JPH08500593A

JPH08500593A - 置換アザスピラン組成物および該組成物を用いる乾癬の治療方法

Info

Publication number: JPH08500593A
Application number: JP6506466A
Authority: JP
Inventors: バジャー，アリソン・メアリー; グリズウォルド，ドン・エドガー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-08-13
Filing date: 1993-08-12
Publication date: 1996-01-23
Also published as: EP0654997A4; GB9217121D0; EP0654997A1; WO1994004151A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療方法であって、このような哺乳動物に有効量の置換アザスピランを投与することからなる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】置換アザスピラン組成物および該組成物を用いる乾癬の治療方法本発明は、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療方法であって、このような哺乳動物に有効量の置換アザスピランを投与することからなる方法に関する。発明の背景バジヤー（Badger）ら（アメリカ合衆国特許出願第４，９６３，５５７号）は、一連のサプレッサー細胞誘発性免疫調節アザスピラン化合物を開示している。バジャーは、乾癬の治療に関するこれらの化合物を開示していない。発明の要約本発明は、有効量の式：［式中、ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素または直鎖または分枝鎖アルキルから選択される（ただし、一緒にした場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は４〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成する；Ａは存在しないかまたはＣ₁−Ｃ₇アルキルとして存在する；Ｒ³は、１０個までの炭素原子および１〜３個の式：＞ＮＲ⁴（ここに、Ｒ⁴は存在しないかまたは水素もしくは１〜３個の炭素原子を含有する直鎖アルキルとして存在する）のヘテロ原子を含む複素環式または複素二環式環を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、乾癬の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる、そのような哺乳動物における乾癬の治療方法を提供する。発明の詳細な記載本明細書および特許請求の範囲において用いる「治療」なる語およびその派生語は、抗乾癬活性を必要とする哺乳動物において、病気が治癒するかまたは許容できる症状の軽減が見られることを意味する。本明細書において用いる「有効量」なる語は、前記定義の有効な治療に要する量を意味する。本明細書において用いる「哺乳動物」なる語は、体毛を有し、子供を保育するものすべてを含む、温血脊椎動物を意味する。本発明は、有効量の式：［式中、ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素または直鎖または分枝鎖アルキルから選択される（ただし、一緒にした場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は４〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成する；Ａは存在しないかまたはＣ₁−Ｃ₇アルキルとして存在する；Ｒ³は、１０個までの炭素原子および１〜３個の式：＞ＮＲ⁴（ここに、Ｒ⁴は存在しないかまたは水素もしくは１〜３個の炭素原子を含有する直鎖アルキルとして存在する）のヘテロ原子を含有する複素環式または複素二環式環を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、乾癬治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる、該哺乳動物における乾癬の治療方法に関する。本発明の方法において用いるための本発明の好ましい化合物は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を包含する：本発明の化合物は、以下に記載し、実施例に例示する方法により調製される。試薬、分子の保護基および官能基は、提案された化学変換と矛盾しないものでなければならない。合成法の工程は、官能基および保護基と矛盾しないものでなければならない。式（Ｉ）の化合物（即ち、活性成分）は、スキームＩに記載したようにして調製する。ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｒ³の定義にはさらに保護基、好ましくは、ベンジル保護基が含まれ、これらを分解して式（Ｉ）において定義した置換基Ｒ³を調製するか、または分解し、さらに反応させて式（Ｉ）において定義する置換基Ｒ³を調製する。スキームＩは、式（Ｉ）の化合物の形成を示すものである。出発物質の無水化合物は公知であり、公知の方法を用いて入手可能な前駆体から合成される。スキームＩに従い、無水化合物（ａ）の溶液および置換第一アミン化合物を適当な有機溶媒、好ましくは、キシレンまたはトルエンに添加して、反応混合物を形成する。この反応混合物を還流温度で一定して水を除去しながら撹拌し、蒸発させて、式（ｂ）の化合物を形成する。式（ｃ）の化合物は、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した式（ｂ）の化合物に、適当な還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを添加することにより調製する。医薬上許容される塩およびその調製法は、当業者には周知である。式（Ｉ）の塩基性化合物の好ましい医薬上許容される塩としては、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸、臭化水素酸塩、および硫酸塩が挙げられるがこれに限定されるわけではない。式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物を形成してもよい。装填した化合物は、水を含んだまま凍結乾燥した場合、水和物を形成するか、または適当な有機溶媒の溶液中で濃縮された場合、溶媒和物を形成することは当業者には公知である。本明細書において用いる好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹およびＲ²かプロピル、ｍが１、Ａが非存在、Ｒ³が４−ピペリジンである化合物、８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−（４−ピペリジン）である。本発明は、乾癬治療を必要とする哺乳動物における治療に有用である式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物を開示する。本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物を投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療法に関する。式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物を通常の医薬上許容される担体または希釈剤と公知の技術にしたがって合することにより調製される通常の投与形態で哺乳動物に投与できる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の周知の変数により表わされることは当業者には理解できることである。