado isotónico com uma quantidade suficiente de soro fisiológico ou glucose. Estas soluções aquosas específicas são particularmente adequadas para efeitos de administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos esterilizados utilizados podem todos ser facilmente obtidos por técnicas convencionais conhecidas dos especialistas neste domínio. - 17-
Adicionalmente, é possível administrar os compostos do presente invento de forma tópica quando se está a tratar estados inflamatórios da pele, e isto pode ser feito por meio de cremes, geleias, geles, pastas e pomadas, de acordo com práticas farmacêuticas convencionais. A dose eficaz para o composto de fórmula I depende da via de administração que se pretende utilizar, bem como de outros factores tais como a idade e o peso do paciente, tal como é bem conhecido dos médicos. A dose também depende da doença que se pretende tratar. A dose diária variará, de um modo geral, entre cerca de 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal do paciente a ser tratado. Para o tratamento de doenças inflamatórias serão necessários, de um modo geral, entre cerca de 0,1 e cerca de 100 mg/kg, para as doenças gastrointestinais entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/kg, tal como para a anorexia nervosa, o "stress" hemorrágico, o tratamento de sintomas associados ao abandono do consumo de drogas e álcool e o tratamento de problemas de fertilidade. A dose diária pode ser fornecida numa única dose ou em doses divididas até um máximo de três.
Os métodos utilizados para testar os compostos de fórmula I relativamente à sua actividade antagonista de CRF são tal como descritos em Endocrinology. 116, 1653-1659 (1985) e Peptides 10, 179-188 (1989), determinando a actividade de ligação de um composto a ser testado a um receptor de CRF. A actividade de ligação para os compostos de fórmula I varia, de um modo geral, entre cerca de 0,2 nanomolar e cerca de 10 micromolar.
Os Exemplos que se seguem ilustram o invento. A designação Et significa etilo. -18- EXEMPLO 1 A. 3.3-Bismetiltio-2-acetilacrilato de etilo
Uma solução de 6,50 g (50,0 mmol) de acetoacetato de etilo e 4,18 g (3,30 ml, 55,0 mmol) de dissulfureto de carbono em 60 ml de dimetilsulfóxido seco num balão de 300 ml seco à chama foi tratada em porções a 16-18°C com 2,64 g (110 mmol) de hidreto de sódio isento de petróleo. Foram adicionados 100 ml adicionais de dimetilsulfóxido a fim de facilitar o processo de agitação. Uma vez completa a adição, a solução de cor vermelha escura foi agitada durante 75 minutos e depois temperada com 15,62 g (6,85 ml, 110 mmol) de iodeto de metilo. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi vertida em água e extraída com éter. Os extractos foram lavados com água, secos e evaporados a fim de proporcionarem um óleo vermelho que foi usado em reacções subsequentes sem qualquer purificação adicional. ’Η-ΙΙΜΝ (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7), 2,28 (3H, s), 2,37 (6H, s), 4,21 (2H, q, J=7). B. 4-Etoxicarbonil-5-metil-3-metiltio-1 -('2.4.6-triclorofenil)pi- razole
Uma mistura de l,22g (5,23 mmol) de 3,3-bismetiltio-2-acetilacrilato de etilo e 1,11 g (5,23 mmol) de 2,4,6-triclorofenil-hidrazina em 12 ml de etanol foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção arrefecida foi depois vertida sobre água fria e o produto foi extraído para éter. Os extractos etéreos foram secos e evaporados e os resíduos foram cromatografados sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 6:1 como eluente, a fim de proporcionarem 1,12 g (56%) do produto desejado sob a forma de um sólido cristalino, p.f. 95-98°C. 'H-RMN (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7), 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7), 7,47 m(2H, s). - 19- C. 2-f5-Metil-3-metiltio-l-(2.4,6-triclorofenilN)pirazol-4-il')me-til-1.2.3.4-tetra-hidroisoquinolina
Uma solução de 0,340 g (0,89 mmol) de 4-etoxicarbonil-5-metil-3-metiltio-l-(2,3,6-triclorofenil)pirazole em 10 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida para 0°C num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto seco e depois adicionaram-se 2,37 ml de uma solução 1,5 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (3,56 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Depois adicionou-se cuidadosamente água e o produto foi extraído para éter que foi seco e evaporado a fim de proporcionar o produto que foi usado na reacção subsequente sem qualquer purificação adicional. ‘H-RMN (CDC13) δ 2,07 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=7), 7,45 (2H, s). O produto atrás referido foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno e 0,62 ml (0,45 g, 4,45 mmol) de trietilamina a 0-5°C e tratado com 0,21 ml (0,31 g, 2,67 mmol) de cloreto de metanossulfonilo. Após 1 hora à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi vertida sobre água e extraída com acetato de etilo. A solução do produto foi seca com salmoura e sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado a fim de proporcionar o mesilato intermediário que foi usado no passo subsequente sem purificação adicional. O produto da reacção anterior (0,98 mmol) foi dissolvido em 10 ml de acetonitrilo e tratado com 0,45 ml (0,475 g, 3,57 mmol) de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. A solução escureceu e depois aclarou ao longo de um período de alguns minutos e depois foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. As partículas sólidas que se tinham formado foram retiradas por meio de filtração e o filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 4:1 como eluente a fim de proporcionar a -20- base livre do produto. Este material foi dissolvido em éter e tratado com uma solução de cloreto de hidrogénio (gasoso) em éter a fim de proporcionar o produto hidrocloreto, p.f. 205-207°C (53% relativamente às três reacções). Anal. Cale. para C21H20N3SCI3: C, 51,55; H, 4,33; N, 8,59. Encontrado, C 51,01; H, 4,69; N, 8,40. EXEMPLO 2
Os compostos a seguir indicados foram preparados pelo processo do Exemplo 1.
