JPH08501083A - アレルギー疾患治療のためのノルアステミゾールの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、式Ｉの化合物の治療上有効な量をヒト患者に投与することを含む、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療における使用のための前記医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー疾患治療のためのノルアステミゾールの使用 本発明は、ノルアステミゾール（norastemizole）を含む新規な医薬組成物に 関する。これらの組成物は、強力な抗ヒスタミン活性を有し、アレルギー性鼻炎 （allergic rhinitis）、喘息及びその他のアレルギー性疾患の治療に有用であ り、しかも他の抗ヒスタミン薬、例えばアステミゾール（astemizole）の投与に 伴う副作用、限定するものではないが、心臓不整脈（cardiac arrhythmias）、 嗜眠状態（drowsiness）、悪心（nausea）、疲労（fatigue）、衰弱（weakness ）及び頭痛を含む副作用を回避するものである。またこれらの組成物は、非ステ ロイド系抗炎症剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と組み合わせると、咳、風邪、風 邪様（cold-like）及び／またはインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感 （discomfort）、頭痛、痛み、熱、及び全身倦怠感（general malaise）の治療 に有用である。上記の組み合わせは、任意に、うっ血除去薬（decongestant）、 咳抑制剤／鎮咳剤（cough suppressant/antitussive）、あるいは去痰薬（expec torant）を含む他の活性成分を１以上含んでもよい。 さらに、これらのノルアステミゾールを含む新規な医薬組成物は、乗り物酔い （motion sickness）、眩暈（vertigo）、糖尿病性網膜症（diabetic retinopat hy）、糖尿病に起因する小血管合併症（small vessel complications）、及びH- 1ヒスタミンレセプターの拮抗剤としてのこれらの誘導体の活性に関連し得る他 の症状の 治療に有用であり、他の抗ヒスタミン薬、例えばアステミゾールの投与に伴う副 作用を回避するものである。 また、ノルアステミゾールを含む前記の医薬組成物をヒトに投与することによ る、そのヒトにおける上記の症状を治療する方法であって、他の抗ヒスタミン薬 、例えばアステミゾールの投与に伴う副作用を回避する方法が開示される。 これらの組成物及び方法の活性化合物は、アステミゾールの代謝誘導体である 。化学的にはこの誘導体はノルアステミゾールである。この化合物は、Kamei et al.,Arzneimittel-Forschung/Drug Research,41: 932-36（1991）に記載されて いる。 アステミゾールはH-1ヒスタミンレセプタータンパクの拮抗薬である。ヒスタ ミンレセプタータンパクは組織において、H-1及びH-2レセプターとして２つのよ く特定された形態で存在する。H-1レセプターは慣用的な抗ヒスタミン薬により 拮抗される応答を媒介するものである。H-1レセプターは、例えば、ヒト及びそ の他の哺乳類の回腸、皮膚、及び気管支平滑筋に存在する。アステミゾールは、 単離されたモルモット回腸においてヒスタミンの効果に拮抗し、モルモットの皮 膚においてヒスタミンにより誘発されたじんま疹（whealing）を抑制し、モルモ ットにおいてヒスタミンにより誘発された気管支収縮に対して保護する。 H-2レセプター媒介応答を通して、ヒスタミンは哺乳類において胃酸分泌を刺 激し、単離された哺乳類心房において変時性効果を剌激する。アステミゾールは 、ヒスタミンにより誘発された胃酸分泌に対して何の効果も有さず、心房に対す るヒスタミンの変時性効果を変化させない。従って、アステミゾールはH-2ヒス タ ミンレセプターに対して明らかな効果を有していない。 アステミゾールは良く吸収されるが、充分に代謝される。Uchiyama et al.,Ph armacometrics,40: 77-93 （1990）を参照されたい。３つの主要な代謝産物が同 定され、これらの代謝産物は全て抗ヒスタミン活性を示すことが報告されている 。Kamei et al.,Arzneimittel-Forschung/Drug Research,41: 932-36（1991）を 参照されたい。 その抗ヒスタミン活性に基づいて、研究者はヒトにおけるにおけるアステミゾ ールの薬理学的効果を評価した。効力の臨床試験により、アステミゾールが有効 なH-1拮抗薬であることが示された。Howarth,Clin.Exp.Allergy,20（Suppl.2）: 31-41 （1990）を参照。 Weintraub et al.,Hosp.Formul.,22: 918-27（1987）は、季節的及び多年的ア レルギーの両方の治療におけるアステミゾールの臨床効果を記載している。アス テミゾールは喘息の治療に有用であろうことも提案されている。 アステミゾールは乗り物酔い及び眩暈の治療にも有用であり得る。