JPH08501109A - ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩および、ヒト患者において無痛覚を生じさせ炎症性疾患を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１− カルボキサミドのリジン塩発明の背景 Kadinは、米国特許４，５５６，６７２において、酵素シクロオキシゲナーゼ （ＣＯ）およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）の阻害物質である、３−位にアシル置 換基を有する特定の２−オキシンドール−１−カルボキサミド化合物について述 べている。これらの化合物は、哺乳類における鎮痛薬として有用であり、手術ま たは損傷から回復する患者が経験する疼痛のような疼痛を改善または排除するの に有用である。また、これらの化合物は、リウマチ様関節炎および骨関節症と関 連した炎症および疼痛のような慢性疾患の症状を緩和するための哺乳類への連続 投与にも有用である。Kadinは、特に、哺乳類患者において、鎮痛応答を引き出 す方法および、有効量の２−オキシンドール−１−カルボキサミド類の属から選 ばれる化合物を用いてこの哺乳類患者を治療することから成る、炎症性疾患を治 療する方法を特許請求している。この属には、化学化合物６−クロロ−５−フル オロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドが含ま れる。しかしながら、この後者の化合物の使用については特に確認されてはいな い。Kadinの２−オキシンドール−１−カルボキサミド類は、非常に有効な鎮痛 薬および抗炎症薬であるが、この群の化合物の５−クロロ−３−（２−テノイル ）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドは、特定の患者に非進行性可逆性 蛋白尿を誘導することが見い出されている。６−クロロ−５−フロオロ−３−（ ２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドは、蛋白尿を誘導し ない。発明の概要 本発明は、鎮痛または抗炎症応答を引き出すおよび蛋白尿を引き出さない量の ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１− カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩基塩を投与することにより、こ の患者における正常な尿蛋白／クレアチニン比を維持しながらこのような鎮痛ま たは抗炎症応答を引き出すことを改善点に含む、鎮痛または抗炎症に有効な量の ３−アシル−２−オキシンドール−１−カルボキサミド化合物をヒト患者に投与 することにより、このヒト患者における鎮痛または抗炎症応答を引き出す改善さ れた方法を提供する。 また、本発明は、処方に有利な特性を有する６−クロロ−５−フルオロ−３− （２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの新規なリジン塩 を提供する。 また、本発明は、鎮痛または抗炎症に有効な量の６−クロロ−５−フルオロ− ３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩を 哺乳類患者に投与して成ることを特徴とする、この哺乳類患者における鎮痛応答 を引き出す又は炎症性疾患を治療する方法を提供する。 別の態様において、本発明は、疼痛または炎症症状に苦しんでおり２−オキシ ンドール−１−カルボキサミド鎮痛薬および抗炎症薬により誘導される非進行性 可逆性蛋白尿の危険があるヒト患者において、正常な尿蛋白／クレアチニン比を 維持しながら鎮痛または抗炎症応答を引き出す方法であって、鎮痛または抗炎症 応答を引き出すおよび蛋白尿を引き出さないのに有効な量の６−クロロ−５−フ ルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリ ジン塩をこのヒト患者に投与して成ることを特徴とする前記方法を提供する。 本発明は、更に、６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オ キシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩および薬学的に許容される担体を 含んで成ることを特徴とする医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミド（Ｉ）は、参照により本明細書に含めた米国特許４，５５６， ６７２および調製例１−３に記載の通りの以下の反応列により調製する。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドは、酸性であり、塩基塩を形成する。このような塩基塩全ては 、本発明の範囲内にあり、従来の方法により調製することができる。