R, R2 R* r7 Dados físicos (p.f. em °C) ch3 Cl H H p.f. 205-207 CH(CH3)2 Cl H H p.f. 209-210 CH(CH3)2 Cl OCH3 OCH3 p.f. 140-142 Fenilo cf3 H H 'H-RMN (CDCI3) δ 2,59 (s, 3H), 2,74 (2H, t, J=7), 2,89 (2H,t, J=7), 3,54 (2H, s), 3,64 (2H, s), 6,98-7,01 (1H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,60 (2H, m) -21 -
EXEMPLO 3 A. 4-Metoxicarbonil-3,5-heptanodiona
Uma solução de 6,5 g (50 mmol) de acetato de metilpropionilo em 100 ml de éter foi tratada com 1,19 g (50 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi depois arrefecida para 5 °C e adicionaram-se gota a gota ao longo de 5 minutos 6,93 g (6,51 ml, 75 mmol) de cloreto de propionilo. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois vertida sobre água fria. Esta mistura foi acidificada com ácido sulfurico e o produto foi extraído para éter, lavado com água e seco. A evaporação proporcionou o produto desejado, que era suficientemente puro para ser utilizado na reacção seguinte, com um rendimento de 88%. 'H-RMN (CDC13) δ 1,08 (6H, t, 3=7), 2,58 (4H, q, J=7), 3,66 (1H, s), 3,74 (3H, s). B. 1 -f2.6-Dicloro-4-tri fluorometilfenil)-3.5-dietilDÍrazole-4-carboxilato de metilo
Uma solução de 7,5 g (40 mmol) do composto do passo A e 11,85 g (48 mmol) de hidrazina de 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo em 50 ml de etanol foi aquecida à temperatura de refluxo durante 8 horas. O etanol foi removido por meio de evaporação e os resíduos foram partilhados entre acetato de etilo e cloreto de hidrogénio diluído. Os extractos orgânicos foram secos e evaporados a fim de proporcionarem o produto desejado com um rendimento de 43%, sob a forma de um óleo castanho. ]H-RMN (CDC13) δ 1,08 (3H, t, J= 7), 1,24 (3H, t, J=7), 2,22 (2H, q, J=7), 2,94 (2H, q, J=7), 3,86 (3H, s), 7,46 (2H, s). -22- -22- C. 4-iHmetanol ri-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenilV3.5-dietil-lH-pirazol-
Uma solução de 8 g (20 mmol) do composto do passo B em 50 ml de tetra-hidrofurano (THF) foi tratada a 0°C com 44,1 ml de hidreto de di-isobutilalumínio 1,5 M numa solução de tolueno ao longo de um período de 5 minutos. A reacção foi agitada durante 2 horas a 0°C e foi depois temperada com cuidado com água. O produto foi extraído para acetato de etilo e seco e evaporado a fim de proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 46%. 'H-RMN (CDC13) Ô 1,04 (3H, t, J=7), 1,26 (3H, t, J=7), 2,44 (2H, q, J=7), 2,70 (2H, q, J=7), 4,54 (2H, s), 7,66 (2H, s). D. 1-Γ3,5-Dietil-1 -(2.6-dicloro-4-trifluorometilfenilV 1H- pirazol-4-ilmetil]naftalen-2-ol
Uma solução de 303 mg (2,1 mmol) de 2-naftol em 5 ml de éter seco foi tratada com 50 mg (2,1 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de 368 mg (1,0 mmol) do composto do passo C em 5 ml de éter seco e 126 mg (0,174 ml, 1,22 mmol) de trietilamina foi arrefecida para 0°C e tratada com 114 mg (0,077 ml, 1,0 mmol) de cloreto de metanossulfonilo. Removeu-se hidrocloreto de trietilamina por meio de filtração e o filtrado foi adicionado à suspensão atrás referida de 2-naftóxido de sódio e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reacção foi depois partilhada entre água e éter e os extractos orgânicos foram secos e evaporados a fim de proporcionarem o produto desejado com um rendimento de 29%. !H-RMN (CDC13) δ 1,00 (3H, t, J=7), 1,20 (3H, t, J=7), 2,44 (2H, q, J=7), 2,72 (2H, q, J=7), 4,58 (2H, s), 6,96 - 7,84 (8H, m). -23 - E. 3,5-Dietil-4-( 2-metoxinaftalen-1 -ilmetil)-1 -(2,6-dicloro-4- trifluorometilfeniD-lH-pirazole
