JPS6323880A - 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン - Google Patents
置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この胤明は選択的なα２−アドレナリン性受容体拮抗物
質であって血液脳関門を容易に越えず、従って糖尿病、
高血圧症及び肥満症の治療及び血小板凝集の阻害を含む
その末梢活性及び胃腸能動性に対する効果に特に有用で
ある新規な置換されたヘキサヒドロアリールキノリジン
又はその医薬的に受容し得る塩に関する。又、新規化合
物、新規化合物を含む医薬組成物の製造法及び末梢α２
−アドレナリン性受容体に拮抗する方法にも関する。
質であって血液脳関門を容易に越えず、従って糖尿病、
高血圧症及び肥満症の治療及び血小板凝集の阻害を含む
その末梢活性及び胃腸能動性に対する効果に特に有用で
ある新規な置換されたヘキサヒドロアリールキノリジン
又はその医薬的に受容し得る塩に関する。又、新規化合
物、新規化合物を含む医薬組成物の製造法及び末梢α２
−アドレナリン性受容体に拮抗する方法にも関する。
末梢α２−アドレナリン性受容体は種々の重要な生理的
効果と関連している。血管α２−アドレナリン性受容体
の刺激は血管収縮を中介し、結果として高血圧症を起こ
す、膵臓α２−アドレナリン性受容体はインシュリン分
泌を調節する。血小板α２−アドレナリン性受容体の活
性化は血小板凝集を起こす、又、α２−アドレナリン性
受容体は胃腸能動性及び脂肪細胞代謝に影響する。
効果と関連している。血管α２−アドレナリン性受容体
の刺激は血管収縮を中介し、結果として高血圧症を起こ
す、膵臓α２−アドレナリン性受容体はインシュリン分
泌を調節する。血小板α２−アドレナリン性受容体の活
性化は血小板凝集を起こす、又、α２−アドレナリン性
受容体は胃腸能動性及び脂肪細胞代謝に影響する。
これらの末梢α鵞−アドレナリン性受容体に選択的に拮
抗する分子は高血圧症、糖尿病、肥満症及び血小板凝集
及び胃腸能動性を含む疾患のような病理的条件の治療へ
の新しい手がかりを与える。
抗する分子は高血圧症、糖尿病、肥満症及び血小板凝集
及び胃腸能動性を含む疾患のような病理的条件の治療へ
の新しい手がかりを与える。
中枢α２遮断が目的でない場合、末梢及び、中枢の双方
のα２−アドレナリン性受容体の随伴する遮断は望まし
くない副作用を引き起こすので、容易に血液脳関門を越
えない本発明におけるような薬剤は末梢受容体が関連す
る症状の治療に特に有用である。
のα２−アドレナリン性受容体の随伴する遮断は望まし
くない副作用を引き起こすので、容易に血液脳関門を越
えない本発明におけるような薬剤は末梢受容体が関連す
る症状の治療に特に有用である。
本発明の新規化合物に構造的に関連する化合物はジッン
・ワイス・アンド・ブラザー、リミテッド（Ｊｏｈｎ
Ｗｙｅｔｈ ａｎｄ Ｂｒｏｔｈｅｒ、Ｌｔｄ、）の英
国特許第１．４３５．５７３号及び第２．１０６．９０
９号及び第２．１３６．８０４号に開示されている。
・ワイス・アンド・ブラザー、リミテッド（Ｊｏｈｎ
Ｗｙｅｔｈ ａｎｄ Ｂｒｏｔｈｅｒ、Ｌｔｄ、）の英
国特許第１．４３５．５７３号及び第２．１０６．９０
９号及び第２．１３６．８０４号に開示されている。
この発明は構造式Ｉ
■
〔式中、Ａｒは
ピリジノ−ベンゾフロー
チアゾロ−イミダゾ−
ピラゾロ−ベンゾチェノ−
のような芳香族複素環であり
Ｒ１及びＲ２は独立に
１）水素、
２）クロロ、ブロモ又はフルオロのようなハロゲン、
３）水酸基、
４）ＣＩ−３アルコキシ基、又は
５）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ３
は−Ｎ−Ｘ’ −Ｒ” （式中、Ｒは水素又は１ｉ）
Ｃ，〜□アルキル基又は１ｉｉ） ＮＲ’Ｒ’である。
は−Ｎ−Ｘ’ −Ｒ” （式中、Ｒは水素又は１ｉ）
Ｃ，〜□アルキル基又は１ｉｉ） ＮＲ’Ｒ’である。
）で置換されたＣ８〜．アルキル基であり、ＸはＲ４は
１）−Ｎ ＣＲ”＞Ｚ （Ｒ”群は同一か、又は異な
り、又Ｒ８は水素又は０１〜６アルキル基である。）２
）Ｃ＋〜６アルキル基、 ３）イミダゾ基、チアゾロ基、フラニル基、オキサゾロ
基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ピリジノ基又はピラ
ジノ基のようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる２個までのへ
テロ原子を含む５員又は６員の複素環、又は ４）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）ハ
ロゲン、ｂ＞ ＯＲ，又はＣ）ＣＩ−ｚアルキル基で置
換されたフェニル又はナフチルの様な炭素環原子６〜１
０個の炭素環子り−ル基であり、 Ｒ３は独立に １）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）−
ＯＲ＠、ｂ）−’ＮＲ”ＣＯＲ’ 、又はｃ ） Ｃ
Ｏｔ Ｒ”で置換されたＣ１〜．アルキル基、 ２）−ＣＯｚＲ” 、 又は ３）−ＣＯＮＲ”Ｒ’であり、又 ｎは０．１．２又は３である。〕の化合物又はその医薬
的に受容し得る塩に関する。
り、又Ｒ８は水素又は０１〜６アルキル基である。）２
）Ｃ＋〜６アルキル基、 ３）イミダゾ基、チアゾロ基、フラニル基、オキサゾロ
基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ピリジノ基又はピラ
ジノ基のようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる２個までのへ
テロ原子を含む５員又は６員の複素環、又は ４）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）ハ
ロゲン、ｂ＞ ＯＲ，又はＣ）ＣＩ−ｚアルキル基で置
換されたフェニル又はナフチルの様な炭素環原子６〜１
０個の炭素環子り−ル基であり、 Ｒ３は独立に １）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）−
ＯＲ＠、ｂ）−’ＮＲ”ＣＯＲ’ 、又はｃ ） Ｃ
Ｏｔ Ｒ”で置換されたＣ１〜．アルキル基、 ２）−ＣＯｚＲ” 、 又は ３）−ＣＯＮＲ”Ｒ’であり、又 ｎは０．１．２又は３である。〕の化合物又はその医薬
的に受容し得る塩に関する。
本発明の範囲に属する医薬的に受容し得る塩は医薬的に
受容し得る酸付加塩を含む。これらの酸付加塩の製造に
用いられる酸は、なかんずくハロゲン化水素酸く例えば
塩酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸のよう−な
無機酸、及びマレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン
酸、酢酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチ
ル酸、琥珀酸、テオフィリン、８−クロロテオフィリン
、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アセタミド安息香酸、メタ
ンスルホン酸又はエタンジスルホン酸のような有機酸を
含む。
受容し得る酸付加塩を含む。これらの酸付加塩の製造に
用いられる酸は、なかんずくハロゲン化水素酸く例えば
塩酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸のよう−な
無機酸、及びマレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン
酸、酢酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチ
ル酸、琥珀酸、テオフィリン、８−クロロテオフィリン
、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アセタミド安息香酸、メタ
ンスルホン酸又はエタンジスルホン酸のような有機酸を
含む。
主要な非中枢作用性α２−拮抗物質は、Ｒ４がＣ７〜、
アルキル基、フェニル基及び２−フリール基、及びＲ３
が−Ｎ−Ｘ’ −Ｒ” （特にＸｌが一３Ｏｚ−及び
Ｒ９がＣ１〜３アルキル基である。）で置換されたＣ１
〜３アルキル基である化合物を含む。
アルキル基、フェニル基及び２−フリール基、及びＲ３
が−Ｎ−Ｘ’ −Ｒ” （特にＸｌが一３Ｏｚ−及び
Ｒ９がＣ１〜３アルキル基である。）で置換されたＣ１
〜３アルキル基である化合物を含む。
この発明の新規化合物はＣ−１２ｂの水素と、Ｃ−２の
窒素がトランス形である配置を持つものとして下記に ／Ｎ＼ 図示されており、それはα２−アドレナリン性受容体遮
断活性のより好ましい異性体である。しかしながらＣ−
１２ｂの水素とＣ−２の窒素がシス形である配置の異性
体も“活性のあるα２−アドレナリン性受容体遮断剤で
あり、本発明の範囲に属すると考えられる。２Ｒ３，１
２ｂＳＲ及び２Ｒ３，１２ｂＲ３配置異性体の各々は左
旋性及び右旋性エナンチオマーに分割することができる
ラセミ体である。この発明はこれらの純粋なエナンチオ
マーと同様にそれらの混合物、特にラセミ体をも含むも
のである。
窒素がトランス形である配置を持つものとして下記に ／Ｎ＼ 図示されており、それはα２−アドレナリン性受容体遮
断活性のより好ましい異性体である。しかしながらＣ−
１２ｂの水素とＣ−２の窒素がシス形である配置の異性
