JPH08500331A - タキキニンアンタゴニスト三環式化合物、その製造法並びにそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）〔式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は同一であるかまたは異なり、それぞれ−ＮＲ’−ＣＯ−および−ＣＯ−ＮＲ’−よりなる群から選ばれ、ここでＲ’はＨまたはＣ_1-3アルキルであり；Ｙは−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＨ₂−、ＳＳ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、シスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−よりなる群から選ばれ、ここでＲはＨまたはＣ₁₃アルキルであり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は疎水性基であり；ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ１〜４の整数である〕を有するタキキニンアンタゴニスト三環式化合物、該化合物の製造法並びに該化合物を含む医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニンアンタゴニスト三環式化合物、その製造法並びにそれを含む医薬組成 物発明の分野 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は同一であるかまたは異なり、それ ぞれ−ＮＲ’−ＣＯ−および−ＣＯ−ＮＲ’−よりなる群から選ばれ、ここでＲ ’はＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｙは−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−ＮＲ− 、−ＮＲ−ＣＨ₂−、−ＳＳ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、シスまたはトランス−ＣＨ ＝ＣＨ−よりなる群から選ばれ、ここでＲはＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は疎水性基であり； ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ１〜４の整数である〕 を有する化合物、該化合物の製造法並びに該化合物を含有する医 薬組成物に関する。従来の技術 タキキニンアンタゴニスト化合物はいくつかの文献に記載されて、すでに知ら れている。その中でも、特に興味のもてる化合物は環式化合物である〔GB-A-2 2 16 529; McKnight,British Journal of Pharmacology, 104,2（1991）；Gilonら ，Biopolymers，Vol.31,745-750（1991）；Harbesonら，Peptides,Chemistry an d Biology Proceedings 12th APS, 124（1992），Ed.Escomを参照のこと〕。 ここに記載する化合物の化学式は既知の化合物の化学式とはかなり相違するも のであるが、前者の薬理活性は後者のそれに等しいか、高いことさえある。かく して、本発明の化合物は有効な代替品であると考えられる。発明の詳細な説明 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は同一であるかまたは異なり、それ ぞれ−ＮＲ’−ＣＯ−および−ＣＯ−ＮＲ’ −よりなる群から選ばれ、ここでＲ’はＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｙは−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−ＮＲ− 、−ＮＲ−ＣＨ₂、−ＳＳ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、シスまたはトランス−ＣＨ＝ ＣＨ−よりなる群から選ばれ、ここでＲはＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ疎水性基であり； ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ１〜４の整数である〕 を有する新規な化合物、該化合物の製造法並びに該化合物を含有する医薬組成物 に関する。 上記式（Ｉ）の化合物はいくつかのキラル中心を示すことが分かる。それ故、 種々のエナンチオマーも本発明の主題であることが理解されよう。 疎水性基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は天然および合成の疎水性アミノ酸の側鎖、 あるいは非疎水性アミノ酸を疎水性とするようにその官能基が誘導体化されてい る非疎水性アミノ酸の側鎖からなることが好ましい。特に、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およ びＲ₄は次の基から選ばれる： ａ）Ｃ_nＨ_2n+1（ここでｎ＝０、１〜４）のタイプの直鎖状または分枝鎖状のア ルキル基； ｂ）Ｃ_nＨ_2n−Ｕ−Ｗ（ここでｎ＝１〜４、Ｕ＝Ｏ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、 Ｓ、グアニジン、ＮＨ、そしてＷ＝Ｈ、１〜１０個の炭素原子を含む疎水性基） のタイプの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基； ｃ）ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃ＸＹ（ここでＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞ れベンゼン環のオルト、メタまたはパラ位にあるＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、 ＣＨ₃である）； ｄ）ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｘ（ここでＸ＝ＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲ、そしてＲ＝１〜１０個の 炭素原子を含む疎水性基）； ｅ）Ｃ₆Ｈ₃ＸＹ（ここでＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれベン ゼン環のオルト、メタまたはパラ位にあるＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＨ₃で ある）； ｆ）ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₁； ｇ）１−メチル−ナフチル、２−メチル−ナフチル； ｈ）ＣＨ₂−イミダゾール； ｉ）ＣＨ₂−インドール； ｌ）ＣＨ₂−（フラニル−３−イル）； ｍ）ＣＨ₂−（ピリジル−３−イル）； ｎ）ＣＨ₂−（イミダゾリル−３−イル）； ｏ）２つの隣接基Ｘのうちの１つと共に環化してプロリン、ヒドロキシプロリン またはデヒドロプロリンの側鎖を形成する、結果的に置換された−（ＣＨ₂）₃− 基。 