Uma solução de 100 mg (0,20 mmol) do composto do passo D em 5 ml de THF seco foi tratada com 5 mg (0,20 mmol) de hidreto de sódio e agitada durante 15 minutos. Depois adicionaram-se 85 mg (0,037 ml, 0,60 mmol) de iodeto de metilo e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi temperada com água e o produto foi extraído para acetato de etilo, seco e evaporado. A cromatografia de coluna "flash" proporcionou o produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 96-98°C. ’Η-RMN (CDC13) δ 0,6 (3H, t, J=7), 1,04 (3H, t, J=7), 2,06 (2H, q, J=7), 2,51 (2H, q, J=7), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,18-7,34 (3H, m), 7,58 (2H, s, 7,70-7,84 (3H, m). EXEMPLO 4 8Γ1 -(,2.6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3.5-dietil- lH-pirazol-4— ilmetillquinolin-7-ol
Utilizando o método geral do Exemplo 3E>, substituindo 2-naftol por 7-hidroxi-isoquinolina, preparou-se o composto em epígrafe [45 mg de um óleo, isolado após cromatografia "flash" (gel de sílica, malha de 40 micron; eluição com acetato de etilo/hexano = 1:4 em volume), a partir de uma reacção utilizando 264 mg (0,75 mmol) do composto do Exemplo 3C como material de partida. 'H-RMN (CDC13): 0,83 (3H, t), 1,09 (3H, t), 2,37 (2H, q), 2,50 (2H, q), 4,64 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,70 (2H, s). -24- EXEMPLO 5 A. Terc-butil-dimetilsililéter de 2- j 1-Γ1 -f2.6-dicloro-4-trifluo-rometilfenilV3.5-dietil-lH-pirazol-4-ilmetil1-naftalen-2-iloxi|-etanol A uma solução em tetra-hidrofurano (1,0 ml) do composto do Exemplo 3D (150 mg, 0,30 mmol), adicionou-se em porções ao longo de vários minutos hidreto de sódio (37 mg de uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral; 22,2 mg, 0,93 mmol de hidreto de sódio). Adicionou-se l-iodo-2-(terc-butildimetilsililoxi)etano (858 mg, 0,30 mmol) e a reacção foi agitada e aquecida a 45°C durante 48 horas. Acrescentou-se uma porção adicional (858 mg, 0,30 mmol) de l-iodo-2-(terc-butildimetilsililoxi)etano. A reacção foi depois aquecida a 45°C durante mais 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído para acetato de etilo/água (100 ml de cada). A camada aquosa separada foi extraída por duas vezes com porções de 30 ml de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados sob vácuo a fim de proporcionarem um óleo (1,95 g). A cromatografia "flash" da totalidade da amostra (gel de sílica, malha de 40 micron; eluição com acetato de etilo/hexano = 5:95 em volume) proporcionou o composto em epígrafe (40 mg) sob a forma de um óleo. ’Η-RMN (CDCI3): 0,10 (6H, s), 0,60 (3H, t), 0,90 (9H, s), 1,10 (3H, t), 2,10 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,00 (2H, q), 4,20 (2H, q), 4,32 (2H, s), 7,25-7,38 (3H, m), 7,65 (2H, s), 7,73-7,87 (3H, m). B. 2-jl-ri-te.ó-Dicloro^-trifluorometilfeniiyS.S-dietil-lH-pirazoM-ilmetin-naftalen^-iloxrt-etanol
Uma solução em tetra-hidrofurano (0,40 ml) do composto do passo A (40 mg, 0,06 mmol) em fluoreto de tetrabutilamónio (123 μΐ de uma solução de tetra-hidrofurano (THF) 1,00 M, 0,123 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído para -25- CggSSSSB* acetato de etilo/água (60 ml de cada). A fase orgânica separada foi extraída por duas vezes com iguais volumes de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo a fim de proporcionar um óleo (49 mg). A cromatografía "flash" da totalidade da amostra (gel de sílica, malha de 40 micron; eluição com acetato de etilo/hexano = 3:7 em volume) proporcionou o composto em epígrafe (24 mg) sob a forma de um sólido amorfo. 'H-RMN (CDCI3): 0,58 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,99 (1H, amplo), 2,07 (2H, q), 2,58 (2H, q), 3,99 (2H, m), 4,23 (2H, t), 4,32 (2H, s), 7,2-7,45 (3H, multipletos sobrepostos), 7,66 (2H, s), 7,80 (2H, dd), 7,91 (1H, d). EXEMPLO 6 A. (2-Γ1 -r2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenilV 3,5-dietil-1H- pirazol-4-ilmetill-1.2.3.4-tetra-hidroisoquinolin-3-in metanol