体も“活性のあるα２−アドレナリン性受容体遮断剤で
あり、本発明の範囲に属すると考えられる。２Ｒ３，１
２ｂＳＲ及び２Ｒ３，１２ｂＲ３配置異性体の各々は左
旋性及び右旋性エナンチオマーに分割することができる
ラセミ体である。この発明はこれらの純粋なエナンチオ
マーと同様にそれらの混合物、特にラセミ体をも含むも
のである。
この発明の新規な製造法は下記に示すようにアシル化工
程を含む。
程を含む。
アシル化は二塩化メチレン又はクロロホルムのような不
活性溶媒中、酸受容体の存在下で酸無水物、活性化エス
テル又は酸ハロゲン化物、好ましくは式Ｒ’ｘハロゲン
と共に約０＠ないし還流下で約１ないし４８時間実行す
る。
活性溶媒中、酸受容体の存在下で酸無水物、活性化エス
テル又は酸ハロゲン化物、好ましくは式Ｒ’ｘハロゲン
と共に約０＠ないし還流下で約１ないし４８時間実行す
る。
患者にα２−アドレナリン性受容体に選択的に拮抗させ
る新規な方法においては、新規化合物又はその医薬的に
受容し得る塩は１日当り体重ｋｇ当り約０．０１ないし
約２０ｓ＋ｇ、好ましくは１日当り体重に、当り約０．
１ないし約１０ｍｇの範囲で一回投与又は２ないし４回
の分割投与する。
る新規な方法においては、新規化合物又はその医薬的に
受容し得る塩は１日当り体重ｋｇ当り約０．０１ないし
約２０ｓ＋ｇ、好ましくは１日当り体重に、当り約０．
１ないし約１０ｍｇの範囲で一回投与又は２ないし４回
の分割投与する。
これらの投与量は糖尿病、高血圧症、肥満症及び異常血
小板凝集の治療に有用である。
小板凝集の治療に有用である。
この発明の化合物反はその医薬的に受容し得る塩は、記
述した投与量で経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮又は
静脈内投与される。それらは好ましくは経口的に、例え
ば公知の方法で製造される錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、チューイン
ガムなどの形体で投与される。そのような治療的に有用
な組成物又は製剤中の活性化合物の量は適当な投与量が
得られる量である。
述した投与量で経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮又は
静脈内投与される。それらは好ましくは経口的に、例え
ば公知の方法で製造される錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、チューイン
ガムなどの形体で投与される。そのような治療的に有用
な組成物又は製剤中の活性化合物の量は適当な投与量が
得られる量である。
２００ａ＋ｆｆのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２．
６４ｇ（０，１１モル）の油分のない水素化ナトリウム
の！！！濁液に７５＋ａｊ２のＴＨＦ中１９．４７ｇ（
０，１１モル）のジエチルシアノメチルホスホネ−トの
溶液を滴下添加した。水素ガスの発生が止んだ後、１０
０ｍ７！のＴＨＦ中、１３．４ｇ（０，１モル）の３−
（２Ｈ）−ベンゾ（ｂ）フラノンの溶液を添加した。溶
液を７０℃で１．５時間加熱し、冷却して５００ＩＩ１
１の５％ＨＣｌに注入し、エーテルで洗浄した。エーテ
ル層は塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し濃
縮して１５．４ ｇの黒ずんだ油状物を得た。生成物を
９６〜ｂＱ、 Ｏ７５ＩＩＩｍ）Ｉｇで蒸留して１’
０．８５ ｇの黄色油状物を得、静置して結晶化した。
６４ｇ（０，１１モル）の油分のない水素化ナトリウム
の！！！濁液に７５＋ａｊ２のＴＨＦ中１９．４７ｇ（
０，１１モル）のジエチルシアノメチルホスホネ−トの
溶液を滴下添加した。水素ガスの発生が止んだ後、１０
０ｍ７！のＴＨＦ中、１３．４ｇ（０，１モル）の３−
（２Ｈ）−ベンゾ（ｂ）フラノンの溶液を添加した。溶
液を７０℃で１．５時間加熱し、冷却して５００ＩＩ１
１の５％ＨＣｌに注入し、エーテルで洗浄した。エーテ
ル層は塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し濃
縮して１５．４ ｇの黒ずんだ油状物を得た。生成物を
９６〜ｂＱ、 Ｏ７５ＩＩＩｍ）Ｉｇで蒸留して１’
０．８５ ｇの黄色油状物を得、静置して結晶化した。
２００ ｍｌのジエチルエーテル中３．９７ｇ（０，０
２５モル）の３−シアノメチルベンゾ（ｂ）フランの溶
液を４００ｍ６のエーテル中３．８４ｇ（０，１モル）
の水素化リチウムアルミニウムの還流する懸濁液にゆっ
くり添加した。反応物を３時間加熱し、冷却し、水をゆ
っくり添加した。懸濁液を濾過助剤床を通して濾過し、
濾液を蒸発して３．２ｇの油状生成物を、得た。塩酸塩
は、ｍ ｐ 。
２５モル）の３−シアノメチルベンゾ（ｂ）フランの溶
液を４００ｍ６のエーテル中３．８４ｇ（０，１モル）
の水素化リチウムアルミニウムの還流する懸濁液にゆっ
くり添加した。反応物を３時間加熱し、冷却し、水をゆ
っくり添加した。懸濁液を濾過助剤床を通して濾過し、
濾液を蒸発して３．２ｇの油状生成物を、得た。塩酸塩
は、ｍ ｐ 。
１８３〜１８５℃であった。
２．３５ ｇ （０，０１５モル）の２−（３−ベンゾ
（ｂ）フラニル）エチルアミン及び５ ｔｅｌのギ酸エ
チルの溶液を６０℃で３時間加熱し、２規定ＨＣ１に注
入し、二塩化メチレンで洗浄し、５％水酸化ナトリウム
（Ｗ／Ｖ）で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） シ、
濾過し鴫縮して２．７０ ｇの生成物を得た。
（ｂ）フラニル）エチルアミン及び５ ｔｅｌのギ酸エ
チルの溶液を６０℃で３時間加熱し、２規定ＨＣ１に注
入し、二塩化メチレンで洗浄し、５％水酸化ナトリウム
（Ｗ／Ｖ）で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） シ、
濾過し鴫縮して２．７０ ｇの生成物を得た。
２．２８ ｇ （０，０１２モル）の３−（２−ホルム
アミドエチル）ベンゾ（ｂ）フランを予め１００ ｃに
熱した２８ｇのポリリン酸に添加した。１〜１．５時間
後、反応混合物を水中に注入し、残留物を水で洗浄した
。ポリリン酸を水に溶解し、セライト床を通して濾過し
、濃アンモニアで塩基性にした。沈澱を集め乾燥して１
．４５ ｇの生成物を得、ｍｐ、１７０〜１７１−’Ｉ
ｌｌ：であった。
アミドエチル）ベンゾ（ｂ）フランを予め１００ ｃに
熱した２８ｇのポリリン酸に添加した。１〜１．５時間
後、反応混合物を水中に注入し、残留物を水で洗浄した
。ポリリン酸を水に溶解し、セライト床を通して濾過し
、濃アンモニアで塩基性にした。沈澱を集め乾燥して１
．４５ ｇの生成物を得、ｍｐ、１７０〜１７１−’Ｉ
ｌｌ：であった。
工程Ｅ： （１２ｂＲ３）−１，３，４，６，７゜６
０℃で５００ｍｊ！のアセトニトリルに溶解した１２ｇ
（０，０７０モル）の３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ）フ
ロＣ２，３，−Ｃ〕とリジンの溶液に２０ｇ（０，１４
０モル）の２−トリメチルシロキシ−１，３−プタジエ
ジ、次いで１３．６ ｇ（０，１０モル）の無水塩化亜
鉛を添加した。混合物を６０℃で１゜５時間加熱し、２
５℃に冷却し、３０１ＷＩ！の５％ＨＣｌを添加し、１
０分間攪拌した。４０％水酸化ナトリウムを反応物がア
ルカリ性になるまで添加し、２００ｍｊ’の水を添加し
、アセトニトリル層を分離した。水層をセライト層を通
して濾過し、エーテルで洗浄した。合併した有機層を乾
燥（Ｎ ａ ｚＳ Ｏｚ） シ、濾過し、濃縮して褐色
残留物を得、これをクロマトグラフ（シリカ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１： １） ）にかけて８．２ｇの生成
物を得、−ｍｐ、ｌＱ８〜９℃であった。
０℃で５００ｍｊ！のアセトニトリルに溶解した１２ｇ
（０，０７０モル）の３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ）フ
ロＣ２，３，−Ｃ〕とリジンの溶液に２０ｇ（０，１４
０モル）の２−トリメチルシロキシ−１，３−プタジエ
ジ、次いで１３．６ ｇ（０，１０モル）の無水塩化亜
鉛を添加した。混合物を６０℃で１゜５時間加熱し、２
５℃に冷却し、３０１ＷＩ！の５％ＨＣｌを添加し、１
０分間攪拌した。４０％水酸化ナトリウムを反応物がア
ルカリ性になるまで添加し、２００ｍｊ’の水を添加し
、アセトニトリル層を分離した。水層をセライト層を通
して濾過し、エーテルで洗浄した。合併した有機層を乾
燥（Ｎ ａ ｚＳ Ｏｚ） シ、濾過し、濃縮して褐色
残留物を得、これをクロマトグラフ（シリカ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１： １） ）にかけて８．２ｇの生成
物を得、−ｍｐ、ｌＱ８〜９℃であった。
１００ｍｊ！の酢酸エチル中（−） −シー ｐ −ト
ルオイル−し−酒石酸モノ水和物（２５，９ｇ）の溶液
に、７００端２の酢酸エチル中（１２ｂＳＲ）−１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベン゛ゾ（ｂ）フ
ロ〔２，３二ａ〕キノリジン−２−オン（１５，５ｇ）
の溶液を混合し、１２〜７８時間静置した。混合物を濾
過して２１ｇのアミンのジーｐ−）ルオイルーし一酒石
酸塩を得た。遊離塩基は水性Ｎａ２ｓＯ３及び酢酸エチ