いくつかの 抗ヒスタミン薬が乗り物酔いの予防と治療に効果があることが判明している。Wo od,Drugs,17: 471-479（1979）参照。いくつかの抗ヒスタミン薬は前庭障害、例 えばメニエル氏病、及びその他の種類の眩暈の治療に有用であることも判ってい る。Cohen et al.,Archives of Neurology,27: 129-135（1972）参照。 さらに、アステミゾールは糖尿病性網膜症、及び真性糖尿病（diabetes melli tus）に伴う他の小血管疾患（small vessel disord ers）の治療に有用であり得る。ストレプトゾシン誘発糖尿病を有するラットで の試験においては、糖尿病性網膜症の進行に係わる網膜ヒスタミンレセプターの 活性化が抗ヒスタミン薬による治療により防止された。真性糖尿病に伴う網膜症 及び他の小血管疾患の治療への抗ヒスタミン薬の使用は米国特許第5,019,591号 に開示されている。 多くの抗ヒスタミン薬がいくらか類似した副作用を起こす。この副作用には、 限定するものではないが、鎮静作用（sedation）、胃腸窮迫（gastrointestinal distress）、口渇、及び便秘あるいは下痢が含まれる。アステミゾールは、他 の抗ヒスタミン薬と比較して、比較的軽度の鎮静作用を起こすことが判明した。 Weintraub et al.,Hosp.Formul.,22: 918-27（1987）参照。 しかし、アステミゾールのヒトへの投与は他の副作用を引き起こすことが見い 出された。この副作用には、限定するものではないが、心室頻脈（ventricular tachyarrhythmias）、トルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）、心 室細動（ventricular fibrillation）を含む心臓不整脈（cardiac arrhythmias ）等がある。最近、アステミゾールをその他の薬剤、例えばケトコナゾール、エ リスロマイシン等と同時に投与した場合、あるいはアステミゾールを過剰に投与 した場合に、これらの心臓不整脈の発生が増加することを、臨床実務者が指摘し た。Knowles, Canadian Journalof Hosp.Pharm.,45: 33,37（1992）; Craft,Bri tish MedicalJournal,292: 660（1986）; Simons et al.,Lancet,2: 624（1988 ）；及び著者不明，Side Effects of Drugs Annual, 12: 14２及び14: 135を参 照されたい。アステミゾールの望ましくない 別の副作用は、種々の適応症についてこの薬剤を服用する患者における食欲剌激 及び体重増加である。Krstenansky et al., DrugIntell.Clin.Pharm.,21: 947-5 3（1987）参照。 従って、上記したような欠点を有しない、アステミゾールの利点を有する化合 物を見い出すことが特に望ましい。 今回、ノルアステミゾール（アステミゾールの代謝誘導体）が効果的な抗ヒス タミン薬であることが発見された。また、ノルアステミゾールを含む医薬組成物 が、アレルギー疾患及び抗ヒスタミン薬としての組成物の活性に関連し得るその 他の症状、限定するものではないが、アレルギー性鼻炎、日光じんま疹（solar urticaria）、及び症候性皮膚描画症（symptomatic dermographism）の治療に有 用であることも発見された。 さらに今回、ノルアステミゾールが喘息の治療において有用であることも発見 された。また、ノルアステミゾールは乗り物酔い及び眩暈の治療及び真性糖尿病 に伴う網膜症及び小血管疾患のような疾患の治療にも有用である。 本発明はまた、ノルアステミゾールをヒトに投与することによる、ヒトにおけ る上記のような症状の治療方法にも係わり、該方法においてはアステミゾールに 伴う副作用、限定するものではないが、心臓不整脈、鎮静作用、胃腸窮迫、口渇 、及び便秘あるいは下痢等を回避するものである。 ノルアステミゾールを非ステロイド系抗炎症剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と 組み合わせると、咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状、及びそれ らに伴う不快感、痛み、頭痛、熱、及び全身倦怠感の治療に有用であることも発 見された。（1）ノル アステミゾール及び（2）他の非麻薬性鎮痛剤あるいは非ステロイド系抗炎症剤 、例えばアスピリン、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン等を含む本発明 の医薬組成物の使用は、任意にうっ血除去薬（例えばシュードエフェドリン）、 咳抑制剤／鎮咳剤（例えばデキストロメトルファン）、あるいは去痰薬（例えば グアイフェネシン）等を含む１種以上の他の活性成分を含んでもよい。 本発明は、アレルギー性疾患に罹患したか（afflicted）あるいは罹患しやす い（susceptible）ヒトを治療する方法であって、アステミゾールの投与に伴う 副作用という随伴性の不利益を回避する方法も包含し、該方法はアレルギー性疾 患に罹患したかあるいは罹患しやすいヒトに、ノルアステミゾールまたはその薬 学的に許容できる塩のある量を投与することを含み、前記量は前記アレルギー性 疾患を治療するのに充分な量であるが、アステミゾールに伴う副作用を生起する には不十分な量である。 