とりわけ、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はグリシン、アラニン、バリン、ロ イシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ ァン、プロリン、ヒスチジンよりなる群から選ばれた天然の疎水性アミノ酸の側 鎖であり得る。 また、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はセリン、トレオニン、システイン、アスパラ ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ｔ−カルボキシグルタミン 酸、アルギニン、オルニチン 、リシンよりなる群から選ばれた非疎水性アミノ酸の疎水性−誘導体化側鎖であ ってもよい。 さらに、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイ シン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈ ｇ）、α−アミノ−ｎ−酪酸（Ａｂａ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、 アミノフェニル酪酸（Ｐｂａ）、芳香環のオルト、メタまたはパラ位において１ 個以上の次の基：Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロゲンでモノ−または ジ−置換されたフェニルアラニン、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニ ルアラニン、β−２−フラニルアラニン、β−３−フラニルアラニン、β−２− ピリジルアラニン、β−３−ピリジルアラニン、β−４−ピリジルアラニン、β −（１−ナフチル）アラニン、β−（２−ナフチル）アラニン、セリン、トレオ ニン、チロシンのＯ−アルキル化誘導体、Ｓ−アルキル化システイン、Ｓ−アル キル化ホモシステイン、アルキル化リシン、アルキル化オルニチン、２，３−ジ アミノプロピオン酸よりなる群から選ばれた非天然の疎水性アミノ酸の側鎖であ ってもよい。 上で定義した式（Ｉ）の化合物のうち、特に好ましい化合物は次のものである ： １）Ｒ₁＝−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂ Ｒ₂＝−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ Ｒ₄＝−（ＣＨ₂）₂−ＳＣＨ₃ Ｘ₁＝Ｘ₂＝Ｘ₃＝Ｘ₄＝Ｘ₅＝Ｘ₆＝−ＣＯＮＨ− Ｙ＝−ＣＯＮＨ− ここでキラルな炭素原子はＬ立体配置を示す； ２）Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； ３）Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； ４）Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基は上記（３）で定義したとおりである； ５）Ｒ₂＝Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； ６）Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基は上記（５）で定義したとおりである； ７）Ｙ＝−ＳＳ− その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； ８）Ｙ＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂− その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； ９）Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（シス） その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 10）Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス） その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 11）ｍ＝ｎ＝１ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 12）ｍ＝１，ｎ＝２ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 13）ｍ＝１，ｎ＝３ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 14）ｍ＝１，ｎ＝４ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 15）ｍ＝２,ｎ＝１ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである： 16）ｍ＝２，ｎ＝２ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 17）ｍ＝２，ｎ＝３ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 18）ｍ＝２，ｎ＝４ その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 19）Ｘ₁＝Ｘ₂＝Ｘ₃＝Ｘ₄＝Ｘ₅＝Ｘ₆＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基は上記（１）で定義したとおりである； 