JPH08501073A - 表面改質ｎｓａｉｄナノ粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 NSAIDの表面に約400nm未満の平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤を吸着させた結晶NSAIDから実質的に構成される分散可能な粒子。経口投与後の胃剌激の低減および／または早期作用開始を示す粒子を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 表面改質NSAIDナノ粒子 発明の背景 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、最も良く常用されかつ治療的に有効な薬 剤群の１つである。しかしながら、胃腸剌激問題は、NSAIDの経口投与後の頻繁 に認められる重篤な副作用の要因である。そのような副作用が認められることは 多く、薬剤の臨床効力に対して重要視されるべきである。 これらの作用の原因の根源であるメカニズムを理解しようとする試みから、多 数の研究が行われてきた。例えば、Cioli他，Tox.and Appl.Pharm., 50, 283-28 9 (1979) は、酸性NSAID類の経口投与によって得られた実験動物の胃腸障害が、 胃粘膜との接触による局所作用および経口投与後に起こる全身化／中心媒介（全 身性）作用という、２つの異なるメカニズムに依存する可能性があることを示唆 している。 最近では、Price 他， Druges 40 (Suppl.5)：1-11, 1990,に、NSAID誘発胃障 害が、NSAID誘導直接的および間接的酸性障害に続いてほぼ同時に生じるプロス タグランジン阻害という有害な全身性作用の結果として起こることが示唆されて いる。 NSAID誘発胃障害の治療技術において、種々の戦略が用いられてきた。これら としては、１）毒性の低いNSAID類の開発および使用； ２）実際に障害を引き起こす薬剤の低減もしくは排除；ならびに ３）粘膜防御の増強；が挙げられる。しかしながら、これらの試みが完全な成功 を治めたと証明されている訳ではない。 例えば、過酷な炎症疾患を患う患者は、これらの薬剤の使用を中 止することがほとんどできないので、胃障害を防ぐための最も有効な手段、すな わち、主な病因薬剤を排除することが、NSAID類に関して可能であることは稀で ある。低毒性NSAID類の選択が有用であることを証明すべきであるとはいえ、現 在の実際的な解決手段はNSAID誘発胃障害を治療することである。NSAID胃障害を 防ぐ際にミソプロストール(Misoprostol) （メチル化プロスタグランジンＥ₁） を使用することがFDAにより承認されてきた。しかしながら、ミソプロストール は高価であり、毎日複数回投与しなけれはならず、そして受け入れられない副作 用を引き起こす可能性がある。 従って、胃刺激性低減を示すことのできるNSAID製剤を提供することが強く所 望されるだろう。さらに、早期作用開始を示すNSAID製剤を提供することが望ま れるだろう。 発明の要約 本発明者らは、表面改質NSAIDナノ粒子を含む医薬組成物が、経口投与の後の 胃刺激性低減および／またはより迅速な作用開始を示すことを発見した。 より詳細には、本発明に従えば、NSAIＤの表面に約40Onm未満の平均粒径を維 持するのに十分な量の表面改質剤を吸着させたNSAIDから実質的に構成される粒 子が提供される。 さらに、本発明は、前記粒子および医薬的に許容されるキャリヤーを含んでな る医薬組成物を提供する。 本発明の別の態様では、前記医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んでな る、哺乳動物の治療方法が提供される。 また別の態様では、NSAIDを液状分散媒に分散させ、そして硬質粉砕媒体の存 在下、その媒体のpHを２〜６の範囲内に維持しながらNSAIDを湿式粉砕する工程 を含んでなる、前記粒子の製造方法が提 供される。 本発明の更なる態様では、前記医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、 胃刺激を低減する方法および／または作用開始を早める方法が提供される。 経口投与後の胃剌激の低減を示すNSAIDを含む医薬組成物を提供することが、 本発明の有利な特徴である。 早期作用開始を示す医薬組成物を提供することが、本発明の別の有利な特徴で ある。 別の有利な特徴が、以下の好ましい態様の説明に基づいて容易に明らかになる であろう。 好ましい態様の説明 本発明は、NSAID、例えば、ナプロキセン(naproxen)を含む表面改質ナノ粒子 が、経口投与後の胃刺激の低減および／またはより迅速な作用開始を具体的に示 すという発見に部分的に基づいている。