例えば、水 性、非水性または部分的に水性の媒体のいずれか中で適切な状態で酸性および塩 基性構成要素を理論比で通常合わせることにより、又はある塩を別の塩で相互変 換することにより簡単に調製することができる。これらの塩は、濾過により、別 の溶媒を用いて沈殿させ続いて濾過により、溶媒の蒸発により、適切に、又は水 溶液の場合、凍結乾燥のいずれかにより回収する。好ましい塩は、天然に存在す るアミノ酸エステル類のそれである。特に好ましい塩は、リジンのそれである。 本明細書で用いたリジンとは、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、ラセミ性リジンまたは これらの混合物を意味する。 本発明者等は、６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキ シンドール−１−カルボキサミドの無水結晶Ｌ−リジン塩が、有用で明らかにさ れていない特性を有することを見い出した。従って、この塩は、容易に取扱えカ プセル剤のよ うな剤形に処方される。吸湿性ではなく、相対湿度１００％であっても剤形は安 定である。この塩は、高い結晶度、高い融点および高い水溶解性を有する。 対照的に、ナトリウムおよびカリウム塩は、湿潤空気から顕著な量の水を吸収 する。 この有利な結晶塩は、通常、参照により本明細書に含めた上記のKadinの初期 の開示により鎮痛薬として処方され用いられる。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドは、６−クロロ−５−フルオロ−３−（ヒドロキシ−チオフェ ン−２−イル−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１− カルボキサミドのような多数のエノール型に存在することが認められている。こ のような互変異性体の全ては、本発明の範囲内にあり、本発明のリジン塩の好適 な出発材料である。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミド及びその塩は、鎮痛活性を有する。この活性は、２−フェニル −１，４−べンゾキノン（ＰＢＱ）の投与により誘導される腹部伸縮阻害を示す ことによりマウスで示すことができる。この方法は、Sicgmund等，Proc.Soc.Exp .Biol.Med. ,95,729−731,(1957)のそれに基づいており、処理能力を上げるよう に改造された［更にMilne and Twomey,Agents and Actions,10,31-37,(1980)参 照］。これらの実験に用いたマウスは、Carworthのオス、アルピノＣＦ−１種で あり、体重は、１８−２０ｇである。全マウスは、薬物投与および試験に先立ち 一晩断食している。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドを、エタノール（５％）、emulphor 620（ポリオキシエチレン 脂肪酸エステル類の混合物、５％）および食塩水（９０％）から成る担体中に溶 解または懸濁させる。この担体は、対照としても役立つ。投与量は、対数尺度（ 即ち、・・・０．３ ２， １．０， ３．２， １０．３２・・・ｍｇ／ｋｇ）に基 づいており、適用できる場合、塩の重量から算定している。投与経路は、経口で あり、１０ｍｌ／ｋｇマウスの定投与量にするために変化させた濃度を用いる。 前記のMilneとTowneyの方法を用いて効能および効力を測定する。マウスは、化 合物で経口的に処理され、１時間後、腹腔内投与により２ｍｇ／ｋｇのＰＢＱを 受領する。次いで、直ちに個々のマウスを、温めた透明合成樹脂室に入れ、ＰＢ Ｑ投与の５分 後に開始して次の５分間の腹部収縮数を記録する。鎮痛防護度、即ち最大可能効 果（％ＭＰＥ）は、同日に実験した同様の対照動物から得たカウントと比較した 腹部収縮の抑制に基づいて算定する。少なくともこのような４回の測定は、腹部 収縮を対照水準の５０％に減少させる投与量の最善の推定値であるＭＰＥ50作成 のための投与量−応答データを提供する。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドも、抗炎症活性を有する。この活性は、標準カラゲニン誘導ラ ット足浮腫試験に基づく方法によりラットで示すことができる。［Winter等，Pr oc.Soc.Exp.Biol.Med. ,111,544,(1963)]。 体重１５０ｇから１９０ｇの麻酔をかけていない大人のオスのアルビノラット に番号を付け、体重を計り、右の外くるぶしにインクで印をつける。各々の足を 丁度インクの印のところまで水銀に浸す。水銀は、スタザム圧力変換器（Statha m Pressur Transducer）に連結したガラスのシリンダーに入っている。変換器か らの出口は、制御ユニットを介してマイクロボルタメーターに連結している。浸 した足で置き換えられた水銀の容量を読み取る。薬物は、強制投与により与える 。