従って、第１の形態においては、本発明は、式Ｉ： で示される構造のノルアステミゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む医 薬組成物であって、式Ｉの化合物の治療上有効な量をヒト患者に投与することを 含む、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療における使用の ための前記医薬組 成物を提供する。 本発明以前においては、当業者は式Ｉの化合物はトルサード・ド・ポワントと して知られる心臓不整脈のある形態を誘発すると予測したと思われる（Brian P. Monahan et al.がJAMA,5th Dec 1990,Vol.264,No.21,pp.2788-90に、及びSandra KnowlesがThe Canadian Journal of Hospital Pharmacy,Vol.45,No.1,1Feb 199 2,p 33に報告したように）。これは、不整脈原性（arrhythmogenicity）は、非 鎮静抗ヒスタミン薬の抗ヒスタミン能と結びついているものと考えられていたと いう意味において、上記の潜在的に致死的な不整脈はそのような化合物間の「ク ラス効果」だと考えられていたからである。従って、本発明による組成物がその ような心臓不整脈を何ら起こさないという事実は新規であって、極めて有用であ り、また驚くべき技術的効果であり、これにより本発明の組成物を、心臓不整脈 に罹患しやすい個体に、現在一般に使用されている非鎮静抗ヒスタミン薬、例え ばアステミゾール等よりもかなり高い投与量で投与することが可能となるもので ある。 前記抗ヒスタミン治療は、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病 に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエン ザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱もしくは全身倦怠感に罹患したあ るいは罹患しやすいヒトを治療する方法であり得る。実施態様においては、本発 明は上記の治療方法の任意の１つあるいは任意の組み合わせあるいは全てのもの に関し得るものである。 好ましくは、本発明は喘息またはアレルギー性鼻炎によって現 れるアレルギー性疾患の治療に関する。 好ましい態様においては、本発明の治療は、式Ｉの化合物を１-200mg/日の量 、好ましくは5-50 mg/日の量で投与することを含む。 好ましい態様においては、本発明の組成物はさらに薬学的に許容できるキャリ アまたは賦形剤を含む。 特に、抗ヒスタミン治療がヒトにおける咳、風邪、風邪様もしくはインフルエ ンザ症状、またはそれらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感の治療で ある場合には、組成物はさらに治療上有効な量の非ステロイド系抗炎症剤あるい は非麻薬性鎮痛剤、例えばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロ フェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン等、あるいはその薬学的に許容で きる塩を含むことができる。あるいは、または追加的に、本発明の組成物はさら に治療上有効な量のうっ血除去薬、例えばシュードエフェドリンあるいはその薬 学的に許容できる塩を含むことができる。 好ましい態様においては、本発明の組成物は５ mg〜50 mgの式Ｉの化合物と25 mg〜600mgの抗炎症剤または鎮痛剤を含む。本発明の組成物が治療上有効な量の うっ血除去薬を含む場合は、組成物は好ましくは、５ mg〜50 mgの式Ｉの化合物 と５ mg〜150mｇのうっ血除去薬を含む。 第２の形態においては、本発明は、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗 ヒスタミン治療をヒト患者に与える方法に関し、該方法は、本発明の第１の形態 、好ましくはその好ましい態様の１つによる医薬組成物の治療上有効な量を前記 ヒト患者に投与することを含む。好ましくは、本発明の方法は、アレルギー性疾 患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、 風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、 熱、もしくは全身倦怠感に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療する方法で ある。好ましくは、該方法は、アレルギー性疾患に罹患したあるいは罹患しやす いヒトを治療する方法であり、より好ましくは前記アレルギー性疾患は喘息また はアレルギー性鼻炎である。 第３の形態においては、本発明は、本発明の第１の形態、あるいはその好まし い態様の任意の１つによる組成物の、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗 ヒスタミン治療であって治療上有効な量の前記化合物をヒト患者に投与すること を含む前記治療に使用するための薬剤の製造のための使用に関する。