JPS62148488A - 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ、］〔
１，４゛〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法、薬剤
としての使用及びそれらを含有する組成物に関する。

しかして、本発明の主題は、次式（１）〔ここで、Ｒ１
及びＲ２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ，及びＲ６は、同
一でも異なっていてもよく、またベンゼン核のどの位置
にあってもよく、そして水素原子、ヒドロキシル基、１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、Ｏａｌｋｌ　
　基（ａｌｋｌ　　は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす）、ＮＨ，基、ＮＨａｌｋ２基（ａｌ
ｋ２はなっていてもよく、１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わす）、ハロゲン原子、ＣＦ、基又は
ＮＯ，基を表わす。

ただし、Ｒ，及びＲ＠は同時に水素原子を宍わさないも
のとする。〕 を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそ
れらの酸付加塩１’ｌる。

Ｒ１、ｎ、、Ｒ３、Ｒ４、ｎａ及びＲ６がアルキル基を
表わすときは、次の基、即ち、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、インプロピル又はｎ−ブチル基であるのが好ま
しい。また、これらがハロゲン原子を表わすときは、塩
素原子であるのが好ましい。

ａｌｋｌ　、　ａｌｋ２、ａｌｋｌ及びａｌｋ’３は好
ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
又はｎ−ブチル基を表わす。

酸付加塩のうちでは、塩醒、臭化水素酸、硫酸及びりん
酸のような無機酸で形成されたもの、並びに酢酸、プロ
ピオン酸、しゆう酸、マレイン酸ヘミこはく酸及びトリ
フルオル酢酸のような有機酸で形成されたものがあげら
れる。

さらに特定すれば、本発明は、Ｒ１及びＲ，がメチル基
を表わし、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表わしＲ１１が水
素原子を表わしかつＲ６がメトキシ基、ハロゲン原子又
はＣＦ３基を表わすか、成るいはＲ５及びＲ６は同じで
あって、それぞれメトキシ基、ハロゲン原子又はＯＦ、
基を表わす 式（１）を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物
並びにそれらの酸付加塩に関する。

特に、本発明の主題は、光学活性形Ｘはラセミ形の４．
６−シメチルー１−（４−メトキシフエニル）　−４１
（−１，２，４−）リアゾｏ　（ａ、　ｓ　−ａ　）（
１，４〕ベンゾジアゼピン及び４．６−シメチルー１−
　（、ｓ−クロルフエニル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾロ（４，５−ａ　）　（１，４）ベンゾジアゼピン並
びにそれらの酸付加塩にある。

また、本発明の主題は、前記の式（１）の化合物並びに
それらの酸付加塩を製造する方法であって１、　次式（
Ｉｆ） （ここでＲ１、Ｒ鵞、Ｒ３及びＲ４Ｆｉ前記の意味を有
する）を持つ光学活性形又はラセミ形の化合物に次式（
至） ル Ｃ；０ ｕ 品冨 （ここでＲｓ及びＲ６は前記の意味を有する）の化合物
を作用させて式（１）を持つ光学活性形又はラセミ形の
化合物を得、所望ならばこの化合物を酸の作用により塩
に変換することを特徴とする式（１）を持つ化合物並び
にそれらの酸付加塩の製造法にある。

本発明の製造法の好ましい実施態様において、上記の反
応は、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又
はアルコールなどの溶媒の還流下で行われる。

前記の式（１）の化合物並びにそれらの酸付加塩は。

有用な薬理学的性質を与える。特に、それらは、非常に
良好な鎮痛活性を示し、さらに急性及び慢性型の炎症に
対して作用がある。

これらの性質は前記の式（１）の化合物を治療上使用す
るのを正当化させるもので、１）、しだがって本発明は
、前記の式（１）によシ規定される化合物並びにこの式
（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる醒との付加塩よりな
る薬剤を主題とする０ さらに詳しくは、本発明の主題は、光学活性形又はラセ
ミ形の４．６−シメチルー１−（４−メトキシフエニル
）’　−４Ｈ−１，２，４−）リアゾロ〔４゜３−　ａ
　〕（１，４’）ベンゾジアゼピン及び４．６−シメチ
ルー１−（４−クロルフェニル）　−４Ｈ−１゜２．４
−）リアゾロ（４，５−ａ　）　（：　１．４　）ベン
ゾジアゼピン並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩よシ薬剤にある。

本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛、神経痛、
歯痛、片頭痛、帯状庖疹の治療に、また感染性及び熱性
状態の補足的治療に用いるととができる。