ルの間で分配することにより分離した（〔α〕。＝約−
７９゜；’ｃ＝０．００１．ＣＨＣｌ、）、この物質の
ジアステレオマー塩は再び上の方法に従って製造された
。集めたジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸塩を酢酸エチ
ル及び水性Ｎａ２Ｓ○、の間で分配し、乾燥（Ｎ ａ
２Ｓ ０４） Ｌ、、濾過し、活性炭で処理し、濾過し
蒸発して５〜４ｇ−（３５％）の（１２ｂＳ）−１，３
，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ（ｂ）フロ
（２，３−ａ）キノリジン−２−オンを得、〔α〕。−
約−８４＠；Ｃ−０，００１，ＣＨＣｌ３ ）であった
。
ルオイル−し−酒石酸モノ水和物（２５，９ｇ）の溶液
に、７００端２の酢酸エチル中（１２ｂＳＲ）−１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベン゛ゾ（ｂ）フ
ロ〔２，３二ａ〕キノリジン−２−オン（１５，５ｇ）
の溶液を混合し、１２〜７８時間静置した。混合物を濾
過して２１ｇのアミンのジーｐ−）ルオイルーし一酒石
酸塩を得た。遊離塩基は水性Ｎａ２ｓＯ３及び酢酸エチ
ルの間で分配することにより分離した（〔α〕。＝約−
７９゜；’ｃ＝０．００１．ＣＨＣｌ、）、この物質の
ジアステレオマー塩は再び上の方法に従って製造された
。集めたジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸塩を酢酸エチ
ル及び水性Ｎａ２Ｓ○、の間で分配し、乾燥（Ｎ ａ
２Ｓ ０４） Ｌ、、濾過し、活性炭で処理し、濾過し
蒸発して５〜４ｇ−（３５％）の（１２ｂＳ）−１，３
，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ（ｂ）フロ
（２，３−ａ）キノリジン−２−オンを得、〔α〕。−
約−８４＠；Ｃ−０，００１，ＣＨＣｌ３ ）であった
。
上の製造法において（−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−
酒石酸を（＋）−ジーｐ−）ルオイルー〇−酒石酸モノ
水和物に置き換えて（１２ｂＲ）−１，３，４，６，７
，１２ｂ−へキサヒドロ（ｂ）フロ（２，３−ａ）’キ
ノリジンー２−オンを得、〔α〕。＝＋８４ ＠（Ｃ−
０，００１゜ＣＨＣｅ、）であった。
酒石酸を（＋）−ジーｐ−）ルオイルー〇−酒石酸モノ
水和物に置き換えて（１２ｂＲ）−１，３，４，６，７
，１２ｂ−へキサヒドロ（ｂ）フロ（２，３−ａ）’キ
ノリジンー２−オンを得、〔α〕。＝＋８４ ＠（Ｃ−
０，００１゜ＣＨＣｅ、）であった。
５０ｍｊ！のＴＨＦ中（１２ｂＳ）−１，３，４゜６．
７．１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（
２，３−ａ）キノリジン−２−オン（２，４１ｇ、１０
ミリ５モル）の溶液に１．７ｍｊ！の６規定ＨＣ１溶液
を添加した。１時間攪拌後口色沈澱を濾過し、乾燥して
２．７ｇの生成物を得、２００ｍＪのイソプロパツール
に、ｌ１ｇの４Ａモレキユラーシーブと共に懸濁し、２
．９５ ｇ（４９ミリモル）のエチレンジアミンを添加
した。
７．１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（
２，３−ａ）キノリジン−２−オン（２，４１ｇ、１０
ミリ５モル）の溶液に１．７ｍｊ！の６規定ＨＣ１溶液
を添加した。１時間攪拌後口色沈澱を濾過し、乾燥して
２．７ｇの生成物を得、２００ｍＪのイソプロパツール
に、ｌ１ｇの４Ａモレキユラーシーブと共に懸濁し、２
．９５ ｇ（４９ミリモル）のエチレンジアミンを添加
した。
反応物を１８時間加熱し、０℃に冷却し、次いで１．０
５ｇ（２７，６ミリモル）のナトリウムボロハイドライ
ドを添加した。温度を５０℃に上げ、１時間攪拌し、冷
却し、濾過濃縮した。残留物を８０ｔａｌｌの１０％Ｎ
ａＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥し、濾過し濃縮して２．６４ ｇの粗生成物を得た
。これをクロマトグラフ（ＳｉＣｈ、２０％ＣＨｘ Ｏ
Ｈ／ Ｎ Ｈ３飽和クロロホルム）にかけて２．１４
ｇの精製品を得た。
５ｇ（２７，６ミリモル）のナトリウムボロハイドライ
ドを添加した。温度を５０℃に上げ、１時間攪拌し、冷
却し、濾過濃縮した。残留物を８０ｔａｌｌの１０％Ｎ
ａＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥し、濾過し濃縮して２．６４ ｇの粗生成物を得た
。これをクロマトグラフ（ＳｉＣｈ、２０％ＣＨｘ Ｏ
Ｈ／ Ｎ Ｈ３飽和クロロホルム）にかけて２．１４
ｇの精製品を得た。
ミノ ニーチル）−メ ンスルホンア
ミドモノ のＬ告
７０＋ｗｊ！の塩化メチレン中（２Ｒ，１２ｂＳ）−Ｎ
−（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イ
ル）エチレンジアミン（２，１４ｇ、７．５ミリモル）
のｉ容液に１．６７ｇ（１６，５ミリモル）のトリエチ
ルアミン、次いで１．８８ｇ（１６，５ミリモル）のメ
タンスルホニルクロリドを添加した。３０分後に８゛ミ
リルのメタンスルホニルクロライドを追加した。２時間
後反応物を１０ｒａｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で希
釈し、これを塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し
、濾過濃縮して粗生成物を得た。これをクロマトグラフ
（ＳｉＯ□、５％ＣＨｓ ＯＨ／ Ｎ Ｈｓ飽和クロロ
ホルム）にかけて１．１５ ｇの生成物を得、塩酸塩は
ｍｐ、２１９〜２２１℃、〔α〕。
−（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イ
ル）エチレンジアミン（２，１４ｇ、７．５ミリモル）
のｉ容液に１．６７ｇ（１６，５ミリモル）のトリエチ
ルアミン、次いで１．８８ｇ（１６，５ミリモル）のメ
タンスルホニルクロリドを添加した。３０分後に８゛ミ
リルのメタンスルホニルクロライドを追加した。２時間
後反応物を１０ｒａｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で希
釈し、これを塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し
、濾過濃縮して粗生成物を得た。これをクロマトグラフ
（ＳｉＯ□、５％ＣＨｓ ＯＨ／ Ｎ Ｈｓ飽和クロロ
ホルム）にかけて１．１５ ｇの生成物を得、塩酸塩は
ｍｐ、２１９〜２２１℃、〔α〕。
−２２，８”（ＣＨ３０Ｈ，Ｃ＝０．００１）であった
。
。
７．１２ｂ−へキサヒートロー２Ｈ−ベンゾ（ｂｌフロ
２３−ａ キノリジン−２−イル）−Ｎ ５ ｔａｇ
のトルエン及び５ ｓｌの４０％ＮａＯＨ溶液の混合物
中１００ｍｆ（０，２１ミリモル）の（２Ｒ，１２ｂＳ
）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜１２ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−
２−イル）−Ｎ＝（２（（メチルスルホニノＩ；）アミ
ノ）エチル）−メタンスルホンアミドモノ塩酸塩の激し
く攪拌する溶液に１０７ｍｇ （０，３１ミリモル）の
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムサルフェート、次い
で４５＋＋＋ｇ （０−３１ミリモル）のヨー化メチル
を添加した。３０分後反応物を水で希釈し、塩化メチレ
ンで洗浄して仕上げた。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮
して粗生成物を得た。これをクロマトグラフ（Ｓ ｉ
Ｏ□５％ＣＨＩＯＨ／ＮＨ３飽和クロロホルム）にかけ
て７０ｍｇの生成物を得た。塩酸塩はｍ９．１５６〜１
５９℃、（α）ｏ １４”（ＣＨｓＯＨ，ｃ＝ｏ、
ｏ Ｏ１）であった。
２３−ａ キノリジン−２−イル）−Ｎ ５ ｔａｇ
のトルエン及び５ ｓｌの４０％ＮａＯＨ溶液の混合物
中１００ｍｆ（０，２１ミリモル）の（２Ｒ，１２ｂＳ
）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜１２ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−
２−イル）−Ｎ＝（２（（メチルスルホニノＩ；）アミ
ノ）エチル）−メタンスルホンアミドモノ塩酸塩の激し
く攪拌する溶液に１０７ｍｇ （０，３１ミリモル）の
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムサルフェート、次い
で４５＋＋＋ｇ （０−３１ミリモル）のヨー化メチル
を添加した。３０分後反応物を水で希釈し、塩化メチレ
ンで洗浄して仕上げた。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮
して粗生成物を得た。これをクロマトグラフ（Ｓ ｉ
Ｏ□５％ＣＨＩＯＨ／ＮＨ３飽和クロロホルム）にかけ
て７０ｍｇの生成物を得た。塩酸塩はｍ９．１５６〜１
５９℃、（α）ｏ １４”（ＣＨｓＯＨ，ｃ＝ｏ、
ｏ Ｏ１）であった。
ス屓ｌ江１
４０ｔａｌのＴＨＦ中（１２ｂＲ３）−１，３゜４．６