薬物投与の１時間後、印を付けた足の足底組織内にカラゲニンの１％溶液０． ０５ｍｌを注射することにより浮腫を誘導する。その直後、注射した足の容量を 測定する。カラゲニン注射の３時間後、足の容量の増加は、個々の炎症応答を構 成する。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル −２−オキシンドール−１ −カルボキサミド及びその塩の鎮痛活性は、それらを、疼痛、例えば、術後疼痛 および損傷疼痛のコントロールのための哺乳類への急性用投与に有用なものにし ている。更に、６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ ンドール−１−カルボキサミドは、リウマチ様関節炎の炎症ならびに、骨関節炎 ならびに他の筋骨格系および炎症性疾患における炎症に関連した疼痛のような慢 性疾患の症状の緩和のための哺乳類への連続投与に有用である。 大量のクレアチニン及びずっと少ない量の蛋白が、通常、健常なヒト被験者の 尿に排泄され、約０．０５から０．１の蛋白／クレアチニン比が、通常、維持さ れる。ここで、正常な尿蛋白／クレアチニン比を、薬物投与前の患者により示さ れる蛋白／クレアチニン比と定義する。ここで、″蛋白尿を引き出さない量″を 、正常値を著しく超えて患者の尿蛋白／クレアチニン比を増加させない鎮痛また は抗炎症化合物の投与量と定義する。 蛋白尿の結果の″著しい増加または減少″を、ここで、分散分析（ＡＮＯＶＡ ）を行うことにより決定した統計的有意性を有する増加または減少と定義する。 まず、回帰線を各患者の蛋白／クレアチニン（ＰＣ）比データおよび治療期間に 当てはめ、傾きを測定する。次いで、系列、期間および治療効果を検定するため にＡＮＯＶＡを用いて傾きを分析し、対照および治療群間に差異が存在するかど うかを決定する。 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミ ドは、８０ｍｇ／日で４週間以内に患者の１０−１５％に蛋白尿を引き起こすこ とがわかっており、この蛋白尿は、非進行性であり薬物治療中止により可逆性で ある。本発明の化合物は、３２０ｍｇ／日で蛋白尿を引き起こさない。実施例１ および２参照。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を、鎮痛薬または抗炎症薬の いずれかとして用いようとする場合、標準医薬慣習により、単独または好ましく は薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせた医薬組成物のいずれか をヒト患者に投与することができる。組成物は、経口的にまたは非経口的に投与 することができる。非経口的投与としては、静脈、筋肉内、腹腔内、皮下および 局所投与が挙げられる。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を含んで成る医薬組成物にお いて、有効成分に対する担体の重量比は、通常、１：４から４：１、好ましくは １：２から２：１の範囲である。しかしながら、所与のケースでは、選択される 比率は、有効成分の溶解度、予期される投与量および正確な投与経路のような因 子に依存する。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドの経口用には、化合物を、例えば、錠剤またはカプセル剤の形 態で、または水剤または懸濁剤として投与することができる。経口用錠剤の場合 、通常用いる担 体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられ、通常、ステアリン酸マグネ シウムのような滑沢剤を加える。カプセル剤形での経口投与にとって有用な希釈 剤は、乳糖および乾燥コーンスターチである。経口用に水性懸濁剤を必要とする 場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、特定の 甘味剤および／または着香剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下およ び静脈用途には、有効成分の滅菌水剤を、通常、調製し、水剤のｐＨを適切に調 整および緩衝化すべきである。静脈用途には、溶質の全濃度を、製剤が等張にな るように制御すべきである。 ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミド又はその塩をヒト患者に用いる場合、毎日の投与量は、通常、 処方する医師によって決定される。更に、投与量は、年齢、体重および個々の患 者の応答ならびに患者の症状の重症度および投与する特定の処方物の効力により 変える。しかしながら、疼痛を緩和するための急性用投与には、たいていの場合 、効果量は、必要な時（例えば、４から６時間毎）に０．０１から０．５ｇであ る。連続投与には、たいていの場合、効果量は、１回量もしくは分割した量で、 １日当たり０．