式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物は、抗乾癬活性を必要とする哺乳動物に、病気の治癒または許容できる症状の軽減に十分な量を投与する。式（Ｉ）の化合物の投与経路は重要ではないが、通常、経口、非経口または局所、好ましくは局所的に適用する。本発明はこのように本発明の新規治療方法において用いるのに適した局所および全身性医薬処方物を提供することに関する。本明細書において用いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、経皮、膣内または腹腔内投与が包含される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。一日の非経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。一日の局所投与量は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、各非経口投与単位は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量の活性成分を含有する。好ましくは、各経口投与単位は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量の活性成分を含有する。好ましくは、各局所投与単位は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量の活性成分を含有する。経口投与した場合活性な構造式（Ｉ）の化合物は、液体、例えばシロップ、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチに処方できる。液体処方物は、通常該化合物または医薬上許容される塩の、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を含む適当な液体担体中、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または水中の懸濁液または溶液から成る。錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体を用いて調製できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル封入法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製でき、次に硬ゼラチンカプセル中に充填するか、あるいは分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製し、この分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に封入する。本発明の化合物は、また、局所投与に適用される薬理学上許容される担体と組合せた活性化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの局所的医薬組成物は、皮膚に適用するための溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプーまたはエアゾルの形態であってもよい。本発明の化合物を含むこれらの局所医薬組成物は、通常、約０．１％〜１５％、好ましくは約０．１〜５％、より好ましくは好ましくは０．１％〜２％の活性成分を医薬上許容される担体との混合物中に含む。活性成分は単独で投与可能であるが、医薬処方物とするのが好ましい。式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物の最適量および各服用の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、および治療する患者により決定され、このような最適値は、通常の技術により決定できることは当業者には理解できることである。治療の最適経路、即ち、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物または溶媒和物の一日当たりの投与回数および治療期間は、通常の治療決定試験法を用いて当業者により確認できる。加えて、本発明の化合物は、別の活性成分または乾癬の治療に関して公知の治療薬、たとえば、角質溶解薬、局所性コルチコステロイド、コールタールおよび紫外線光またはシクロスポリンＡと同時投与できる。さらに努力することなく、前記の記載を用いて、当業者は本発明を最大限活用できると考えられる。以下の実施例はしたがって、単に例示的なものであって、本発明の範囲をなんら制限するものではない。Ｉ．合成例以下の実施例において、温度は摂氏温度（℃）である。４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４，４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４，４−ジプロピルシクロヘキサン− １，１−二酢酸無水物および４，４−ジエチルシクロヘキサン−１，１−二酢酸無水物をアメリカ合衆国特許第４９６３５５７号に記載してあるようにして合成した。４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、水素化リチウムアルミニウムおよびトロピノンはアルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）ウイスコンシン州、ミルウォーキー（Milwaukee，WI））から購入した。３Ｒ−ピロリジンおよび３Ｓ−ピロリジンはＣＴＣオーガニックス社（CTC Organics）（ジョージア州、アトランタ（Atlanta，GA））より購入した。実施例１２−［４−ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］− デカン二塩酸塩（ｉ）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２− アザスピロ［４．５］−デカン−１，３−デカン４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モル当量）のキシレン中溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１モル当量）を添加する。反応混合物をディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを用いて、トラップ中に１当量の水が集められるまで還流温度に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、白色固体を得る。粗イミドを過剰の酢酸エチル中に溶解し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄して、残存する酸アミドを生成物から除去する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体の所望のイミドを得る。融点１４８〜１４９℃。収率９０〜９５％。（ii）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２− アザスピロ［４．５］−デカン水素化リチウムアルミニウム（３．２モル当量）のテトラヒドロフラン中混合物に、２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２− アザスピロ［４．