Uma solução de 368 mg (1,0 mmol) de [l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il]metanol em 10 ml de cloreto de metileno e 0,2 ml (2,5 mmol) de trietilamina foi arrefecida para uma temperatura entre 0 e -5°C. A esta solução adicionaram-se 0,92 ml (1,2 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e a mistura de reacção foi agitada a uma temperatura entre 0 e -5°C durante 15 minutos. Depois adicionou-se 1 ml de acetonitrilo e 1 ml de dimetilformamida e a mistura de reacção foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro. A mistura de reacção arrefecida foi depois recolhida em água e em acetato de etilo e os extractos orgânicos foram secos e evaporados a fim de darem origem a um óleo laranja que foi purificado por meio de cromatografía "flash" de modo a proporcionar o composto desejado com um rendimento de 45%. 'H-RMN (CDC13): δ 0,86 (3H, t, J=7), 1,21 (3H, t, J=7), 2,28 (2H, q, J=7), 2,60 (2H, q, J=7), 2,92-3,04 (1H, m), 3,20-3,32 (1H, m), 3,50-3,90 (7H, m), 6,90-7,24 (4H, m), 7,68 (2H, s). -26-
Β. 2-Γ1 -('2.6-Dicloro-4-trífluorometilfenilV3>5-dietil-lH- pirazol-4-ilmetil1-3-metoximetil-1.2.3.4-tetra-hidroisoauinolina
Uma solução de 200 mg (0,39 mmol) do composto do passo A em 5 ml de THF foi tratada com 10 mg (0,42 mmol) de hidreto de sódio e agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se 0,1 ml (1,6 mmol) de iodeto de metilo e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reacção foi temperada com água e o produto foi extraído para acetato de etilo que foi seco e evaporado. O produto em bruto foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica a fim de proporcionar o produto desejado com um rendimento de 26% sob a forma de um óleo incolor. !H-RMN (CDC13) δ 0,90 (3H, t, J=7), 1,20 (3H, t, J=7), 2,39 (2H, q, J=7), 2,65 (2H, q, J=7), 2,88-2,96 (1H, m), 3,16-3,20 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,55-3,78 (7H, m), 6,90-7,24 (4H, m), 7,65 (2H, s). EXEMPLO 7
Os compostos a seguir indicados foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 6.
X -27- R Ri r2 X *H-RMN Racemato H ch3 sch3 Cl (CDC13) δ 1,84 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,88 (2H, d de d, J=7,7), 3,22 (1H, m), 3,40-3,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J=7), 6,88-7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s). Racemato ch3 ch3 sch3 Cl (CDC13) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, quarteto ab, J=7,2), 2,82 (1H, quarteto ab, J=7,20), 3,6 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,34-3,74 (6H, m), 6,88-7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s). Racemato H ch3 sch3 Cl (CDC13) δ 1,80 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,88 (2H, d de d, J=7,7), 3,20 (1H, m), 3,40-3,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J=7), 6,88-7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s). Enantiómero ch3 ch3 sch3 Cl (CDC13) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, quarteto ab, J=7,20), 2,82 (1H, quarteto ab, J=7,20), 3,16 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,34-3,74 (6H, m), 6,88-7,10 (4H, m), 7,40 (2H, S). Enantiómero H ch3 sch3 cf3 (CDC13) δ 2,06 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 (1H, quarteto ab, J=7,30), 2,72 (1H, quarteto ab, J=7,30), 3,20 (1H, m), 3,50-3,80 (6H, m), 6,88-7,12 (4H, m), 7,65 (2H, s). -28- R Ri r2 X ‘h-rmn Racemato ch3 ch3 sch3 cf3 (CDC13) δ 2,12 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,78 (1H, quarteto ab, J=7,16), 2,80 (1H, quarteto ab, J=7,16), 3,18 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,50-3,90 (6H, m), 6,92-7,16 (4H, m), 7,64 (2H, s). Racemato H Et Et Cl (CDC13) δ (3H, t, >7), 1,22 (3H, t, J=7), 2,28 (2H, q, J=7), 2,60 (2H, q, J=7), 2,56 (1H, d de d, J=7,15), 3,26 (1H, m), 3,50-3,86 (6H, m), 6,96-7,08 (4H, m), 7,42 (2H, s). Racemato ch3 Et Et Cl (CDC13) δ 0,92 (3H, t, J=7), 1,20 (3H, t, J=7), 2,38 (2H, q, J=7), 2,66 (2H, q, J=7), 2,80 (1H, quarteto ab, J=7,40), 2,82 (1H, quarteto ab, J=7,40), 3,16 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,35-3,74 (6H, m), 6,92-7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s). Enantiómero H Et Et Cl (CDC13) δ 0,86 (3H, t, J=7), 1,20 (3H, t, J=7), 2,26 (2H, q, J=7), 2,58 (2H, q, J=7), 2,54 (1H, d de d, J=7,15), 2,95 (1H, d de d, J=7,15), 3,24 (1H, m), 3,48-3,84 (6H, m), 6,90-7,08 (4H, m), 7,40 (2H, s). -29- EXEMPLO 8