20）Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 21）Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁ その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 22）Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基は上記（15）で定義したとおりである； 23）Ｒ₂＝Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅ その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 24）Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基は上記（23）で定義したとおりである； 25）Ｙ＝−ＳＳ− その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 26）Ｙ＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂− その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 27）Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（シス） その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 28）Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス） その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 29）ｍ＝ｎ＝１ その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 30）ｍ＝２，ｎ＝４ その他の置換基は上記（19）で定義したとおりである； 31）５位と６位の炭素原子はＤ立体配置を示し、すべての置換基は上記（１）で 定義したとおりである； 32）キラルな炭素原子はすべてＤ立体配置を示し、すべての置換基は上記（１） で定義したとおりである。 本発明による式（Ｉ）の化合物は公知の合成法により製造することができ、例 えばSchroederら，“The Peptides”，Vol．１，Academic Press, 1965; Bodans kyら，“Peptide Synthesis”Interscience Publishers, 1966； Barany and Me rrifield，“The Peptides: Analysis，Synthesis,Biology”,２，Ch．１，Acad emic Press,1980を参照されたい。 上記の化合物を得るために選ばれた方法は次のものである： ｉ）適当に活性化されたＮ−保護アミノ酸をアミノ酸またはＣ−保護ペプチド 鎖とカップリングさせることにより直鎖状のペプチド鎖を溶液中で合成し、中間 体を単離し、続いてＣ−およびＮ−末端鎖の選択的脱保護を行い、有機極性溶媒 の希薄溶液中で環化し、側鎖の選択的脱保護を行い、そして有機極性溶媒の希薄 溶液中でそれらを環化する（Bodansky-Bodansky,“The procedure of peptide s ynthesis”，Springer Verlag，1984も参照のこと）。 ii）不溶性のポリマー支持体上でＣ−末端からＮ−末端へ向けてペプチド鎖を 固相合成し、予め脱保護した側鎖を固相において環化し、続いて適当なスカベン ジャーを含む無水フッ化水素酸または適当なスカベンジャーを含むトリフルオロ 酢酸中で加水分解することによりポリマー支持体から解離し、そして有機極性溶 媒の希薄溶液中で単環式ペプチドを環化する。 これとは別に、上記方法は、不溶性のポリマー支持体上でＣ−末端からＮ−末 端へ向けてペプチド鎖を固相合成し、適当なスカベンジャーを含む無水フッ化水 素酸または適当なスカベンジャーを含むトリフルオロ酢酸中で加水分解すること によりポリマー支持体から解離し、有機極性溶媒の希薄溶液中でＣ−末端とＮ− 末端を環化し、側鎖を脱保護し、そして有機極性溶媒の希薄溶液中でそれらを環 化することから成るものでもよい（Athertonら，Bioorganic Chemistry,8,351, 1979; Merrifield,J.Am.Chem.Soc.,85,2149-2154（1963）に記載された方法を参 照のこと）。最初の環化反応は不溶性の固体支持体上で直接に行うことができ（ A.M.Felixら，Int.J.Pep.Prot.Res.,31,231,1988; P. Roveroら，Tetrahedron Letters,32,23,2639, 1991を参照のこと）、一方、２回 目の環化反応はペプチド結合化学において公知の方法により溶液中でも行うこと ができる（Kopple K.D.,J.Pharmaceutical Sci.,61, 1345,1972を参照のこと） 。 特定の方法によれば、目的の生成物はＮ−末端でＢｏｃ基保護アミノ酸により 官能化されたＰＡＭ樹脂（フェニルアセトアミドメチル樹脂−A.R.Mitchellら， J.Org.Chem.,43,2845,1978）を用いて得ることができる。樹脂に直接結合される アミノ酸はＬｅｕのような疎水性のアミノ酸であることが好ましい。配列中の他 のアミノ酸を導入した後で、相応のアミノ酸の選択的脱保護並びに活性化を行い 、続いてそれらの側鎖を反応させて１回目の環化を行う。単環式ペプチドは液体 のフッ化水素酸により解離することができる。次いで、遊離のペプチドを伝統的 な合成法に従ってＮ−およびＣ−末端においてさらに環化する。 上記の式（Ｉ）の化合物は類似の他のタキキニンアンタゴニストよりも有効な アンタゴニストであることが判明した。つまり、既知の化合物と比べて、それら は比較的低い投与量レベルで投与し得るのである。 かくして、それらは関節炎、喘息、炎症、腫瘍の増殖、胃腸の運動機能亢進、 ハンチントン病、神経炎、神経痛、片頭痛、高血圧、尿失禁、じんま疹、カルチ ノイド症候群、インフルエンザ並びに風邪の治療に適している。 本発明による式（Ｉ）の化合物は、動物およびヒトへの非経口的、経口的、吸 入、そして舌下による治療投与に適しており、薬理効果が上記の性質に匹敵する 。非経口投与（静脈内、筋肉内、 内皮）の場合に、化合物は無菌の溶液剤または凍結乾燥製剤として用いられる。 