，７．１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）チェ
ノ （２，３−ａ）キノリジン−２−オン（２５７ｍｇ
、 １．０ミリモル）の溶液に０．１７１１１１の６規
定ＨＣ１の溶液を添加した。１時間撹拌後、白色沈澱を
濾過し、乾燥して２９０ｍ１ｇのケトン塩酸塩を得、こ
れを１．１ｇの４Ａモレキユラーシープと共に、３０Ｉ
ＩＩ２のイソプロパツールに懸濁し、２９５＋ｇ （４
，９ミリモル）のエチレンジアミンを添加した０反応物
を１８時間加熱し、０℃に冷却し、次いで、１０５ｍｇ
（２，７６ミリモル）のナトリウムボロハイドライド
を添加した。温度を５０℃に上げ、１時間攪拌し、冷却
し、濾過し、濃縮した。残留物を３０１ｍ１の１０％Ｎ
ａＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥し、濾過し濃縮して３０４ｍｇの粗生成物を得た。
，７．１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）チェ
ノ （２，３−ａ）キノリジン−２−オン（２５７ｍｇ
、 １．０ミリモル）の溶液に０．１７１１１１の６規
定ＨＣ１の溶液を添加した。１時間撹拌後、白色沈澱を
濾過し、乾燥して２９０ｍ１ｇのケトン塩酸塩を得、こ
れを１．１ｇの４Ａモレキユラーシープと共に、３０Ｉ
ＩＩ２のイソプロパツールに懸濁し、２９５＋ｇ （４
，９ミリモル）のエチレンジアミンを添加した０反応物
を１８時間加熱し、０℃に冷却し、次いで、１０５ｍｇ
（２，７６ミリモル）のナトリウムボロハイドライド
を添加した。温度を５０℃に上げ、１時間攪拌し、冷却
し、濾過し、濃縮した。残留物を３０１ｍ１の１０％Ｎ
ａＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥し、濾過し濃縮して３０４ｍｇの粗生成物を得た。
これをクロマトグラフ（ＳｉＯ□、２０％ＣＨ３０Ｈ／
ＮＨ！飽和クロロホルム）にかけて２９５ａ＋ｇの精製
品を得た。
ＮＨ！飽和クロロホルム）にかけて２９５ａ＋ｇの精製
品を得た。
１５■ｌの塩化メチレン中（２ＳＲ，１２ｂＲ５）−Ｎ
−（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ
−ペン、ゾ（ｂ）チェノ （２，３−ａ〕キノリジン−
２−イル）エチレンジアミン（２９５ｍｇ、 ０．９８
ミリモル）の溶液に２１８＋ｗｇ（２，１６ミリモル）
のトリエチルアミン、次いで２４６＋ｇｇ （２，１６
ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した。３
０分後更に８ミリモルのメタンスルホニルクロリドを追
加した。２時間後反応物を３０ｍ１の飽和重炭酸す）
ＩＪウム溶液で希釈し、これを塩化メチレンで洗浄した
。有機層を乾燥し、濾過し濃縮しｔ粗生成物を得た。こ
れをクロマトグラフ（ＳｉＯ□、５％ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ
！飽和クロロホルム）にかけて１３５ｍｇの生成物を得
た。塩酸塩はｍｐ、２５６〜２５８℃であった・ アミン ５０＋／！の塩化メチレン及び６２０ｍｇの炭酸カリウ
ムを含む２５ｍ１の水中（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−
（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ〕キノリジン−２−イル
）エチレンジアミン（１，２ｇ、４．２ミリモル）の溶
液に８００ｍｇ （４，５ミリモル）のメタンスルホン
酸無水物を添加した。これを室温で２時間攪拌し、次い
で水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥
し、濾過し濃縮して粗生成物を得た。゛これをクロマト
グラフにかけて１．０５ｇの生成物を得た。ジ塩酸塩は
ｍｐ、２７６〜２７８℃（分解）であった。
−（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ
−ペン、ゾ（ｂ）チェノ （２，３−ａ〕キノリジン−
２−イル）エチレンジアミン（２９５ｍｇ、 ０．９８
ミリモル）の溶液に２１８＋ｗｇ（２，１６ミリモル）
のトリエチルアミン、次いで２４６＋ｇｇ （２，１６
ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した。３
０分後更に８ミリモルのメタンスルホニルクロリドを追
加した。２時間後反応物を３０ｍ１の飽和重炭酸す）
ＩＪウム溶液で希釈し、これを塩化メチレンで洗浄した
。有機層を乾燥し、濾過し濃縮しｔ粗生成物を得た。こ
れをクロマトグラフ（ＳｉＯ□、５％ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ
！飽和クロロホルム）にかけて１３５ｍｇの生成物を得
た。塩酸塩はｍｐ、２５６〜２５８℃であった・ アミン ５０＋／！の塩化メチレン及び６２０ｍｇの炭酸カリウ
ムを含む２５ｍ１の水中（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−
（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ〕キノリジン−２−イル
）エチレンジアミン（１，２ｇ、４．２ミリモル）の溶
液に８００ｍｇ （４，５ミリモル）のメタンスルホン
酸無水物を添加した。これを室温で２時間攪拌し、次い
で水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥
し、濾過し濃縮して粗生成物を得た。゛これをクロマト
グラフにかけて１．０５ｇの生成物を得た。ジ塩酸塩は
ｍｐ、２７６〜２７８℃（分解）であった。
１５ｍ１！の塩化メチレン中（２Ｒ，１２ｂＳ）−Ｎ−
（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒト０−２Ｈ−
ベンゾＪ″ｂ〕フロＣ２，３−ａ）キノリジン−２−イ
ル）−Ｎ−（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチ
ル）アミン（５００ｍｇ。
（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒト０−２Ｈ−
ベンゾＪ″ｂ〕フロＣ２，３−ａ）キノリジン−２−イ
ル）−Ｎ−（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチ
ル）アミン（５００ｍｇ。
１．３８ミリモル）の溶液に、０℃でトリエチルアミン
（３４８ｍｇ、 ３．４４ミリモル）次いでプロパンス
ルホニルクロリドを添加した。これを０℃で１時間攪拌
し、次いで室温まで温め、−夜攪拌し、その後更に１当
量のプロパンスルホニルクロリドを添加し、室温で２４
時間後、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで洗浄した
。有機層を乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得た。こ
れをクロマトグラフ（ＳｉＯｔ、５％ ＣＨｓ ＯＨＳ
Ｎ Ｈ３／クロロホルム）にかけて１４５ｍｇの標記化
合物を得た。塩酸塩はｍｐ、１４７〜１５０℃であった
。
（３４８ｍｇ、 ３．４４ミリモル）次いでプロパンス
ルホニルクロリドを添加した。これを０℃で１時間攪拌
し、次いで室温まで温め、−夜攪拌し、その後更に１当
量のプロパンスルホニルクロリドを添加し、室温で２４
時間後、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで洗浄した
。有機層を乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得た。こ
れをクロマトグラフ（ＳｉＯｔ、５％ ＣＨｓ ＯＨＳ
Ｎ Ｈ３／クロロホルム）にかけて１４５ｍｇの標記化
合物を得た。塩酸塩はｍｐ、１４７〜１５０℃であった
。
アセタミド
工程Ａ： （２Ｒ３，１２ｂｓＲ）−Ｎ−１゜３．
４．６．７，１２ｂ−へキサヒ −７０ｍ１のベ
ンゼン中（１２ｂＲ３）−１，３゜４．６．７．１２ｂ
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ
）キノリジン−２−オン（２，４１ｇ、１０ミリ毛ル）
の溶液に２．０４ ｇ（２０ミリモル）のＮ−アセチル
エチレンジアミン及び１７０＋ｍｇ （０，８９ミリモ
ル）のｐ−）ルエンスルホン酸モノ水和物を添加した。
４．６．７，１２ｂ−へキサヒ −７０ｍ１のベ
ンゼン中（１２ｂＲ３）−１，３゜４．６．７．１２ｂ
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ
）キノリジン−２−オン（２，４１ｇ、１０ミリ毛ル）
の溶液に２．０４ ｇ（２０ミリモル）のＮ−アセチル
エチレンジアミン及び１７０＋ｍｇ （０，８９ミリモ
ル）のｐ−）ルエンスルホン酸モノ水和物を添加した。
これを１８時間加熱して水を除去した８反応物を冷却し
、濃縮乾燥し、１５０ａｉ４！のエタノールで希釈し、
１．０ｇ（２６，３ミリモル）のナトリウムボロハイド
ハイドを添加した。これを室温で２時間攪拌し、次いで
５０ｍｊ！の水で希釈し、１時間攪拌し、濃縮し、塩化
メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し濃縮して