また、本発明の主題である薬剤は、骨関節症、各棟の膠
原病（ｊ！！炎など）、リューマチ様疾患（リューマチ
様多発関節炎、強直性を椎関節炎）のような変性炎症性
疾患の治療に、並びに伝染性の紅斑性狼倫、糸球体腎炎
、多発性硬化症などのような自己免疫性のその他の疾患
の治療に推奨できる。

しかして、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有
する製薬組成物まで及ぶ。

これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経
口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局
所経路で投与することができる。

これらの製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供で
きる。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、
これらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
、ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。

薬用量は、特に、投与経路、処理すべき疾患及び問題の
患者によって変わる。

例えば、成人の場合、薬用量は経口投与で１日当υ″２
０９〜２ｔの活性成分である。

出発物質として用いた式（ＩＩ）の化合物は、フランス
国特許第２１３７７１４号に記載のように、次式（ト） （ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有す
る） の化合物を五硫化シんと加熱することによって製造され
る。

下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら制
限するものではない。

ａ４３ｆの１．５−ジヒドロ−２−チオキン−へ５−ジ
メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（３Ｓ）及び
７．５　ｔのｐ−メトキシ安息香酸ヒドラジドを１５０
ＣＨのトルエン中で１５時間還流させる。この混′合物
を２０℃に冷却し、乾燥し、溶媒を減圧下に追出す。１
　ａｏ　１　ｆの褐色油状物を得、これをシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノー
ル９５−５）。このようにして集めた両分を乾固させ、
ａ１２２のゴム状物ヲ得、これをエチルエーテルに溶解
し、還流してガム質を固化させる。これ７ｆｒ：２０ｔ
ｌ：で分離し、工′−チルで洗い、エーテル中ですり砕
き、６、５３９の生成物を得、これをしゆう酸塩の形成
及び結晶化によって精製する。

しゆう酸塩の精製 ６．２１ｆの上記の生成物及び２．９３　ｆのしゆう酸
を１４０ＣＨのインプロパツール中でかきまぜなからＭ
流下に溶解する。この混合物を熱ｒ過し、ｒ液を減圧下
に１００ＣＨに製部し、２０℃に冷却する。得られた塩
を分離し、インプロパノ−ルーエーテル混合で洗い、減
圧乾燥し、４．２４９の生成物を得、これを水に溶解す
る。得られた！Ｖ濁液に塩化メチレンを加え、この混合
物を重炭酸ナトリウムを少量づつ加えてアルカリ性とな
し、デカンテーションし、塩化メチレンで抽出する。有
機相を一緒にし、中性となるまで水洗し、乾燥し、活性
炭で処理し、溶媒′ｆｆ：減圧下に追出す。得られた樹
脂状物を熱エーテルで溶解する。冷却した後、得られた
結晶を分離し、２０℃で、次いで６０℃で減圧乾燥し、
五２９９の所期化合物を得た。融点１９５℃。

１五３５ｔの１．２−ジヒドロ−へ５−ジメチル−２Ｉ
Ｉ　−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（フランス
国特許第１３２６８３８号又はペルギー国特許第６６２
２４０号に記載の方法に従って製造）、１６０ＣＣのク
ロロホルム、ｌＸ３ＣＣのへキサメチルホスホトリアミ
ドを含有する混合物に１０．２ｒ〇五硫化シんを導入す
る。この混合物を４時間還元し、クロロホルムを減圧下
に追出す。得られた残留物に２００ＣＣの重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液をゆっくりと加えてｐ　Ｈｆ　９〜１０と
する。この混合物を５０ＣＨの水で薄め、減圧下に周囲
温度でゴム状物が粘着するまでかきまぜる。分離し、洗
浄し、減圧乾燥した後、残留物を３０００Ｈの酢酸エチ
ル中で還流下にかきませ、活性炭を加え、混合物を５分
間還流させ、熱ｊ５過し、不溶物を熱間洗浄する。Ｐ液
を減圧下に濃縮する。結晶化生成物のｉ媒ｅ２ｏｃｃの
インプロピルエーテルを用いて減圧下に■」伴除去する
。残留物を４０ωのインプロピルエーテルで溶解し、す
り砕き、分離し、インプロピルエーテルで洗浄し、減圧
乾燥し、７．７５２の所期化合物を得た。