好ましくは 、前記使用は、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病に伴う網膜症 もしくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；また はそれらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感に罹患したあるいは罹患 しやすいヒトを治療する方法における使用のための薬剤の製造のためのものであ る。より好ましくは、該方法は好ましくは喘息またはアレルギー性鼻炎により現 れるアレルギー性疾患に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療する方法であ る。 アステミゾールは、抗ヒスタミン活性を有し、アレルギー性疾患、真性糖尿病 及びその他の症状に関連する種々の症状及び疾患について兆候の治療と軽減を与 える。しかし、この薬剤は、有効性の期待を与えるものの、副作用を生起する。 ノルアステミゾールを使用することは減少した副作用をもたらし、従って、改善 さ れた治療指数を与える。従って、アステミゾール自体を使用するよりも、ノルア ステミゾールを使用することがより望ましい。実際、ノルアステミゾールは、ア ステミゾールについて適当な投与量よりも高い投与量で投与することができる。 「副作用」の用語は、限定するものではないが、心臓不整脈、心伝導障害（ca rdiac conduction disturbances）、食欲剌激、体重増加、鎮静作用、胃腸窮迫 、口渇、便秘、及び下痢を含むものである。「心臓不整脈」の用語は、限定する ものではないが、心室頻脈、トルサード・ド・ポワント、及び心室細動を含む。 「治療上有効な量」のフレーズは、アレルギー性疾患、喘息、真性糖尿病に伴 う網膜症もしくは他の小血管疾患、乗り物酔い、眩暈、または咳、風邪、風邪様 及び／またはインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感、痛み、熱、及び全 身倦怠感の治療又は管理を含む抗ヒスタミン治療において治療上の利益をもたら す、本発明の化合物の量を意味するものである。アレルギー性疾患の例としては 、限定するものではないが、アレルギー性鼻炎、日光じんま疹、及び症候性皮膚 描画症が挙げられる。これらのアレルギー性疾患に伴う症状、及び咳、風邪、風 邪様及び／またはインフルエンザ症状は、限定するものではないが、くしゃみ、 鼻漏（rhinorrhea）、流涙（lacrimation）、及び皮膚過敏（dermal irritation ）を含む。「喘息」の用語は、喘鳴、咳、及び呼吸困難を含む症状をもたらす、 種々の剌激に対する気管及び気管支の応答の増加により特徴付けられる疾患とし て定義される。本明細書で使用する「眩暈」の用語は、限定するものではないが 、運動、高度及び身体の位置の変化に伴うめまい感を意味する。「糖尿病性網 膜症」あるいは「真性糖尿病に伴う網膜症」の用語は、眼中の出血及び浮腫を起 こし、失明を起こし得る、眼中の毛細管の透過性の増加により起こる疾患である 。「真性糖尿病に伴う小血管疾患」の用語は、限定するものではないが、糖尿病 性網膜症及び末梢血管疾患を含む。 ノルアステミゾールの、疾患の急性のあるいは慢性の管理における予防的ある いは治療的投与量は、治療すべき症状の重篤度及び投与経路により変化する。投 与量及びおそらく投与頻度は、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変化 する。一般には、本明細書に記載した症状については、１日当たりの合計投与量 の範囲は約１mg〜約200mgであり、単一または分割した投与量で、経口的に、局 所的に、経皮的に、またはエアロゾルにより局所的に投与される。例えば、好ま しい１日当たりの経口投与量範囲は約５ mg〜約50 mgである。さらに、小児、65 歳を越える患者、腎臓または肝臓機能に障害のある者については当初は低い投与 量を与え、その後個々の反応、あるいは血中レベルに基づいて決定することが推 奨される。当業者には明らかであるように、これらの範囲外の投与量を用いるこ とが必要となる場合がある。さらに、臨床医あるいは治療する医師であれば、個 々の患者の反応に応じてどのようにして、そしていつ治療を中断し、調整し、終 了するかを理解するであろうことを明記しておく。 「アレルギー性疾患を軽減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分 な量」、「喘息を軽減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分な量」 、「乗り物酔いを軽減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分な量」 及び「真性糖尿病 に伴う網膜症あるいはその他の小血管疾患を軽減するには充分であるが、副作用 を起こすには不充分な量」の種々の用語は、上記の投与量及び投与頻度スケジュ ールに包含されるものである。