０１から１． ０ｇ、好ましくは１日当たり１から３２０ｍｇ、 更に好ましくは１日当たり４０から１６０ｍｇである。他方、特定のケースで、 これらの制限からはずれた投与量を用いることが必要なこともありうる。 以下の実施例および調製例は、単に、更なる具体的説明のみを目的として提供 するものである。実施例１ 二重盲検プラシーボで制御した計画を用い、６−クロロ−５−フルオロ−３− （２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを、１日１回、４ ０、８０、１６０および３２０ｍｇの投与量水準で３６人の患者に投与した。１ 日目に１回量を与え、続いて７日間の洗い出し期間、次いで、更に２１日間、服 用を継続した。各投与量水準で、９人の患者に６−クロロ−５−フルオロ−３− （２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを投与し、３人の 患者にプラシーボを投与したが、このプラシーボは、同じ外観の形態物として与 えられた。この調査は、群内割り当てに関しては二重盲検であり、群間割り当て に関しては単純盲検であっ た。コンピューターが発生させたランダム化を用いて患者を種々の治療方式に割 り当てた。一晩の断食後、各投与量（薬物およびプラシーボ）を２４０ｍｌの水 と共に投与した。服用の初日および最終日に、１ｍｌの血漿に十分な血液を、服 用後０時間（基線用）ならびに０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、 ２４、４８、７２、９６、１２０、１４４および１６８時間に集めた（服用最終 日のために１９２、２１６および２４０時間のサンプルも集めた）。服用の初日 および最終日に、クレアチニン、尿酸、β２−ミクログロブリン、アルブミンお よび総蛋白の測定のため尿（２４時間）も集めた。更に、服用後２日、８日およ び２２日目；ならびに最終服用の２４０時間後、朝一番の尿の排尿後ではあるが 調査薬物の投与前に２０ｍｌの尿を１回、蛋白およびクレアチニン量の測定のた め採取した。これらの調査を通じ、薬物治療群およびプラシーボ治療群間に尿蛋 白／クレアチニン比の有意差はなかった。実施例２ 二重盲検、プラシーボで制御した交配法を用い、６−クロロ−５−フルオロ− ３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを、２５人の 患者に８０ｍｇ／日の投与水準で投与した。患者は、６−クロロ−５−フルオロ −３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを４週間続 いてプラシーボを４週間又は、プラシーボを４週間続いて６−クロロ−５−フル オロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを４週 間のいずれかを受領するようにランダム化した。症状に耐えられないようになっ たならば、初期に患者を治療方式の第二の区間に切り替えることができる。治療 を開始する前に、全ての現行の非ステロイド系抗炎症薬を止め、１週間の洗い出 し期間を設定する。尿蛋白／クレアチニン比を、基線および調査期間中１週毎に 測定した。プロトコールは、蛋白／クレアチニン比に基づく推定２４時間蛋白排 出の増加を確認するために２４時間尿の採集を要求した。６−クロロ−５−フル オロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミド治療中 、尿蛋白／クレアチニン比における有意の変化は何ら観察されず、６−クロロ− ５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミ ドおよびプラシーボ治療中、蛋白／クレアチニン比間の有意差は、何ら見られな かった。実施例３ ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ー カルボキサミドのＬ−リジン塩 ２リットルのフラスコに機械的撹拌器、還流冷却器および温度計を取り付けた 。フラスコに５０．０ｇ（０．１５モル）のＣＰ−７２１３３、４２．３ｇ（０ ．１５モル）の５１．５％水性Ｌ−リジン、５００ｍｌのエタノールおよび９９ ．５ｍｌの脱イオン水を加えた。内部温度が４０℃になるまで混合物を撹拌加熱 し、次いで、この暗褐色溶液を真空下ろ紙を介して濾過した。濾液を、機械的撹 拌器、蒸留装置および温度計を取り付けた２リットルのフラスコに加えた。内容 物容量を真空下３０℃で約２５０ｍｌまで減少させた。内容物容量を２００から ３００ｍｌに維持しながら１２５０ｍｌのエタノールを徐々に添加することによ り、水分含量を同条件下で共沸的に減少させた。カールフィッシャー法による最 終水分含量は、１％であった。その結果生じたスラリーを１時間粒状化し、真空 下で濾過し、固形物を４ｘ３０ｍｌのエタノールで洗浄することにより生成物を 得た。固形物を６５℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて６７．