本発明が、その好ましい薬剤クラス、す なわち、NSAID類に関して主に本明細書中に記載されているとはいえ、また別の クラスの薬物、例えば、抗生物質類、キノロン類、抗脂血薬類および造影剤類(r oentgenographics)に関しても有用である。 本発明の粒子は、NSAIDを含んでなる。NSAIDは離散結晶相として存在する。結 晶相は、従来の溶剤沈殿技法、例えば、米国特許第4,826,689号明細書に記載の 技法により得られる非晶相もしくは非結晶相とは異なる。NSAIDは、１つ以上の 適する結晶相で存在できる。 本発明は、多種多様なNSAIDを用いて実施できる。しかしながら、NSAIDは、不 良溶解性(poorly soluble)であり、そして少なくとも１つの液状媒体に分散性で なければならない。「不良溶解性」と は、NSAIDが有する液状分散媒、例えば、水への溶解度が、処理温度、例えば、 室温で約10mg/mL未満であり、そして好ましくは約1mg/mL未満であることを意味 する。好ましい液状分散媒は水である。しかしながら、本発明は、例えば、水性 塩溶液類、サフラワー油（紅花油）ならびに溶剤類、例えば、エタノール、ｔ− ブタノール、ヘキサンおよびグリコールを包含する、NSAIDが不良溶解性であり かつ分散性である別の液状媒を用いて実施できる。水性分散媒のpHは、当該技術 分野で既知の方法により調整できる。 本発明の実施に際して有用なNSAID類は、適当な酸性および非酸性化合物から 選択できる。適当な酸性化合物としては、カルボン酸およびエノール酸が挙げら れる。適当な非酸性化合物としては、例えば、ナブメトン(nabumetone)、チアラ ミド(tiaramide)、プロカゾン(proquazone)、ブフェキサマック(bufexamac)、フ ルミゾール(flumizole)、エピラゾール(epirazole)、チノリジン(tinoridine)、 チメガジン(timegadine)およびダプソン(dapsone)が挙げられる。 適当なカルボン酸NSAID類としては、例えば、サリチル酸類およびそのエステ ル類、例えば、アスピリン(aspirin )、ジフルニサール(diflunisal)、ベノリレ ート(benorylate)およびホスホサール(fosfosal)；フェニル酢酸類、例えば、ジ クロフェナック(diclofenac)、アルクロフェナック(alclofenac)およびフェンク ロフェナック(fenclofenac)ならびに炭素環式および複素環式酢酸類、例えば、 エトドラック(etodolac)、インドメタシン(indomethacin)、スリンダック(sulin dac)、トルメチン(tolmetin)、フェンチアザック(fentiazac)およびチロミソー ル(tilomisole)を包含する酢酸類；プロピオン酸類、例えば、カルプロフェン(c arprofen)、フェンブフェン(fenbufen)、フル ラビプロフェン(flurbiprofen)、ケトプロフェン(ketoprofen)、オキサプロジン (oxaprozin)、スプロフェン(suprofen)、チアプロフェン酸(tiaprofenic acid) 、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、フェノプロフェン(fe noprofen)、インドプロフェン(indoprofen)、ピラプロフェン(pirprofen)；なら びにフェナム酸類、例えば、フルフェナム酸(flufenamic)、メフェナム酸(mefen amic)、メクロフェナム酸(meclofenamic)およびニフラム酸(niflumic)が挙げら れる。 適当なエノール酸NSAID類としては、例えば、ピラゾロン類、例えば、オキシ フェンブタゾン(oxyphenbutazone)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)、アパ ゾン(apazone)およびフェプラゾン(feprazone)、ならびにオキシカム類、例えば 、ピロキシカム(piroxicam)、スドキシカム(sudoxicam)、イソキシカム(isoxica m)およびテノキシカム(tenoxicam)が挙げられる。 前記NSAID類は、既知化合物であり、当該技術分野で既知の方法により調製で きる。 本発明の特に好ましい態様では、NSAIDはナプロキセン、インドメタシンもし くはイブプロフェンである。 本発明の粒子は、NSAIDの表面上に表面改質剤を吸着させた前記NSAIDを含む。 有用な表面改質剤としては、NSAIDに化学結合しないがNSAIDの表面に物理的に付 着するものを包含すると考えられている。 好ましくは、適当な表面改質剤が既知有機および無機薬用賦形剤から選択でき る。