経口投与の場合には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤といった製剤が便利に用い られる。適当な軟膏剤やクリーム剤も経皮的に利用可能である。点鼻注入、吸入 および舌下投与の場合は、化合物はそれぞれ水溶液、エーロゾル剤、またはカプ セル剤として用いられる。 上記の組成物中の活性成分の投与量は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲 である。実施例１ シクロ（Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）の製造 〔式（Ｉ）において、Ｙ＝Ｘ₁＝Ｘ₂＝Ｘ₃＝Ｘ₄＝Ｘ₅＝Ｘ₆＝−ＮＨＣＯ−；ｍ＝ ｎ＝１；Ｒ₁＝−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ −ＣＨ₂−ＳＣＨ₃；そして炭素原子Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆がＬ立体配置 を有する化合物〕 化合物（１） ａ）次の配列：Ｈ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄｐｒ−Ｌｅｕ−ＯＨを 有する単環式ぺプチドの合成 ０．５ミリモルのアミン基に等しいＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ₂−ＰＡＭ樹脂（ 米国Applied BioSystem社、０．８ｍｅｑ／ｇ）０．６２５ｇをApplied BioSyst em 430A（米国カリフォルニア州、フォスターシティー）半自動合成反応器に供 給した。ＤＣＭ中の３３％ＴＦＡを用いて１．５分間、そしてＤＣＭ中の５０％ ＴＦＡを用いて１８．５分間それぞれＢｏｃ基を加水分解し、その 後ＤＭＦ中の１０％ＤＩＥＡ溶液を用いて２分間中和した。次のアミノ酸残基を カッコ内に示した量で同様に反応させた：Ｂｏｃ−Ｄｐｒ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（ ０．８５２ｇ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．５１２ｇ）、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｃ ＨＯ）−ＯＨ（０．６６４ｇ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨ（０．８２２ ｇ）。 最初のアシル化を１時間続行した。樹脂を洗浄し、反応をKaiser法によりニン ヒドリンで試験した。陰性反応の場合には、後続のアミノ酸のカップリングに先 立ってＢｏｃ基を上記のように加水分解した。Ｂｏｃ−Ｄｐｒ（Ｆｍｏｃ）−Ｏ Ｈによるアシル化は、脱保護した樹脂にＤＭＦ中に溶解したアミノ酸（２ミリモ ル）およびＰｙＢｏｐ（２ミリモル）の溶液を加えることにより行った。Ｂｏｃ −Ｐｈｅ−ＯＨとＢｏｃ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＨは、ジクロロメタン５ｍｌ中 に２ミリモルのアミノ酸を溶解することにより対称酸無水物の形でカップリング させた。溶液の温度を０℃にし、ジシクロヘキシルカルボジイミドの０．５Ｍジ クロロメタン溶液１ｍｌを加えた。１５分後、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、 得られた溶液を脱保護した樹脂に加えた。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨのカ ップリングは、脱保護した樹脂にＤＭＦ中に溶解したアミノ酸（２ミリモル）お よびＨＯＢｔ（２ミリモル）の溶液を加えることにより行った。２分後、この懸 濁液にＤＣＣの０．５Ｍジクロロメタン溶液（４ｍｌ）を加えた。Ａｓｐおよび Ｄｐｒ側鎖上のフルオレニル基は、ＤＭＦ中の２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン溶液 （１５ｍｌ、２回、３分間および７分間）で処理して除去した。β−アミノ基と β−カルボキシ基との縮合は、Kaiser試験で陰性反応となるまで、ＤＩＥＡ（６ 当量） の存在下にＤＭＦ中のＰｙＢｏｐの０．２５Ｍ溶液（３当量）を用いて行った。 対称酸無水物の形の活性化Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ（０．４９８ｇ）をカップリ ングさせ、末端アミン基の脱保護の後、ｍ−クレゾール１．２ｍｌおよびＥＤＴ １．２ｍｌの存在下にＴＦＡ中に溶解したＴＭＳｉＢｒの１Ｍ溶液およびチオア ニソールの１Ｍ溶液１２０ｍｌで処理してトリプトファンのホルミル基を脱保護 した。０℃で１時間後、溶液を濾過し、樹脂をＴＦＡで洗浄し、乾燥させた。乾 いた樹脂はアニソール１ｍｌおよび硫化ジメチル１ｍｌとともにテフロン反応器 に入れた。混合物の温度を−５０°Ｃにし、その中でフッ化水素酸１０ｍｌを蒸 留した。その後、混合物を攪拌しながら氷浴中に６０分間保持した。窒素の吹き 込みによりフッ化水素酸を除去した。粗生成物を減圧下で約２時間乾燥し、エチ ルエーテル（１５ｍｌ、２回）で洗い、５０％酢酸（１５ｍｌ、３回）中に抽出 し、多孔性漏斗で濾過して使用済みの樹脂を除いた。得られた溶液を水で希釈し 、凍結乾燥した。最後に、ペプチドを逆相クロマトグラフィーで精製し、そして Varian ＬＣStar 9010 Vydac C18カラム（0.46×25cm）による分析用ＨＰＬＣ にかけ、０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液（Ａ相）に対する０．１％ （ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含有する直線アセトニトリル勾配（Ｂ相）により 、５〜７０％のＢ相として、５０分、１ｍｌ／分の流速で溶出し、２１０ｎｍの ＵＶでモニターした。保持時間（Ｒｔ）＝２６．３′；クロマトグラフィー純度 ＞９９％ ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝７７９ ｂ）（ａ）の環化 上記のようにして得られた生成物（ａ）７０ｍｇをＤＭＦ９０ｍｌ中に溶解し た。この溶液にＰｙＢｏｐ４７ｍｇとＤＩＥＡ２０μｌを加えた。得られた溶液 を攪拌しながら０℃に１８時間保持し、その後ＤＭＦを減圧下で除去して凍結乾 燥した。