５ｇ（９３％） の融点１９７℃のリジン塩を得た。 1H NMR(250 MHz,d₆-DMSO):9.25(bd,J=3.4Hz,1H),8.60(dd,J=3.8,1.0Hz,1H),8.10 (d,J=7.6Hz,1H),8.02(d,J=11.5Hz,1H),7.80(bs,3H),7.60(dd,J=4.9,1.0Hz,IH),7 .22(bd,J=3.4Hz,1H),7.07(dd,J=4.9,3.8Hz,IH),3.34(bs,2H),3.22(t,J=6.0Hz,1H ),2.75(t,J=7.1Hz,2H),1.34-1.67(m,6H)ppm.実施例４ ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１ −カルボキサミドの無水リジン塩を含有する経口カプセル剤形 以下の成分を混合し、８７５ｍｌの水で湿式造粒し、最後にカールフィッシャ ー法により５％水分にまで乾燥した： ６-クロロ-５-フルオロ-３-（２-テノイル）-２- 600.00ｇ オキシンドール-１-カルボキサミドのリジン塩 (561.52 g.A*) 微結晶セルロース 885.75ｇ （AvicclPH101） コーンスターチ水和物 236.25ｇ Povidonc（ＰＶＣ-30） 105.00ｇ （＊Ａは、遊離酸としての活性相当量を指す）。 乾燥した湿式造粒粉末を、次いで、更に デンプングリコール酸エステルナトリウム 210.00ｇ （Explotab） ステアリン酸マグネシウム 42.00ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 21.00ｇ と混合した。 充填重量３７５ｍｇの仕上げブレンドを用い、従来のカプセル充填マシン上で 、１００ｍｇ．Ａを含有する軟ゼラチンカプセル剤を調製した。これらのカプセ ル剤は、経口的に服用した液剤と比較して、イヌに経口的に服用させた場合、血 中水準８９％の高い生物学的利用能を示すことにより卓越した生物学的利用能を 示した。 調製例１６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシンドール １３０ｍｌのトルエンに撹拌しながら２４．０ｇ（０．１６５モル）の３−ク ロロ−４−フルオロアニリンおよび１３．５ｍｌ（０．１６６モル）のピリジン を加えた。その結果できた溶液を約０℃に冷却し、１３．２ｍｌ（０．１６６モ ル）の２−クロロアセチルクロライドを加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌 し、次いで、１００ｍｌの１Ｎの塩酸、続いて１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム 溶液を用い２回抽出した。その結果できたトルエン溶液を、硫酸マグネシウムを 用いて乾燥し、次いで、真空で濃縮して３２．６ｇ（８８％収率）のＮ−（２− クロロアセチル）−３−クロロ−４−フルオロアニリンを得た。 Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−フルオロアニリンのサンプル ２６．６３ｇを、６４ｇの無水塩化アルミニウムと十分混合し、混合物を２１０ ゜−２３０℃で８．５時間加熱した。反応混合物を、次いで、撹拌しながら氷と １Ｎの塩酸との混合物上に注いだ。撹拌を３０分間継続し、次いで、固形物を濾 過により集めた（２２．０ｇ）。固形物を１：１の酢酸エチルーヘキサン中に溶 解し、８００ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。カラムからの溶 出、続いて 画分の蒸発により、１１．７ｇのＮ−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４ −フルオロアニリン、続いて３．０ｇの６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシ ンドールを得た。後者の物質をトルエンから再結晶させて融点１９６゜−２０６ ℃の標記化合物１．７０ｇ（７％収率）を得た。ＮＭＲ分光学による分析は、生 成物がいくらかの４−クロロ−５−フルオロ−２−オキシンドールと混ざってい ることを示した。 調製例２６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミド アセトニトリル（８０ｍｌ）中の６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシンド ール（０．０４モル）のスラリーに、クロロスルホニルイソシアネート（６．６ ５ｇ、０．０４７モル）を加え、混合物を４５分間撹拌した。次いで、水（１０ ０ｍｌ）を加え、水性混合物を１時間撹拌した。形成した沈殿物を濾去し、アセ トニトリルから再結晶させて０．９２ｇの標記生成物を得た。