Os compostos a seguir indicados foram preparados de acordo com os Exemplos 3 e 5. R R. r2 X 'h-rmn ch3 ch3 sch3 Cl (CDC13) δ 1,48 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,18-7,38 (3H, m), 7,32 (2H, s), 7,68-7,88 (3H, m). ch3 Et Et cf3 (CDC13) δ 0,60 (3H, t, J=7), 1,04 (3H, t, J=7), 2,08 (2H, q, J=7), 2,46 (2H, q, J=7), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, s), 7,16-7,34 (3H, m), 7,58 (2H, s), 7,70-7,84 (3H, m). H ch3 ch3 Cl (CDC13) δ 1,80 (3H, s), 2,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=7), 7,26 (1H, t, J=7), 7,36 (2H, s), 7,37 (1H, t, J=7), 7,55 (1H, d, J=7), 7,72 (1H, d, J=7), 7,78 (1H, d, J=7). R Ri r2 X 'h-rmn ch3 ch3 ch3 Cl (CDC13) δ 1,75 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,23 (2H, s), 7,21-7,40 (3H, m), 7,40 (2H, s), 7,71-7,86 (3H, m). ch3 Et Et cf3 (CDC13) δ 0,6 (3H, t, J=7), 2,06 (3H, t, J=7), 2,08 (2H, q, J=7), 2,46 (2H, q, J=7), 3,90 (3H, s), 4,24 (2H, s), 7,18-7,36 (2H, m), 7,60 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8), 7,81 (2H, d, J=8). EXEMPLO 9 A. 3.5-Dietil-1 -(2 A6.trimetilfenil)pirazole
Uma solução de 7,46 g (0,04 mol) de hidrocloreto de 2,4,6-trimetilfenil-hidrazina, 5,12 g (0,40 mol) de 3,5-heptanodiona e 4,18 ml (0,60 mol) de trietilamina em 100 ml de etanol absoluto foi submetida a refluxo de um dia para o outro. O solvente foi evaporado da mistura de reacção arrefecida e os resíduos foram partilhados entre água e acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos com salmoura e sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado a fim de proporcionar o produto desejado com um rendimento de 95%. Este composto foi utilizado na reacção subsequente sem qualquer purificação adicional. Ή-RMN (CDC13): 1,1 (3H, t, J=7), 1,24 (3H, t, J=7), 1,90 (6H, s), 2,22 (2H, q, J=7), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, q, J=7), 5,96 (1H, s), 6,86 (2H, s). B. 4-Bromo-3.5-dietil-1 -(2.4.6-trimetilfenillpirazole
Uma solução de 6,4 g (0,04 mol) de bromo em 20 ml de ácido acético glacial foi adicionada gota a gota a uma solução sob agitação de 9,00 g (37 mmol) de 3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)pirazole em 100 ml de ácido acético glacial. Após 1 hora à temperatura ambiente, o ácido acético foi evaporado sob pressão reduzida e os resíduos foram dissolvidos em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio para remoção do ácido acético residual, seca com salmoura e sulfato de magnésio e concentrada no "rotovap". O produto era um sólido castanho (10,26 g purificação. 'H-RMN (CDC13): 0,92 (3H, t, J=7), 1,15 (3H, t, J=7), 1,86 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,32 (2H, q, J=7), 2,60 (2H, q, J=7), 6,82 (2H, s). C. 3,5-Dietil-1 -(2A6-trimetilfenillpirazole-4-metanol
Uma solução de 1,0 g (3,1 mmol) de 4-bromo-3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)pirazole em 10 ml de éter anidro num balão de três tubuladuras de fundo redondo seco à chama sob uma atmosfera de azoto seco com 3,85 ml de uma solução 1,7 M de butil-lítio em pentano. Passada uma hora, a mistura de reacção foi tratada com 0,355 ml de cloroformato de etilo e foi depois deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente. A mistura de reacção foi temperada com água e depois adicionou-se acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída novamente com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram combinados e secos com salmoura e sulfato de magnésio e depois o solvente foi removido no "rotovap". Uma análise por meio de cromatografía gasosa (GC) deste produto, 3,5-dietil-4-etoxicarbonil-l-(2,4,6-trimetilfenil)pirazole, permitiu determinar que apresentava um grau de pureza de 59%.