〔α〕。＝−８０°±２′５°（Ｃ＝１５チ、ＣＨＣｌ
、）。

例１に記載の方法と類似の方法により、２５１の式（Ｉ
Ｉ）の化合物、４５０ＣＨのトルエン及び２３１の４−
クロル安息香酸ヒドラジドよシ出発して実施する。２４
時間還流し続け、次いで溶媒を減圧下に除去する。残留
物を酢酸エチルで溶解し、乾燥し、活性炭で処理し、次
いで濃縮する。得られた粗生成物の５０９を１５０ＣＨ
のテトラヒドロフランに溶解し、１５．６９のしゆう酸
を１２０ＣＣのテトラヒドロ７ランに溶解してなる溶液
を加え、かきまぜ続ける。結晶を分離し、テトラヒドロ
フランで、次いでエチルエーテルで洗い、乾燥するワａ
４ｆの生成物を得た。ｒｎｐ＝２２０℃。この生成物を
５ｏｃｃの水で溶解し、６ｔの重炭酸ナトリウムをゆっ
くりと加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を
水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。

５．６２の所期化合物１に得た□ｍｐ＝２３０℃。

分析：　Ｃ１ｇＨ１５Ｎ４　Ｃ１＝３８２．８０１０計
ｇ：　Ｃ１６４９８Ｈ％４．６８　　Ｎ１７．３６　　
Ｃ１％１０．９８実測：　　　６７．１　　　４．８０
　　１７．２　　　１α８また、本発明の方法に従って
下記の化合物を製造することができた。

４．６−シメチルー１−　（３，４−ジメトキシフェニ
ル）　−ａ　Ｈ−１，２，４−）リアゾロ（４，５−ａ
　）［１，４：］ベンゾジアゼピン、 ４．６−ジメチル−１−（２−又は３−クロルフェニル
）　−４Ｈ−１，２，４−）リアゾｏ（４，５−ａ：〕
〔１，４］ベンゾジアゼピン、 ４．６−シメチルー１−（２−１３−又は４−ブロムフ
ェニル）　−４Ｈ−１，２，４−）リアゾロ〔４゜５−
　ａ　）　［１，４］ベンゾジアゼピン、４．６−シメ
チルー１−（２−１３−又は４−フルオルフェニル）　
−４Ｈ−１，２，４−）リアゾロ（ａ、　３−　ａ　］
　（１，４〕ベンゾジアゼピン、４．６−シメチルー１
−（２，４−又は２，５−ジクロルフェニル）　−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾロ〔４゜５−　ａ　）　［１，
４］ベンゾジアゼピン、４．６−シメチルー１−（２，
４−又は２．５−ジブロムフェニル）　−４ＩＩ　−１
，２，４−トリアゾロ〔４゜５−　ａ　）　（１，４）
ベンゾジアゼピン、４．６−シメチルー１−（２，４−
又は２．５−ジフルオルフェニル）　−４Ｈ−１，２，
４−）リアゾロ（４，５−ａ　）　［：　１．４　、ｌ
ベンゾジアゼピン、４．６−シメチルー１−（３−又は
４−トリフルオルメチルフェニル）　−４Ｈ−１，２，
４−１−リアゾロ（４，３−ａ　）　［１，４］ベンゾ
ジアゼピン、並びにこれらのけ付加塩。

製薬＃、ｌ　＃：物の例 例Ａ 下記の処方に相当する錠剤を和製した。

例１の化合物・・・・・・５０Ｗｑ 補助剤・・・・・・・・・・・・・・・１錠３５ｏＮｉ
とするに要する怜（補助剤の詳細：ラクトース、タルク
、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）０方法 タケグチ氏他の方法〔タケグチ、フォノ及びシー　；　
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　１９７１．１０．２３７
２、「プロスタグランジン生合成の機構、■、午プロス
タグランジンシンセターセの１時機づけ及び試験」〕に
従って行った雄牛の鞘のうの微粒体製剤中に含まれるシ
クロオキシゲナーゼによってアラキドン酸をシリーズ２
のプロスタグランジン＃Ｊ（ＰＯ２）に変換する。

濃度が１５Ｘ１０−’Ｍの前駆体音一定の蛋白質濃度の
精のり製剤及び被検化合物の存在下に３７℃で３０分間
インキュベートする。

次いで沸騰水に１分間浸漬することによって反応を停止
させ、次いで濃縮した後、グロスタグランジン類を放射
免疫試験によシ評価する。この技術はトレー代地〔トレ
ー、シャルボネル及びマクルフ；　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　
Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　　１９７５．５．３
１１、「人の血漿中のプロスタグランジン　Ｆ。

Ｅ、及びＥ２の放射線免疫検定法」〕によって示唆され
たものであるが、この方法によればＰＧＥ、及びＰＧＦ
２αを特異的に評価することができる。被検化合物の抑
止活性（ＣＩｉｏ）をこれら２棟のプロスタグランジン
の合計量を基にして計算した。