５］−デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のテトラヒドロフラン中溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を２〜６時間攪拌する。過剰の水素化物を硫酸ナトリウム・１０水和物で急冷し、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粘稠無色油状の所望のジアミンを得る。油状物を更に精製せずに直接用いる。収率９０〜９５％。（iii）２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン１０％炭素上パラジウム（０．１モル当量）の７．５％ギ酸／メタノール溶液中懸濁液に、２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル −２−アザスピロ［４．５］−デカン（１モル当量）を添加する。反応混合物を、６０ｐｓｉの水素圧下、パール（Parr）水素添加装置中、室温で、水素の取り込みが終わるまで（４８〜９６時間）水素添加する。触媒をセライトを通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣を水中に溶解し、次に１０％ＮａＯＨで塩基性にする。得られた水性エマルジョンをエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状の脱ベンジル化ジアミン生成物を得る。収率９０〜９５％。（iv）２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］ −デカンを最少量の無水エタノール中に溶解し、エタノール中塩化水素の冷却溶液に添加する。大量のエーテルを添加すると、白色沈殿が生じ、これを濾過により単離する。白色固体をエタノールまたはメタノールから再結晶する。融点２９８〜３００℃。収率８５〜９０％。実施例２２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩（ｉ）２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］ −デカン（１モル当量、実施例１（iii）にしたがって調製）のアセトニトリル中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５モル当量）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１．６モル当量）を添加する。反応混合物を室温で一夜攪拌する。２ＮＫＯＨを添加し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色粘稠油状物を得る。残渣を溶離剤としてＭｅＯＨ／酢酸エチル／濃水酸化アンモニウム（７４／２４／１．５）を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する。無色油状の生成物を単離する。収率６０％。（ii）２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩実施例１（iv）に従い、２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４．５］−デカンを２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）− ８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカンに代えて、標記化合物を調製する。融点３３２〜３３４℃。実施例３２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジエチル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩実施例１（ｉ〜iv）に従い、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物を４，４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１ −酢酸無水物に代えて、標記化合物を調製する。融点３３１〜３３２℃。実施例４２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩（ｉ）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン実施例１（ｉ〜iii）に従い、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンをヒスタミンに代えて、標記化合物を調製する。（ii）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカンを最少量のエタノール中に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＨの溶液を添加する。二塩酸塩は沈殿しない。溶液を濃縮乾固し、６０゜／５ｍｍで、真空炉中に一夜静置して、白色固体の所望の二塩酸塩を得る。収率７２％。融点２５８〜２６２℃。実施例５２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］ −デカン二マレイン酸塩（ｉ）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン−１，３−ジオン４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モル当量）のキシレン中溶液に、３Ｒ−アミノピロリジン（１モル当量）を添加する。反応混合物をディーン・スターク・トラップを用いて、トラップ中に１当量の水が集められるまで還流温度に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、粘稠な暗褐色油状物を得る。粗生成物をメタノール中に溶解し、マレイン酸（１モル当量）を含有するメタノール溶液を添加する。揮発成分を減圧下で生成物／マレイン酸溶液から除去して、暗褐色固体を得る。固体をジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶して、白色結晶性固体の純粋な塩を得る。生成物塩を最少量の水中に溶解し、得られた溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、エチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粘稠油状の所望のイミドを得る。収率７０〜７５％。（ii）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン水素化リチウムアルミニウム（３．２モル当量）のエチルエーテル中混合物に、２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のエチルエーテル中溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を２〜６時間攪拌する。過剰の水素化物を硫酸ナトリウム・１０水和物で急冷し、得られた混合物を濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、粘稠無色油状の所望のジアミンを得る。収率８０〜８５％。（iii）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二マレイン酸塩２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカンをメタノール中に溶解し、マレイン酸（２モル当量）を含むメタノール溶液を添加する。溶媒の容積を真空下に減じる。