Este material, aproximadamente 3,1 mmol, foi dissolvido em 10 ml de éter e arrefecido sob uma atmosfera de azoto seco para uma temperatura de 0°C. Depois adicionaram-se 7 ml (10 mmol) de hidreto de di-isobutilalumínio 1,5 M em tolueno ao longo de cerca de 10 minutos. A mistura de reacção foi agitada a 0°C até não se observar a presença de material de partida por meio de -32- GC e depois temperada com água. O produto foi extraído para acetato de etilo, seco com salmoura e sulfato de magnésio, e concentrado. Os resíduos foram submetidos a cromatografia "flash" sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 4:1 e 1:1 como eluente a fim de se obter o produto desejado sob a forma de um óleo numa quantidade de 0,565 g (rendimento de 69% para as duas reacções). ’Η-ΙΙΜΝ (CDC13): 0,94 (3H, t, J=7), 1,23 (3H, t, J=7), 1,88 (6H, s), 2,26 (3H, s), 2,35 (2H, 1, J=7), 2,66 (2H, q, J=7), 4,50 (2H, s), 6,82 (2H, s). D. í2-r3.5-Dietil-l-(2.4.6-trimetilfenilVlH-DÍrazol-4-ilmeti11-1.2,3,4-tetra-hidroi soquinolin-3-il I metanol A uma solução de 272 mg (1,0 mmol) de 3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)pirazole-4-metanol em 5 ml de cloreto de metileno arrefecida para 0°C sob uma atmosfera de azoto seco num balão de 3 tubuladuras de 25 ml adicionaram-se 0,2 ml (2,5 mmol) de trietilamina e 0,092 ml (2,0 mmol) de cloreto de metanossulfonilo. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos a 0°C e depois adicionaram-se 0,648 g (4,9 mmol) de (+)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina em 1 ml de dimetilformamida/acetonitrilo 50:50. A mistura de reacção foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro, após o que não foi possível observar a presença de qualquer material de partida por meio de CCF. A mistura de reacção arrefecida foi diluída com água e o produto foi extraído com acetato de etilo. Após secagem (lavagem com salmoura, sulfato de magnésio) e evaporação, o produto em bruto foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com hexano/acetato de etilo 10:1 e 5:1 a fím de proporcionar 184 mg (44%) do produto desejado. JH-RMN (CDC13): 0,80 (3H, t, J=7), 1,18 (3H, t, J07), 1,92 (6H, s), 2,21 (2H, q, J=7), 2,28 (3H, s), 2,55 (2H, q, J=7), 2,97 (2H, d de d, J=7), 3,25 (1H, m), 3,50-3,66 (5H, m), 3,80 (2H, d, J=12), 6,82-7,16 (6H, m). -33- E. 2-(3.5-Dietil-1 -(2 A6-trimetilfenilV 1 H-pirazol-4-ilmetill-3- metoximetil-1.2.3.4-tetra-hidroisoquinolina
Uma solução de 150 mg (0,36 mmol) de {2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il}metanol em 5 ml de THF agitada sob uma atmosfera de azoto seco ao mesmo tempo que se adicionavam 11 mg (0,43 mmol) de hidreto de sódio isento de petróleo. A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos e depois adicionaram-se 0,044 ml (0,72 mmol) de metiliodeto. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro e depois diluída com água. O produto foi extraído para acetato de etilo e os extractos orgânicos foram secos com salmoura e sulfato de magnésio e evaporados. O produto foi isolado sob forma pura por meio de cromatografia sobre gel de sílica usando como eluente hexano/acetato de etilo 10:1 e 5:1, a fim de proporcionar 84 mg (52%) de um óleo de cor dourada. !H-RMN (CDCI3): 0,86 (3H, t, J=7), 1,20 (3H, t, J=7), 1,92 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,32 (2H, q, J=7), 2,63 (2H, q, J=7), 2,83 (2H, d de ABq), 3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,34-3,38 (1H, m), 3,54-3,76 (5H, m), 6,83-7,16 (6H, m).
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de intermediários.
Preparacão 1 n.2.3,4-Tetra-hidro-isoquinolin-3-ill-metanol racémico Γtambém designado por (+)-3-hidroximetil-1.2.3.4-tetra-hidroisoquinolina A uma pasta bem agitada e arrefecida num banho de gelo de hidrocloreto de ácido l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-carboxílico (75 g, 0,351 mol, Aldrich Chemical Co.) em metanol anidro (600 ml), adicionou-se ao longo -34- de um período de 10 minutos em pequenas porções sólidas metóxido de sódio (37,92 g, 0,702 mol). Após 30 minutos de agitação rápida, o metanol foi removido e o resíduo incolor foi seco sob vácuo de um dia para o outro. A totalidade da amostra foi agitada em tetra-hidrofurano anidro levando à dissolução completa da porção orgânica. Adicionou-se rapidamente uma solução 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (351 ml, 0,351 mol) à mistura bem agitada ao longo de um período de 20 minutos (levemente exotérmica). A mistura de reacção foi depois submetida a refluxo vigoroso durante 2 horas. A 5°C a reacção foi temperada por meio da adição cautelosa de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15%. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar origem a um sólido amarelo. A totalidade da amostra foi depois dissolvida em cloreto de metileno (400 ml) e filtrada para remoção dos sais inorgânicos residuais. A remoção do solvente sob vácuo proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de um sólido de cor laranja (47,01 g, rendimento de 70%). CCF Ri (placas de gel de sílica, detecção u.v., metanol/cloreto de metileno=5:95 em volume). 0,46; I3C RMN (CDC13): 135,4, 134,1, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 65,4, 55,0, 47,8, 30,9.