実測されたＣＩｓ、は２　Ｘ　１０−’Ｍであった。

酢酸により誘発される緊張運動の研究 用いた試験は、コスタ−氏他によシ報告された（Ｆｅｄ
、Ｐｒｏｅ、、Ｖｏｌ、　１８　（１９５９）、　Ｐ、
４１２〕によった。この試験では、マウスへの酢酸の腹
腔内の注射は、６時間以上も持続する反復性の緊張及び
捻転運動を起させる。鎮痛薬は、散発性腹痛の光すｌと
考えられるこれらの症状を防止し又は軽減させる。酢酸
は、１００■／駒の薬量で又は体重１００を当り１チ水
溶液１−の割合で投与する。

被検化合物は、７時間断食させておいたマウスに、酢酸
の注射の３０分前に経口投与する。

酢酸の注射の直後から１５分の観察期間における各マウ
スの緊張運動を観察し、計数した。

結果はＤＡｓ（Ｉ　Ｍ即ち対照動物と比較して緊張運動
の回数を５０％減少させる薬用量（ｑ／Ｋｗ）として表
わされる。見出されたＤＡ５ｏは、４■／Ｋｌであった
。

３）抗炎症活性の研究 抗炎症活性は、ラットにカラゲニンで誘発させた関節炎
に対する試験によシ決定した。

カラゲニンの１％無菌懸濁＊α０５ωを体重１３０〜１
５０Ｆの雄ラットの後脚の脛骨−足根骨関節に投与する
。

同時に、被検化合物Ｑ１２５％のカルボキシメチルセル
ロースと０．０２　％のツイーンの懸濁液として経口投
与する。

後脚の体積を投与前、次いで２時間、４時間、６時間、
８時間及び２４時間後に測定する。

炎症の強さは、カラゲニンを注射してから４〜６時間に
最高となる。しかして、処理動物と対照側動物の後脚の
体積の相違から薬剤の抗炎症作用が立証される。

ＤＡ５゜、即ち、浮腫の５０−の減少を達成できる薬量
を決定する。

例１の化合物についてＤＡｓＯは５０■／Ｋｔであるこ
とかわかった。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は１〜５個の
   炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は、同一でも異なつ
   ていてもよく、またベンゼン核のどの位置にあつてもよ
   く、そして水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基、Ｏａｌｋ＿１基（ａｌｋ＿
   １は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす
   ）、ＮＨ＿２基、ＮＨａｌｋ＿２基（ａｌｋ＿２は１〜
   ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）、▲数
   式、化学式、表等があります▼基（ａｌｋ＿３及びａｌ
   ｋ′＿３は同一でも異なつていてもよく、１〜４個の炭
   素原子を含有するアルキル基を表わす）、ハロゲン原子
   、ＣＦ＿３基又はＮＯ＿２基を表わす。 ただし、Ｒ＿５及びＲ＿６は同時に水素原子を表わさな
   いものとする。〕 を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそ
   れらの酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２がメチル基を表わし、Ｒ＿３及
   びＲ＿４が水素原子を表わし、Ｒ＿５が　水素原子を表
   わしかつＲ＿６がメトキシ基、ハロゲン原子又はＣＦ＿
   ３基を表わすか、或るいはＲ＿５及びＲ＿６は同じであ
   つて、それぞれメトキシ基、ハロゲン原子又はＣＦ＿３
   基を表わす特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を持
   つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそれら
   の酸付加塩。
3. （３）光学活性形又はラセミ形の４，６−ジメチル−１
   −（４−メトキシフエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリ
   アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン及び
   ４，６−ジメチル−１−（４−クロルフエニル−４Ｈ−
   １，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベン
   ゾジアゼピン並びにそれらの酸付加塩よりなる特許請求
   の範囲第１項記載の化合物及びその酸付加塩。
4. （４）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   並びにそれらの酸付加塩を製造する方法であつて、次式
   （II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記の意
   味を有する） を持つ光学活性形又はラセミ形の化合物に次式（III）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＿５及びＲ＿６は前記の意味を有する）の化
   合物を作用させて式（ I ）を持つ光学活性形又はラセ
   ミ形の化合物を得、所望ならばこの化合物を酸の作用に
   より塩に変換することを特徴とする式（ I ）を持つ化
   合物並びにそれらの酸付加塩の製造法。
5. （５）特許請求の範囲１及び２項記載の式（ I ）を持
   つ光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそれらの製薬
   上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤。
6. （６）特許請求の範囲第３項記載の光学活性形又はラセ
   ミ形の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
   加塩よりなる特許請求の範囲第５項記載の薬剤。
7. （７）特許請求の範囲第５及び６項記載の薬剤の少なく
   とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。