さらに、「（i）治療上有効な量のノルアステミ ゾールを、（ii）治療上有効な量の少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症剤あ るいは非麻薬性鎮痛剤とともに含む、ヒトにおける、咳、風邪、風邪様及び／ま たはインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感、痛み、熱、及び全身倦怠感 の治療における使用のための医薬組成物」及び「（i）治療上有効な量のノルア ステミゾールを、（ii）治療上有効な量のうっ血除去剤とともに含む、ヒトにお ける、咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不 快感、痛み、熱、及び全身倦怠感の治療における使用のための医薬組成物」の用 語も、上記の投与量及び投与頻度スケジュールに包含されるものである。 ノルアステミゾールの有効な投与量を患者に与えるためには、任意の適当な投 与経路を使用できる。例えば、経口、経直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内など の投与形態を使用することができる。製剤形態としては、錠剤、トローチ、分散 剤、懸濁剤、溶液、カプセル、パッチ等が挙げられる。 本発明の医薬組成物は、ノルアステミゾールまたはその薬学的に許容できる塩 を活性成分として含み、また薬学的に許容できるキャリア、及び任意にその他の 治療成分も含み得る。 「薬学的に許容できる塩」の用語は、無機酸または塩基あるいは有機酸または 塩基を含む、薬学的に許容できる無毒の酸または塩基から調製された塩を示す。 そのような無機酸の例としては、 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。適当な有機酸 は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボン酸及びスルホン酸類から選択さ れ、その例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グ ルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸 、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）酸（パモイッ ク，pamoic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼン スルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン（algenic）酸及びガラ クツロン酸が挙げられる。上記のような無機塩基の例としては、アルミニウム、 カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から形 成された金属塩が挙げられる。適当な有機塩基は、例えば、N,N'−ジベンジルエ チレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジ アミン、メグルマイン（N-メチルグルカミン）、リジン及びプロカインから選択 できる。 本発明の組成物は、懸濁剤、溶液及びエリキシル、エアロゾル等のような組成 物を含み、あるいは経口用固体調製物（例えば、散剤、カプセル、及び錠剤等） の場合は、澱粉、砂糖、微細結晶セルロース等のキャリア、希釈剤、造粒剤、滑 沢剤、結合剤、崩壊剤等を含み、経口用固体調製物のほうが経口用液体調製物よ りも好ましい。最も好ましい経口用固体調製物は錠剤である。 その投与の容易性のため、錠剤及びカプセルは有利な経口投与単位形態を代表 するものであり、この場合、固体の薬剤キャリアが使用される。所望の場合は、 錠剤を標準的な水性または非水性法により被覆することができる。 上記した一般的な製剤形態に加えて、本発明の化合物は、米国特許第3,845,77 0号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号及び第4,008,719号に記載 されたもののような、制御された制御放出手段及び／またはデリバリー装置によ り投与されてもよい。 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、例えばカプセル、カシェ剤もしくは 錠剤、またはエアロゾルスプレーのような分かれた単位として提供されてもよく 、それぞれが粉末あるいは顆粒として活性成分の所定の量を含むものであり、あ るいは水性液体、非水性液体、水中油型エマルションもしくは油中水型液体エマ ルション中の溶液または懸濁剤として提供されてもよい。このような組成物は任 意の調剤方法で製造し得るが、全ての方法は活性成分を１種以上の必要な成分を 構成するキャリアと合わせる段階を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体キ ャリアまたは細かく粉砕された固体キャリア、あるいはその両方と均一にまた緊 密に混合し、そして必要であれば生成物を所望の形に成形することによって製造 される。 例えば、錠剤は圧縮または鋳型成形により、任意に１種以上の付属的成分とと もに製造することができる。圧縮された錠剤は、例えば任意に結合剤、滑沢剤、 不活性希釈剤、表面活性剤あるいは分散剤と混合した粉末あるいは顆粒のような 自由流動形態の活性成分を適当な機械中で圧縮することにより製造できる。鋳型 成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を適 当な機械中で鋳型成形することにより製造できる。