粗生成物を得た。これをクロマトグラフにかけて１＝６
５−ｇの生成物を得た。
、濃縮乾燥し、１５０ａｉ４！のエタノールで希釈し、
１．０ｇ（２６，３ミリモル）のナトリウムボロハイド
ハイドを添加した。これを室温で２時間攪拌し、次いで
５０ｍｊ！の水で希釈し、１時間攪拌し、濃縮し、塩化
メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し濃縮して
粗生成物を得た。これをクロマトグラフにかけて１＝６
５−ｇの生成物を得た。
工程Ｂ： −←２ＳＲ１２二１互」つ−二」仕二」」−
６０＋Ｉ１１の塩化メチレン中（２Ｒ３，１２ｂＳＲ）
−Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾＣｂ〕フＯＣ２，３−ａ）キノリジン−
２−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）アセタミド（１
，６５ｇ、 ５．０５ミリモル）の溶液に６６０ｍｇ
（６，５３ミリモル）のトリエチルアミン及び７４７ａ
ｎｇ （６，５５ミリモル）のメタンスルホニルクロリ
ドを添加した。２時間後反応物を１０Ｏｎ＋ｊ！の飽和
重炭酸ナトリウム溶液中に注入し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得た
。これをクロマトグラフ （Ｓ ｉＯｚ 、１％ＣＨ３
０Ｈ／ Ｎ Ｈ３飽和クロロホルム）にかけて１．１ｇ
の生成物を得た。
６０＋Ｉ１１の塩化メチレン中（２Ｒ３，１２ｂＳＲ）
−Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾＣｂ〕フＯＣ２，３−ａ）キノリジン−
２−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）アセタミド（１
，６５ｇ、 ５．０５ミリモル）の溶液に６６０ｍｇ
（６，５３ミリモル）のトリエチルアミン及び７４７ａ
ｎｇ （６，５５ミリモル）のメタンスルホニルクロリ
ドを添加した。２時間後反応物を１０Ｏｎ＋ｊ！の飽和
重炭酸ナトリウム溶液中に注入し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得た
。これをクロマトグラフ （Ｓ ｉＯｚ 、１％ＣＨ３
０Ｈ／ Ｎ Ｈ３飽和クロロホルム）にかけて１．１ｇ
の生成物を得た。
塩酸塩はｍｐ、１９２− １９４℃であった。
去ｊｆｆＪｊＬ！−
ルホニル）アミノ）エチル メ ンスルホンアミ上
７．１２Ｊ−へキサヒドロ−３−メ
チル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２゜
１３１ＩｌのＴＨＦ中（３Ｒ３，１２ｂＲ３）−１，３
，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−ベ
ンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−オン（
０，５１０ｇ、 ２．０ミリモル）の溶液に０．３５
１ａｌ （２，１ミリモル）の６規定ＨＣｌ２を添加し
た。白色沈澱を集め、真空上乾燥し、次いで４０ｍβの
イソプロパツールに懸濁した。
，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−ベ
ンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−オン（
０，５１０ｇ、 ２．０ミリモル）の溶液に０．３５
１ａｌ （２，１ミリモル）の６規定ＨＣｌ２を添加し
た。白色沈澱を集め、真空上乾燥し、次いで４０ｍβの
イソプロパツールに懸濁した。
懸濁液に０．６７ｍ！ （１０ミリモル）のエチレンジ
アミンと２．５ｇの４Ａモレキユラーシーブを添加し、
その後反応物を還流下で１７時間加熱した。
アミンと２．５ｇの４Ａモレキユラーシーブを添加し、
その後反応物を還流下で１７時間加熱した。
０℃に冷却後、０．３０ｇ（８，０ミリモル）のナトリ
ウムボロハイドライドを添加し、反応物を６０℃で３時
間加熱した。反応物に１０ｍｊ！の水を加え、室温で更
に１時間加熱し、次いで濾過し、塩化メチレンで抽出し
た０合併した有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ、濾過し
濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフ（シリカ、
１０％Ｍ ｅ ＯＨ／ ＣＨＣｌ ：＋） シて（）、
４６１ｇ（７７％）のジアステレオマー生成物、（２Ｓ
Ｒ，３Ｒ３゜１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７
，１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−エチ
レンジアミン及び、（２Ｒ３，３ＲＳ。
ウムボロハイドライドを添加し、反応物を６０℃で３時
間加熱した。反応物に１０ｍｊ！の水を加え、室温で更
に１時間加熱し、次いで濾過し、塩化メチレンで抽出し
た０合併した有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ、濾過し
濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフ（シリカ、
１０％Ｍ ｅ ＯＨ／ ＣＨＣｌ ：＋） シて（）、
４６１ｇ（７７％）のジアステレオマー生成物、（２Ｓ
Ｒ，３Ｒ３゜１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７
，１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−エチ
レンジアミン及び、（２Ｒ３，３ＲＳ。
１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−へ
キサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２
，３−ａ）’キノリジンー２−イル）−エチレンジアミ
ンの約３５：６５の比率の混合物を得た（ＬＲＭＳ ：
ｍ／ｚ ２９９）。
キサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２
，３−ａ）’キノリジンー２−イル）−エチレンジアミ
ンの約３５：６５の比率の混合物を得た（ＬＲＭＳ ：
ｍ／ｚ ２９９）。
ｂＲ３）、−Ｎ−（１，３，４，６゜
？、１２ｂ−へキサヒドロ−３−メ
１３１ａｌの塩化メチレン中、上記工程からの０．４０
８ ｇ （１，３６ミリモル）のジアステレオマー生成
物の混合物の溶液は０．４７ ｍｌ （３，４０ミリモ
ル）のトリエチルアミン、次いで０．２６ｍ６（３，４
０ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した。
８ ｇ （１，３６ミリモル）のジアステレオマー生成
物の混合物の溶液は０．４７ ｍｌ （３，４０ミリモ
ル）のトリエチルアミン、次いで０．２６ｍ６（３，４
０ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加した。
室温で１時間攪拌後、飽和ＮａｔｌＣＯ＊水溶液を添加
し、混合物を塩化メチレンで抽出した。
し、混合物を塩化メチレンで抽出した。
合併した有機層を乾燥（Ｎａ、ＳＯ４，）Ｌ、濾過し濃
縮して淡黄色泡状物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフ（シリカ、３％ＣＨ，ＯＨ／酢酸エチル）により
ジアステレオマー生成物を分離して０．１９０ ｇの（
２ＳＲ，３Ｒ５，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６
，７，１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−２−Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）フロ（２゜３−ａ〕キノリジン−２−イル”
）−Ｎ−（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル
）メタンスルホンアミド、及び０．３５０ ｇの（２Ｒ
３，３Ｒ３，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７
゜１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−
（２−＜ （メチルスルホニル）アミノ）エチル）メタ
ンスルホンアミドをＨＣｌ塩として単離し、それぞれｍ
ｐ、２’３９〜２４３℃、２５８〜２６３℃であった。
縮して淡黄色泡状物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフ（シリカ、３％ＣＨ，ＯＨ／酢酸エチル）により
ジアステレオマー生成物を分離して０．１９０ ｇの（
２ＳＲ，３Ｒ５，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６
，７，１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−２−Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）フロ（２゜３−ａ〕キノリジン−２−イル”