化合物（１）を逆相液体クロマトグラフィーで精製し、そしてVarianLC Star 9010 Vydac Cl8カラム（0.46×25 cm）による分析用ＨＰＬＣにかけ、０ ．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液（Ａ相）に対する０．１％（ｖ／ｖ） トリフルオロ酢酸を含有する直線アセトニトリル勾配（Ｂ相）により、５〜７０ ％のＢ相として、５０分、１ｍｌ／分の流速で溶出し、２１０ｎｍのＵＶでモニ ターした。保持時間（Ｒｔ）＝２９．５′；クロマトグラフィー純度＞９９％ ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝７６１生物学的活性 本発明において記載した生成物がアゴニストまたはアンタゴニストとしてニュ ーロキニンＡ受容体と相互作用する能力について調べたが、その際、タキキニン および関連ペプチドによりもたらされる生物学的反応をもっぱらニューロキニン Ａ受容体（ＮＫ−２受容体）によって判定する点に特徴がある実験材料を使用し た。この実験材料はタキキニンによって生じる用量依存的収縮により影響される 単離したウサギ肺動脈から成るものであった（Roveroら，Neuropeptides,13,263 -270,1989）。この実験材料におけるペプチド活性の測定は、最大反応の４５％ に等しい反応を引 き起こすＮＫＡ濃度（３ｎＭ）の使用に基づくものであった。ここに記載したペ プチドを次第に増加する濃度で実験材料に加えた。それらの活性はＮＫＡに対す る反応の阻害として評価した。 例を挙げると、１Ｍの濃度で試験した化合物１は、単離したウサギ肺動脈にお いてニューロキニンＡに対して１００％の反応阻害をもたらした。 ここに記載した生成物がサブスタンスＰ受容体（ＮＫ−１受容体）と相互作用 する能力をin vitro試験により調べたが、その場合、タキキニンおよび関連ペプ チドによりもたらされる生物学的反応をもっぱらサブスタンスＰ受容体によって 判定した。この実験材料はタキキニンによって生じる用量依存的収縮により影響 される単離したモルモット回腸から成るものであった（Leeら，Schmied.Arch.Ph armacol.,318,281-287,1982）。この実験材料における本発明化合物の活性は、 最大反応の４５％に等しい反応を引き起こすＳＰメチルエステルの濃度（１０ｎ Ｍ）の使用に基づいて測定した（S.Dionら，Life Sci.,41,2269-2278,1987）。 ここに記載したペプチドを次第に増加する濃度で実験材料に加えた。それらの活 性はＳＰに対する反応の阻害として評価した。 例えば、１０ｍＭの濃度で試験した生成物１はＳＰメチルエステルに対して１ ００％の反応阻害をもたらした。採用した略号 アミノ酸の命名法および略号については、「生化学の命名法に関するIUPAC-IU B合同会議」（Eur.J.Biochem., 1984,138:9） により発行された規約を参照されたい。特に指定しない限り、アミノ酸はＬ立体 配置のものである。 その他の略号は次のとおりである： Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＢＯＰ＝ベン ゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリ（ジメチルアミノホスホニウム）ヘキサフルオ ロホスフェート；Ｄｐｒ＝２，３−ジアミノプロピオン酸；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＵ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素； ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムア ミド；ＥＤＴ＝エタンジチオール；ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析；Ｆｍ ｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール：ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ｉＰｒＯＨ＝イソ プロパノール；ＰＡＭ＝フェニルアセトアミドメチル；ＮＫＡ＝ニューロキニン Ａ；ＳＰ＝サブスタンスＰ；ＰＩＰ＝ピペリジン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸； Ｆｏｒ＝ホルミル；Ｍｅ＝メチル；Ａｃ＝アセチル；Ｆｍ＝フルオレニルメチル ；ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イルーオキシピロリジンホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＪ ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 49/623 Ｃ０７Ｄ 487/08 7019−4Ｃ 513/08 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 7/56 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＤ ＡＤＵ ＡＣＪ ＡＡＨ ＡＢＵ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ， ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (71)出願人 マレシ−イスチチュト ファルマコビオロ ジコ エス．ピー．エイ. イタリア国 アイ―50144 フローレンス 22／24番地，ヴィア ポルポラ (72)発明者 パヴォネ，ヴィンセンゾ イタリア国 アイ―80129 ナポリ 56番 地，ヴィアレ ミケランジェロ (72)発明者 ロムバルディ，アンジェリーナ イタリア国 アイ―82034 ガルディア サンフラモンディ，235番地 コルソ ウ ムベルト▲Ｉ▼ (72)発明者 ペドネ，カルロ イタリア国 アイ―80121 ナポリ ４番 地，ピアツェッタ アセンシオーネ (72)発明者 マッジ，カルロ アルベルト イタリア国 アイ―50141 フローレンス 43番地，ヴィア ミケラッツィ (72)発明者 カルタラ，ローラ イタリア国 アイ―52037 サン セポル クロ 385番地，ヴィアレ オシモ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は同一であるかまたは異なり、それ ぞれ−ＮＲ’−ＣＯ−および−ＣＯ−ＮＲ’−よりなる群から選ばれ、ここでＲ ’はＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｙは−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−ＮＲ− 、−ＮＲ−ＣＨ₂−、−ＳＳ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、シスまたはトランス−ＣＨ ＝ＣＨ−よりなる群から選ばれ、ここでＲはＨまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ疎水性基であり； ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ１〜４の整数である〕 を有する化合物。 ２．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が次の基： ａ）Ｃ_nＨ_2n+1（ここでｎ＝０、１〜４）のタイプの直鎖状または分枝鎖状のア ルキル基； ｂ）Ｃ_nＨ_2n−Ｕ−Ｗ（ここでｎ＝１〜４、Ｕ＝Ｏ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、 Ｓ、グアニジン、ＮＨ、そしてＷ＝Ｈ、１〜 １０個の炭素原子を含む疎水性基）のタイプの直鎖状または分枝鎖状のアルキル 基； ｃ）ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃ＸＹ（ここでＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞ れベンゼン環のオルト、メタまたはパラ位にあるＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、 ＣＨ₃である）； ｄ）ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｘ（ここでＸ＝ＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲ、そしてＲ＝１〜１０個の 炭素原子を含む疎水性基）； ｅ）Ｃ₆Ｈ₃ＸＹ（ここでＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれベン ゼン環のオルト、メタまたはパラ位にあるＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＨ₃で ある）； ｆ）ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₁； ｇ）１−メチル−ナフチル、２−メチル−ナフチル； ｈ）ＣＨ₂−イミダゾール； ｉ）ＣＨ₂−インドール； ｌ）ＣＨ₂−（フラニル−３−イル）； ｍ）ＣＨ₂−（ピリジル−３−イル）； ｎ）ＣＨ₂−（イミダゾリル−３−イル）； ｏ）２つの隣接基Ｘのうちの１つと共に環化してプロリン、ヒドロキシプロリン またはデヒドロプロリンの側鎖を形成する、結果的に置換された−（ＣＨ₂）₃− 基； から選ばれ、他の置換基は請求項１で定義したとおりである、請求項１記載の式 （Ｉ）の化合物。 ３．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ イシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン 、ヒスチジン、ノルロイシン、 ノルバリン、アロイソロイシン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、シク ロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、α−アミノ−ｎ−酪酸（Ａｂａ）、シクロヘキ シルアラニン（Ｃｈａ）、アミノフェニル酪酸（Ｐｂａ）、芳香環のオルト、メ タまたはパラ位において１個以上の次の基：Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ 、ハロゲンでモノ−またはジ−置換されたフェニルアラニン、β−２−チエニル アラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フラニルアラニン、β−３−フ ラニルアラニン、β−２−ピリジルアラニン、β−３−ピリジルアラニン、β− ４−ピリジルアラニン、β−（１−ナフチル）アラニン、β−（２−ナフチル） アラニン、セリン、トレオニン、チロシンのＯ−アルキル化誘導体、Ｓ−アルキ ル化システイン、Ｓ−アルキル化ホモシステイン、アルキル化リシン、アルキル 化オルニチン、２，３−ジアミノプロピオン酸よりなる群から選ばれたアミノ酸 の側鎖であるか、または、それらはセリン、トレオニン、システイン、アスパラ ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ｔ−カルボキシグルタミン 酸、アルギニン、オルニチン、リシンよりなる群から選ばれた、非疎水性アミノ 酸を疎水性とするように官能基が誘導体化されている非疎水性アミノ酸の側鎖で ある、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。 ４．Ｒ₁＝−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂ Ｒ₂＝−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ Ｒ₄＝−（ＣＨ₂）₂−ＳＣＨ₃ Ｘ₁＝Ｘ₂＝Ｘ₃＝Ｘ₄＝Ｘ₅＝Ｘ₆＝−ＣＯＮＨ− Ｙ＝−ＣＯＮＨ− そしてキラルな炭素原子がＬ立体配置を示す、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物 。 ５．Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 ６．Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁ その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 ７．Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基が請求項６で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 ８．Ｒ₂＝Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅ その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 ９．Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基が請求項８で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 10．Ｙ＝−ＳＳ− その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 11．Ｙ＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂− その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 12．Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（シス） その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 13．Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス） その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 14．Ｙ＝−ＣＨ₂ＮＨ− その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 15．Ｙ＝−ＮＨＣＨ₂− その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 16．ｍ＝ｎ＝１ その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 17．ｍ＝２，ｎ＝４ その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 18．Ｘ₁＝Ｘ₂＝Ｘ₃＝Ｘ₄＝Ｘ₅＝Ｘ₆＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基が請求項４で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 19．Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基が請求項１８で定義したとおりである、請求項３記 載の式（Ｉ）の化合物。 20．Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 21．Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基が請求項20で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 22．Ｒ₂＝Ｒ₄＝−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 23．Ｙ＝−ＮＨＣＯ− その他の置換基が請求項22で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 24．Ｙ＝−ＳＳ− その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 25．Ｙ＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂− その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 26．Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（シス） その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 27．Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス） その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 28．ｍ＝ｎ＝１ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 29．ｍ＝１，ｎ＝２ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 30．ｍ＝１，ｎ＝３ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 31．ｍ＝１，ｎ＝４ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 32．ｍ＝２，ｎ＝１ その他の置換基が請求項１８で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ ）の化合物。 33．ｍ＝２，ｎ＝３ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 34．ｍ＝２，ｎ＝２ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の 化合物。 35．ｍ＝２，ｎ＝４ その他の置換基が請求項18で定義したとおりである、請求項３記 載の式（Ｉ）の化合物。 36．５位と６位の炭素原子がＤ立体配置を示し、すべての置換基が請求項４で定 義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。 37．キラルな炭素原子がすべてＤ立体配置を示し、すべての置換基が請求項４で 定義したとおりである、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。 38．適当な担体と混合した請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成 物。 39．タキキニンアンタゴニストとして使用するための請求項38記載の医薬組成物 。 40．関節炎、喘息、炎症、腫瘍の増殖、胃腸の運動機能亢進、ハンチントン病、 神経炎、神経痛、偏頭痛、高血圧、尿失禁、じんま疹、カルチノイド症候群、イ ンフルエンザ並びに風邪を治療するための請求項38記載の組成物。 41．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物からなる活性成分を０．１〜１０ｍｇ／ｋ ｇの量で患者に投与することからなる関節炎、喘息、炎症、腫瘍の増殖、胃腸の 運動機能亢進、ハンチントン病、神経炎、神経痛、片頭痛、高血圧、尿失禁、じ んま疹、カルチノイド症候群、インフルエンザ並びに風邪の治療方法。