そのような賦形剤としては、種々のポリマー類、低分子量オリゴマー類、天 然物および界面活性剤類が挙げられる。好ましい表面改質剤としては、非イオン およびアニオン界面活性剤が挙げられる。賦形剤の代表例としては、ゼラチン、 カゼイン、レ シチン（ホスファチド類）、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステ アリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸 グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化性ろう、ソルビ タンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えば、マクロゴー ルエーテル類、例えば、セトマクロゴール1000、ポリオキシエチレンヒマシ油誘 導体類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、市販のトゥ イーン（Tween,商標）類、ポリエチレングリコール類、ステアリン酸ポリオキシ エチレン類、コロイド二酸化珪素、ホスフェート類、ドデシル硫酸ナトリウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル ロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、珪 酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(P VA)、ならびにポリビニルピロリドン(PVP)が挙げられる。これらの賦形剤の大部 分は、米国医薬品協会(Americam Pharmaceutical Association)および英国の医 薬品協会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)が共同出版したHand book of Pharmaceutical Excipients(Pharmaceutical Press,1986)に詳しく記載 されている。表面改質剤は、市販のものであるか、および／または当該技術分野 で周知の技法により調製できる。２つ以上の表面改質剤を組み合わせて使用でき る。 特に好ましい表面改質剤としては、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、 Pluronic（商標）F68及びF108のようなBASFから市販されている酸化エチレンと 酸化プロピレンとのブロックコポリマーであるポロクサマー類、Tetronic（商標 ）908のようなBASFから市販されている酸化エチレンと酸化プロピレンとをエチ レンジアミン へ逐次付加して誘導される四官能性ブロックコポリマーであるポロクサミン類、 デキストラン、レシチン、American Cyanamidから市販されているスルホコハク 酸ナトリウムのジオクチルエステルであるAerosol OT（商標）、DuPontから市販 されているラウリル硫酸ナ卜リウムであるDuponol （商標）P、Rohm and Haasか ら市販されているアルキルアリールポリエーテルスルホネートであるTriton（商 標）X-200、ICI Speciality Chemicalsから市販されているポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステルであるTween 20およびTween 80、Union Carbideから 市販されているポリエチレングリコールであるCarbowax（商標）3350および934 、Corda Inc.から市販されているステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸 スクロースの混合物であるCrodesta（商標）F-110、Corda Inc.から市販されて いるCrodesta SL-40、ならびにC₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)CH₂(CHOH)₄CH₂OH)₂であるSA9 0HCOが挙げられる。特に有用であることがわかっている表面改質剤には、ポリビ ニルピロリドン、Pluronic F-68およびレシチンが挙げられる。 表面改質剤は、NSAIDの表面に約400nm未満の有効平均粒径を維持するのに十分 な量を吸着させる。表面改質剤は、NSAIDもしくはそれ自身と化学的に反応しな い。さらに、表面改質剤を個々に吸着させた分子は、実質的に分子間架橋結合を 含まない。 本明細書で用いられているように、粒径とは、当業者らによく知られている従 来の粒径測定技法、例えば、沈降フィールドフローフラクショネーション、光子 相関分光光度法もしくはディスク遠心分離法によって測定した数平均粒子径を称 する。