Preparação 2
Enantiómero dextrógiro de n.2.3.4-tetra-hidro-isoquinolin-3-il)-metanol (também designado como í+)-3-hidroximetil-1.2.3.4-tetra-hidroisoquino-lina) A uma solução de (+)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli-na (Preparação 1; 47,01 g, 0,288 mol) em álcool isopropílico (159 ml) adicionou-se uma solução de ácido (S)-(+)-mandélico (43,81 g, 0,288 mol) em álcool isopropílico (159 ml). A solução resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 48 horas, durante as quais se formou uma pesada massa -35- cristalina de cor laranja. O sólido cristalino isolado (13,06 g) foi dissolvido em álcool isopropílico quente (63 ml). Após permanecer em repouso durante 1 hora à temperatura ambiente, o sólido cristalino acabado de formar foi isolado por meio de filtração (8,2 g, p.f. 138°C). O processo de recristalização foi repetido mais duas vezes, sendo usados volumes de 63 ml e 60 ml de álcool isopropílico a fim de serem obtidos 7,08 g e 6,76 g de material cristalino, respectivamente. (Em cada caso, o processo de cristalização foi deixado ocorrer durante 2 horas à temperatura ambiente antes da filtração.) Após a cristalização final observou-se um p.f. de 138-139°C. A totalidade da amostra foi dissolvida en cloreto de metileno, água (300 ml e 100 ml, respectivamente), sendo o pH ajustado para o valor 9,5 (carbonato de potássio). As fases foram separadas e a porção aquosa foi extraída com três porções de 50 ml de cloreto de metileno recente. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados sob vácuo a fim de proporcionarem o composto em epígrafe opticamente resolvido sob a forma de um sólido amorfo incolor (2,02 g, rendimento de 8,6%). [a]20o + 103° (c=l,83, CH2CI2); 13C RMN (CDCI3): idêntico ao do composto racémico preparado na Preparação 1.
Preparação 3
Enantiómero levógiro de (1.2.3,4-tetra-hidro-isoauinolin-3-il)-me-tanol ítambém designado como (->3-hidroximetil-1.2,3,4-tetra-hidroisoquinoli-nal
Substituindo o ácido (S)-(+)-mandélico po ácido (R)-(-)-mandélico no procedimento da Preparação 2 (e utilizando 17,9 g da álcool-amina preparada na Preparação 1), obteve-se o composto levógiro em epígrafe (0,65 g, rendimento de 7,3%) sob a forma de um sólido amorfo incolor. [a]20D -100,4° (CH2C12, c=l,43; ’H RMN e 13C RMN (CDC13): idênticos em todos os aspectos àqueles -36- que se observaram com os produtos racémico (Preparação 1) e dextrógiro (Preparação 2).
Preparação 4 3.5-Dietil-l-í2A6-triclorofenir)pirazole-4-carboxilato de metilo
Uma mistura de 11,0 g (60,0 mmol) de 2-propionil-3-cetopen-tanoato de metilo e 11,26 g (65,0 mmol) de 2,4,6-triclorofenil-hidrazina em 50 ml de etanol foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto até se notar o desaparecimento do material de partida. O solvente foi removido sob vácuo e os resíduos foram partilhados entre acetato de etilo e cloreto de hidrogénio diluído. A fase orgânica foi seca e evaporada a fim de proporcionar o produto sob a forma de um sólido de cor esbranquiçada que foi utilizado nas reacções subsequentes sem qualquer purificação adicional. 'H-RMN: (CDCI3) δ 1,02 (3H, t, J=7), 1,21 (3H, t, J=7), 2,62 (2H, q, J=7), 2,86 (2H, q, J=7), 3,82 (3H, s), 7,42 (2H, s).
Lisboa, 28 de Janeiro de 2000
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula
    Y e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que A representa CH2; R] representa hidrogénio; Ci-Có alquilo linear ou ramificado; C3-C5 alquilo contendo uma ou duas ligações duplas não adjacentes; hidroxi; 0(Cr C6 alquil); SH; S(CrC6 alquil); C3-C6 cicloalquilo; morfolinilo, piperidinilo ou arilo, arilo esse que pode estar substituído com um a três fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi, 0(Ci-C6 alquil), SH, S(C]-C6 alquil), amino, NH(CrC6 alquil), N(Ci-Cé alquil), ou um de iodo, nitro ou ciano, sendo o referido arilo seleccionado do grupo constituído por fenilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinolilo, pirimidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzo-furanilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, pirrolidinilo e tiazolidinilo; R3 representa C]-C6 alquilo linear, C3-Cs alquilo ramificado, C3-C6 -2- alquenilo em que a ligação dupla não se encontra adjacente a Xt, em que Xi representa um heteroátomo, ou C3-C7 cicloalquil-(CH2)n em que n é um número de 0 a 4, ou (CH2)qQiR|9, em que q é o número 0,1 ou 2, Qi representa O, S, NH, N(Ci-Cô alquil), ou uma ligação covalente quando Xi não representa uma ligação covalente, e R19 representa hidrogénio, Ci-Côalquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 alquenilo, C3-Cô cicloalquilo ou C3-C6 cicloalquil-(CH2), na condição de que quando q for o número 1 Xj e Qj não podem representar ambos heteroátomos; Xi representa uma ligação covalente, CH2, O, S, ou NR, em que R representa hidrogénio ou CrQ alquilo linear ou C3-C8 alquilo ramificado; Y representa fenilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinolilo, pirimidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, isoxazolilo, benzisoxa-zolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, benzoxa-zolilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, ou piperidinilo, podendo cada um deles estar substituído com um a três grupos escolhidos entre fluoro, cloro, bromo, ou metilo, ou um trifluorometilo; na condição de Y não representar fenilo não substituído; e Z representa
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que Y representa fenilo 2,4,6-trissubstituído. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y representa 2,4,6-triclorofenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-dibromo-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-4-bromofenilo ou 2,4,6-trimetilfenilo.