１０％酢酸エチル中ヘキサンを慎重に生成物／メタノール溶液に添加して、白色沈殿を得、これを濾過により単離する。白色固体生成物は更に精製する必要がない。融点１６８．５〜１７０ ℃。収率７０〜８０％。実施例６２−（３Ｓ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］ −デカン二マレイン酸塩実施例５（ｉ−iii）に従い、３Ｒ−アミノピロリジンを３Ｓ−アミノピロリジンに代えて、標記化合物を調製する。融点１６９．５〜１７０．５℃。実施例７２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩（ｉ）２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モル当量）のトルエン中溶液に、３−アミノキヌクリジン（１モル当量）を加える。集まった水の体積が変化しなくなるまで（約５時間）ディーン・スタークトラップを用いて混合物を攪拌しながら還流温度に加熱し、放冷する。トルエンを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液間で分配する。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）蒸発させて、黄色油状の２−（３−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（９４％）を得、これを静置すると固化する。これをさらに精製せずに用いる。（ii）２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン０゜Ｃのアルゴン下の水素化リチウムアルミニウム（３．５モル当量）のＴＨＦ（８０ｍｌ１）中攪拌懸濁液に２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のＴＨＦ中溶液を４５分間にわたり滴下する。反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌する。硫酸ナトリウム十水和物を数回に分けてゆっくり添加し、未反応のＬＡＨを急冷し、得られた固体の懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて残さ無色油状物を得る。（iii）２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカンを少量のエタノール中に溶解し、塩化水素のエタノール中飽和溶液を添加する。大量のエーテルを加えることにより白色沈殿が形成され、これを濾過し、乾燥して白色アモルファス固体の標記化合物を得る（収率７０％）。融点２７７〜２７８℃。元素分析により標記化合物は一水和物として単離されたことがわかる。実施例８２−（３’−α−（８’−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）−８，８− ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩（ｉ）３−α−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン（３−ａ−アミノトロパン）活性炭上パラジウム（１０％、２．０ｇ）を含むエタノール中トロピノン（５．０ｇ）溶液を０゜Ｃでアンモニアで飽和させ、次に５０ｐｓｉでパール水素添加装置で、２４時間水素添加する。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させる。無色油状残渣はさらに精製せずに使用する。メタノール（５ｍｌ）中上記アミン（０．５ｇ）を１ｍｌのフェニルイソチオシアナートで処理する。３０分間攪拌し、エーテルを用いて摩砕すると、結晶質固体が沈殿し、これを濾過により除去した後、酢酸エチルから再結晶する。このチオウレイドは１５６〜１５７℃で融解する（エイ・ストール、イー・タッカーおよびエイ・エブノサー（A.Stoll,E.TuckerおよびA.Ebnother），ヘルブ・シム・アクタ（Helv.Chim.Acta）３８，５５９（１９５５）およびエス・アーチャー、テー・アール・ルイスおよびエム・ジェイ・アンサー（S.Archer,T.R.LewisおよびM.J.Unser），ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chem.Soc.）７９，４１９４（１９５７）の報告ではエンドチオウレイドの融点はそれそれ１５３〜１５４℃および１６０〜１６１℃である）。（ii）３−β−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン（３β−アミノトロパン）トロピノンオキシムのナトリウム／アミルアルコール還元により調製する（詳細な方法は、エム・エス・ハドレイおよびエフ・ディー・キング（M.S.HadleyおよびF.D.King）アメリカ合衆国特許第４，２７３，７７８号参照）。対応するβ−アミノトロパンチオウレイドは１７８〜１７９℃で融解する（アール・ウィルスタトラーおよびダブリュ・モラー（R.WillstatlerおよびW.Molle r）ベル（Ber.），３１，１２０２（１８９８）およびエス・アーチャー、テー・アール・ルイスおよびエム・ジェイ・アンサー（S.Arther,T.R.LewisおよびM. J.Unser），ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am. Chem.Soc.）７９，４１９４（１９５７）の報告では融点はそれぞれ１７１〜１７２℃および１７３〜１７５℃である）。（iii）２−（３−α−（８’−メチル−８’−アザビシクロ（３．２．１）− オクタン）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩実施例７（ｉ−iii）に従い、３−アミノキヌクリジンを３−β−アミノ−８ −メチル−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン（３β−アミノトロパン）に代えて、標記化合物を調製する。実施例７（iii）に記載したように白色アモルファス固体の二塩酸塩を単離する（収率６０％）。融点２３４〜２３５℃。元素分析によると標記化合物は一水和物として単離されたことがわかる。実施例９２−（３’β−８’−メチル−８’−アザビシクロ（３．２．１）オクタン）− ８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］−デカン二塩酸塩実施例１（ｉ−iv）に従い、３−α−アミノトロパンを３−β−アミノトロパンに置き換えて、標記化合物を調製する。二塩酸塩は白色アモルファス固体として単離される。融点２４５〜２４７℃。元素分析によると標記化合物は一水和物として単離されたことがわかる。実施例１０２−（４−ピペリジニル）−９，９−ジプロピル−３−アザスピロ［４．５］− デカン二塩酸塩実施例１（ｉ−iv）に従い、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物を４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−二酢酸無水物に置き換えて、標記化合物を調製する。 II．組成例実施例１−カプセル組成物式（Ｉ）の化合物の経口投与形態は標準的な２個の硬ゼラチンカプセルに、以下の第Ｉ表に示す割合の成分を充填して製造する。実施例２−注射用非経口組成物式（Ｉ）の化合物の注射用投与形態は１．５重量％の８，８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４．５］デカン−２−（４−ピペリジン）二塩酸塩を、１０容量％の水中プロピレングリコール中で攪拌して製造する。実施例３−錠剤組成以下の第１１表に示すシュークロース、硫酸カルシウム二水和物および式（Ｉ）の化合物を以下に示した割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥し、澱粉、タルク、ステアリン酸と混合し、スクリーンし、圧縮して錠剤にする。実施例４−アルコール溶液実施例５−局所用クレンザー実施例６−クレンジングクリーム実施例７−スキンジェル実施例８−スキンローション実施例９−シャンプージェル実施例１０−クリームシャンプー上記の記述および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に記載してはいるが、この発明は以下の請求の範囲内に示した具体例には限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者グリズウォルド，ドン・エドガーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19454、ノース・ウェールズ、ロウアー・バリー・ロード205番