「約400nm未満の平均有効粒径」とは、上記の技法によって測定した場合 に粒子の少なくとも90％が約400nm未満の数平均粒径を示すことを意味する。本 発明の好ましい態様では、有効平均粒径が約300nm未満である。有 効平均粒径に関しては、好ましくは少なくとも95％、そしてより好ましくは少な くとも99％の粒子が、有効平均粒径、例えば、400nm未満の粒径を示す。特に好 ましい態様では、本質的にすべての粒子が400nm未満の粒径を示す。 本発明の粒子は、NSAIDを液状分散媒に分散させる工程、そして粉砕媒体の存 在下において機械的手段により、NSAIDの粒径を平均有効粒径約400nm未満へ低減 させる工程を含んでなる方法で製造できる。粒子は、表面改質剤の存在下で粒径 を低減できる。あるいは、磨砕の後に、粒子を表面改質剤と接触させることがで きる。 本発明の粒子の一般的な製造方法は、下記のとおりである。選定されたNSAID は市販されているか、および／または従来の粗大形態において当該技術分野で既 知の技法により製造することができる。必須ではないが、選定された粗NSAIDの 粒径が、篩分け(sieve)分析で測定したものとして約100μｍ未満であることが好 ましい。NSAIDの粗粒径が約100μｍを越える場合には、次いでNSAIDの粒径を従 来のミル方法、例えば、エアージェットもしくは破砕ミルを用いて100μｍ未満 に低減することが好ましい。 次いで選定された粗NSAIDを、それが本質的に不溶性である液状媒体に添加し てプレミックスを形成できる。液状分散媒中のNSAIDの濃度は、約0.1〜60％に変 化できるが、好ましくは5〜30(w/w)％である。必須ではないが、表面改質剤がプ レミックス中に存在することが好ましい。表面改質剤の濃度は、薬物および表面 改質剤を合わせた総重量に基づいて、約0.1〜約90重量％に変化できるが、好ま しくは１〜75重量％、より好ましくは20〜60重量％である。プレミックス懸濁液 の見掛粘度は、好ましくは約1000センチポアズである。 プレミックスを直接使用して、機械的手段により分散体の平均粒 径を400nm未満に低減することができる。磨砕にボールミルを使用する場合には 、プレミックスを直接使用することが好ましい。あるいは、適当な撹拌手段、例 えば、ロールミルもしくはCowles型ミキサーを用いて、肉眼で見える大きな凝集 体が存在しない均質な分散体が得られるまで、NSAIDおよび任意の表面改質剤を 、液状媒体に分散することができる。磨砕に再循環媒体ミルを使用する場合には 、プレミックスをそのような予備微粉砕分散工程にかけることが好ましい。 NSAIDの粒径を低減するのに適用される機械的手段は、分散ミルの形態であっ てもよい。適当な分散ミルとしては、ボールミル、アトリッターミル、振動ミル 、遊星形ミル、媒体ミル、例えば、サンドミルおよびビーズミルが挙げられる。 媒体ミルは、意図した結果、すなわち、所望する粒径の低減を提供するのに必要 とされる微粉砕時間が比較的短いので好ましい。媒体ミルについては、好ましく はプレミックスの見掛粘度が約100〜約1000センチポアズである。ボールミルに ついては、好ましくはプレミックスの見掛粘度が約１〜約100センチポアズであ る。そのような範囲は、効率的な粒子破砕と媒体浸食との間に最適なバランスを 提供しやすい。 粒径低減工程用の粉砕媒体は、好ましくは平均粒径が約3mm未満の、より好ま しくは約1mm未満の球状もしくは粒状の硬質媒体から選択できる。そのような媒 体が、より短い処理時間で本発明の粒子を提供でき、そしてその媒体が微粉砕装 置に与える磨耗が少ないことが望ましい。粉砕媒体用の材料の選択が重要である とは考えられていない。しかしながら、酸化ジルコニウム、例えば、マグネシア で安定化した95％ZrO、珪酸ジルコニウムおよびガラス粉砕媒体は、医薬組成物 の製造の際に許容できると考えられる汚染レベルの粒子を提供する。さらに別の 媒体、例えば、ステンレススチール、チタ ニア、アルミナおよびイットリウムで安定化した95％ZrOが有用であると考えら れる。好ましい媒体は、約2.5g/cm³を越える密度を有する。 磨砕時間は広範に変化することができ、主に選定される特定の機械的手段およ び処理条件に依存する。ボールミルについては、５日もしくはそれ以上の処理時 間が必要とされるかもしれない。一方、高剪断媒体ミルを用いると、１日未満の 処理時間で（滞留時間は１分〜数時間）所望の結果が提供される。 NSAIDを著しく崩壊しない温度で、粒径を低減させる必要がある。約30〜40℃ 未満の処理温度が通常好ましい。所望であれは、処理装置を従来の冷却装置で冷 却してもよい。微粉砕処理に有効でかつ安全な周囲温度および処理圧力の条件下 で、この方法は都合良く実施される。例えば、ボールミル、アトリッターミルお よび振動ミルの場合には、周囲処理圧力が典型的である。