望ましくは、錠剤はそれぞれ 約５ mg〜約150 mgの活性成分を含み、 カシェ剤またはカプセルはそれぞれ約５mg〜約150 mgの活性成分、即ちノルアス テミゾールを含む。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカプセルは３種の 投与量、５ mg、10mgまたは20mgのいずれか１つの投与量の活性成分を含む。 本発明を、本発明の化合物及び組成物の製造、並びにその有用性について詳細 に記載する以下の実施例を参照してさらに明確にする。当業者には、材料及び方 法の両方について、本発明の範囲内で多くの変形が実施し得ることが明らかであ ろう。実施例 実施例１ アステミゾール及びノルアステミゾールの製造 アステミゾールは米国特許第4,219,559号に開示された方法により合成するこ とができる。ノルアステミゾールは、下記に示したように、当分野で慣用の反応 段階により同様に製造される。 示したイソチオシアネートとフェニレンジアミンとの反応により対応するチオ 尿素が得られる。p-フルオロベンジルブロミドによるN-アルキル化により２級ア ミンが得られ、これを環化することにより示した置換ベンズイミダゾールが生成 する。該ベンズイミダゾールを塩基で処理することによりウレタン部分が加水分 解され、ノルアステミゾールが得られる。p-メトキシフェネチルブロミドによる ノルアステミゾールのN-アルキル化によりアステミゾールが生成する。実施例２ Chang et al.,J.Neurochem.32:1653-1663(1979)に記載された［³H］ピリラミ ン結合アッセイを使用して、ヒスタミンH₁−レセプターにおけるアステミゾール 及びノルアステミゾールの活性を評価した。簡単にいうと、ウシ小脳から得た膜 を、［³H］ピリラミン及び種々の濃度の試験化合物とインキュベートした。反応 は、50 mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.5）中、25℃で30分間行った。反応は 、グラスファイバーフィルター上への急速な真空濾過により終了させた。フィル ター上にトラップされた放射能を測定し、コントロール値と比較して試験化合物 のH₁−レセプターとの相互作用を確かめた。 代謝産物（ノルアステミゾール）は親化合物（アステミゾール）よりも約100 倍強力である。実施例３ 実験室試験を行い、アステミゾール及びノルアステミゾールの、心臓不整脈の １つの形態、即ちトルサード・ド・ポワント（これは心臓活動電位持続時間［ca rdiac action potential duration,"APD"］の延長の結果起こる）を誘発する相 当する傾向を調べた。このような致死的な不整脈はアステミゾールについて知ら れた最も重大な副作用である。 2-3 kgのネコを麻酔し、ヘパリン化した。胸骨中央開胸術により心臓を手早く 摘出し、「ランゲンドルフ装置」中での逆行性潅流のためにカニューレを装着し た。温度を３７℃に維持し、ペーシング電極を右心室頂端に装着し、400ミリ秒 サイクル長で剌激し た。焼灼によりAV結節を破壊し、完全な心臓ブロックを生成して緩速サイクル長 における観察ができるようにした。電極を浴中にいれ、QTインターバルの正確な 測定を可能とするECGの記録のための位置に置いた。心臓活動電位の持続時間を 記録するために単相活動電位(monophasic action potential,"MAP")カテーテル を左心室表面に置いた。後の分析のため、全てのデータはビデオレコーダーに記 憶させた。 20分間の安定化の後、３つの別々の記録（2-3分間隔）により安定な測定（<5% 変化）の存在が示されるまで、QTインターバル及びMAP持続時間を観察した。QT 及びMAPの薬剤前の記録が得られた後、潅流溶液を変更してアステミゾールまた はノルアステミゾールを含むようにした。各薬剤濃度について少なくとも40分間 連続的にQT及びMAPの記録を得、安定な読み取りを得た。 最初はアステミゾールの１〜10μMの濃度で心臓を潅流したが、APD及びQTの延 長においてアステミゾールが予想よりも強力であることが判明したので、より低 い濃度（0.5μM）で追加の実験を行った。 試験を通じて５分置きにQTインターバルとMAP持続時間を３つの心臓周期につ いて測定した。人為要素のないトレーシングを与える拍動を選択し、QT及び90% 再分極におけるMAP（MAP₉₀）をそれぞれの拍動について記録した。各５分の期間 についての３つの測定の平均を計算した。濃度の増加のQT及びMAP₉₀に対する影 響を分析し、表にした。 結果を以下の表にまとめた。この表から、アステミゾールが強力にQTインター バル（及びAPD持続時間）を延長することは明ら かである。0.5〜1.0μMの濃度において、アステミゾールは活動電位持続時間を2 0〜25%延長した。ノルアステミゾールも同様な電気生理学的効果を生起したが、 10μMの濃度においてのみであった。即ち、アステミゾールは、心臓活動電位の 延長においてノルアステミゾールよりも10〜20倍強力であった。 アステミゾール及びノルアステミゾールによるQTインターバル及びAPD₉₀持続時間の延長 ノルアステミゾールは、抗ヒスタミン剤としてアステミゾールよりも100倍ま で強力である一方、ノルアステミゾールは、前記薬剤に伴うことが知られている 重大な不整脈副作用を引き起こすことにおいて10〜20倍作用が低いので、ノルア ステミゾールは、その親化合物の治療指数よりも1000〜2000倍高いオーダーの治 療指数を有すると結論される。