）−Ｎ−（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル
）メタンスルホンアミド、及び０．３５０ ｇの（２Ｒ
３，３Ｒ３，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７
゜１２ｂ−へキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−
（２−＜ （メチルスルホニル）アミノ）エチル）メタ
ンスルホンアミドをＨＣｌ塩として単離し、それぞれｍ
ｐ、２’３９〜２４３℃、２５８〜２６３℃であった。
１０ｎ／２の塩化メチレン中、０．２８５ｇ（１，０ミ
リモル）の（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１゜３．４
，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
フロ（２，，３−ａ）キノリジン−２−イル）エチレン
ジアミン及び０．３５℃１（２，５ミリモル）のトリエ
チルアミンの溶液に０．２５ｍｆｆ１（２，５ミリモル
）のエタンスルホニルクロリドを添加した。室温で１時
間攪拌後、薄層クロマトグラフは反応が一部分のみ完了
していることを示した。更に０．１４ ｔａｌ（１，０
ミリモル）のトリエチルアミン及び０．１−ｆｆｉ（１
，０ミリモル）のエタンスルホニルクロリドを添加した
。更に室温で１−Ａ時間後、混合物を飽和Ｎ ａ ＨＣ
Ｏ！水溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出した０合併し
た有機層を乾燥（Ｎ ａ ｚ Ｓ Ｏオ）し、濾過し濃
縮して褐色泡状物を得、これをクロマトグラフ（シリカ
、６％ＣＨ，ＯＨ／酢酸エチル）にかけて０．２４７ｇ
（５３％）の（２ＳＲ，１２ｂＲ３） −Ｎ−（１，３
，４，６、？、１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−
（２−（（エチルスルホニル）アミノ）エチル）エタン
スルホンアミドを得、これをＨＣｌ塩に変換し、ｍｐ、
２１１’ｃ（分解）であった。
リモル）の（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１゜３．４
，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
フロ（２，，３−ａ）キノリジン−２−イル）エチレン
ジアミン及び０．３５℃１（２，５ミリモル）のトリエ
チルアミンの溶液に０．２５ｍｆｆ１（２，５ミリモル
）のエタンスルホニルクロリドを添加した。室温で１時
間攪拌後、薄層クロマトグラフは反応が一部分のみ完了
していることを示した。更に０．１４ ｔａｌ（１，０
ミリモル）のトリエチルアミン及び０．１−ｆｆｉ（１
，０ミリモル）のエタンスルホニルクロリドを添加した
。更に室温で１−Ａ時間後、混合物を飽和Ｎ ａ ＨＣ
Ｏ！水溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出した０合併し
た有機層を乾燥（Ｎ ａ ｚ Ｓ Ｏオ）し、濾過し濃
縮して褐色泡状物を得、これをクロマトグラフ（シリカ
、６％ＣＨ，ＯＨ／酢酸エチル）にかけて０．２４７ｇ
（５３％）の（２ＳＲ，１２ｂＲ３） −Ｎ−（１，３
，４，６、？、１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−
（２−（（エチルスルホニル）アミノ）エチル）エタン
スルホンアミドを得、これをＨＣｌ塩に変換し、ｍｐ、
２１１’ｃ（分解）であった。
スｌｌ１１
２０ｍｊ！の塩化メチレン中、０．７２７ ｇ （２，
０ミリモル）の（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１゜３
．４．６，７．１２ｂニへキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−
（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）アミン
の溶液に、０℃で０．３３−１（２，４ミリモル）のト
リエチルアミン及び０．２４ ｖａｎ （２，４ミリモ
ル）のエタンスルホニルクロリドを添加した。０℃で１
５分間及び更に室温で２時間攪拌後、混合物を飽和Ｎ
ａ ＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出した
。合併した有機層を乾燥（ＮａｔＳ０４）し、濾過し濃
縮して泡状物を得、これをクロマトグラフ（シリカ、５
％ＣＨ３０Ｈ／酢酸エチル）にかけて、０．４３２ｇ（
４７％）の生成物を得た。ＣＨ！ＯＨ−酢酸エチル中の
遊離塩基の混合物をエタノール性ＨＣβで酸性にすると
塩酸塩の２／３酢酸エチル溶媒和物が得られ、ｍｌ）、
１７４〜１７８℃であった・ 実質的に実施例９に記載の方法を使用し、たりし、エタ
ンスルホニルクロリドを表示した量の化合物Ｒ’ −Ｘ
−ＣＮに置き換えて次の反応により、第１表に記載の（
Ｒ’ Ｘ）゛アミンが生成する。
０ミリモル）の（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１゜３
．４．６，７．１２ｂニへキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−
（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）アミン
の溶液に、０℃で０．３３−１（２，４ミリモル）のト
リエチルアミン及び０．２４ ｖａｎ （２，４ミリモ
ル）のエタンスルホニルクロリドを添加した。０℃で１
５分間及び更に室温で２時間攪拌後、混合物を飽和Ｎ
ａ ＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出した
。合併した有機層を乾燥（ＮａｔＳ０４）し、濾過し濃
縮して泡状物を得、これをクロマトグラフ（シリカ、５
％ＣＨ３０Ｈ／酢酸エチル）にかけて、０．４３２ｇ（
４７％）の生成物を得た。ＣＨ！ＯＨ−酢酸エチル中の
遊離塩基の混合物をエタノール性ＨＣβで酸性にすると
塩酸塩の２／３酢酸エチル溶媒和物が得られ、ｍｌ）、
１７４〜１７８℃であった・ 実質的に実施例９に記載の方法を使用し、たりし、エタ
ンスルホニルクロリドを表示した量の化合物Ｒ’ −Ｘ
−ＣＮに置き換えて次の反応により、第１表に記載の（
Ｒ’ Ｘ）゛アミンが生成する。
Ｎ−（２−（（メチルスルホニル）
アミノ）エチル）エタンスルホンア
ミド・モノ塩酸塩 ６澱粉
８７ステアリン酸マグ
ネシウム ７活性酸分、澱粉及びステアリ
ン酸マグネシウムを共に混合する。混合物を適当な大き
さの硬殻カプセルにカプセル当り１００ｍｇの充填量で
充填する。
８７ステアリン酸マグ
ネシウム ７活性酸分、澱粉及びステアリ
ン酸マグネシウムを共に混合する。混合物を適当な大き
さの硬殻カプセルにカプセル当り１００ｍｇの充填量で
充填する。
スＩＬＬ上
成 分 ｍｇ／カプセル（２ＳＲ，１
２ｂＲ５）−Ｎ−
２ｂＲ５）−Ｎ−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＡｒはＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ基、Ｒ＾１、
Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノ基、ピリジノ基、チアゾロ
基、イミダゾ基、ピラゾロ基、チエノ基及びフロ基から
選ばれた芳香族複素環であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
に １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）水酸基、 ４）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、又は ５）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、 Ｒ＾３は−Ｎ−Ｘ＾１−Ｒ＾９（式中、Ｒは水素又はＣ
＿１＿〜＿３アルキル基、Ｘ＾１は▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又
は▲数式、化学式、表等があります▼であり、又Ｒ＾９
はｉ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、ｉｉ）Ｃ＿１＿〜
＿３アルキル基又はｉｉｉ）ＮＲ＾６Ｒ＾７である。）
で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり、Ｘは▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼
であり、 Ｒ＾４は １）−Ｎ（Ｒ＾８）＿２（Ｒ＾８は水素又は低級アルキ
ル基である。）、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、 ３）Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた２個までのヘテロ原子を
含む５員または６員の複素環、 ４）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）ハ
ロゲン、又はｂ）ＯＲで置換された炭素原子６〜１０個