媒体ミルの場合には、 約20psi (1.4kg/cm²)までの処理圧力が典型的である。 微粉砕は、pH２〜６、好ましくはpH３〜５の酸性条件下で実施しなければなら ない。好ましいpHは、例えば、選定された特定のNSAIDの酸性度および溶解性に 依存する。耐酸微粉砕装置、例えば、高級ステンレススチール、例えば、グレー ド316 SSで二次加工した装置もしくは耐酸塗料で被覆された装置が特に好ましい 。 表面改質剤は、プレミックスに存在させない場合には、磨砕後に、先にプレミ ックスについて記載した量を分散体へ添加しなければならない。その後、例えば 、激しく振盪することによって、分散体を混合することができる。任意ではある が、例えば、超音波電源を用いて分散体に超音波処理を施すことができる。例え ば、分散体に、周波数20〜80KHzの超音波エネルギーを約１〜120秒間施すことが できる。 NSAIDおよび表面改質剤の相対量は広範に変化でき、そして表面改質剤の最適 量は、例えば、選定された特定のNSAIDおよび表面改質剤、表面改質剤がミセル を形成する場合にはその臨界ミセル濃度、およびNSAIDの表面積などに依存しう る。好ましくは、表面改質剤が、NSAIDの表面積１平方メートル当たり約0.1〜10 mgの量で存在する。表面改質剤は、乾燥粒子の総重量に基づいて、0.1〜90重量 ％、好ましくは0.5〜80重量％そしてより好ましくは１〜60重量％の量で存在で きる。 簡単なスクリーニング処理が開発されているので、それによって所望の粒子の 安定な分散体を提供する相溶性表面改質剤およびNSAIDを選択することができる 。最初に、NSAIDが実質的に不溶性である液体、すなわち、水にNSAIDの粗粒子を ５(w/v)％となるように分散させ、そして以下の微粉砕条件下で120時間ロールミ ルで微粉砕した。 粉砕容器：8 oz.(250mL)ガラスジャー 粉砕容器の有効容量： 250mL 媒体容量： 120mL 媒体の型：1.0mmの予備洗浄した酸化ジルコニウム・ビーズ (Zircoa, Inc.より配付） 微粉砕時間： 120時間 スラリー容量：60mL RPM:92 室温におけるpH：4.0（必要に応じてHClもしくはNaOHで調整） 従来の手段、例えば、スラリーを容器から注ぎだすか、またはピぺットを用いる ことにより、微粉砕媒体からスラリーを分離した。次 いで分離したスラリーをアリコートに分割し、そしてNSAIDと表面改質剤を合わ せた総重量に基づいて、2〜50重量％の濃度となるように表面改質剤を添加した 。次いで分散体を超音波処理（１分間，20kHz）するか、または１分間、複数の 試験管を設置できるボルテックス(multitubed vortexer)を用いてそれを渦巻攪 拌して、凝集体を分散させ、そして、例えば、光子相関分光光度法により、およ び／または光学顕微鏡（倍率1000×）の下での試験により粒径分折を行った。安 定な分散が認められたら、次いで特定のNSAIDと表面改質剤の組み合わせの製造 方法を上記技法に従って最適化することができる。安定とは、好ましくは少なく とも15分間1000×の光学顕微鏡を用いて見た場合に、そして好ましくは製造して から少なくとも２日後もしくはそれ以降に、分散体が、肉眼で見えるフロキュレ ーションもしくは粒子アグロメレーション（凝集）を全く示さないことを意味す る。さらに、好ましい粒子は、0.1Ｎ HClもしくは疑似GI液(USP)へ分散した場 合に、フロキュレーションもしくはアグロメレーション（凝集）を全く示さない 。 得られた分散体は、安定であり、そして液状分散媒および前記粒子からなるも のである。表面改質NSAIDナノ粒子の分散体を、当該技術分野で周知の技法によ り流動層スプレーコーティング装置内で糖球もしくは医薬用賦形剤の上にスプレ ーコーティングすることができる。 本発明に従う医薬組成物は、前記粒子および医薬的に許容されるキャリヤーを 含む。適当な医薬的に許容されるキャリヤー類は当業者らに周知である。これら には、注射用（非経口投与）、固体もしくは液体状の経口投与用および直腸投与 用の非毒性の生理学的に許容されるキャリヤー（担体）、アジュバント（添加剤 ）もしくはビヒクル（賦形剤）が挙げられる。本発明に従う哺乳動物の治療方法 は、治療を要する哺乳動物に有効量の前記医薬組成物を投与する段階を含む。治 療のために選定させるNSAIDの用量レベルは、特定の組成物および投与方法に関 して所望の治療応答を得るのに有効なレベルである。従って、選定される用量レ ベルは、特定のNSAID、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間および別の 因子に依存する。 本発明の医薬組成物が、以下の実施例に具体的に示されるように胃刺激の低減 および／またはより迅速な作用開始を示すことは、特に有利な特徴である。 