実施例４ 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を、適当な機械を用いて適当 なサイズを有する２ピースの硬質ゼラチンカプセルに充填する。充填重量を変化 させ、必要によりカプセルのサイズを適するように変えることによって他の投与 量のものを得るこ とができる。実施例５ 活性成分を適当な篩を通して篩にかけ、均一なブレンドが形成されるまでラク トースと混合する。適当な容量の水を加え、粉末を造粒する。乾燥した後、顆粒 を篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合する。その後得られた顆粒を所望 の形態の錠剤に圧縮する。活性成分の賦形剤に対する比率を変化させ、あるいは 圧縮重量を変化させることにより、別の強度の錠剤を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＹ 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ウースレイ，レイモンド エル. アメリカ合衆国 20016 ワシントン デ ィー．シー．，エヌ．ダブリュ．， チェ イン ブリッジ ロード 2720番地 (72)発明者 エイバーグ，エイ． ケイ． グナー アメリカ合衆国 01581 マサチューセッ ツ州 ウエストボロー， ブリックヤード レーン ６番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、式Ｉの化 合物の治療上有効な量をヒト患者に投与することを含む、有意な心臓不整脈を誘 発することのない抗ヒスタミン治療における使用のための前記医薬組成物。 ２．抗ヒスタミン治療が、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病に 伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ 症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱もしくは全身倦怠感に罹患したある いは罹患しやすいヒトを治療する方法である、請求項１に記載の医薬組成物。 ３．アレルギー性疾患が喘息またはアレルギー性鼻炎により現れるものである、 請求項２に記載の医薬組成物。 ４．抗ヒスタミン治療が、式Ｉの化合物を1-200mg／日の量、好ましくは5-50 mg ／日の量で投与することを含む、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬組成 物。 ５．さらに薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤を含む請求項１〜４のいず れか一つに記載の医薬組成物。 ６．さらに治療上有効な量の非ステロイド系抗炎症剤あるいは非麻薬性鎮痛剤を 含む、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬組成物。 ７．５mg〜50 mgの式Ｉの化合物と25 mg 〜600 mgの抗炎症剤または鎮痛剤とを 含む、請求項６に記載の医薬組成物。 ８．さらに治療上有効な量のうっ血除去薬を含む、請求項１〜７のいずれか一つ に記載の医薬組成物。 ９．５mg〜50 mｇの式Ｉの化合物と５mg〜150 mgのうっ血除去薬とを含む、請求 項８に記載の医薬組成物。 10．有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療をヒト患者に与え る方法であって、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬組成物の治療上有効 な量を前記ヒト患者に投与することを含む前記方法。 11．治療が、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病に伴う網膜症も しくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；または それらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感に罹患したあるいは罹患し やすいヒトを治療する方法である、請求項10に記載の方法。 12．アレルギー性疾患が喘息またはアレルギー性鼻炎により現れるものである、 請求項１１に記載の方法。 13．有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療であって、式Ｉの 化合物の治療上有効な量をヒト患者に投与することを含む前記治療における使用 のための薬剤の製造のための、請求項ｌ〜９のいずれか一つに記載の医薬組成物 の使用。 14．治療が、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病 に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエン ザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感に罹患した あるいは罹患しやすいヒトを治療する方法である、請求項13に記載の使用。 15．アレルギー性疾患が喘息またはアレルギー性鼻炎により現れるものである、 請求項14に記載の使用。