  3. 3-hidroximetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, em que R19 representa metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilmetileno ou 2-hidroxietilo.
  4. 4. Um composto de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, em que X1R3 representa etilo ou metiltio.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Rj representa (Ci-Cõ) alquilo.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Z representa l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilo substituído com R5 que representa (CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R5 representa (CH2)kOH em que k é um número de 1 a 4, ou CIUOCfUCIUOR^
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Z representa l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilo, em que R5 está substituído na posição 3 e a configuração absoluta na posição 3 é S ou R ou R,S.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Z tem a fórmula
    com a configuração absoluta na posição 3 determinada pela sua derivação de (+)- - 5 -
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R5 é CH2OCH3 ou CH2OCH2CH2OH.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 3- metoximetil-2-[5-metil-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazol-4-i]me-til] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; (3R)-3 -metoximetil-2- [ 5-metil-3 -metilsulfa-nil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 3-metoximetil-2-[5-metil-3-metilsulfanil-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; {2-[5-metil-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-tricl orofenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3 -il} metanol; {2-[5-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-1 H-pira- zol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il} metanol; 2- {1 -(2,6-dicloro-4- trifluorometilfenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-ilmetil]-naftalen-2-iloxi}-etanol; 2-{8- [ 1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-ilmetil]-quinolin-7-iloxi}-etanol; 2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-me-toximetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)- 3.5- dietil-4-(2-metoxinaftalen-1 -ilmetil)-1 H-pirazole; 2-[ 1 -(2,6-dicloro-4-trifluo-rometilfenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metoximetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina; 2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metoxi-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2-[l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)- 3.5- dietil-lH-pirazol-4-ilmetil]3-etoximetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; ou 2-[3,5-dietil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-3-etoximetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
    11 Rr R4 representa hidrogénio, Q-Có alquilo, Ci-C6 alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, iodo ou trifluorometilo; R5 representa hidrogénio, Ci-Cô alquilo linear, C3-C8 alquilo rami- ficado, C3-Cg alquenilo, ou (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6; X2 e Q2 representam, independentemente um do outro, O, S, ΝΉ, N(Ci-Cô alquil), ou um de X2 e Q2 pode representar uma ligação covalente; Ré representa hidrogénio, Q-Cô alquilo linear, C3-Cg alquilo ramificado ou C3-Cg alquenilo; m é o número 0 ou 1; o é o número 1 ou 2; p é o número 1 ou 2; e r é o número 0,1 ou 2 ou Z representa
    em que K representa C ou N e R2o representa metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilmetileno, metoxietileno, hidroxietileno.
  12. 12. Uma composição que inclui um composto de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido em qualquer uma das -6- reivindicações anteriores, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Um composto de fórmula I tal como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização em medicina.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, na preparação de um medicamento para o tratamento de (a) doenças induzidas ou facilitadas pelo factor de libertação de corticotropina ou (b) afecções relacionadas com o "stress" ou a ansiedade incluindo dor de cabeça e depressão induzida pelo "stress", síndrome abdominal dos intestinos, doenças inflamatórias, supressão imunitária, infecções por HIV, doença de Alzheimer, doenças gastrointestinais, anorexia nervosa, "stress" hemorrágico, sintomas associados ao abandono do consumo de drogas e álcool, toxicodependência, e problemas de fertilidade.
  15. 15. Um composto de fórmula
    em que A representa CH2, R3 representa Ci-C6 alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 alquenilo em que a ligação dupla não está adjacente ao N ouX|, em que X\ representa oxigénio ou enxofre, C3-C7 cicloalquil-(CH2)n em que n é o número 0, 1, 2, 3 ou 4; ou (CH2)qQ!R6 em que q é o número 0, 1 ou 2, Qi representa O, S, NH, N(C]-C6 alquil) ou uma ligação covalente, e R<; representa hidrogénio, Q-Có alquilo linear, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 -7- alquenilo, C3-C6 cicloalquilo ou C3-C6 cicloalquil-(CH2)n em que n é um número de 0 a 4, na condição de que quando q for o número 1, Xi e Qj não poderem representar ambos heteroátomos; Xi representa uma ligação covalente, CH2NR, em que R representa hidrogénio ou CrC6 alquilo linear, O ou S; Y representa fenilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazi-nolilo, pirimidilo, imidazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofiiranilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, triazo-lilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, pirroli-dinilo, tiazolidinilo, morfolinilo ou piperidinilo, podendo cada um destes estar substituído com um a três de entre fluoro, cloro, bromo ou metilo, ou um de trifluorometilo, desde que Y não represente fenilo não substituído, e L representa cloro, bromo, iodo, hidroxi, 0(C=0)(CrC6 alquil), 0S02(C)-C6 alquil), 0S02aril em que o referido arilo é fenilo que pode estar substituído com um a três de entre fluoro, cloro, bromo, hidroxi, 0(Ci-C6 alquil), SH, S(CrC6 alquil), amino, NH(C]-C<5 alquil), N(Ci-C6 alquil)2, ou um de entre iodo, nitro ou ciano. Lisboa, 28 de Janeiro de 2000
    Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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