水性混合物から得 た濾液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、続いて抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾 燥し、次いで減圧下で蒸発させることにより、更なる生成物を得た。アセトニト リルからの再結晶により、融点２２９゜−２３１℃の更なる２．２ｇの生成物を 得た。 調製例３６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１− カルボキサミド ２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた０．１モルの６−クロロ −５−フルオロ−オキシンドール−２−カルボキサミドおよび２６．９ｇ（０． ２２モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの撹拌スラリーを氷浴温 度に冷却し、次いで、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１６ ．ｌｇ（０．１１モル）の２−テノイルクロライドの溶液を滴下した。約３０分 間撹拌を継続し、次いで、反応混合物を、１リットルの水と７５ｍｌの３Ｎの塩 酸との混合液中に注いだ。その結果できた混合物を氷浴内で冷却し、次いで、固 形物を濾過により集めた。固形物を水で洗浄し、次いで、１８００ｍｌの酢酸か ら再結晶させて、２６．６ｇの標記化合物を融点２２０−２２１℃のふわふわし た黄色結晶として得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 リットマン，ブルース エイチ. アメリカ合衆国コネチカット州ストニント ン市プレンティス・ウィリアム・ロード 28 (72)発明者 パゾレス，クリストファー ジェイ. アメリカ合衆国コネチカット州ウォーター フォード市トゥイン・レイクス・ドライブ 36 (72)発明者 ラッゲリ，サリー ジー. アメリカ合衆国コネチカット州ウォーター フォード市トゥイン・レイクス・ドライブ 53 (72)発明者 ウィルナー，キース ディー. アメリカ合衆国コネチカット州グロトン市 ノース・ロード 860

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２-テノイル）−２−オキシンドー ル−１−カルボキサミドのリジン塩。 ２． ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドー ル−１−カルボキサミドのＬ−リジン塩である請求項１に記載のリジン塩。 ３． 疼痛または炎症症状に苦しんでおり２−オキシンドール−１−カルボキ サミド鎮痛薬および抗炎症薬により誘導される非進行性可逆性蛋白尿の危険があ るヒト患者において、正常な尿蛋白／クレアチニン比を維持しながら鎮痛または 抗炎症応答を引き出す方法であって、鎮痛または抗炎症応答を引き出すおよび蛋 白尿を引き出さないのに有効な量の５−クロロ−６−フルオロ−３−（２−テノ イル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩を該ヒト患者に投 与して成ることを特徴とする方法。 ４． 該リジン塩が５−クロロ−６−フルオロ−３−（２−テノイル）−２− オキシンドール−１−カルボキサミドのＬ−リジン塩である、請求項３に記載の 方法。 ５． 哺乳類患者における鎮痛応答を引き出す方法であって、鎮痛応答を引き 出す量の６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドー ル−１−カルボキサミドのリジン塩を該哺乳類患者に投与して成ることを特徴と する方法。 ６． 該リジン塩が６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２− オキシンドール−１−カルボキサミドのＬ−リジン塩である、請求項５に記載の 方法。 ７． 哺乳類患者における炎症性疾患を治療する方法であって、炎症性疾患を 治療する量の６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシン ドール−１−カルボキサミドのリジン塩を該哺乳類患者に投与して成ることを特 徴とする方法。 ８． 該リジン塩が６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２− オキシンドール−１−カルボキサミドのＬ−リジン塩である、請求項７に記載の 方法。 ９． ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドー ル−１−カルボキサミドのリジン塩および薬学的に許容される担体を含んで成る ことを特徴とする医薬組成物。 １０． 該リジン塩が６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２ −オキシンドール−１−カルボキサミドのＬ−リジン塩である、請求項９に記載 の組成物。