Claims

【特許請求の範囲】１．治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療方法であって、有効量の式：［式中、ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素または直鎖または分枝鎖アルキルから選択される（ただし、一緒にした場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は４〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成する；Ａは存在しないかまたはＣ₁−Ｃ₇アルキルとして存在する；Ｒ³は１０個までの炭素原子および１〜３個の式：ＮＲ⁴（ここに、Ｒ⁴は存在しないかまたは水素もしくは１〜３個の炭素原子を含有する直鎖アルキルとして存在する）のヘテロ原子を含む複素環式または複素二環式環を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、そのような哺乳動物に投与することからなる治療方法。２．．治療する哺乳動物がヒトである請求項１記載の方法。３．化合物が以下のものから選択されるかまたはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項１記載の方法：４．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−（４−ピペリジン）；あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項１記載の方法。５．化合物が経口投与される請求項１記載の方法。６．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項５記載の方法。７．化合物が非経口投与される請求項１記載の方法。８．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項７記載の方法。９．化合物が局所投与される請求項１記載の方法。 10．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項９記載の方法。 11．式：［式中、ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素または直鎖または分枝鎖アルキルから選択される（ただし、一緒にした場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は４〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成する；Ａは存在しないかまたはＣ₁−Ｃ₇アルキルとして存在する；Ｒ³は、１０個までの炭素原子および１〜３個の式：ＮＲ⁴（ここに、Ｒ⁴は存在しないかまたは水素もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルとして存在する）のヘテロ原子を含有する複素環式または複素二環式環を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物および医薬上許容される担体からなる、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療に供するための医薬組成物。 12．治療する哺乳動物がヒトである請求項１１記載の組成物。 13．化合物が以下のものから選択されるかまたはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項１１記載の組成物： 14．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−（４−ピペリジン）あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項１１記載の組成物。 15．化合物が経口投与される請求項１１記載の組成物。 16．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項１５記載の組成物。 17．化合物が非経口投与される請求項１１記載の組成物。 18．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項１７記載の組成物。 19．化合物が局所投与される請求項１１記載の組成物。 20．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項１９記載の組成物。 21．式：［式中、ｍは１または２；Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、水素または直鎖または分枝鎖アルキルから選択される（ただし、一緒にした場合、Ｒ¹およびＲ²に含まれる炭素原子の総数は４〜１０である）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成する；Ａは存在しないかまたはＣ₁−Ｃ₇アルキルとして存在する；Ｒ³は、１０個までの炭素原子および１〜３個の式：ＮＲ⁴（ここに、Ｒ⁴は存在しないかまたは水素もしくは１〜３個の炭素原子を含有する直鎖アルキルとして存在する）を含有する複素環式または複素二環式環を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物の、治療を必要とする哺乳動物における乾癬の治療に供する医薬の製造における使用。 22．治療する哺乳動物がヒトである請求項２１に記載の使用。 23．化合物が以下のものから選択されるかまたはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項２１記載の使用： 24．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−（４−ピペリジン）あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項２１記載の使用。 25．化合物が経口投与される請求項２１記載の使用。 26．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項２５記載の使用。 27．化合物が非経口投与される請求項２１記載の使用。 28．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項２７記載の使用。 29．化合物が局所投与される請求項２１記載の使用。 30．一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する請求項２９記載の使用。