以下の実施例は、本発明を更に具体的に説明するものである。実施例１ ナノ粒子状ナプロキセン分散体（製剤１）を、以下のようにロールミルで調製 した。250mLガラスジャーに、1.0mmの予備洗浄した酸化ジルコニウム・ビーズ(Z irbeads XR, Zircoa Inc.市販，公称直径1.0mm) 120mL、ナプロキセン（Sigma, St.Louis,MOより購入，粒径20〜30μｍ）３ｇを含有する水性スラリー60ｇ（５ 重量％）ならびに表面改質剤としてPluronic F-68 （BASF Fine Chemicals,Inc ．より購入） 1.8ｇ（３重量％）を入れた。ビーズを１Ｎ H₂SO₄中で一晩すす ぎ、続いてイオン交換水で数回すすいで予備洗浄した。そのバッチを、92 RPMで 総計120時間回転させた。0.1Ｎ HClに一部分を添加したとき、分散体は安定で あった。光学相関分光光度法により測定した平均粒径は240〜300nmであった。 ３％Pluronic F-68に５％(w/v)の微粉砕していないナプロキセンを添加して、 ナプロキセンの対照製剤を調製した。懸濁液をボルテックスで撹拌し、そして粒 径を測定した。粒径の範囲は20〜30μｍであった。 両製剤のナプロキセンの濃度は50mg/mL (w/v)であった。両製剤を３％Pluroni c F-68で希釈して、経口投与用の服用濃度10mg/mLにした。 雄のスプレーグ．ドーリーネズミ （Sprague-Dawley rat）を、「Guide for th e Care and Use of Laboratory Animals」, NIHPublication 86-23,に記載の条件 に従って飼育した。温度を22±１℃に維持し、そして相対湿度を50±10％に維持 し、12時間の明／暗サイクルを保った。ラットには実験食物および水を与えた。 ネムブタール（Nembutal, ペントバルビタールナトリウム）55mg/Kgを腹腔内注 射して、ラット（250-350g）を麻酔した。血液試料を容易に採取するために、長 期にわたり外頚静脈にカニューレを挿入した。ナプロキセンの投与前に、２４時 間かけてラットを任意量の水で回復させた。 前記製剤と共にメトファン（Metofane）を経口的ガバージュしてラットを麻酔 し、そして拘束装置に置いた。ナプロキセンの投与後、０（投与前）、５、10、 15、30、45、60、75、90、120、180および240分後に、血液試料（100μＬ）を頚 静脈から採取し、そしてヘパリン化した試験管に入れた（ヘパリンで凝血防止し た）。即座に血漿（50μＬ）が得られ、それを氷上に置いた。血漿試料（50μＬ ）をアセトニトリル130μＬおよび標準溶液（インドメタシン20μg/mL）20μＬ と混合し、そしてボルテックスで撹拌してタンパク質を沈殿させた。試料を遠心 分離し、そして上清を取り出してバイアルに入れ、そしてHPLCで分折した。分析 カラム（Waters Novapak C18;15cm×4mm, ５μ）で、ナプロキセンの分離を行 った。 実験の最終時（240分）に、頚静脈からネムブトールを静脈内ボーラス注射し て、ラットを安楽死させた。胃を切除し、十二指腸から幽門括約筋まで大弯の線 に沿って切開した。次いで胃を平面状に 広げて解剖皿の上にピンでとめ、そして0.9％NaClで洗浄した。 胃刺激（簗爛／病変／潰瘍）の評価およびカウントを、下記のように種々の過 酷度について補正している、自由裁量の得点システム（Cioli他，Tox. and appl . Pharm., 1979, 50: 283-289およびBeck他，Arch. Toxlcol., 1990; 64: 210-2 17）を修正したものによって行った。過酷さの指標の差異は、NSAIDの経口投与 後の胃に存在する胃病理学に関連している（Balaa, Am, Journ. Med. Sci.,1991 , 301: 272-276およびLanza他；Dig. Dis. and Sci., 1990:35:12）。 各胃刺激の長さ（もしくは直径）を、10mmの外科用定規を用いて測定した。刺 激の長は0.25mm〜10.0mmの範囲であった。0.25mm未満の刺激を極微の点として分 類した。過酷さの評価として色により刺激を類別した。外観の赤い刺激を軽いと 見なし、過酷値１とした。褐色の刺激をやや過酷とみなし過酷値２とした。黒く 見える刺激を最も過酷と見なし、過酷値３とした。長さの値およびその部分の過 酷レベルを足すことにより、各刺激の得点を決定した。所定の胃における全ての 刺激の総計を、総刺激得点として示した。 第１表は、対照製剤および本発明の製剤１についての、ナプロキセンにより誘 導される胃刺激の平均値を示すものである。データから分かるように、本発明の 製剤は、対照（ｐ＝0.099）と比較すると胃刺激の得点低減を示した。