の炭素環アリール基であり、又 Ｒ＾５は独立に １）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）−
ＯＲ＾８、ｂ）−ＮＲ＾８ＣＯＲ＾８、又はｃ）−ＣＯ
＿２Ｒ＾８で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基、 ２）−ＣＯ＿２Ｒ＾８、又は ３）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７であり、又 ｎは０、１、２又は３である。〕の化合物又はその医薬
的に受容し得る塩。 ２、Ｘは−ＳＯ＿２−、Ｒ＾４はＣ＿１＿〜＿３アルキ
ル基、フェニル基又は２−フリール基、Ｒ＾３は−Ｎ−
Ｘ＾１−Ｒ＾９で置換されたＣ＿１＿〜＿３アルキル基
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘ＾１は−ＳＯ＿２−である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 ４、Ｘ＾１は−Ｃ−又は−Ｃ−である特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ５、Ｒ＾４及びＲ＾９はＣ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｒ
は水素である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、医薬的に受容し得る担体と構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＡｒはＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ基、Ｒ＾１、
Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノ基、ピリジノ基、チアゾロ
基、イミダゾ基、ピラゾロ基、チエノ基及びフロ基から
選ばれた芳香族複素環であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
に １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）水酸基、 ４）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、又は ５）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、 Ｒ＾３は−Ｎ−Ｘ＾１−Ｒ＾９（式中、Ｒは水素又はＣ
＿１＿〜＿３アルキル基、Ｘ＾１は▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又
は▲数式、化学式、表等があります▼であり、又Ｒ＾９
はｉ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、ｉｉ）Ｃ＿１＿〜
＿３アルキル基又はｉｉｉ）ＮＲ＾６Ｒ＾７である。）
で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり、Ｘは▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼
であり、 Ｒ＾４は １）−Ｎ（Ｒ＾８）＿２（Ｒ＾５は水素又は低級アルキ
ル基である。）、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、 ３）Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を
含む５員又は６員の複素環、 ４）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）ハ
ロゲン、又はｂ）ＯＲで置換された炭素原子６〜１０個
の炭素環アリール基であり、又 Ｒ＾５は独立に １）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）−
ＯＲ＾８、ｂ）−ＮＲ＾８ＣＯＲ＾８、又はｃ）−ＣＯ
＿２Ｒ＾８で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基、 ２）−ＣＯ＿２Ｒ＾８、又は ３）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７であり、又 ｎは０、１、２又は３である。〕の化合物又はその医薬
的に受容し得る塩の有効なα＿２−アドレナリン性受容
体拮抗物質の量から成るα＿２−アドレナリン性受容体
拮抗物質活性を持つ医薬組成物。 ７、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＡｒはＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ基、Ｒ＾１、
Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノ基、ピリジノ基、チアゾロ
基、イミダゾ基、ピラゾロ基、チエノ基及びフロ基から
選ばれた芳香族複素環であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
に １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）水酸基、 ４）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、又は ５）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、 Ｒ＾３は−Ｎ−Ｘ＾１−Ｒ＾９（式中、Ｒは水素又はＣ
＿１＿〜＿３アルキル基、Ｘ＾１は▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼は
▲数式、化学式、表等があります▼であり、又Ｒ＾９は
ｉ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、ｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿
３アルキル基又はｉｉｉ）ＮＲ＾６Ｒ＾７である。）で
置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり、Ｘは▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼で
あり、 Ｒ＾４は １）−Ｎ（Ｒ＾８）＿２（Ｒ＾８は水素又は低級アルキ
ル基である。）、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、 ３）Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を
含む５員又は６員の複素環、 ４）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）ハ
ロゲン、又はｂ）ＯＲで置換された炭素原子６〜１０個
の炭素環アリール基であり、又 Ｒ＾５は独立に １）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）−
ＯＲ＾８、ｂ）−ＮＲ＾８ＣＯＲ＾８、又はｃ）−ＣＯ
＿２Ｒ＾８で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基、 ２）−ＣＯ＿２Ｒ＾８、又は ３）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７であり、又 ｎは０、１、２又は３である。〕の化合物又はその医薬
的に受容し得る塩の有効なα＿２−アドレナリン性受容
体拮抗物質の量をそのような治療を必要とする患者に投
与することから成るα＿２−アドレナリン性受容体に拮
抗する方法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｒ＾４Ｘ−ハロゲンの化合物でアシル化す
ることを特徴とする構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＡｒはＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ基、Ｒ＾１、
Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノ基、ピリジノ基、チアゾロ
基、イミダゾ基、ピラゾロ基、チエノ基及びフロ基から
選ばれた芳香族複素環であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
に １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）水酸基、 ４）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、又は ５）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、 Ｒ＾３は−Ｎ−Ｘ＾１−Ｒ＾９（式中、Ｒは水素又はＣ
＿１＿〜＿３アルキル基、Ｘ＾１は▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼は
▲数式、化学式、表等があります▼であり、又Ｒ＾９は
ｉ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、ｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿
３アルキル基又はｉｉｉ）ＮＲ＾６Ｒ＾７である。）で
置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり、Ｘは▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼で
あり、又 Ｒ＾４は １）−Ｎ（Ｒ８）＿２（Ｒ＾８は水素又は低級アルキル
基である。）、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、 ３）Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた２個までの ヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環、 ４）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）ハ
ロゲン、又はｂ）ＯＲで置換された炭素原子６〜１０個
の炭素環アリール基であり、又 Ｒ＾５は独立に １）置換されていないか若しくは一つ又は複数のａ）−
ＯＲ＾８、ｂ）−ＮＲ＾８ＣＯＲ＾８、又はｃ）−ＣＯ
＿２Ｒ＾８で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基、 ２）−ＣＯ＿２Ｒ＾８、又は ３）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７であり、又 ｎは０、１、２又は３である。〕の化合物の製造法。 ９、Ｘは−ＳＯ＿２−、Ｒ＾４はＣ＿１＿〜＿３アルキ
ル基、フェニル基又は２−フリール基、Ｒ＾３は−Ｎ−
Ｘ＾１−Ｒ＾９で置換されたＣ＿１＿〜＿３アルキル基
である特許請求の範囲第８項記載の製造法。 １０、Ｘ＾１は−ＳＯ＿２−である特許請求の範囲第９
項記載の製造法。 １１、Ｘ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼又は
▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求のの
範囲第９項記載の製造法。 １２、Ｒ＾４及びＲ＾９はＣ＿１＿〜＿３アルキル基、
Ｒは水素である特許請求の範囲第９項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US885511 | 1986-07-14 | ||
| US06/885,511 US4690928A (en) | 1984-02-02 | 1986-07-14 | Substituted hexahydro arylquinolizines as α2 blockers |
Publications (1)
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|---|---|
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ID=25387064
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62174056A Pending JPS6323880A (ja) | 1986-07-14 | 1987-07-14 | 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0253572A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6323880A (ja) |
| KR (1) | KR880001664A (ja) |
| AU (1) | AU7524987A (ja) |
| DK (1) | DK362987A (ja) |
| IL (1) | IL83101A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ220955A (ja) |
| PT (1) | PT85277A (ja) |
| ZA (1) | ZA875090B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4835276A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Preparation of n-formamidoyl[(s)-1-t-butoxy-3-methyl-2-amino)]1,2,3,4 tetrahydrobenzo [b]furo [2,3-c]pyridine and derivatives |
| US4886798A (en) * | 1987-04-13 | 1989-12-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optical isomers of sulfonyldecahydro-8H-isoquino-(2,1-G)(1,6) naphthyridines and related compounds useful as α2 -blockers |
| US4956365A (en) * | 1987-04-13 | 1990-09-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Decahydro-8H-isoquino(2,1-g)(1,6)naphthyridine derivatives and related compounds |
| US4791108A (en) * | 1987-04-13 | 1988-12-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Sulfonyl-decahydro-8H-isoquino[2,1-G][1,6]-naphthyridines and related compounds useful as α2 -blockers |
| US4968692A (en) * | 1989-01-06 | 1990-11-06 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Attenuation of ethyl alcohol intoxication with alpha-2 adrenoceptor antagonists |
| CA1321751C (en) * | 1989-02-21 | 1993-08-31 | Eugene C. Crichlow | Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1435573A (en) * | 1973-05-25 | 1976-05-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Indoloquinolizines |
| US4181657A (en) * | 1978-07-14 | 1980-01-01 | Miles Laboratories, Inc. | 2-Aminooctahydroindolo[2,3-a]quinolizines useful in treating cardiovascular disorders |
| GB2083029B (en) * | 1980-08-28 | 1983-09-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| GB2106909B (en) * | 1981-10-07 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| GR850211B (ja) * | 1984-02-02 | 1985-05-24 | Merck & Co Inc |
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1986
- 1986-07-14 US US06/885,511 patent/US4690928A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1987-07-14 JP JP62174056A patent/JPS6323880A/ja active Pending
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| Publication number | Publication date |
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| AU7524987A (en) | 1988-01-21 |
| DK362987A (da) | 1988-01-15 |
| DK362987D0 (da) | 1987-07-13 |
| EP0253572A1 (en) | 1988-01-20 |
| IL83101A0 (en) | 1987-12-31 |
| KR880001664A (ko) | 1988-04-26 |
| NZ220955A (en) | 1990-04-26 |
| ZA875090B (en) | 1988-01-08 |
| US4690928A (en) | 1987-09-01 |
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