本発明の 製剤が、対照と比較して、経口投与後の胃刺激の低減を示すという結論がでた。 驚くべきことには、本発明の製剤は、経口投与した場合に、同じ製剤を非経口 投与（すなわち、腹腔内投与）した場合と比較して、誘発された胃刺激のレベル が小さかった。従って、本発明の製剤が、ラットの胃における直接剌激作用を事 実上全く有しないことは明らかである。 台形公式により計算された本発明の製剤１および対照についての薬物速度論の 血漿パラメータ、Ｃ_max （ピーク血漿濃度）、Ｔ_max（ピーク血漿濃度の時間） および相対バイオアベイラビリティー（ＡＵＣ_(0-240min)−0〜240分間の血漿中 濃度−時間曲線下面積）の統計的な比較を以下に示す。 データは、対照（ｐ＝0.15）と比較して、本発明の製剤のピーク血漿濃度の時 間は短く、またそれぞれ対照（ｐ＝0.03）および（ｐ＝0.02）と比較して、本発 明の製剤の相対バイオアベイラビリティーおよびピーク血漿濃度は両方とも十分 高かったことを示している。見掛けの吸収速度の増大は、明らかに作用開始が早 まったことを示唆するものである。実施例２ Pluronic F-68 の代わりに５重量％のポリビニルピロリドンを用いたことを 除いて、実施例１の調製方法を繰り返した。平均粒径は250nmであった。 実施例３〜８は、ナノ粒子状イブプロフェンの調製を具体的に示すものである 。実施例３ ナノ粒子状イブプロフェンを、25mLのボウルを２つ備えた遊星形ミル（Pulver isette-7, Fritsch 製造，Gmbh）で調製した。初期原 料（ボール当たり）は、１mmの予備洗浄した酸化ジルコニウム・ビーズ12.5mLな らびに、100mM HCl、３％（w/v）イブプロフェンおよび２％（w/v）Pluronlc F- 68 （表面改質剤として）を含有する水性スラリー6.25mLを含むものであった。 イブプロフェン製剤を325RPMで24時間微粉砕した。得られた分散体の一部分を疑 似胃液、すなわち、NaCl ２ｇ、ペプシン3.2ｇ、 HCl ７mLおよびH₂O １Ｌまで 、pH＝1.2、に添加すると、その得られた分散体は安定であった。光子相関分光 光学法で測定した平均粒径は２５３ｎｍであった。実施例４ 初期原料が１％Tween 20を含み、そして微粉砕時間が17時間であったことを除 いて、実施例３を繰り返した。平均粒径は263nmであった。実施例５ 微粉砕時間が４時間であったことを除いて、実施例３を繰り返した。平均粒径 は314nmであった。実施例６ 初期原料中の表面改質剤が１％（w/v）の重量比1:2 のTween 20とSpan 20の混 合物を含み、そして微粉砕時間か 175RPM で20時間であったことを除いて、実施 例３を繰り返した。平均粒径は294nmであった。実施例７ 初期原料が表面改質剤として0.25％（w/v）チロキサポールおよび10mM HClを 含んだことを除いて、実施例３を繰り返した。冷蔵 （５℃）領域で原料を 175RPMで20時間微粉砕した。平均粒径は344nmであった。実施例８ チロキサポールの代わりにTween 20を用いたことを除いて、実施例７を繰り返 した。平均粒径は 351nmであった。 実施例９〜１２は、ナノ粒子状インドメタシンの調製を具体的に示すものであ る。実施例９ ナノ粒子状インドメタシンを以下のようにロールミルで調製した。250mLのボ トルに、1.0mmの予備洗浄したZrO₂ 250mLならびに、100mM HCl、 10gmsのインド メタシン（５重量％）および２gmsのVinol 205を含有する水性スラリ− 200gm、 ポリビニルアルコーノし（１重量％）を含むものであった。バッチサイズ 200gm sを用いてボトル中の空隙を低減し、発泡を最低限に抑えた。バッチを88.5RPMで 総計240時間回転させた。先の実施例３で記載したように、分散体は0.1Ｎ HClお よび疑似胃液中で安定であった。光子相関分光光学法で測定した平均粒径は331n mであった。実施例１０ ポリビニルアルコールの代わりにポリビニルピロリドンを用いたことを除いて 、実施例９を繰り返した。平均粒径は 216nmであった。実施例１１ ポリビニルアルコールの代わりにPluronic F-68を用いたことを除いて、実施 例９を繰り返した。平均粒径は228nmであった。実施例１２ ポリビニルアルコールの代わりにPluronic F-108を用いたことを除いて、実施 例９を繰り返した。平均粒径は235nmであった。 本発明をその特定の好ましい態様を特に参照して詳細に記載したが、変更およ び修正が本発明の精神および範囲内で可能であることは理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カンディ，ケネス シー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 94002, ベルモント，ノートン アベニュ 3802 (72)発明者 サーポットダー，プラモッド ピー. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19355, マルバーン，ノールブルック サークル ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．NSAID の表面に約400nm未満の平均粒径を維持するのに十分な量の表面改 質剤を吸着させたNSAID から実質的に構成される粒子。 ２．約300nm未満の有効平均粒径を有する、請求項１に記載の粒子。 ３．前記表面改質剤が、乾燥粒子の総重量に基づいて0.1〜90重量％の量で存 在する、請求項１に記載の粒子。 ４．前記NSAIDが、ナブメトン、チアラミド、プロカゾン、ブフェキサマック 、フルミゾール、エピラゾール、チノリジン、チメガジン、ダプソン、アスピリ ン、ジフルニサール、ベノリレート、ホスホサール、ジクロフェナック、アルク ロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、インドメタシン、スリン ダック、トルメチン、フェンチアザック、チロミソール、カルプロフェン、フェ ンブフェン、フルラビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、スプロフ ェン、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、 インドプロフェン、ピラプロフェン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフ ェナム酸、ニフラム酸、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、アパゾン、 フェプラゾン、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカムおよびテノキシカム より選択される、請求項１に記載の粒子。 ５．前記NSAIDが、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンより 選ばれる、請求項１に記載の粒子。 ６．前記表面改質剤が、ポリビニルピロリドン、ならびに酸化エチレンおよび 酸化プロピレンのブロックコポリマーより選択される、請求項１に記載の粒子。 ７．ナプロキセンの表面に約400nm未満の平均粒径を維持するの に十分な量の酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーを吸着さ せたナプロキセンから構成される粒子。 ８．ナプロキセンの表面に約400nm未満の平均粒径を維持するのに十分な量の ポリビニルピロリドンを吸着させたナプロキセンから実質的に構成される粒子。 ９．請求項１に記載の粒子および医薬的に許容されるキャリヤーを含んでなる 医薬組成物。 １０．有効量の請求項９に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含ん でなる、哺乳動物の治療方法。 １１．NSAIDを含む医薬組成物の哺乳動物への経口投与後の胃剌激を低減する 方法であって、NSAIDの表面に約400nm未満の平均粒径を維持するのに十分な量の 表面改質剤を吸着させたNSAIDから実質的に構成される粒子の形態で前記医薬組 成物を投与することを含んでなる、胃剌激を低減する方法。 １２．NSAIDを含む医薬組成物の哺乳動物への投与後の作用開始を早める方法 であって、NSAIDの表面に約400nm未満の平均粒径を維持するのに十分な量の表面 改質剤を吸着させたNSAIDから実質的に構成される粒子の形態で前記医薬組成物 を投与することを含んでなる、作用開始を早める方法。 １３．医薬組成物の哺乳動物への投与後の作用開始を早める方法であって、薬 物の表面に約400nm未満の平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤を吸着 させた薬物から実質的に構成される粒子の形態で前記医薬組成物を投与すること を含んでなる、作用開始を早める方法。 １４．NSAIDを液状分散媒に分散させる工程、そして硬質粉砕媒体の存在下、 前記媒体のpHを湿式粉砕中２〜６の範囲内に維持して、NSAIDの粒径を有効平均 粒径約400nm未満となるように前記NSAID を湿式粉砕する工程を含んでなる、請求項１に記載の粒子の製造方法。 １５．前記湿式粉砕中に表面改質剤が存在する、請求項１４に記載の方法。 １６．前記表面改質剤と前記分散媒とを混合することにより、湿式粉砕の後で 前記NSAIDと表面改質剤とを接触せしめる工程をさらに含む、請求項１４に記載 の方法。